專利名稱：高純度頭孢泊肟丙酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從頭孢泊肟制備高純度頭孢泊肟丙酯的方法。
分子式(I)的頭孢泊肟丙酯是通過各種方法制備的Δ3-異構(gòu)體。
Hideo Nakao和Koich Huzimoto等報導了一種通過使頭孢泊肟與碘烷基碳酸酯在堿如二環(huán)己胺的存在下反應(yīng)而制備頭孢泊肟丙酯的方法(參見J.of Antibiotics，Vol.40，pp.370(1987))。但通過這種方法獲得的產(chǎn)物被約3％(重量)的作為副產(chǎn)物形成的分子式(II)的Δ2-異構(gòu)體污染。由于結(jié)構(gòu)相似性，很難將這種不希望的副產(chǎn)物與Δ3-異構(gòu)體分離。曾經(jīng)嘗試將Δ2-異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為Δ3-異構(gòu)體，但這種方法需要一系列的反應(yīng)，因此在經(jīng)濟上是不可行的。 美國專利5,498,787公開了用季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑，如四丁基硫酸氫銨，從頭孢泊肟鹽制備頭孢泊肟丙酯的方法，基于頭孢泊肟，季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑的量為35至120％(摩爾)。該方法能夠有效地抑制Δ2-異構(gòu)體的形成，但有所希望的產(chǎn)物的收率低的問題，收率在50-60％的范圍內(nèi)，并且需要使用昂貴的季銨鹽。
此外，根據(jù)韓國公開No.99-54751公開的方法，通過使頭孢泊肟的頭孢烯化合物與烷基碳酸酯反應(yīng)獲得酯，然后在大量季銨鹽的存在下用氨基噻唑基乙酸的活性酯形式?；@得的酯而制備頭孢泊肟丙酯。這種方法同樣需要使用昂貴的季銨鹽，并且由于需要約3天的長反應(yīng)過程而造成低的生收率。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了分子式(I)的頭孢泊肟丙酯的制備方法，所述方法包括使分子式(III)的頭孢泊肟鹽與分子式(IV)的1-碘乙基異丙基碳酸酯在分子式(V)的冠醚的存在下在有機溶劑中反應(yīng) 其中，n為1或2；M是堿金屬或堿土金屬；且m為4、5或6。
在本發(fā)明中，用作起始原料的頭孢泊肟鹽可以是頭孢泊肟堿金屬或堿土金屬鹽，其中其代表性的實例為頭孢泊肟鈉、鉀、鈣和鎂鹽，或它們的混合物，其中頭孢泊肟鈉鹽是優(yōu)選的。
根據(jù)本發(fā)明，基于頭孢泊肟鹽的量，所采用的1-碘乙基異丙基碳酸酯的量為1至3當量，優(yōu)選為1.2至1.5當量。當將1-碘乙基異丙基碳酸酯緩慢或分批加入頭孢泊肟鹽中時，Δ2-異構(gòu)體的形成趨于增加，因此1-碘乙基異丙基碳酸酯的加入應(yīng)一次迅速進行。
本發(fā)明的反應(yīng)可以在下列條件下進行-10至40℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選為10至30℃；反應(yīng)時間為0.5至3.0小時，優(yōu)選為0.5至1.5小時；在有機溶劑如乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基亞砜和N，N-二甲基乙酰胺中，優(yōu)選為N，N-二甲基乙酰胺。
當m分別為4、5或6時，在本發(fā)明中用作催化劑的分子式(V)的冠醚可以稱為12-冠-4、15-冠-5和18-冠-6?；陬^孢泊肟鹽的量，所采用的冠醚催化劑的量為0.5至5％(重量)。當冠醚催化劑的量小于0.5％(重量)時，Δ2-異構(gòu)體的形成增加，而當其量大于5％(重量)時，Δ3-異構(gòu)體的純度并不明顯改善。在不采用本發(fā)明的冠醚的情況下，形成的Δ2-異構(gòu)體的量將達到6至8％(重量)的范圍。
本發(fā)明的方法非常簡單，并且給出含有少于0.5％Δ2-異構(gòu)體的高純度頭孢泊肟丙酯。
以下實施例僅用于說明目的，而不試圖限制本發(fā)明的范圍。制備例1頭孢泊肟鈉鹽的制備將2.03g 2-乙基己酸鈉溶解在12.5ml N，N-二甲基乙酰胺和50ml甲醇的混合物中，向其中加入5.0g頭孢泊肟(7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-碳酸)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后減壓除去甲醇并向其中加入50ml丙酮。將溶液攪拌30分鐘并過濾。將過濾的固體用50ml丙酮洗滌后，再用30ml異丙醚洗滌，在室溫下真空干燥得到4.98g淡黃色頭孢泊肟鈉鹽(收率95％)。
1H-NMR(δ，D2O)3.15(s，3H，C-OCH3)，3.37(ABq，2H，C-2)，3.85(s，3H，＝N-OCH3)，4.07(d，2H，-CH2-OCH3)，5.09(d，1H，C-6)，5.66(d，1H，C-7)，6.88(s，1H，氨基噻唑環(huán)-H)。制備例2頭孢泊肟鈉鹽的制備將1.01g乙酸鈉溶解在1ml水和5ml甲醇的混合物中，向其中加入5.0g頭孢泊肟，接著加入15ml N，N-二甲基乙酰胺。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后向其中加入100ml丙酮。將溶液攪拌20分鐘并過濾。將過濾的固體用50ml丙酮洗滌后，再用30ml異丙醚洗滌，在室溫下真空干燥得到5.04g淡黃色頭孢泊肟鈉鹽(收率96％)。
所得1H-NMR數(shù)據(jù)與制備例1中的數(shù)據(jù)相同。制備例3頭孢泊肟鉀鹽的制備將0.7g乙酸鉀溶解在5ml甲醇中，向其中加入3.0g頭孢泊肟，接著加入9ml N，N-二甲基乙酰胺。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后向其中加入60ml丙酮。將溶液攪拌20分鐘并過濾。將過濾的固體用50ml丙酮洗滌后，再用30ml異丙醚洗滌，在室溫下真空干燥得到3.11g淡黃色頭孢泊肟鉀鹽(收率96％)。
所得1H-NMR數(shù)據(jù)與制備例1中的數(shù)據(jù)相同。制備例4頭孢泊肟鎂鹽的制備將1.54g四水合乙酸鎂溶解在1ml水和3ml甲醇的混合物中，向其中加入6.0g頭孢泊肟，接著加入9ml N，N-二甲基乙酰胺。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后向其中加入60ml丙酮。將溶液攪拌20分鐘并過濾。將過濾的固體用100ml丙酮洗滌后，再用60ml異丙醚洗滌，在室溫下真空干燥得到5.69g乳白色頭孢泊肟鎂鹽(收率92％)。
所得1H-NMR數(shù)據(jù)與制備例1中的數(shù)據(jù)相同。制備例5頭孢泊肟鈣鹽的制備將1.26g一水合乙酸鈣溶解在2ml水和6ml甲醇的混合物中，向其中加入6.0g頭孢泊肟，接著加入18ml N，N-二甲基乙酰胺。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后向其中加入120ml丙酮。將溶液攪拌20分鐘并過濾。將過濾的固體用100ml丙酮洗滌后，再用60ml異丙醚洗滌，在室溫下真空干燥得到5.64g乳白色頭孢泊肟鈣鹽(收率90％)。
所得1H-NMR數(shù)據(jù)與制備例1中的數(shù)據(jù)相同。
產(chǎn)物的HPLC掃描圖如

圖1所示，其中僅有痕量(0.25％)的Δ2-異構(gòu)體在保留時間為7.839處被觀察到，而在保留時間為8.338和9.350處分別觀察到的頭孢泊肟丙酯的R-和S-異構(gòu)體構(gòu)成了全部產(chǎn)物的99.0％。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.31(d，6H，CH(CH3)2)，1.56(d，3H，CHCH3)，3.30(s，3H，OCH3)，3.52(brs，2H，2-CH2)，4.00(s，3H，NOCH3)，4.32(s，2H，3′-CH2)，4.5～5.2(m，1H，CH(CH3)2)，5.06(d，1H，6-CH)，6.02(dd，7-CH)，6.72(s，1H，噻唑環(huán)-H)，6.88和6.96(qx2，1H，CHCH3)，8.06和8.10(dx2，總和1H，7-NHCO)。
所得1H-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中的數(shù)據(jù)相同。
HPLC分析表明產(chǎn)物含有0.33％的Δ2-異構(gòu)體和99.0％的頭孢泊肟丙酯(R-和S-異構(gòu)體的混合物)。
所得1H-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中的數(shù)據(jù)相同。
HPLC分析表明產(chǎn)物含有0.34％的Δ2-異構(gòu)體和98.9％的頭孢泊肟丙酯(R-和S-異構(gòu)體的混合物)。
所得1H-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中的數(shù)據(jù)相同。比較例1在無冠醚存在下的反應(yīng)除了不使用冠醚之外，重復實施例1的過程，獲得2.08g淡黃色頭孢泊肟丙酯(收率83％)。
圖2顯示的HPLC掃描圖表明產(chǎn)物含有7.03％的Δ2-異構(gòu)體(保留時間7.824)和91.9％的Δ3-異構(gòu)體(保留時間分別為8.338和9.350的R-和S-異構(gòu)體的混合物)。
所得1H-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中的數(shù)據(jù)相同。比較例2Hideo Nakao和Koich Huzimoto等的方法(J.of Antibiotics，Vol.40，pp.370(1987))將2.0g頭孢泊肟懸浮在20ml N，N-二甲基乙酰胺中，向其中加入1.12ml二環(huán)己胺。然后將1.82g 1-碘乙基異丙基碳酸酯在20℃下加入懸浮液中并在室溫下攪拌2小時，此后重復實施例1的過程，得到2.09g淡黃色頭孢泊肟丙酯(收率80％)。
圖3顯示的HPLC掃描圖表明產(chǎn)物含有3.0％的Δ2-異構(gòu)體(保留時間6.907)和96.8％的Δ3-異構(gòu)體(保留時間分別為7.369和8.292的R-和S-異構(gòu)體的混合物)。
所得1H-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中的數(shù)據(jù)相同。比較例3美國專利5,498,787公開的方法將2.0g頭孢泊肟鈉鹽懸浮在11ml N，N-二甲基乙酰胺中，在20℃下向其中加入0.6g四丁基硫酸氫銨和1.26g 1-碘乙基異丙基碳酸酯。將混合物在室溫下保存，在反應(yīng)時間為1.5小時、3小時和7天處從其取樣，用HPLC分析。
7天后所取樣品的HPLC掃描圖如圖4所示。分析結(jié)果表明形成了0.43％的Δ2-異構(gòu)體(保留時間5.925)和22.6％的Δ3-異構(gòu)體(保留時間分別為6.582和7.098的R-和S-異構(gòu)體的混合物)。
所得1H-NMR數(shù)據(jù)與實施例1中的數(shù)據(jù)相同。參考例圖5所示的商品頭孢泊肟丙酯樣品的HPLC掃描圖表明其由1.44％的Δ2-異構(gòu)體(保留時間7.840)和98.1％的Δ3-異構(gòu)體(保留時間分別為8.342和9.354的R-和S-異構(gòu)體的混合物)組成。
如上所示，本發(fā)明的方法與常規(guī)方法相比，能夠以高收率提供高純度頭孢泊肟丙酯。
盡管已經(jīng)描述并說明了本發(fā)明的實施方案，但是很顯然在不背離本發(fā)明的實質(zhì)的前提下可以對其作出各種改變和修飾，本發(fā)明的實質(zhì)僅受所附權(quán)利要求的范圍的限制。
權(quán)利要求
1.分子式(I)的頭孢泊肟丙酯的制備方法，所述方法包括使分子式(III)的頭孢泊肟鹽與分子式(IV)的1-碘乙基異丙基碳酸酯在分子式(V)的冠醚的存在下在有機溶劑中反應(yīng) 其中，n為1或2；M是堿金屬或堿土金屬；且m為4、5或6。
2.權(quán)利要求1的方法，其中頭孢泊肟鹽選自頭孢泊肟鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及它們的混合物。
3.權(quán)利要求1的方法，其中基于頭孢泊肟鹽的量，所采用的1-碘乙基異丙基碳酸酯的量為1至3當量。
4.權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在-10至40℃的溫度范圍內(nèi)進行。
5.權(quán)利要求1的方法，其中基于頭孢泊肟鹽的量，所采用的冠醚的量為0.5至5％(重量)。
6.權(quán)利要求1的方法，其中有機溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基亞砜、N，N-二甲基乙酰胺及它們的混合物。
全文摘要
可以通過簡單的方法制備高純度頭孢泊肟丙酯,所述方法包括使頭孢泊肟鹽與1－碘乙基異丙基碳酸酯在冠醚的存在下在有機溶劑中反應(yīng)的步驟。
文檔編號C07D501/34GK1387533SQ00815320
公開日2002年12月25日 申請日期2000年11月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月8日
發(fā)明者李寬淳, 張永佶, 李在憲, 樸哲玄, 樸柯勝, 鄭金信 申請人:韓美藥品工業(yè)株式會社