專利名稱：叔腈取代的芳族化合物的制備方法
相關(guān)未決申請(qǐng)參照1998年9月15日遞交的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?9/153762(代理人卷號(hào)10004A)，該申請(qǐng)是現(xiàn)已放棄的1997年11月4日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/064211(代理人卷號(hào)PC10004)的部分繼續(xù)申請(qǐng)；其對(duì)應(yīng)于基于所述部分繼續(xù)申請(qǐng)的歐洲申請(qǐng)?zhí)?8308961.6，該申請(qǐng)于1998年11月2日遞交(代理人卷號(hào)PC10004A)并于1999年5月12日公開(kāi)，公開(kāi)號(hào)為EP-A-0915089。上述申請(qǐng)以其全文引入本文作為參考，并要求上述申請(qǐng)的最早申請(qǐng)日的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及制備叔腈取代的芳族化合物的新方法，該方法可用于制備該類型的各種化合物。所述叔腈取代的芳族化合物的最終產(chǎn)物包括式(1.0.0)的化合物
其中W1、W2、W3、W4和W5以及取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7均具有以下具體給出的含義。本發(fā)明的方法可以通過(guò)如下反應(yīng)流程圖進(jìn)行說(shuō)明
本發(fā)明的方法簡(jiǎn)便并且可以達(dá)到可接受的終產(chǎn)物收率。本發(fā)明方法與目前已知的方法的區(qū)別在于其應(yīng)用范圍廣以及所發(fā)現(xiàn)的促進(jìn)反應(yīng)所用的堿和終產(chǎn)物中的叔腈結(jié)構(gòu)的化學(xué)組成和反應(yīng)條件的重要性，以下將對(duì)這兩方面進(jìn)行詳細(xì)描述。
進(jìn)行本發(fā)明方法所用的堿的性質(zhì)對(duì)于獲得可接受的叔腈取代的芳族化合物終產(chǎn)物的收率是非常關(guān)鍵的，這是本發(fā)明的方法與現(xiàn)有技術(shù)方法的區(qū)別。所用堿的共軛酸的pKa值必需在約17至約30的范圍內(nèi)。滿足這些關(guān)鍵性要求的堿的例子是二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀、鈉或鋰鹽(KHMDS)。
此外還發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)行仲腈和取代的芳族化合物之間的反應(yīng)時(shí)所用的溶劑類型的選擇對(duì)于獲得可接受的終產(chǎn)物收率也是非常關(guān)鍵的。所選擇所溶劑應(yīng)是非質(zhì)子溶劑并且介電常數(shù)(ε)低于約20。甲苯和四氫呋喃(THF)是可用于本發(fā)明方法的適宜溶劑的例子。THF的介電常數(shù)為7.6，甲苯的介電常數(shù)為2.4(化學(xué)和物理學(xué)手冊(cè))。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的制備方法中所用的腈反應(yīng)物是“仲腈”，所述“仲”是指腈部分所連接的碳原子的取代程度。在本發(fā)明方法所制備的最終產(chǎn)物中，應(yīng)當(dāng)理解腈部分所連接的碳原子是“叔”，因?yàn)樵撎荚游催B接任何氫原子。
對(duì)于含有仲腈和芳族化合物的反應(yīng)混合物所應(yīng)保持的溫度的選擇不如上述對(duì)堿和溶劑的選擇重要。但是，適宜的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明獲得可接受的收率是必需的，應(yīng)在約0℃至約120℃的范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明方法制備的叔腈取代的芳族化合物終產(chǎn)物的特點(diǎn)是化學(xué)結(jié)構(gòu)的范圍很寬并且有多種不同的用途，包括所述最產(chǎn)物的治療應(yīng)用和非治療應(yīng)用。
按照本發(fā)明方法制備的優(yōu)選的叔腈取代的芳族化合物終產(chǎn)物是可用作治療劑的化合物，特別是IV型磷酸二脂酶(PDE4)的抑制劑。PDE4的抑制劑可用于治療人和動(dòng)物的多種疾病和病癥，包括原發(fā)的過(guò)敏或炎癥，特別是哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、皮炎、牛皮癬和過(guò)敏性鼻炎。
在所述PDE4抑制劑中，叔腈取代的芳族化合物終產(chǎn)物是一種優(yōu)選的選擇性PDE4抑制劑，該化合物公開(kāi)于1997年4月1日遞交的美國(guó)申請(qǐng)08/963904(代理人卷號(hào)PC9281B)，該申請(qǐng)是現(xiàn)已放棄的1996年5月3日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/016861(代理人卷號(hào)9281)的部分繼續(xù)申請(qǐng)；以及于1997年4月1日遞交的指定美國(guó)的基于所述臨時(shí)申請(qǐng)的國(guó)際申請(qǐng)PCT/IB97/00323(代理人卷號(hào)PC9281A)，其于1997年11月13日公開(kāi)，公開(kāi)號(hào)為WO97/42174。
上述優(yōu)選的選擇性PDE4抑制劑可以用如下通式(4.0.0)說(shuō)明
其中Ra是氫、(C1-C6)烷基、苯基或(C1-C3)烷基苯基，其中，所述苯基被一個(gè)或兩個(gè)-(C1-C4)烷基、-O(C1-C3)烷基、Br或Cl任選性取代；R是氫、(C1-C6)烷基、-(CH2)n(C3-C7)環(huán)烷基，其中n是0-2，或是-(Z’)b(C6-C10)芳基，其中b是0或1，Z’是(C1-C6)亞烷基或(C2-C6)亞烯基，其中所述R基團(tuán)的所述烷基和芳基部分任選性地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、優(yōu)選F或Cl、羥基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或三氟甲基所取代；R1是氫、(C1-C6)烷基、苯基或(C3-C7)環(huán)烷基，其中所述烷基和苯基R1基團(tuán)任選性地被最多3個(gè)甲基、乙基、三氟甲基或鹵素所取代。所述優(yōu)選的選擇性PDE4抑制劑還可以用式(4.0.1)和(4.0.2)的更優(yōu)選的化合物舉例說(shuō)明
制備上述選擇性PDE4抑制劑的方法記載于1998年9月15日遞交的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?9/153762(代理人卷號(hào)10004A)，該申請(qǐng)是現(xiàn)已放棄的1997年11月4日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/064211(代理人卷號(hào)PC10004)的部分繼續(xù)申請(qǐng)；其對(duì)應(yīng)于基于所述部分繼續(xù)申請(qǐng)的歐洲申請(qǐng)?zhí)?8308961.6，該申請(qǐng)于1998年11月2日遞交(代理人卷號(hào)PC10004A)并于1999年5月12日公開(kāi)，公開(kāi)號(hào)為EP-A-0915089。具體地講，上述申請(qǐng)公開(kāi)了如下合成方法將式(2.1.0)的吲唑用式(3.1.0)的環(huán)己烷-1，4-二甲腈處理得到式(4.0.3)的叔腈取代的芳族化合物終產(chǎn)物
據(jù)記載，上述合成方法是在堿如二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(KHMDS)、二異丙基氨基鋰或2，2，6，6，-四甲基哌啶鋰的存在下進(jìn)行的。據(jù)記載，上述的堿是選擇性的并且可以使式(2.0.1)的環(huán)己烷-1，4-二甲腈通過(guò)置換式(2.0.0)的R-和R1取代的吲唑上的氟原子高水平地加成到后一化合物上，而兩個(gè)甲腈功能基仍保持在原位。該文獻(xiàn)還教導(dǎo)優(yōu)選使用二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(KHMDS)作為堿促進(jìn)劑，在溶劑如四氫呋喃、甲苯或二甲苯、優(yōu)選甲苯中，在約25℃至約125℃、優(yōu)選100℃的溫度下反應(yīng)1小時(shí)至15小時(shí)、優(yōu)選5小時(shí)，以達(dá)到可接受的式(1.0.0)的叔腈取代的芳族化合物終產(chǎn)物的收率。
現(xiàn)有技術(shù)的描述Loupy等，合成通訊(Synth.Comm.)，1990，20，2855-2864涉及在不含溶劑的條件下使用固-液相轉(zhuǎn)移催化劑來(lái)進(jìn)行二-或多-硝基鹵代化合物和未活化的芳基鹵化物的SNAr反應(yīng)。該反應(yīng)用親核試劑如Ph2CHCN在堿如化學(xué)計(jì)量量的固體氫氧化鉀粉末和催化劑如四烷基銨鹽如Aliquat 336或TDA-1的存在下進(jìn)行，可將其用如下反應(yīng)流程圖表示
與本發(fā)明的方法不同，Loupy等所描述的方法是用氯、溴或氟取代的芳烴母核進(jìn)行的，它之所以能夠進(jìn)行是由于另外存在硝基所引起的芳烴母核上的電子缺乏。
Makosza等，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1994，59，6796-6799也涉及對(duì)-鹵代硝基苯中鹵素的親核取代反應(yīng)，其具體公開(kāi)的反應(yīng)可用如下反應(yīng)流程圖表示
Makosza等描述的方法使用氰基乙酸乙酯并且可以用氯或氟取代的芳烴母核來(lái)進(jìn)行。但是，Makosza等描述的這些特點(diǎn)均無(wú)法用于本發(fā)明的方法。
Rose-Munch等，有機(jī)金屬化學(xué)雜志(J.Organomet.Chem.)，1990，385(1)，C1-C3公開(kāi)了通過(guò)將α-亞氨基腈與(氟代芳烴)三羰基鉻配合物在堿如六甲基磷酸三酰胺(HMPT)的存在下用例如二異丙氨基鋰鋰化進(jìn)行加成來(lái)合成α-取代的芳基亞氨基腈化合物的方法。其中具體公開(kāi)了如下反應(yīng)流程圖所示的反應(yīng)
Rose-Munch等公開(kāi)的方法通過(guò)將氟取代的芳烴母核與三羰基鉻絡(luò)合在芳烴中產(chǎn)生缺電子狀態(tài)，這使得鋰離子隨后可以置換芳烴母核上的氟取代基。但是，Rose-Munch等所述方法中的合成途徑與本發(fā)明的方法完全不同，在本發(fā)明的方法中，鋰化不起作用。
Plevey和Sampson，化學(xué)會(huì)志(J.Chem.Soc.)，1987，2129-2136涉及4-氨基-2，3，5，6-四氟苯乙哌啶酮的合成，作為該制備方法的一部分，描述了六氟苯與氰基乙酸乙酯在堿碳酸鉀的存在下的反應(yīng)，該反應(yīng)可用如下反應(yīng)流程圖表示
與以上描述的方法一樣，Plevey和Sampson所公開(kāi)的方法也使用了缺電子狀態(tài)的芳烴母核，這是現(xiàn)有技術(shù)的特點(diǎn)。Plevey和Sampson的方法與本發(fā)明的方法完全不同。
Sommer等，有機(jī)化學(xué)雜志，1990，55，4817-4821描述了從以穩(wěn)定的負(fù)碳離子形式存在的2-鹵素取代的芐腈置換鹵素以制備(2-氰基芳基)芳基乙腈的方法。該方法用兩當(dāng)量的強(qiáng)堿如叔丁醇鉀進(jìn)行，據(jù)稱對(duì)所涉及的堿的性質(zhì)、溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)、離去基團(tuán)、環(huán)上的取代基以及環(huán)的種類敏感。據(jù)稱該方法可很好地用于帶有鄰位鹵素和氰基的雜芳烴。Sommer等的方法可用如下反應(yīng)流程圖表示
Sommer等的方法與本發(fā)明方法的不同之處在于，芳烴母核上的氯和氟取代基的置換同時(shí)發(fā)生，并且使用了第二個(gè)腈取代基以在取代的芳烴母核上誘導(dǎo)缺電子狀態(tài)，以促進(jìn)隨后的置換反應(yīng)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備叔腈取代的芳族化合物的新方法，該方法包括將式(2.0.0)的芳族化合物
其中的組成部分W1、W2、W3、W4和W5以及取代基部分R1、R2、R3、R4和R5均具有以下具體給出的含義；用式(3.0.0)的仲腈
其中的取代基部分R6和R7具有以下具體給出的含義；在pKa數(shù)值在約17至約30的堿的存在下，在介電常數(shù)(ε)小于約20的非質(zhì)子溶劑中，在約0℃至約120℃的溫度下處理，由此形成式(1.0.0)的叔腈取代的芳族化合物終產(chǎn)物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7以及W1、W2、W3、W4和W5具有以下給出的相同含義，條件是所述堿與相應(yīng)的式(3.0.0)的仲腈的pKa數(shù)值之間的差異不大于約6。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及制備叔腈取代的芳族化合物的新方法。在該方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，反應(yīng)原料包括式(2.0.0)的芳族化合物
其中(I)各虛線彼此獨(dú)立地表示不存在或表示化學(xué)鍵，從而在式(1.0.0)或式(2.0.0)的芳族化合物的各個(gè)位置形成單鍵或雙鍵，條件是所述虛線中至少有一個(gè)是化學(xué)鍵；(II)W1、W2、W3、W4和W5彼此獨(dú)立地表示如下基團(tuán)之一(A)C(碳)，并且與其連接的虛線是化學(xué)鍵；(B)N(氮)，并且與其連接的虛線可以不存在或是化學(xué)鍵；(C)O，并且虛線不存在；(D)S(＝O)k，其中k是0、1或2的整數(shù)，并且虛線不存在；(E)缺失，從而形成5元環(huán)；條件是W1至W5中，缺失的不超過(guò)一個(gè)，是O或S(＝O)k的不超過(guò)一個(gè)并且每種情況下均可任選性地有一個(gè)是N，當(dāng)僅存在N時(shí)，是N的不超過(guò)4個(gè)；(III)R1、R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地選自(A)當(dāng)相應(yīng)的W1-5是O或S(＝O)k時(shí)，所述R1-5不存在；(B)當(dāng)相應(yīng)的W1-5是C時(shí)，所述R1-5彼此獨(dú)立地選自氫；選自Cl、Br和I的鹵素；-N(R12)2；-SR12；-OR12；被0-3個(gè)R9、-N(R12)2、-SR12或-OR12取代的(C1-C6)烷基；被0-3個(gè)R9取代的(C2-C6)鏈烯基；被0-3個(gè)R9取代的(C3-C6)鏈炔基；被0-3個(gè)R9或0-3個(gè)R10取代的(C3-C14)碳環(huán)環(huán)系；彼此獨(dú)立地選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、四氫異喹啉基、苯并三唑基和噻唑基的雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)環(huán)系被0-2個(gè)R10取代；R1-5中的任意兩個(gè)與相鄰的碳原子連接在一起形成構(gòu)成稠合的5或6元環(huán)的3或4個(gè)碳原子的碳鏈，所述環(huán)在其任何脂族碳原子上任選性地被選自選自Cl、Br和I的鹵素；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基和-NR15R16的取代基所取代；其中
(1)R9彼此獨(dú)立地選自氫；氰基；-CH2NR15R16；-NR15R16；-R15；-OR15；-S(C2-C6)烷氧基烷基；(C1-C4)烷基；(C2-C6)鏈烯基；(C3-C7)環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基甲基；苯基、芐基；苯乙基；苯氧基；芐氧基；(C3-C6)環(huán)烷氧基；被選自亞甲二氧基、亞乙二氧基、苯基(C1-C3)烷基和(C5-C14)碳環(huán)基團(tuán)的取代基取代的(C1-C4)烷基；含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子并且被0-3個(gè)取代基R15取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；其中(a)R15選自被0-3個(gè)R11取代的苯基；被0-3個(gè)R11取代的芐基；被0-3個(gè)R11取代的(C1-C6)烷基；被0-3個(gè)R11取代的(C2-C4)鏈烯基和被0-3個(gè)R11取代的(C3-C6)烷氧基烷基；其中R11彼此獨(dú)立地選自氰基；-CH2NR18R19；-NR18R19；(C3-C6)烷氧基烷基；(C1-C4)烷基；(C2-C4)鏈烯基；(C3-C10)環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基甲基；芐基；苯乙基；苯氧基；芐氧基；(C7-C10)芳基烷基；(C3-C6)環(huán)烷氧基；亞甲二氧基；亞乙二氧基和(C5-C14)碳環(huán)基團(tuán)；含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系；其中R18和R19彼此獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基；被0-3個(gè)R11取代的苯基；(b)R16選自被0-3個(gè)選自(C1-C4)烷氧基；(C2-C6)烷氧基烷基；(C2-C6)鏈烯基；苯基和芐基的基團(tuán)取代的(C1-C4)烷基；(2)當(dāng)R10是碳原子上的取代基時(shí)，R10彼此獨(dú)立地選自苯基；芐基；苯乙基；苯氧基；芐氧基；鹵素；氰基；(C1-C4)烷基；(C3-C7)環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基甲基；(C1-C6)烷氧基；(C1-C4)烷氧基(C1-C3)烷基；(C3-C6)環(huán)烷氧基；(C1-C6)烷硫基；(C1-C4)烷硫基(C1-C3)烷基；-OR15；-NR15R16；被-NR15R16取代的(C1-C4)烷基；被Si[(C1-C3)烷基]3任選性取代的(C2-C6)烷氧基亞烷基；亞甲二氧基；亞乙二氧基；-S(O)mR15；-SO2NR15R16；-OCH2CO2R15；-C(R16)＝N(OR16)和含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)環(huán)系；或當(dāng)R10是氮原子上的取代基時(shí)，R10彼此獨(dú)立地選自苯基；芐基；苯乙基；(C1-C4)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基甲基；(C2-C6)烷氧基烷基；-CH2NR15R16；-NR15R16和-C(R16)＝N(OR16)；其中R15和R16具有上述含義；(3)R12選自被0-3個(gè)R9取代的(C1-C6)烷基；被0-3個(gè)R9取代的(C3-C6)烷氧基烷基；其中R10具有上述含義；(C)當(dāng)W1-5是N時(shí)，所述R1-5彼此獨(dú)立地選自苯基；芐基；苯乙基；苯氧基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C3-C6)環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基甲基；-CH2NR15R16；-NR15R16；(C2-C6)烷氧基烷基和-C(R16)＝N(OR16)；其中R15和R16具有上述含義。
將上述式(2.0.0)的原料化合物與式(3.0.0)的仲腈
其中的取代基部分R6和R7具有以下具體給出的含義；在pKa數(shù)值在約17至約30的堿的存在下，在介電常數(shù)(ε)小于約20的非質(zhì)子溶劑中，在約0℃至約120℃的溫度下反應(yīng)，由此形成式(1.0.0)的叔腈取代的芳族化合物終產(chǎn)物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7以及W1、W2、W3、W4和W5具有本文所給出的含義，條件是所述堿與相應(yīng)的式(3.0.0)的仲腈的pKa數(shù)值之間的差異不大于約6，優(yōu)選不大于約4。
本發(fā)明方法的重要特點(diǎn)之一是式(1.0.0)的終產(chǎn)物中的腈部分需要是叔腈，因此反應(yīng)物的取代程度必需是仲，如式(3.0.0)所示
其中R6和R7不能是氫。即使當(dāng)R6和R7具有多種不同的含義時(shí)，本發(fā)明的方法仍可以產(chǎn)生較好的結(jié)果。因此，在式(3.0.0)的仲腈反應(yīng)物化合物中R6和R7彼此獨(dú)立地選自-N(R12)2；被0-3個(gè)R9取代的(C1-C6)烷基；-N(R12)2；-SR12；-OR12；被0-3個(gè)R9取代的(C2-C6)鏈烯基；被0-3個(gè)R9取代的(C3-C6)鏈炔基；被0-3個(gè)R9或0-3個(gè)R10取代的(C3-C14)碳環(huán)環(huán)系；彼此獨(dú)立地選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氫吡喃基、吡啶基、哌啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、四氫異喹啉基、苯并三唑基和噻唑基的雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)環(huán)系被0-2個(gè)R10取代；或者R6和R7合在一起形成被0-3個(gè)R9或0-3個(gè)R10取代的(C3-C14)碳環(huán)環(huán)系；苯基；被0-3個(gè)R9或0-3個(gè)R10取代的1-或2-萘基；或彼此獨(dú)立地選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氫吡喃基、吡啶基、哌啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、四氫異喹啉基、苯并三唑基和噻唑基的雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)環(huán)系被0-2個(gè)R10取代；其中R9、R10、R12、R15和R16具有以上R1-5下給出的相同含義。
根據(jù)本發(fā)明的方法，式(2.0.0)的芳族化合物與式(3.0.0)的仲腈之間的反應(yīng)需要在pKa數(shù)值在約17至約30的堿的存在下，在介電常數(shù)(ε)小于約20的非質(zhì)子溶劑中，在約0℃至約120℃的溫度下進(jìn)行，條件是所述堿與相應(yīng)的式(3.0.0)的仲腈的pKa數(shù)值之間的差異不大于約6，優(yōu)選不大于約4。
進(jìn)行本發(fā)明方法所用的堿的性質(zhì)對(duì)于獲得可接受的叔腈取代的芳族化合物終產(chǎn)物的收率是非常關(guān)鍵的，這是本發(fā)明的方法與現(xiàn)有技術(shù)方法的區(qū)別。本發(fā)明方法所用堿的相對(duì)強(qiáng)度應(yīng)當(dāng)與該方法中所用的式(3.0.0)的仲腈反應(yīng)物的堿的相對(duì)強(qiáng)度盡可能的接近。此外，最好對(duì)所用堿的相對(duì)強(qiáng)度定量。所述定量使得在選擇堿時(shí)辨別力更大，并且可以將堿的相對(duì)強(qiáng)度與仲腈反應(yīng)物的相對(duì)強(qiáng)度進(jìn)行更精確地比較。
為了定量表示本發(fā)明方法所用堿的相對(duì)強(qiáng)度，本文使用堿和相應(yīng)的式(3.0.0)的仲腈的解離常數(shù)Ka。解離常數(shù)的定義為從酸HA向水轉(zhuǎn)移質(zhì)子的平衡常數(shù)，解離常數(shù)根據(jù)如下方程式計(jì)算Ka=[H3O+][A:-][HA]]]>其中，方括號(hào)內(nèi)的數(shù)值是平衡時(shí)酸及其解離成分的摩爾濃度。為了簡(jiǎn)便，將解離常數(shù)用負(fù)對(duì)數(shù)表示，縮寫(xiě)為p。因此，pKa＝-logKa。更強(qiáng)的酸具有更大解離常數(shù)，但相應(yīng)的pKa值更小。已證實(shí)可用于定量堿的強(qiáng)度和本發(fā)明方法所用的仲腈的強(qiáng)度之間的差異的數(shù)值可用于進(jìn)行本發(fā)明的方法。
因此，堿A-和所述仲腈的相對(duì)強(qiáng)度通常用其共軛酸HA的pKa值表示。當(dāng)堿是強(qiáng)堿時(shí)，其共軛酸便是弱酸。因此，兩種或多種堿的共軛酸的pKa數(shù)值可以使人們對(duì)這些堿方便地進(jìn)行比較并很快將其按照從強(qiáng)堿到弱堿的順序排序。強(qiáng)堿的共軛酸具有較高的pKa值。在本發(fā)明方法的描述中，將會(huì)直接或間接地給出給定堿的pKa值，應(yīng)當(dāng)理解所述pKa值是所述堿的共軛酸的pKa值。
優(yōu)選本發(fā)明方法所用堿的pKa值與該方法中所用的式(3.0.0)的仲腈的pKa值盡可能的接近。因此，基于適用于本發(fā)明方法的式(3.0.0)的仲腈的pKa值，本發(fā)明方法所用堿的pKa值必需在約17至約30的范圍內(nèi)。此外還需要所述堿與相應(yīng)的式(3.0.0)的仲腈的pKa數(shù)值之間的差異不大于約6，優(yōu)選不大于約4。本發(fā)明方法所用的式(3.0.0)的仲腈具有下式(3.0.1)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)
其中的酸性質(zhì)子用重斜體表示。
符合上述要求的本發(fā)明方法所用的堿優(yōu)選為二(三甲基甲硅烷基)胺、也稱作六甲基二硅氮烷(HMDS)的鉀、鈉或鋰鹽。HMDS的鉀鹽比鈉鹽或鋰鹽優(yōu)選，HMDS的鈉鹽比鋰鹽優(yōu)選。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，僅采用HMDS的鉀鹽和鈉鹽。優(yōu)選的堿KHMDS可用式(5.0.0)表示
也可使用該類型的其它堿，例如下式(5.0.1)所示的堿
其中R20、R21、R22、R23、R24和R25彼此獨(dú)立地選自(C1-C5)烷基和苯基；X+是適宜的陽(yáng)離子，優(yōu)選選自鉀、鈉和鋰。優(yōu)選的堿是其中R20至R25均是甲基的堿，從而形成上式(5.0.0)的KHMDS。另一種優(yōu)選的堿是其中各硅原子上有一個(gè)R基團(tuán)是叔丁基，剩余的R基團(tuán)均是甲基的堿，例如R21和R24均是叔丁基，R20、R22、R23和R25均是甲基。又一種優(yōu)選的堿是其中各硅原子上有兩個(gè)R基團(tuán)是叔丁基而剩余的兩個(gè)R基團(tuán)均是苯基的堿，例如R20、R22、R23和R25均是叔丁基，R21和R24是苯基。
根據(jù)本發(fā)明的方法，進(jìn)行仲腈和取代的芳族化合物的反應(yīng)所用的溶劑類型的選擇對(duì)于獲得可接受的終產(chǎn)物收率也是非常關(guān)鍵的。所選擇所溶劑應(yīng)是非質(zhì)子溶劑并且介電常數(shù)(ε)低于約20。眾所周知，可以根據(jù)溶劑是否可以作為氫鍵供體對(duì)溶劑進(jìn)行分類?？梢宰鳛闅滏I供體的溶劑如水和醇被稱為質(zhì)子溶劑。不能作為氫鍵供體的溶劑如己烷和四氯化碳被稱為非質(zhì)子溶劑。適用于本發(fā)明方法的溶劑必需是非質(zhì)子溶劑。因此，本發(fā)明方法所用的兩種優(yōu)選溶劑甲苯和四氫呋喃均是非質(zhì)子溶劑。
適用于本發(fā)明方法的溶劑必需滿足的另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是，其介電常數(shù)(ε)必需小于約20。溶劑的介電常數(shù)是對(duì)溶劑分隔離子能力的定量衡量。該性質(zhì)與溶劑是極性的還是非極性的大體相關(guān)。介電常數(shù)(ε)相對(duì)較低的溶劑通常是非極性溶劑；相反，介電常數(shù)(ε)相對(duì)較高的溶劑通常是極性溶劑。不適用于本發(fā)明方法的高介電常數(shù)溶劑的例子是N-甲基-α-吡咯烷酮(NMP)，其ε＝32.2。正如以上所指出的，用于本發(fā)明方法的兩種優(yōu)選溶劑甲苯和四氫呋喃(THF)的的介電常數(shù)(ε)分別為2.4和7.6。
如上所述，甲苯和四氫呋喃是適用于本發(fā)明方法的溶劑的例子。滿足上述條件的其它適宜溶劑包括但不僅限于，己烷；苯；鄰、間和對(duì)二甲苯；乙醚；二異丙基醚；甲基叔丁基醚和1，2-二甲氧基乙烷。本發(fā)明還包括使用上述兩種或多種適宜溶劑的混合物。優(yōu)選使用單一的溶劑，但可能會(huì)出現(xiàn)各種情況需要使用或優(yōu)選使用溶劑的混合物而非單一的溶劑。所述情況包括但不僅限于反應(yīng)成分的溶解度問(wèn)題、需要對(duì)進(jìn)行本發(fā)明方法的溫度進(jìn)行調(diào)節(jié)、所用溶劑的可得性和成本以及從反應(yīng)混合物中分離終產(chǎn)物及其隨后的純化。
對(duì)堿和溶劑選擇的關(guān)鍵性(在本發(fā)明的方法中稱為堿/溶劑系統(tǒng))已通過(guò)測(cè)定多種組合得到證實(shí)，這些組合或者無(wú)法產(chǎn)生叔腈取代的芳族化合物終產(chǎn)物，或者產(chǎn)生所述終產(chǎn)物的收率低得不可接受。例如，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用包含二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(KHMDS)作為堿和甲苯或四氫呋喃(THF)作為溶劑的堿/溶劑系統(tǒng)時(shí)，以反應(yīng)成分的重量計(jì)，能夠以85％(重量)或更高、一般為90％(重量)或更高，通常為95％(重量)的收率得到本發(fā)明的叔腈取代的芳族化合物終產(chǎn)物。
術(shù)語(yǔ)“不可接受的低收率”在此用來(lái)對(duì)比本發(fā)明的方法所得到的出人意料的結(jié)果和現(xiàn)有技術(shù)的方法所得到無(wú)法令人滿意的結(jié)果?？梢岳斫猓ㄟ^(guò)使用本發(fā)明方法所達(dá)到的收率的驚人改善并不總是需要用非常高的收率百分比來(lái)反映。因此，可能會(huì)有這樣的情況，對(duì)于給定的式(1.0.0)的終產(chǎn)物，現(xiàn)有技術(shù)的方法不起作用，收率為0％，或者所述現(xiàn)有技術(shù)的方法產(chǎn)生所述終產(chǎn)物的收率極低。因此可以理解，使用本發(fā)明方法所達(dá)到的25％的收率就可能對(duì)使用現(xiàn)有技術(shù)的方法所達(dá)到的結(jié)果產(chǎn)生了出人意料的改善，其中，所述方法對(duì)相同終產(chǎn)物的收率為0％或＞1％。本申請(qǐng)中詳細(xì)描述了使用本發(fā)明方法所達(dá)到的百分比收率。
有很多現(xiàn)有技術(shù)方法失敗無(wú)法產(chǎn)生任何終產(chǎn)物的例子。例如，當(dāng)所用的堿是二異丙氨基鋰(LDA)時(shí)，即使所用的溶劑是四氫呋喃(THF)，也會(huì)發(fā)生初始反應(yīng)混合物的分解，而該溶劑在別處是適宜的。同樣，當(dāng)所用的堿/溶劑系統(tǒng)是叔丁醇鉀(t-BuOK)的四氫呋喃溶液時(shí)，會(huì)發(fā)生初始反應(yīng)混合物的分解。當(dāng)所用的堿是選自碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀(CsCO3，Na2CO3或K2CO3)并且所用的溶劑是四氫呋喃(THF)時(shí)，根本不發(fā)生反應(yīng)。
堿/溶劑系統(tǒng)的溶劑成分對(duì)于達(dá)到可接受的結(jié)果也是很關(guān)鍵的。例如，當(dāng)所選擇的堿是二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(KHMDS)時(shí)而所選溶劑是二甲亞砜(DMSO)時(shí)，根本不發(fā)生反應(yīng)，而所述堿在其它情況下是適宜的。此外，當(dāng)堿是二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(KHMDS)而溶劑是N-甲基-α-吡咯烷酮(NMP)時(shí)，以反應(yīng)成分的重量計(jì)，所生成的叔腈取代的芳族化合物終產(chǎn)物的收率僅為5％(重量)或更低。
對(duì)于含有仲腈和芳族化合物的反應(yīng)混合物所應(yīng)保持的溫度的選擇不如上述對(duì)堿和溶劑的選擇重要。但是，適宜的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明的叔腈取代的芳族化合物終產(chǎn)物獲得可接受的收率是必需的，所述溫度應(yīng)在約0℃至約120℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選約20℃至約110℃，更優(yōu)選與30℃至約105℃，首選約40℃至約100℃。對(duì)于進(jìn)行本發(fā)明方法的反應(yīng)溫度的選擇與其它因素一起將會(huì)影響所述反應(yīng)的完成達(dá)到合理程度所需的時(shí)間?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)溫度在上述范圍內(nèi)、特別是在上述優(yōu)選、更優(yōu)選和首選的范圍內(nèi)時(shí)，本發(fā)明的方法通常會(huì)在約0.1小時(shí)至約50小時(shí)內(nèi)達(dá)到合理的完成程度，更可能在約0.5小時(shí)至約30小時(shí)內(nèi)，最可能在約1小時(shí)至約18小時(shí)內(nèi)。
本發(fā)明的方法可用如下反應(yīng)流程圖表示
在上述反應(yīng)流程圖中，式(2.0.0)的原料與式(3.0.0)的仲腈在堿如二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(KHMDS)的存在下，在溶劑如甲苯、四氫呋喃、乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷或上述溶劑的混合物中、優(yōu)選在甲苯或四氫呋喃中，在0℃至120℃的溫度下、優(yōu)選40℃至100℃的溫度下反應(yīng)，生成式(1.0.0)的終產(chǎn)物。
在下述實(shí)施例中將對(duì)本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)一步說(shuō)明。這些實(shí)施例是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的，并不以任何方式限定本發(fā)明方法的范圍。本說(shuō)明書(shū)所附的權(quán)利要求書(shū)是對(duì)本發(fā)明范圍的定義。
實(shí)施例1向式(2.0.0)的芳族氟化物的甲苯(10體積)溶液中加入式(3.0.0)的腈(其當(dāng)量數(shù)如下表1所示)和0.5M二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀的甲苯溶液(其當(dāng)量數(shù)如下表1所示)。將各反應(yīng)混合物按照下表1所示的溫度和時(shí)間進(jìn)行攪拌，然后將所述反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入1N HCl中，然后用甲苯萃取。將有機(jī)萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠層析純化得到式(1.0.0)的所需產(chǎn)物，收率如表1所示。
實(shí)施例2-19向式(2.0.0)的芳族氟化物的四氫呋喃(10體積)溶液中加入式(3.0.0)的腈(其當(dāng)量數(shù)如下表1所示)和二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(其當(dāng)量數(shù)如下表1所示)。將各反應(yīng)混合物按照下表1所示的溫度和時(shí)間進(jìn)行攪拌，然后將所述反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入1N HCl中，然后用甲基叔丁基醚萃取。將有機(jī)萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠層析純化得到式(1.0.0)的所需產(chǎn)物，收率如表1所示。
表1
實(shí)施例22-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)丙腈(1.1.0)
通過(guò)硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷15/85)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73(s，6)，7.59(d，2，J＝9.0)，7.64(d，2，J＝9.0).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ28.90，37.25，123.12(q，J＝272.7)，123.75，125.64，125.93，130.15(q，J＝33.2)，145.38.
IR 2988，2239，1622，1415，1330，1170，1128，1069，842cm-1.
元素分析(C11H10F3N)計(jì)算值C，61.97；H，4.73；N，6.57。實(shí)測(cè)值C，61.91；H，4.96；N，6.61。
實(shí)施例34-(氰基-二甲基-甲基)-芐腈(1.1.1)
用硅膠墊過(guò)濾進(jìn)行純化，用乙酸乙酯洗脫；Mp＝88-89℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78(s，6)，7.64(d，2，J＝8.1)，7.74(d，2，J＝8.3).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ28.87，37.49，112.06，118.19，123.32，126.08，132.85，146.48.
IR(CHCl3)2989，2233，1611，1505，1463，1408，1371，1100，838cm-1.
元素分析(C11H10N2)計(jì)算值C，77.62；H，5.92；N，16.46。實(shí)測(cè)值C，77.26；H，5.90；N，16.52。
實(shí)施例42-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(1.1.2)
通過(guò)硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷10/90)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75(s，6)，3.86(s，3)，6.88(dd，1，J＝2.5，8.3)，7.04-7.06(m，1)，7.07-7.11(m，1)，7.34(t，1，J＝8.3).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ29.02，37.09，55.24，111.40，112.60，117.23，124.41，129.91，142.93，159.83.
IR 2983，2940，2236，1602，1586，1489，1463，1434，1294，1268，1048，782cm-1.
元素分析(C11H13NO)計(jì)算值C，75.40；H，7.48；N，7.99。實(shí)測(cè)值C，75.61；H，7.67；N，7.86。
實(shí)施例52-(2-氯-苯基)-2-甲基-丙腈(1.1.3)
通過(guò)硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷10/90)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.91(s，6)，7.29-7.34(m，2)，7.46-7.53(m，2).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ27.19，36.24，123.50，127.00，127.33，129.41，131.92，133.31，136.95.
IR 2984，2236，1473，1432，1234，1043，759cm-1.
元素分析(C10H10ClN)計(jì)算值C，66.86；H，5.61；N，7.80。實(shí)測(cè)值C，67.22；H，5.64；N，7.63。
實(shí)施例62-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(1.1.4)
通過(guò)硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷15/85)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74(s，6)，3.85(s，6)，6.43(t，1，J＝2.2)，6.64(d，2，J＝2.2).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ29.06，37.34，55.44，99.12，103.63，124.44，143.81，161.10.
IR 2982，2939，2236，1598，1459，1427，1207，1159，1067，1052，696cm-1.
元素分析(C12H15NO2)計(jì)算值C，70.22；H，7.37；N，6.82。實(shí)測(cè)值C，70.17；H，7.65；N，6.96。
實(shí)施例72-甲基-2-(4-甲基-吡啶-2-基)-丙腈(1.1.5)
通過(guò)硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷20/80)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77(s，6)，2.41(s，3)，7.08(dd，1，J＝0.8，5.0)，7.43(d，1，J＝0.8)，8.47(d，1，J＝5.0).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ22.39，29.06，40.54，121.98，124.89，125.66，149.79，150.48，160.55.
IR 2982，2238，1605，1478，1130，995，830cm-1.
元素分析(C10H12N2)計(jì)算值C，74.94；H，7.55；N，17.48。實(shí)測(cè)值C，74.96；H，7.85；N，17.45。
實(shí)施例82-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(1.1.6)
通過(guò)硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷20/80)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74(s，6)，3.85(s，3)，6.94(d，2，J＝8.9)，7.42(d，2，J＝8.9).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ29.25，36.44，55.34，114.19，124.82，126.25，133.50，159.02.
IR 2982，2235，1513，1256，1186，1033，831cm-1.
元素分析(C11H13NO)計(jì)算值C，75.40；H，7.48；N，7.99。實(shí)測(cè)值C，75.48；H，7.55；N，8.10。
實(shí)施例92-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(1.1.7)
通過(guò)硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷20/80)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80(s，6)，3.96(s，3)，6.97-7.02(m，2)，7.29-7.39(m，2).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ27.00，34.43，55.51，112.02，120.76，124.80，125.92，128.62，129.39，157.30.
IR 2980，2235，1493，1462，1437，1253，1027，756cm-1.
元素分析(C11H13NO)計(jì)算值C，75.40；H，7.48；N，7.99。實(shí)測(cè)值C，75.29；H，7.30；N，8.25。
實(shí)施例101-(2-氯-苯基)-環(huán)丙烷甲腈(1.1.8)
通過(guò)硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷20/80)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28-1.38(m，2)，1.71-1.75(m，2)，7.21-7.43(m，4).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ13.17，16.27，121.78，127.16，130.07，131.16，133.60，136.54.
IR 3063，3020，2235，1477，1435，1051，1033，759cm-1.
元素分析(C10H8ClN)計(jì)算值C，67.62；H，4.54；N，7.89。實(shí)測(cè)值C，67.35；H，4.58；N，7.88。
實(shí)施例112-(4-氯-苯基)-2-甲基丙腈(1.1.9)
通過(guò)硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷10/20)。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.75(s，6)，7.39(d，2，J＝9.0)，7.45(d，2，J＝8.9).13C NMR(100MHz，CDCl3)d 30.34，38.06，125.34，127.80，130.33，135.03，141.22.
IR 2984，2237，1495，1106，1013，828cm-1.
元素分析(C10H10ClN)計(jì)算值C，66.86；H，5.61；N，7.80。實(shí)測(cè)值C，66.51；H，5.83；N，7.74。
實(shí)施例122-甲基-2-間甲苯基-丙腈(1.1.10)
通過(guò)硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷10/90)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75(s，3)，2.42(s，3)，7.14-7.18(m，1)，7.27-7.18(m，3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ22.81，30.42，38.35，123.26，125.95，127.13，129.80，130.09，139.94，142.61.
IR 2983，2237，1607，1490，1461，1368，1198，1090，787cm-1.
元素分析(C11H13N)計(jì)算值C，82.97；H，8.23；N，8.80。實(shí)測(cè)值C，82.97；H，8.23；N，8.80。
實(shí)施例132-甲基-2-苯基-丙腈(1.1.11)
通過(guò)硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷10/90)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.76(s，3)，7.35-7.53(m，5).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ29.15，37.16，124.55，125.05，127.79，128.94，141.42.
IR 2983，2237，1495，1448，764cm-1.
元素分析(C10H11N)計(jì)算值C，82.72；H，7.64；N，9.65。實(shí)測(cè)值C，82.76；H，7.90；N，9.88。
實(shí)施例141-(2-甲氧基-苯基)環(huán)丙烷甲腈(1.1.12)
通過(guò)硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷10/90，得到油，在放置時(shí)形成結(jié)晶)；Mp＝49-59℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26-1.30(m，2)，1.61-1.66(m，2)，3.97(s，3)，6.92-6.97(m，2)，7.24(dd，1，J＝7.9，1.7)，7.29-7.37(m，1).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ10.18，15.24，55.61，110.89，120.38，123.08，124.07，129.82，129.92，158.97.
IR 2234，1496，1465，1248，1026，756cm-1元素分析(C11H11NO)計(jì)算值C，76.28；H，6.40；N，8.09。實(shí)測(cè)值C，76.28；H，6.40；N，8.09。
實(shí)施例15(2S)-2-(2-甲氧基-苯基)-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-甲腈(1.1.13)
用硅膠墊過(guò)濾進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷35/65，得到油，在乙醇中結(jié)晶)；Mp＝135-137℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(d，1，J＝9.0)，1.61-1.64(m，1)，2.02(dd，1，J＝12.6，3.4)，2.21(dd，1，J＝11.8，2.8)，2.99(bs，1)，3.62(bs，1)，3.91(s，3)，6.40(dd，1，J＝5.8，3.0)，6.67(dd，1，J＝5.8，3.0)，6.91-6.96(m，2)，7.24-7.30(m，2).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ41.42，43.13，43.68，46.90，48.41，55.60，111.66，120.41，124.51，125.36，129.02，129.38，134.44，140.87，158.08.
IR(KBr)2990，2977，2226，1597，1489，1439，1248，1023，764，723cm-1.
元素分析(C15H15NO)計(jì)算值C，79.97；H，6.71；N，6.22。實(shí)測(cè)值C，79.97；H，6.71；N，6.22。
實(shí)施例162-(4’-溴-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-丙腈(1.1.14)
通過(guò)硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷10/90)；Mp＝111-112℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.76(s，6)，7.44(dd，2，J＝6.6，1.9)，7.52-7.57(m，6).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ29.13，39.98，121.90，124.38，125.68，127.40，128.64，131.98，139.13，139.57.140.86.
IR(KBr)2986，2235，1483，1461，1105，815cm-1元素分析(C16H14BrN)計(jì)算值C，64.02；H，4.70；N，4.67。實(shí)測(cè)值C，64.27；H，4.70；N，4.58。
實(shí)施例171-(4’-溴-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)己烷-1，4-二甲腈(1.1.15)
通過(guò)硅膠層析純化(IPE/二氯甲烷/己烷25/25/50)，得到1∶1非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式的產(chǎn)物。Mp＝211℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.84-2.62(m，8)，3.15(bs，1)，7.41-7.62(m，8).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ25.82，25 92，26.41，27.24，33.12，35.74，42.79，43.52，120.88，121.11，121.20，121.47，122.05，122.11，126.00，126.10，127.63，128.62，128.65，132.02，138.82，138.91，139.00，140.17，140.25.
IR(KBr)2945，2235，1484，1455，1388，1081，1003，812cm-1.
元素分析(C20H17BrN2)計(jì)算值C，65.76；H，4.69；N，7.67。實(shí)測(cè)值C，65.76；H，4.65；N，7.67。
實(shí)施例18(2S)-2-(2-甲氧基-苯基)-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲腈(1.1.16)
通過(guò)硅膠層析進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷5/95)；Mp＝87-88℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.48(m，2)，1.52(d，1，J＝10.0)，1.60-1.80(m，2)，1.98(dt，1，J＝13.5，3.5)，2.12-2.18(m，1)，2.23(dd，1，J＝13.5，2.4)，2.33(s，1)，2.97(d，1，J＝3.6)，3.91(s，3)，6.89-6.94(m，2)，7.24-7.28(m，2).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ25.99，28.64，37.02，37.09，37.41，42.97，46.67，55.58，111.99，120.14，124.16，125.26，128.86，129.68，157.48.
IR(KBr)2971，2225，1597，1491，1251，1026，764cm-1元素分析(C15H17NO)計(jì)算值C，79.26；H，7.54；N，6.16。實(shí)測(cè)值C，79.08；H，7.58；N，6.19。
實(shí)施例192-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(1.1.17)
用Chiracel OJ柱(5cm×25cm)通過(guò)高壓液相色譜純化(己烷/2-丙醇95/5)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75(s，6)，3.92(s，3)，3.95(s，3)，8.89(d，1，J＝8.1)，7.01(s，1)，7.03(d，1，J＝7.9).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ29.24，36.73，55.95，55.98，108.71，111.16，117.06，124.73，133.94，148.52，149.06.
權(quán)利要求
1.制備式(1.0.0)的叔腈取代的芳族化合物終產(chǎn)物的方法，
該方法包括將式(2.0.0)的芳族化合物
用式(3.0.0)的仲腈
在pKa數(shù)值在約17至約30的堿的存在下，在介電常數(shù)(ε)小于約20的非質(zhì)子溶劑中，在約0℃至約120℃的溫度下處理，由此形成所述式(1.0.0)的叔腈取代的芳族化合物終產(chǎn)物，條件是所述堿與相應(yīng)的式(3.0.0)的仲腈的pKa數(shù)值之間的差異不大于約6；其中，上述式(1.0.0)、(2.0.0)和(3.0.0)中出現(xiàn)的虛線；組成部分W1、W2、W3、W4和W5；取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有如下含義(I)各虛線彼此獨(dú)立地表示不存在或表示化學(xué)鍵，從而在式(1.0.0)或式(2.0.0)的芳族化合物的各個(gè)位置形成單鍵或雙鍵，條件是所述虛線中至少有一個(gè)是化學(xué)鍵；(II)W1、W2、W3、W4和W5彼此獨(dú)立地表示如下基團(tuán)之一(A)C(碳)，并且與其連接的虛線是化學(xué)鍵；(B)N(氮)，并且與其連接的虛線可以不存在或是化學(xué)鍵；(C)O，并且虛線不存在；(D)S(＝O)k，其中k是0、1或2的整數(shù)，并且虛線不存在；(E)缺失，從而形成5元環(huán)；條件是W1至W5中，缺失的不超過(guò)一個(gè)，是O或S(＝O)k的不超過(guò)一個(gè)并且每種情況下均可任選性地有一個(gè)是N，當(dāng)僅存在N時(shí)，是N的不超過(guò)4個(gè)；(III)R1、R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地選自(A)當(dāng)相應(yīng)的W1-5是O或S(＝O)k時(shí)，所述R1-5不存在；(B)當(dāng)相應(yīng)的W1-5是C時(shí)，所述R1-5彼此獨(dú)立地選自氫；選自Cl、Br和I的鹵素；-N(R12)2；-SR12；-OR12；被0-3個(gè)R9、-N(R12)2、-SR12或-OR12取代的(C1-C6)烷基；被0-3個(gè)R9取代的(C2-C6)鏈烯基；被0-3個(gè)R9取代的(C3-C6)鏈炔基；被0-3個(gè)R9或0-3個(gè)R10取代的(C3-C14)碳環(huán)環(huán)系；彼此獨(dú)立地選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、四氫異喹啉基、苯并三唑基和噻唑基的雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)環(huán)系被0-2個(gè)R10取代；R1-5中的任意兩個(gè)與相鄰的碳原子連接在一起形成構(gòu)成稠合的5或6元環(huán)的3或4個(gè)碳原子的碳鏈，所述環(huán)在其任何脂族碳原子上任選性地被選自選自Cl、Br和I的鹵素；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基和-NR15R16的取代基所取代；其中(1)R9彼此獨(dú)立地選自氫；氰基；-CH2NR15R16；-NR15R16；-R15；-OR15；-S(C2-C6)烷氧基烷基；(C1-C4)烷基；(C2-C6)鏈烯基；(C3-C7)環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基甲基；苯基、芐基；苯乙基；苯氧基；芐氧基；(C3-C6)環(huán)烷氧基；被選自亞甲二氧基、亞乙二氧基、苯基(C1-C3)烷基和(C5-C14)碳環(huán)基團(tuán)的取代基取代的(C1-C4)烷基；含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子并且被0-3個(gè)取代基R15取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；其中(a)R15選自被0-3個(gè)R11取代的苯基；被0-3個(gè)R11取代的芐基；被0-3個(gè)R11取代的(C1-C6)烷基；被0-3個(gè)R11取代的(C2-C4)鏈烯基和被0-3個(gè)R11取代的(C3-C6)烷氧基烷基；其中R11彼此獨(dú)立地選自氰基；-CH2NR18R19；-NR18R19；(C3-C6)烷氧基烷基；(C1-C4)烷基；(C2-C4)鏈烯基；(C3-C10)環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基甲基；芐基；苯乙基；苯氧基；芐氧基；(C7-C10)芳基烷基；(C3-C6)環(huán)烷氧基；亞甲二氧基；亞乙二氧基和(C5-C14)碳環(huán)基團(tuán)；含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系；其中R18和R19彼此獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基；被0-3個(gè)R11取代的苯基；(b)R16選自被0-3個(gè)選自(C1-C4)烷氧基的基團(tuán)取代的(C1-C4)烷基；(C2-C6)烷氧基烷基；(C2-C6)鏈烯基；苯基和芐基；(2)當(dāng)R10是碳原子上的取代基時(shí)，R10彼此獨(dú)立地選自苯基；芐基；苯乙基；苯氧基；芐氧基；鹵素；氰基；(C1-C4)烷基；(C3-C7)環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基甲基；(C1-C6)烷氧基；(C1-C4)烷氧基(C1-C3)烷基；(C3-C6)環(huán)烷氧基；(C1-C6)烷硫基；(C1-C4)烷硫基(C1-C3)烷基；-OR15；-NR15R16；被-NR15R16取代的(C1-C4)烷基；被Si[(C1-C3)烷基]3任選性取代的(C2-C6)烷氧基亞烷基；亞甲二氧基；亞乙二氧基；-S(O)mR15；-SO2NR15R16；-OCH2CO2R15；-C(R16)＝N(OR16)和含有1-4個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)環(huán)系；或當(dāng)R10是氮原子上的取代基時(shí)，R10彼此獨(dú)立地選自苯基；芐基；苯乙基；(C1-C4)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基甲基；(C2-C6)烷氧基烷基；-CH2NR15R16；-NR15R16和-C(R16)＝N(OR16)；其中R15和R16具有上述含義；(3)R12選自被0-3個(gè)R9取代的(C1-C6)烷基；被0-3個(gè)R9取代的(C3-C6)烷氧基烷基；其中R10具有上述含義；(C)當(dāng)W1-5是N時(shí)，所述R1-5彼此獨(dú)立地選自苯基；芐基；苯乙基；苯氧基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C3-C6)環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基甲基；-CH2NR15R16；-NR15R16；(C2-C6)烷氧基烷基和-C(R16)＝N(OR16)；其中R15和R16具有上述含義；(IV)R6和R7彼此獨(dú)立地選自-N(R12)2；被0-3個(gè)R9取代的(C1-C6)烷基；-N(R12)2；-SR12；-OR12；被0-3個(gè)R9取代的(C2-C6)鏈烯基；被0-3個(gè)R9取代的(C3-C6)鏈炔基；被0-3個(gè)R9或0-3個(gè)R10取代的(C3-C14)碳環(huán)環(huán)系；彼此獨(dú)立地選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氫吡喃基、吡啶基、哌啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、四氫異喹啉基、苯并三唑基和噻唑基的雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)環(huán)系被0-2個(gè)R10取代；或者R6和R7合在一起形成被0-3個(gè)R9或0-3個(gè)R10取代的(C3-C14)碳環(huán)環(huán)系；苯基；被0-3個(gè)R9或0-3個(gè)R10取代的1-或2-萘基；或彼此獨(dú)立地選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氫吡喃基、吡啶基、哌啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、四氫異喹啉基、苯并三唑基和噻唑基的雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)環(huán)系被0-2個(gè)R10取代；其中R9、R10、R12、R15和R16具有以上R1-5下給出的相同含義。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述堿與相應(yīng)的式(3.0.0)的仲腈的pKa數(shù)值之間的差異不大于約4。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的堿是式(5.0.1)的化合物
其中R20、R21、R22、R23、R24和R25彼此獨(dú)立地選自(C1-C5)烷基和苯基；X+是適宜的陽(yáng)離子。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述適宜的陽(yáng)離子選自鉀、鈉和鋰。
5.權(quán)利要求3的方法，其中，對(duì)于所述式(5.0.1)的堿，各硅原子上有一個(gè)R基團(tuán)是叔丁基，剩余的R基團(tuán)均是甲基。
6.權(quán)利要求3的方法，其中，對(duì)于所述式(5.0.1)的堿，各硅原子上有兩個(gè)R基團(tuán)是叔丁基，硅原子上剩余的R基團(tuán)是苯基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述的堿是二(三甲基甲硅烷基)胺的鉀、鈉或鋰鹽(KHMDS)。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述的堿是式(5.0.0)的HMDS的鉀鹽
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑選自甲苯；四氫呋喃；己烷；苯；鄰、間和對(duì)二甲苯；乙醚；二異丙基醚；甲基叔丁基醚；1，2-二甲氧基乙烷和包含一種或多種上述溶劑的混合物。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所用的堿/溶劑系統(tǒng)包含二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(KHMDS)作為堿和甲苯或四氫呋喃(THF)作為溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了制備式(1.0.0)的叔腈取代的芳族化合物的方法,該方法包括:將式(2.0.0)的芳族化合物用式(3.0.0)的仲腈在pK
文檔編號(hào)C07C255/32GK1271723SQ0010675
公開(kāi)日2000年11月1日 申請(qǐng)日期2000年4月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月20日
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