專利名稱：生產鹵代-4-苯氧基喹啉的方法
技術領域：
本項發(fā)明涉及生產鹵代-4-苯氧基喹啉方法的領域。
背景技術：
我們的歷史被那使人類廣泛感染的真菌疾病的發(fā)作弄得千瘡百孔。不必看得更遠，就在十九世紀五十年代的愛爾蘭馬鈴薯饑荒中，估計有1,000,000人死亡，足見真菌疾病的影響。
殺真菌劑是來自天然或合成化合物，其用于保護植物，使其免受真菌的毀壞。當前的農業(yè)方法極其依賴于殺真菌劑的使用。實際上，一些植物如果不使用殺真菌劑就不能有效地生長。種植者使用殺真菌劑以增長莊稼的收成并且隨之增加莊稼的價值。在多數情況下，莊稼增長所帶來的價值至少是使用殺真菌劑所花費的三倍。
然而，研究探索正在引起生產殺真菌劑花費的降低，從而降低了使用殺真菌劑的花費。基于此，該發(fā)明人提供了本項發(fā)明。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的是提供一種生產鹵代-4-苯氧基喹啉的方法。依照本項發(fā)明，一種方法被提供，所述的方法包括(1)將式一化合物和式二化合物反應以生產式三化合物；(2)反應上述的式三化合物以生產式四化合物；(3)將上述的式四化合物和式五化合物反應以生產式六化合物；(4)將上述的式六化合物和式七化合物反應以生產式八化合物；并且
(5)將上述的式八化合物和式九化合物反應以生產式十化合物。
發(fā)明詳述在本發(fā)明中的第一步是將式一化合物和式二化合物反應以生產式三化合物，如反應圖解中所示。
在式一化合物(在這里也指“化合物一”或“苯胺化合物”)中，R1和R3獨立地表示鹵素并且R2和R4為H；或者R3為鹵素，R1為鹵素或H，并且R2和R4為H；或者R4為鹵素并且R1至R3為H。當前，優(yōu)選使用3，5-二氯苯胺(在這里也指“DCA”)作為式一化合物。
在式二化合物(在這里也指“化合物二”或“烷氧基亞甲基丙二酸二烷酯化合物”)中，R5為(C1-C4)烷基并且R6和R7獨立地表示(C1-C4)烷基。當前，優(yōu)選使用乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(在這里也指“EMME”)作為式二化合物。
式三化合物在這里也指“化合物三”或“苯胺-烷氧基亞甲基丙二酸二烷酯-產品化合物”。該R基團與化合物一和化合物二中所定義的相同。
本反應被操作，通過控制包括化合物一和化合物二的反應混合物由大約50至大約210℃的溫度，優(yōu)選由大約160至大約210℃，并且由大約5psia至大約50psia的壓力保持足以使反應完全的時間，通常大約0.5-3小時。當前，優(yōu)選使用的化合物二相對于化合物一摩爾比例輕微過量。
本發(fā)明的該步可以在溶劑存在下進行，然而，溶劑并不是必需的。任何在本步驟的反應條件下不和化合物一及化合物二反應的溶劑是可以利用的。在反應條件下，優(yōu)選沸點高于反應溫度的溶劑。溶劑，例如，環(huán)丁砜，四甘醇二甲醚，聚醚，長鏈(C10-C40)烷基芳族，C1-6烷基化萘，萘，柴油或燃料油是適合的。當前，優(yōu)選地，如果是烴基芳族化合物被使用，優(yōu)選(C1-C30)烷基取代的烴基芳族化合物。當前，更優(yōu)選使用十二烷基苯，然而，在實際情況下，使用含有(C1-C30)烷基取代的芳基化合物混合物的組成物可以是比較便宜的。
該發(fā)明中的第二步是反應式三化合物以生產式四化合物，如反應圖解中所示。
在式四的化合物中(在這里也指“化合物四”或“烷氧基羰基喹啉化合物”)，R8是(C1-C4)烷基。
本反應被操作，通過控制包括式三化合物的反應混合物由大約200至大約270℃的溫度，優(yōu)選由大約220至大約250℃，并且由大約5psia至大約50psia的壓力保持足以使反應完全的時間，通常大約2-20小時。
本發(fā)明的該步優(yōu)選在溶劑存在下進行。在上面步驟一中所討論的溶劑可以被使用。
選擇性地，在繼續(xù)本方法的步驟三之前，該步驟可能包括回收所說的化合物四。該回收可以通過任何方式被完成，該離析化合物四的方法例如在美國專利5,973,153中所討論的(在此引用作為參考)。如果化合物四被離析，其可以通過將R8換為氫(-H)被選擇性地轉化成一種酸。
本方法中的第三步是將上述的式四化合物和式五化合物反應以生產式六化合物，如在反應圖解中所示。
式五化合物(在這里也指“化合物五”或“羥基化合物”)是任何含有羥基(-OH)的化合物并且它和化合物四上的-C(＝O)-O-R8基團相互作用以生產式六化合物(在這里也指“化合物六”或“羥基喹啉化合物”)。當前，H2O是優(yōu)選作為化合物五使用的化合物。
本反應被操作，通過控制包括式四化合物和式五化合物的反應混合物由大約180至大約270℃的溫度，優(yōu)選由大約200至大約230℃，并且由大約5psia至大約50psia的壓力保持足以使反應完全的時間，通常大約2-20小時。
本發(fā)明的該步優(yōu)選在溶劑存在下進行。在上面步驟一中所討論的溶劑可以被使用。當前，優(yōu)選地，如果是極性含雜原子烴基化合物被使用，優(yōu)選(C1-C10)極性含雜原子烴基化合物。當前，優(yōu)選使用環(huán)丁砜。優(yōu)選使用的溶劑化合物四的重量比率為5∶1至20∶1。
如果必要的話，在將化合物六與化合物七在溶劑中反應之前，可能要將化合物六離析。此外，在將化合物六與化合物七在溶劑中反應之前，可能要將化合物六干燥。
本方法中的第四步是將式六化合物和式七化合物反應以生產式八化合物，如反應圖解中所示。
式七化合物(在這里也指“化合物七”或“鹵代化合物”)是任意含有鹵素團(-F，Cl，Br或I)的化合物并且和化合物六上的-OH團互相作用以生產式八化合物(在這里也指“化合物八”或“鹵代喹啉化合物”)。當前，SOCl2(二氯亞砜)是作為化合物七使用的優(yōu)選化合物。
本反應被操作，通過控制包括化合物六和化合物七的反應混合物由大約50至大約100℃的溫度，優(yōu)選由大約60至大約90℃，并且由大約5psia至大約50psia的壓力保持足以使反應完全的時間，通常為大約0.5-5小時。
本方法的該步優(yōu)選在溶劑存在下進行。在上面步驟一中所討論的溶劑可以被使用。當前，優(yōu)選地，如果是極性含雜原子烴基化合物被使用。也優(yōu)選使用一種催化劑以提高反應速率。當前，優(yōu)選的催化劑有N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二乙基甲酰胺。
當前，在繼續(xù)進行本方法的步驟五之前，優(yōu)選除去任何化合物七或其它不想要的副產物。
本方法的第五步是將式八化合物和式九化合物反應以生產式十化合物，如在反應圖解中所示。
在式九化合物(在這里也指“化合物九”或“芳氧基化合物”)中，R9至R13分別表示H，CN，NO2，OH，鹵素，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烷?；?，鹵代(C1-C7)烷基，羥基(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷氧基，鹵代(C1-C7)烷氧基，(C1-C7)烷基硫代，鹵代(C1-C7)烷基硫代，苯基，被取代的苯基，苯氧基，被取代的苯氧基，苯基硫代，取代的苯基硫代，苯基(C1-C4)烷基，被取代的苯基(C1-C4)烷基，苯甲酰基，SiR20R21R22，或OSiR20R21R22，這里R20，R21和R22是H，(C1-C6)烷基團，苯基或被取代的苯基，條件是至少R20，R21和R22中的一個不為H，或者R11和R12或R12和R13聯(lián)合形成一個碳環(huán)，并且如果除非R9至R13都為H或F，那末R9至R13中至少有兩個為H。在前面所述的定義中，術語被取代的苯基指苯被三個基團取代，該基團選自鹵素，(C1-C10)烷基，鹵代(C1-C7)烷基，羥基(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷氧基，鹵代(C1-C7)烷氧基，苯氧基，苯基，NO2，OH，CN，(C1-C4)烷酰氧基，或芐氧基。術語烷基是指直鏈，支鏈或環(huán)狀的烷基。術語鹵素在這里指氟，氯，溴，或碘。術語取代的苯氧基指苯氧基被三個基團所取代，該基團選自鹵素，(C1-C10)烷基，鹵代(C1-C7)烷基，羥基(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷氧基，鹵代(C1-C7)烷氧基，苯氧基，苯基，NO2，OH，CN，(C1-C4)烷酰氧基，或芐氧基。術語被取代的苯基硫代指苯基硫代被三個基團所取代，該基團選自鹵素，(C1-C10)烷基，鹵代(C1-C7)烷基，羥基(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷氧基，鹵代(C1-C7)烷氧基，苯氧基，苯基，NO2，OH，CN，(C1-C4)烷酰氧基，或芐氧基。當前，優(yōu)選使用對氟苯酚作為化合物九。
本反應被操作，通過控制包括化合物八和化合物九的反應混合物由大約40至70℃的溫度，優(yōu)選由大約55至65℃，并且由大約0.5psia至大約50psia的壓力保持足以使反應完全的時間，通常為大約0.5-20小時。
本方法的該步優(yōu)選在溶劑存在下進行。在上面步驟一中所討論的溶劑可以被使用。當前，優(yōu)選使用極性含雜原子烴基化合物。
當前，在該反應中優(yōu)選使用一種堿。任何促進該偶聯(lián)反應的堿可以被使用。當前優(yōu)選含有-OH團的堿。合適的堿有三乙胺，碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀。當前優(yōu)選氫氧化鉀。
選擇性地，第五步可以包括回收上述的式十化合物。該回收可以通過任何使化合物十離析的方式被完成，例如，在美國專利5,973,153中所討論的。
當前，優(yōu)選使用十二烷基苯作為第一步和第二步的溶劑，并且環(huán)丁砜作為第3-5步的溶劑。此外，優(yōu)選在繼續(xù)進行第五步之前離析化合物四。
實施例這些實施例用以進一步對本領域技術人員闡明本項發(fā)明。其并不旨在限制本項發(fā)明。
實施例一氟代-4-苯氧基-5，7-二氯喹啉的制備化合物3，5-二氯苯胺(DAC，162.7g，1.0mol)和二乙基乙氧基亞甲基丙二酸(EMME，221.1g，1.02mol)被混合加入1.135kg再循環(huán)的十二烷基苯和83.3g新制十二烷基苯中。本反應在配備有機械攪拌和迪安-斯達克裝置的3升的不銹鋼圓底三頸瓶中進行。本反應混合物被攪拌并且在液面下以200cc/min的速率沖入氮氣。該反應混合物被加熱至180℃并保持超過60分鐘，然后被加熱至200℃并保持30分鐘，收集大約一等份的在迪克-斯達克裝置中上部的乙醇。然后將該混合物冷卻至室溫并且在充氮氣下放置過夜。
該反應混合物然后被加熱至240℃保持大約7小時，同時在液面下以180cc/min充氮氣并以大約450RPM攪拌。在此期間，大約一等份的乙醇在迪克-斯達克裝置中的上部被收集。該混合物被冷卻至130℃并且使用布氏漏斗和Whatnan 1號濾紙熱過濾。該濾餅用150ml新制十二烷基苯洗滌并且全部的濾液(1066.3g)被回收以再循環(huán)。然后該濾餅依次用377g(500ml)再循環(huán)乙醇和377g蒸餾的乙醇洗滌。之后該濾餅用500ml熱(50℃)水洗滌。于是得到439.7g化合物四的潮料。
然后該潮料，431.4g(在移去樣品后)，被加入有1.8kg(大約1.43升)再循環(huán)環(huán)丁砜的一個5升的玻璃反應器中。該殘余的水(來自潮濾餅)在大氣壓下，在90至215℃的溫度下被蒸餾，回收得到130.9g的水(一部分水和排出氣體丟失)。本操作不傾向于過分加熱該混合物并且以200cc/min通過反應器沖入氮氣。在反應達到200℃的溫度之后，撤去氮氣并將混合物慢慢加熱至220℃。然后在超過五小時的時間段內，以6g/小時的速率加入水，收集在迪安-斯達克裝置中的乙醇/水56g，同時保持219℃的溫度。繼續(xù)加熱至220℃并再保持2小時以確保完全反應。然后反應混合物被冷卻過夜。該反應混合物然后被加熱至120℃并且在減少的壓力(25mm Hg)下殘余的水被移去一個小時。該反應混合物然后在75℃的溫度下用3.71g(0.05mol)二甲基甲酰胺和155.7g(1.31mol)亞硫酰氯處理兩個小時。過量的亞硫酰氯然后在降低的壓力(25mmHg)下，在90℃下被移去2小時，在汽水閥中回收到25.7g亞硫酰氯和二氧化硫。該物質在充氮氣下，在室溫下放置3天(三氯喹啉化合物混合物)。
將102.1g(0.91mol)的對氟苯酚和300.7g(2.41mol)的45％氫氧化鉀加入一個5升的不銹鋼反應器中，并且在室溫下將其混合。該三氯喹啉溶液(在玻璃容器中)被混合并且被加熱至50℃以提高該漿液的活動性并且破壞任何形成的固體。然后三氯喹啉混合物被加至在5升不銹鋼反應器中的該溶液中，記錄從21-51℃的放熱曲線。該反應器中混合物被用81.3g新制環(huán)丁砜和用于洗滌粘在漏斗上的固體的混合物漿化，該漏斗被用于添加漿液。該反應混合物然后在600RPM的攪拌速率下被加熱至66℃并保持四個小時。在加熱至66℃四小時后，一個加水泵被裝起并且使用4級加速速率向反應混合物中加水。水被以5ml/min的速率被加入40分鐘。在接下來的20分鐘速率被提高至10ml/min。在接下來的10分鐘速率被提高至雙倍，即20ml/min，并且最后40ml/min(15min)，直到已經向該反應器中加入了1200ml的水。將反應器中的混合物轉移至一個4升燒杯中，該混合物被攪拌并且被冷卻至50℃。該反應器的輸出閥用227ml的新鮮水沖洗，其被加至該猝滅反應混合物中。該反應混合物然后被過濾并且用500ml熱(50℃)水洗滌并回收到3665.3g的環(huán)丁砜的過濾溶液。該潮濕濾餅然后被用500ml熱水洗滌兩次，得到342.8g含有化合物十的含水潮濕濾餅。
實施例二鹵代-4-苯氧基-5，7-二氯喹啉的制備該實施例闡明了本方法的第3-5步。將7018kg的潮濕(約3％wt的水)環(huán)丁砜加入一個反應器中，隨之加入906kg 3，5-二氯-3-羧基-4-羥基喹啉以形成潮濕漿液。該漿液在大氣壓下被加熱至220℃以除去大部分的水并且在該溫度下保持5小時以生產3，5-二氯-4-羥基喹啉。該混合物被冷卻至105℃并且應用全真空3小時以除去水。該混合物然后被轉移至另外一個反應器中，并再使用750kg環(huán)丁砜來沖洗該轉移管道，并且進一步被冷卻至70℃，然后加入522kg亞硫酰氯和13.4kg N，N-二甲基甲酰胺并且3，5-二氯-4-羥基喹啉在75℃被反應2小時以生產4，5，7-三氯喹啉。該混合物然后被加熱至95℃并應用全真空3小時以除去SO2和SOCl2，接著在轉移之前被冷卻至60℃。下一個反應器，在被裝入4，5，7-三氯喹啉混合物和另外的600kg用于沖洗管道的環(huán)丁砜之前，被預載1077kg的45％KOH含水溶液和373kg對氟苯酚。該混合物然后在60℃下，在沒有除去水的條件下，被反應12小時以得到氟代-4-苯氧基-5，7-二氯喹啉。然后加入5760kg水，加入時間超過4小時并且然后被冷至40℃以形成結晶產品。該混合物然后被倒入離心機以得到產品。該固體用水洗滌。
反應圖解
權利要求
1.一種包括如下各項的方法(1)將式一化合物和式二化合物反應以生產式三化合物； 其中，R1和R3獨立地表示鹵素并且R2和R4為H；或者R3為鹵素，R1為鹵素或H，并且R2和R4為H；或者R4為鹵素并且R1至R3為H；R5為(C1-C4)烷基并且R6和R7獨立地表示(C1-C4)烷基；所述的反應被操作，通過控制包括式一化合物和式二化合物的反應混合物由大約50至大約210℃的溫度，并且由大約5psia至大約50psia的壓力。(2)反應式三化合物以生產式四化合物； 其中，R8是(C1-C4)烷基；所述反應被操作，通過控制包括式三化合物的反應混合物由大約200至大約270℃的溫度并且由大約5psia至大約50psia的壓力；(3)將所述的式四化合物和式五化合物反應以生產式六化合物； 其中所述的反應被操作，通過控制包括式四化合物和式五化合物的反應混合物由大約180至大約270℃的溫度并且由大約5psia至大約50psia的壓力。(4)將所述的式六化合物和式七化合物反應以生產式八化合物； 其中所述的反應被操作，通過控制包括化合物六和化合物七的反應混合物由大約50至大約100℃的溫度并且由大約5psia至大約50psia的壓力。(5)將所述的式八化合物和式九化合物反應以生產式十化合物； 其中R9至R13分別表示H，CN，NO2，OH，鹵素，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烷?；u代(C1-C7)烷基，羥基(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷氧基，鹵代(C1-C7)烷氧基，(C1-C7)烷基硫代，鹵代(C1-C7)烷基硫代，苯基，被取代的苯基，苯氧基，被取代的苯氧基，苯基硫代，取代的苯基硫代，苯基(C1-C4)烷基，被取代的苯基(C1-C4)烷基，苯甲?；?，SiR20R21R22，或OSiR20R21R22，這里R20，R21和R22是H，(C1-C6)烷基團，苯基或被取代的苯基，條件是至少R20，R21和R22中的一個不為H，或者R11和R12或R12和R13聯(lián)合形成一個碳環(huán)，并且如果R9至R13都為H或F，那末R9至R13中至少有兩個為H；所述反應被操作，通過控制包括化合物八和化合物九的反應混合物由大約40至70℃的溫度并且由大約0.5psia至大約50psia的壓力。
2.一種如權利要求1所述方法，其中步驟(1)至(5)反應中的至少一個是在溶劑中進行的。
3.一種如權利要求2所述方法，其中所述溶劑選自環(huán)丁砜，四甘醇二甲醚，聚醚，長鏈(C10-C40)烷基芳族，C1-6烷基化萘，萘，柴油或燃料油及其它們的混合物。
4.一種如權利要求3所述方法，其中所述的式一化合物是3，5-二氯苯胺并且所述的式二化合物是二乙基乙氧基亞甲基丙二酸。
5.一種如權利要求4所述方法，其中在步驟(1)和(2)中十二烷基苯被用作所述溶劑，并且在步驟(3)至(5)中環(huán)丁砜被用作所述溶劑。
全文摘要
本項發(fā)明涉及一種鹵代－4－苯氧基喹啉(1)的制備方法。
文檔編號C07D215/22GK1541204SQ01817479
公開日2004年10月27日 申請日期2001年9月7日 優(yōu)先權日2000年9月8日
發(fā)明者K·L·克魯梅爾, R·C·里德, T·A·奧姆斯特德, G·A·羅斯, I·R·金, D·N·布拉特薩尼, K·D·坎貝爾, J·戴維斯, K L 克魯梅爾, 坎貝爾, 奧姆斯特德, 布拉特薩尼, 羅斯, 里德, 金 申請人:美國陶氏益農公司