炎癥微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物、其制備方法及應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明請求保護(hù)一種炎癥微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物、其制備方法及應(yīng)用，由心血管疾病防治藥物、炎癥微環(huán)境響應(yīng)性載體材料、磷脂和聚乙二醇?二硬脂酰磷脂酰乙醇胺組成，其中所述聚乙二醇?二硬脂酰磷脂酰乙醇胺與心血管疾病防治藥物的質(zhì)量比為0.1:1到10:1之間，聚乙二醇?二硬脂酰磷脂酰乙醇胺與炎癥微環(huán)境響應(yīng)性載體材料的質(zhì)量比為0.02:1到2：1之間，聚乙二醇?二硬脂酰磷脂酰乙醇胺與磷脂為0.01:1到1:0.01之間，所述納米藥物的粒徑在20到900nm之間?？梢詰?yīng)用于制備動脈粥樣硬化相關(guān)疾病、血管支架內(nèi)再狹窄和腹主動脈瘤的預(yù)防和治療藥物中。本納米藥物對動脈粥樣硬化相關(guān)疾病、血管支架內(nèi)再狹窄和腹主動脈瘤有明顯的防治作用。
【專利說明】
炎癥微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物、其制備方法及應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及靶向炎癥微環(huán)境的納米藥物，具體是一類通過響應(yīng)于病灶局部炎癥微 環(huán)境實(shí)現(xiàn)心血管疾病防治的靶向納米藥物的組成、制備方法及其在防治心血管疾病的應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 心血管疾病的發(fā)病率和死亡率居所有疾病首位，嚴(yán)重威脅人類健康，且其發(fā)病率 和死亡率仍逐年攀升。我國目前心血管病患者已經(jīng)超過2.7億人，每年死于心腦血管疾病的 近300萬人。而到2030年，我國心血管病患者將增加2130萬，死亡人數(shù)將增加770萬。動脈粥 樣硬化(AS)是心肌梗死、中風(fēng)、腦卒中等嚴(yán)重致命性心血管疾病的共同病理改變，因此它也 是導(dǎo)致全球范圍內(nèi)心腦血管疾病發(fā)病率和死亡率不斷上升的最常見因素;若能有效防治AS 勢必會顯著降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，造福人類健康。AS是一種進(jìn)展緩慢的炎癥 性疾病，其特征是脂質(zhì)和纖維性成分在動脈壁內(nèi)沉積引起管腔狹窄，甚至斑塊破裂導(dǎo)致血 管阻塞。炎癥反應(yīng)在AS發(fā)生發(fā)展的不同階段中均有重要作用。據(jù)統(tǒng)計(jì)，76%的致命性冠狀動 脈?。ū热缂毙孕募」Ｈ凸跔顒用}性猝死）以及缺血性中風(fēng)與AS斑塊破裂相關(guān)。因此，不 穩(wěn)定斑塊的早期診斷和治療一直是防治AS相關(guān)心血管疾病的研究焦點(diǎn)。根據(jù)AS發(fā)生發(fā)展不 同階段的病理特征及其分子與細(xì)胞作用機(jī)制，通過藥物治療減小動脈粥樣硬化斑塊面積或 提高其穩(wěn)定性是防治此類疾病的重要手段之一。
[0003] 然而，目前AS防治藥物口服或動脈內(nèi)直接給藥后，其血漿半衰期短，迅速從靶部位 消除，導(dǎo)致AS斑塊部位藥物難以維持最低有效治療濃度，故治療效果十分有限;若采用頻繁 給藥或提高給藥劑量的方法則會引起毒副作用的顯著增加。此外，由于AS是慢性炎癥疾病， 其發(fā)病歷程甚至長達(dá)幾十年，在此過程中，AS病灶微環(huán)境動態(tài)改變，AS形成部位血管及AS斑 塊內(nèi)部的分子、細(xì)胞種類及其數(shù)量不斷發(fā)生變化。因此，基于AS發(fā)病歷程中局部炎癥微環(huán)境 設(shè)計(jì)高效而安全的新型防治系統(tǒng)對于此類疾病的治療意義巨大。
[0004] 基于納米技術(shù)和醫(yī)學(xué)交叉研究的納米醫(yī)學(xué)近年來迅猛發(fā)展，為重大疾病的診療提 供了新的機(jī)遇。研究表明納米微粒在血管性疾病的早期診斷、預(yù)防、治療及治療效果評價(jià)等 方面也具有突出優(yōu)勢。主要體現(xiàn)在：1)提高藥物在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性，延長藥物半衰期； 2)通過特異性生物分子實(shí)現(xiàn)血管病灶部位特異性靶向，維持正常血流環(huán)境下的穩(wěn)定結(jié)合 (比如保持與內(nèi)皮細(xì)胞、血小板或內(nèi)皮下不同基質(zhì)蛋白的穩(wěn)定結(jié)合），實(shí)現(xiàn)血管性疾病發(fā)生、 發(fā)展相關(guān)細(xì)胞（比如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的特異性胞內(nèi)遞送;3)提高病灶部位藥物濃度， 減少藥物在正常組織器官的分布，從而降低或避免了藥物全身毒副作用或?qū)φＦ鞴俚母?作用;4)降低給藥劑量，降低臨床治療費(fèi)用；5)以可控或刺激響應(yīng)方式實(shí)現(xiàn)診斷試劑、影像 分子或治療藥物的病灶選擇性傳輸。為此，美國、歐洲等心血管疾病高發(fā)病率國家近年來相 繼組織建立了多學(xué)科交叉研究團(tuán)隊(duì)以推進(jìn)納米系統(tǒng)在心血管疾病診斷、預(yù)防與治療中的應(yīng) 用研究;其成效顯著，個(gè)別診斷試劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)?？梢灶A(yù)期，基于納米技術(shù)的治療性納 米微粒將會為心血管疾病的治療帶來新希望。
[0005] 與實(shí)體瘤局部存在高滲漏性血管等病理特征相似，AS發(fā)生部位常伴隨有血管通透 性的增加。內(nèi)皮損傷是AS發(fā)生的關(guān)鍵病理生理因素，它會導(dǎo)致血管內(nèi)皮對大分子和納米微 粒的通透性顯著增加;微脈管的滲透性和缺血誘導(dǎo)新生血管(或滋養(yǎng)管)的滲漏性進(jìn)一步加 強(qiáng)了局部通透性。且AS慢性炎癥的病理特點(diǎn)使病變血管局部通透性較正常血管的顯著增加 在其發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過程持續(xù)存在。這些病理特征是納米微粒系統(tǒng)被動靶向AS斑塊部位 的前提和基礎(chǔ)。此外，靜脈注射后納米微粒還可以被循環(huán)單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等攝取或 與之結(jié)合，這些細(xì)胞之后迀移至AS炎癥部位，從另一途徑實(shí)現(xiàn)被動靶向。另一方面，AS發(fā)生 部位趨化分子、粘附分子表達(dá)水平明顯增高，這些分子為納米微粒的主動靶向提供了重要 靶標(biāo)。通過將抗體、蛋白、多肽或其他配體分子結(jié)合于納米粒表面，可以實(shí)現(xiàn)其主動靶向。近 年來研究表明，各種理化性能不同的納米粒在AS的診斷與治療中潛力巨大。量子點(diǎn)、金納米 粒、娃納米粒和磁性氧化鐵納米粒（Iron oxide NP)等廣泛用于AS的非侵襲性造影中，涉及 光學(xué)成像、核磁共振造影、正電子發(fā)射斷層顯像、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)、計(jì)算機(jī)斷 層掃描技術(shù)以及超聲造影等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)成像技術(shù)。部分初步研究尚表明，載藥治療性納米粒 可以通過被動或主動方式靶向AS斑塊部位，減小斑塊面積或提高斑塊穩(wěn)定性，從而有望降 低AS相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率;其中研究的納米系統(tǒng)包括脂質(zhì)體、納米乳液、聚合物納米粒、聚 合物膠束等，涉及高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平調(diào)節(jié)、抗炎、抗再狹窄、抗血管新生、抗 凝等治療策略。
[0006] 毫無疑問，這些納米診療系統(tǒng)的臨床轉(zhuǎn)化將會為心血管疾病的個(gè)體化治療提供極 其重要的新工具和新手段。不過，盡管靶向納米系統(tǒng)在AS等心血管疾病的診斷與治療中的 應(yīng)用前景極其美好，并有望推進(jìn)個(gè)體化治療策略的快速發(fā)展，但該領(lǐng)域的研究在國內(nèi)外均 處于初步階段。尤其是在靶向治療AS方面，目前仍然缺乏同時(shí)具備良好生物相容性、可調(diào)降 解周期、可控藥物釋放和病灶微環(huán)境靶向性等諸多生物理化特性的納米藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 有鑒于此，本發(fā)明的目的是提供一種炎癥微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物的組成及其制備 方法；另一目的是以動脈粥樣硬化和頸動脈損失后再狹窄為模型，驗(yàn)證其在防治心血管疾 病中的作用。
[0008] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:炎癥微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物由心 血管疾病防治藥物、炎癥微環(huán)境響應(yīng)性載體材料、磷脂和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 組成，其中所述聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺與心血管疾病防治藥物的質(zhì)量比為0.1:1 到10:1之間，聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺與炎癥微環(huán)境響應(yīng)性載體材料的質(zhì)量比為 0.02:1到2:1之間，聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺與磷脂為0.01:1到1:0.01之間，所述 納米藥物的粒徑在20到900nm之間。
[0009] 上述心血管疾病防治藥物選自雷帕霉素、坦羅莫司、依維莫司、地磷莫司、佐他莫 司、紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托 伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀或匹伐他汀。
[0010] 上述炎癥微環(huán)境響應(yīng)性載體材料縮醛化α-環(huán)糊精衍生物、縮醛化β-環(huán)糊精衍生 物、縮醛化γ -環(huán)糊精衍生物、縮醛化環(huán)糊精聚合物、縮醛化葡聚糖、4-羥甲基苯硼酸頻哪醇 酯修飾的環(huán)糊精衍生物、4-羥甲基苯硼酸頻哪醇酯修飾的β-環(huán)糊精衍生物、4-羥甲基苯 硼酸頻哪醇酯修飾的γ -環(huán)糊精衍生物、4-羥甲基苯硼酸頻哪醇酯修飾的葡聚糖或4-羥甲 基苯硼酸頻哪醇酯修飾的環(huán)糊精聚合物。具體地，縮醛化環(huán)糊精聚合物和4-羥甲基苯硼酸 頻哪醇酯修飾的環(huán)糊精聚合物中的環(huán)糊精聚合物選自α-環(huán)糊精聚合物、β-環(huán)糊精聚合物或 γ-環(huán)糊精聚合物。
[0011] 上述述磷脂選自卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、1，2_二 油?；字Ｄ憠A或二硬脂酰磷脂酰膽堿。
[0012] -種炎癥微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物的制備方法，包括以下步驟:首先將磷脂和聚乙 二醇-二硬脂?；字Ｒ掖及啡苡谒械玫剿啵瑢⒀装Y微環(huán)境響應(yīng)性載體材料與心血 管疾病防治藥物溶于有機(jī)溶劑中得到有機(jī)相;然后將有機(jī)相緩慢滴加于預(yù)加熱后的水相 中，滴加完成后，在20_80°C下磁力攪拌l_24h以揮發(fā)除去有機(jī)溶劑，通過離心分離，用去離 子水洗滌，冷凍干燥后即可得到納米藥物。
[0013] 在以上制備方法中，所述聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇的分子量 為1000Da、2000Da、5000Da或lOOOODa。
[0014] 在以上制備方法中，所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰 胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮或其任意兩兩混合的溶劑。
[0015] 在以上制備方法中，所述聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺在水相中的濃度為 0.01 -100mg/mL;所述水相和有機(jī)相的體積比為10:1到1:10之間。
[0016] 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的另一目是以動脈粥樣硬化和頸動脈損失后再狹窄為模型，驗(yàn)證本發(fā) 明的藥物在防治心血管疾病中的作用。具體可以是炎癥微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物在制備預(yù)防 或治療動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的藥物、預(yù)防或治療動血管支架內(nèi)再狹窄的藥物和預(yù)防或治 療腹主動脈瘤的藥物中的應(yīng)用。其中所述納米藥物的給藥方式包括口服、靜脈注射、皮下注 射、肌肉注射，及以上方式之任意組合。
[0017] 本發(fā)明所具有的有益技術(shù)效果如下：
[0018] (1)本發(fā)明所使用的炎癥微環(huán)境響應(yīng)性載體材料的合成工藝相對簡單、易于規(guī)模 化制備、且成本較低;合成所需的原材料和溶劑均有市售產(chǎn)品，其價(jià)格相對低廉，故易于實(shí) 現(xiàn)所述納米藥物的產(chǎn)業(yè)化。
[0019] (2)本發(fā)明所選用的響應(yīng)性載體材料、磷脂和聚乙二醇-二硬脂?；字Ｒ掖及?均有較好的體內(nèi)外生物相容性，且其水解或代謝產(chǎn)物基本無毒，因此保證了最終納米藥物 的體內(nèi)安全性。
[0020] (3)本發(fā)明采用的納米沉淀/自組裝法簡單易行、易于放大，且使用的水溶性溶劑 容易去除，保證了最終納米藥物應(yīng)用的安全性。
[0021] (4)本發(fā)明所制備的納米藥物的大小可以通過制備工藝參數(shù)來調(diào)控。
[0022] (5)本發(fā)明所采用的納米藥物的制備方法能夠?qū)崿F(xiàn)心血管疾病防治藥物的有效負(fù) 載。
[0023] (6)本發(fā)明所制備的納米藥物能夠響應(yīng)于炎癥性病灶局部的微酸性和高活性氧微 環(huán)境而釋放其中的小分子藥物。
[0024] (7)本發(fā)明所制備的納米藥物局部或靜脈注射給藥后，易于在炎癥性病灶部位靶 向富集。
[0025] (8)本發(fā)明所制備的納米藥物對動脈粥樣硬化和頸動脈再狹窄的治療效果明顯優(yōu) 于游離藥物和對照的非響應(yīng)性納米藥物。
【附圖說明】
[0026] 圖1為不同納米藥物的透射電鏡圖；圖中:A，紫杉醇/縮醛化β-CD納米藥物;B，多西 紫杉醇/縮醛化β-CD納米藥物;C，雷帕霉素/縮醛化β-CD納米藥物;D，雷帕霉素/4-羥甲基苯 硼酸頻哪醇酯修飾的環(huán)糊精衍生物納米藥物;E，多西紫杉醇/4-羥甲基苯硼酸頻哪醇酯 修飾的β-環(huán)糊精衍生物納米藥物。
[0027] 圖2為不同納米藥物的響應(yīng)性釋放行為；圖中：Α，雷帕霉素/縮醛化β-CD納米藥物 (RAP/Ac-bCD NPs)的pH響應(yīng)性釋放曲線;Β，雷帕霉素/4-羥甲基苯硼酸頻哪醇酯修飾的β-環(huán)糊精衍生物納米藥物(RAP/Ox-bCD NPs)的活性氧響應(yīng)性釋放曲線。
[0028] 圖3為縮醛化β-CD納米靶向富集于小鼠動脈粥樣硬化斑塊部位。
[0029]圖4為負(fù)載雷帕霉素(RAP)的微酸性pH響應(yīng)性納米藥物(RAP/Ac-bCD NPs)與活性 氧響應(yīng)性納米藥物(RAP/Ox-bCD NPs)有效抑制小鼠動脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展，其效 果優(yōu)于對照的非響應(yīng)性納米藥物(RAP/PLGA NPs)。
[0030] 圖5為基于縮醛化β-環(huán)糊精的微酸性pH敏感性納米粒(Ac-bCD)靶向富集于大鼠頸 動脈球囊損失部位。
[0031] 圖6為負(fù)載雷帕霉素(RAP)的微酸性pH響應(yīng)性納米藥物(RAP/Ac-b⑶NP)與活性氧 響應(yīng)性納米藥物(RAP/Ox-bCD NP)有效抑制大鼠頸動脈球囊損失后的再狹窄，其效果優(yōu)于 對照游離藥物(Free RAP)和對照非響應(yīng)性納米藥物(RAP/PLGA NP)。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。應(yīng)理解，本發(fā) 明的實(shí)施例只用于說明本發(fā)明而非限制本發(fā)明，在不脫離本發(fā)明技術(shù)思想的情況下，根據(jù) 本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段，做出的各種替換和變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 [0033]下面結(jié)合非限定性的實(shí)施例對本發(fā)明做詳細(xì)說明。本發(fā)明可控制納米藥物的粒徑 在20nm到900nm之間。
[0034] 實(shí)施例1
[0035]首先將0.5mg卵磷脂和10mg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(其中聚乙二醇的分 子量為2000Da)在60°C恒溫磁力攪拌條件下溶解于5mL雙蒸水中。將50mg的縮醛化α-環(huán)糊精 衍生物和l〇mg的雷帕霉素溶于lmL甲醇中。然后在攪拌下，將有機(jī)相緩慢滴加于水相之中 (lmL/min)。滴加完成后，60°C繼續(xù)攪拌lh以揮發(fā)去除有機(jī)溶劑。通過離心分離，用去離子水 洗滌，冷凍干燥后即可得到本發(fā)明所述的微酸性pH響應(yīng)性納米藥物。納米藥物的粒徑在20-100nm之間。
[0036] 實(shí)施例2
[0037]首先將lmg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和15mg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(其中 聚乙二醇的分子量為l〇〇〇Da)在60 °C恒溫磁力攪拌條件下溶解于5mL雙蒸水中。將40mg的縮 醛化β-環(huán)糊精衍生物和l〇mg的坦羅莫司溶于lmL乙醇中。然后在攪拌下，將有機(jī)相緩慢滴加 于水相之中（lmL/min)。滴加完成后，40°C繼續(xù)攪拌3h以揮發(fā)去除有機(jī)溶劑。通過離心分離， 用去離子水洗滌，冷凍干燥后即可得到本發(fā)明所述的微酸性pH響應(yīng)性納米藥物。納米藥物 的粒徑在150-250nm之間。
[0038] 實(shí)施例3
[0039]首先將lmg二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿和20mg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(其中 聚乙二醇的分子量為5000Da)在60°C恒溫磁力攪拌條件下溶解于5mL雙蒸水中。將10mg的縮 醛化γ -環(huán)糊精衍生物和2mg的依維莫司溶于0.5mL乙腈中。然后在攪拌下，將有機(jī)相緩慢滴 加于水相之中（lmL/min)。滴加完成后，70°C繼續(xù)攪拌2h以揮發(fā)去除有機(jī)溶劑。通過離心分 離，用去離子水洗滌，冷凍干燥后即可得到本發(fā)明所述的微酸性pH響應(yīng)性納米藥物。納米藥 物的粒徑在160-300nm之間。
[0040] 實(shí)施例4
[0041] 首先將2mg 1，2-二油?；字Ｄ憠A和10mg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 (其中聚乙二醇的分子量為lOOOODa)在60°C恒溫磁力攪拌條件下溶解于2mL雙蒸水中。將 100mg的縮醛化α-環(huán)糊精聚合物和1 〇mg的地磷莫司溶于1 〇mL四氫呋喃中。然后在攪拌下，將 有機(jī)相緩慢滴加于水相之中（lmL/min)。滴加完成后，60°C繼續(xù)攪拌8h以揮發(fā)去除有機(jī)溶 劑。通過離心分離，用去離子水洗滌，冷凍干燥后即可得到本發(fā)明所述的微酸性pH響應(yīng)性納 米藥物。納米藥物的粒徑在100-300nm之間。
[0042] 實(shí)施例5
[0043]首先將5mg二硬脂酰磷脂酰膽堿和20mg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(其中聚 乙二醇的分子量為5000Da)在60°C恒溫磁力攪拌條件下溶解于10mL雙蒸水中。將200mg的縮 醛化β-環(huán)糊精聚合物和l〇mg的佐他莫司溶于5mL二甲基甲酰胺中。然后在攪拌下，將有機(jī)相 緩慢滴加于水相之中（lmL/min)。滴加完成后，20°C繼續(xù)攪拌10h以揮發(fā)去除有機(jī)溶劑。通過 離心分離，用去離子水洗滌，冷凍干燥后即可得到本發(fā)明所述的微酸性pH響應(yīng)性納米藥物。 納米藥物的粒徑在150_300nm之間。
[0044] 實(shí)施例6
[0045]首先將2mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和10mg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(其中 聚乙二醇的分子量為2000Da)在60°C恒溫磁力攪拌條件下溶解于5mL雙蒸水中。將40mg的縮 醛化γ -環(huán)糊精聚合物和8mg的紫杉醇溶于5mL二甲基乙酰胺中。然后在攪拌下，將有機(jī)相緩 慢滴加于水相之中（lmL/min)。滴加完成后，50°C繼續(xù)攪拌16h以揮發(fā)去除有機(jī)溶劑。通過離 心分離，用去離子水洗滌，冷凍干燥后即可得到本發(fā)明所述的微酸性pH響應(yīng)性納米藥物。納 米藥物的粒徑在120_300nm之間。
[0046] 實(shí)施例7
[0047]首先將lmg卵磷脂和50mg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(其中聚乙二醇的分子 量為2000Da)在60°C恒溫磁力攪拌條件下溶解于5mL雙蒸水中。將200mg的縮醛化葡聚糖和 20mg的多西紫杉醇溶于5mL二甲基亞砜中。然后在攪拌下，將有機(jī)相緩慢滴加于水相之中 (lmL/min)。滴加完成后，60°C繼續(xù)攪拌15h以揮發(fā)去除有機(jī)溶劑。通過離心分離，用去離子 水洗滌，冷凍干燥后即可得到本發(fā)明所述的微酸性pH響應(yīng)性納米藥物。納米藥物的粒徑在 200-400nm之間。
[0048] 實(shí)施例8
[0049]首先將lmg卵磷脂和10mg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(其中聚乙二醇的分子 量為2000Da)在60°C恒溫磁力攪拌條件下溶解于2mL雙蒸水中。將50mg的縮醛化α-環(huán)糊精和 lOmg的阿霉素溶于3mL N-甲基吡咯烷酮中。然后在攪拌下，將有機(jī)相緩慢滴加于水相之中 (lmL/min)。滴加完成后，50°C繼續(xù)攪拌20h以揮發(fā)去除有機(jī)溶劑。通過離心分離，用去離子 水洗滌，冷凍干燥后即可得到本發(fā)明所述的微酸性pH響應(yīng)性納米藥物。納米藥物的粒徑在 100-300nm之間。
[0050] 實(shí)施例9
[0051]首先將2mg卵磷脂和15mg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(其中聚乙二醇的分子 量為2000Da)在60°C恒溫磁力攪拌條件下溶解于1.5mL雙蒸水中。將50mg的4-羥甲基苯硼酸 頻哪醇酯修飾的環(huán)糊精衍生物和5mg的洛伐他汀溶于3mL甲醇/N-甲基吡咯烷酮混合溶劑 中。然后在攪拌下，將有機(jī)相緩慢滴加于水相之中（lmL/min)。滴加完成后，30°C繼續(xù)攪拌 24h以揮發(fā)去除有機(jī)溶劑。通過離心分離，用去離子水洗滌，冷凍干燥后即可得到本發(fā)明所 述的活性氧響應(yīng)性納米藥物。納米藥物的粒徑在400_600nm之間。
[0052] 實(shí)施例10
[0053]首先將2mg卵磷脂和lOmg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(其中聚乙二醇的分子 量為2000Da)在60°C恒溫磁力攪拌條件下溶解于1.5mL雙蒸水中。將50mg的4-羥甲基苯硼酸 頻哪醇酯修飾的環(huán)糊精衍生物和5mg的辛伐他汀溶于4mL甲醇/二甲基亞砜混合溶劑中。 然后在攪拌下，將有機(jī)相緩慢滴加于水相之中（lmL/min)。滴加完成后，50°C繼續(xù)攪拌5h以 揮發(fā)去除有機(jī)溶劑。通過離心分離，用去離子水洗滌，冷凍干燥后即可得到本發(fā)明所述的活 性氧響應(yīng)性納米藥物。納米藥物的粒徑在400_900nm之間。
[0054] 實(shí)施例11
[0055]首先將lmg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和lOmg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(其中 聚乙二醇的分子量為2000Da)在60°C恒溫磁力攪拌條件下溶解于lmL雙蒸水中。將30mg的4-羥甲基苯硼酸頻哪醇酯修飾的γ -環(huán)糊精衍生物和3mg的普伐他汀溶于3mL甲醇/二甲基甲 酰胺混合溶劑中。然后在攪拌下，將有機(jī)相緩慢滴加于水相之中（lmL/min)。滴加完成后，60 °(：繼續(xù)攪拌8h以揮發(fā)去除有機(jī)溶劑。通過離心分離，用去離子水洗滌，冷凍干燥后即可得到 本發(fā)明所述的活性氧響應(yīng)性納米藥物。納米藥物的粒徑在50_200nm之間。
[0056] 實(shí)施例12
[0057]首先將2mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和12mg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(其中 聚乙二醇的分子量為2000Da)在60°C恒溫磁力攪拌條件下溶解于2mL雙蒸水中。將60mg的4-羥甲基苯硼酸頻哪醇酯修飾的α-環(huán)糊精聚合物和5mg的美伐他汀溶于5mL甲醇/二甲基乙酰 胺混合溶劑中。然后在攪拌下，將有機(jī)相緩慢滴加于水相之中（lmL/min)。滴加完成后，65°C 繼續(xù)攪拌l〇h以揮發(fā)去除有機(jī)溶劑。通過離心分離，用去離子水洗滌，冷凍干燥后即可得到 本發(fā)明所述的活性氧響應(yīng)性納米藥物。納米藥物的粒徑在l〇〇 -300nm之間。
[0058] 實(shí)施例13
[0059]首先將2mg卵磷脂和15mg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(其中聚乙二醇的分子 量為2000Da)在60°C恒溫磁力攪拌條件下溶解于2mL雙蒸水中。將50mg的4-羥甲基苯硼酸頻 哪醇酯修飾的環(huán)糊精聚合物和5mg的氟伐他汀溶于4mL甲醇/乙醇混合溶劑中。然后在攪 拌下，將有機(jī)相緩慢滴加于水相之中（lmL/min)。滴加完成后，40°C繼續(xù)攪拌8h以揮發(fā)去除 有機(jī)溶劑。通過離心分離，用去離子水洗滌，冷凍干燥后即可得到本發(fā)明所述的活性氧響應(yīng) 性納米藥物。納米藥物的粒徑在100_300nm之間。
[0060] 實(shí)施例14
[0061] 首先將lmg卵磷脂和5mg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（其中聚乙二醇的分子 量為2000Da)在60°C恒溫磁力攪拌條件下溶解于2mL雙蒸水中。將30mg的4-羥甲基苯硼酸頻 哪醇酯修飾的γ -環(huán)糊精聚合物和3mg的阿托伐他汀溶于3mL甲醇/乙腈混合溶劑中。然后在 攪拌下，將有機(jī)相緩慢滴加于水相之中（lmL/min)。滴加完成后，50°C繼續(xù)攪拌4h以揮發(fā)去 除有機(jī)溶劑。通過離心分離，用去離子水洗滌，冷凍干燥后即可得到本發(fā)明所述的活性氧響 應(yīng)性納米藥物。納米藥物的粒徑在100_280nm之間。
[0062] 實(shí)施例15
[0063]首先將0.5mg卵磷脂和5mg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（其中聚乙二醇的分 子量為2000Da)在60°C恒溫磁力攪拌條件下溶解于2mL雙蒸水中。將100mg的4-羥甲基苯硼 酸頻哪醇酯修飾的葡聚糖和l〇mg的羅伐他汀溶于5mL甲醇/四氫呋喃混合溶劑中。然后在攪 拌下，將有機(jī)相緩慢滴加于水相之中（lmL/min)。滴加完成后，65°C繼續(xù)攪拌3h以揮發(fā)去除 有機(jī)溶劑。通過離心分離，用去離子水洗滌，冷凍干燥后即可得到本發(fā)明所述的活性氧響應(yīng) 性納米藥物。納米藥物的粒徑在100_290nm之間。
[0064] 實(shí)施例16
[0065]首先將lmg卵磷脂和8mg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（其中聚乙二醇的分子 量為2000Da)在60°C恒溫磁力攪拌條件下溶解于2mL雙蒸水中。將50mg的4-羥甲基苯硼酸頻 哪醇酯修飾的環(huán)糊精衍生物和l〇mg的匹伐他汀溶于4mL甲醇/二甲基亞砜混合溶劑中。然 后在攪拌下，將有機(jī)相緩慢滴加于水相之中（lmL/min)。滴加完成后，60°C繼續(xù)攪拌8h以揮 發(fā)去除有機(jī)溶劑。通過離心分離，用去離子水洗滌，冷凍干燥后即可得到本發(fā)明所述的活性 氧響應(yīng)性納米藥物。納米藥物的粒徑在100-31 Onm之間。
[0066] 實(shí)施例16
[0067]首先將lmg卵磷脂和10mg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(其中聚乙二醇的分子 量為2000Da)在60°C恒溫磁力攪拌條件下溶解于2mL雙蒸水中。將50mg的4-羥甲基苯硼酸頻 哪醇酯修飾的環(huán)糊精衍生物和l〇mg的雷帕霉素溶于4mL甲醇/二甲基亞砜混合溶劑中。然 后在攪拌下，將有機(jī)相緩慢滴加于水相之中（lmL/min)。滴加完成后，80°C繼續(xù)攪拌3h以揮 發(fā)去除有機(jī)溶劑。通過離心分離，用去離子水洗滌，冷凍干燥后即可得到本發(fā)明所述的活性 氧響應(yīng)性納米藥物。納米藥物的粒徑在60_200nm之間。
[0068] 實(shí)施例17
[0069]首先將lmg卵磷脂和lOOmg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（其中聚乙二醇的分 子量為2000Da)在60°C恒溫磁力攪拌條件下溶解于lmL雙蒸水中。將50mg的縮醛化β-環(huán)糊精 衍生物和l〇mg的西立伐他汀溶于10mL甲醇中。然后在攪拌下，將有機(jī)相緩慢滴加于水相之 中（lmL/min)。滴加完成后，65°C繼續(xù)攪拌8h以揮發(fā)去除有機(jī)溶劑。通過離心分離，用去離子 水洗滌，冷凍干燥后即可得到本發(fā)明所述的微酸性pH響應(yīng)性納米藥物。納米藥物的粒徑在 100-300nm之間。
[0070] 實(shí)施例18
[0071]首先將lOOmg二硬脂酰磷脂酰膽堿和lmg聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（其中 聚乙二醇的分子量為2000Da)在60°C恒溫磁力攪拌條件下溶解于100mL雙蒸水中。將50mg的 縮醛化β-環(huán)糊精衍生物和l〇mg的紫杉醇溶于10mL乙腈中。然后在攪拌下，將有機(jī)相緩慢滴 加于水相之中（lmL/min)。滴加完成后，60°C繼續(xù)攪拌5h以揮發(fā)去除有機(jī)溶劑。通過離心分 離，用去離子水洗滌，冷凍干燥后即可得到本發(fā)明所述的微酸性pH響應(yīng)性納米藥物。納米藥 物的粒徑在100-350nm之間。
[0072]以上制備的納米藥物，通過圖1到圖6進(jìn)行了驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。
[0073] 圖1為采用上述方法制備的不同納米藥物的透射電鏡圖。A為紫杉醇/縮醛化β_環(huán) 糊精納米藥物。Β，多西紫杉醇/縮醛化β-環(huán)糊精納米藥物。C，雷帕霉素/縮醛化β-環(huán)糊精納 米藥物。D，雷帕霉素/4-羥甲基苯硼酸頻哪醇酯修飾的β-環(huán)糊精衍生物納米藥物。Ε，多西紫 杉醇/4-羥甲基苯硼酸頻哪醇酯修飾的β_環(huán)糊精衍生物納米藥物。
[0074] 圖2為不同納米藥物的炎癥微環(huán)境響應(yīng)性體外釋放行為。Α為雷帕霉素/縮醛化β-環(huán)糊精納米藥物(RAP/Ac-bCD NPs)在不同pH的介質(zhì)中的釋放曲線。Β為雷帕霉素/4-羥甲基 苯硼酸頻哪醇酯修飾的環(huán)糊精衍生物納米藥物(RAP/Ox-bCD NPs)在含有不同過氧化氫 的介質(zhì)中的釋放曲線。該結(jié)果表明所制備的納米藥物具有炎癥微環(huán)境響應(yīng)性。
[0075] 圖3為離體熒光成像結(jié)果，表明縮醛化β-環(huán)糊精納米粒可靶向富集于載脂蛋白E缺 陷小鼠動脈粥樣硬化斑塊部位，證明縮醛化β-環(huán)糊精納米粒具有動脈粥樣硬化斑塊靶向 性。
[0076] 圖4為油紅0染色的載脂蛋白Ε缺陷小鼠主動脈組織的圖片，結(jié)果表明負(fù)載雷帕霉 素(RAP)的微酸性pH響應(yīng)性納米藥物(RAP/Ac-bCD NPs，即雷帕霉素/縮醛化β-環(huán)糊精納米 藥物)與活性氧響應(yīng)性納米藥物(RAP/Ox-bCD NPs，即雷帕霉素/4-羥甲基苯硼酸頻哪醇酯 修飾的β-環(huán)糊精衍生物納米藥物)可以有效抑制小鼠動脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展，其 效果優(yōu)于對照的非響應(yīng)性納米藥物(RAP/PLGA NPs)。
[0077] 圖5為大鼠頸動脈組織的離體熒光成像結(jié)果，表明基于縮醛化β-環(huán)糊精的微酸性 pH敏感性納米粒(Ac-bCD)可靶向富集于大鼠頸動脈球囊損失部位，故基于縮醛化β-環(huán)糊精 的微酸性pH敏感性的納米粒具有主動脈血管損傷組織靶向性。
[0078]圖6為大鼠頸動脈損傷組織的H&E染色病理切片圖，結(jié)果表明負(fù)載雷帕霉素(RAP) 的微酸性pH響應(yīng)性納米藥物(RAP/Ac-bCD NP，即雷帕霉素/縮醛化β-環(huán)糊精納米藥物)與活 性氧響應(yīng)性納米藥物(RAP/Ox-bCD ΝΡ，即雷帕霉素/4-羥甲基苯硼酸頻哪醇酯修飾的β-環(huán) 糊精衍生物納米藥物)能夠有效抑制大鼠頸動脈球囊損失后的再狹窄，其效果優(yōu)于對照游 離雷帕霉素 (Free RAP)和對照非響應(yīng)性納米藥物(RAP/PLGA ΝΡ，即雷帕霉素/聚（丙交酯-共-乙交酯)納米藥物）。
[0079]本發(fā)明所述的心血管疾病防治藥物是對心血管疾病發(fā)揮治療作用的一大類活性 物質(zhì)。在上述實(shí)施例中，所采用的藥物為雷帕霉素、坦羅莫司、依維莫司、地磷莫司、佐他莫 司、紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托 伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀、匹伐他汀。但是這些藥物并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，本領(lǐng) 域普通技術(shù)人員可選擇合適的心血管疾病防治藥物。
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[0120] [39]D.B.Buxton,Nanotechnology research support at the National Heart, Lung,and Blood Institute,Circ.Res.,109(2011)250-254.
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 炎癥微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物，其特征在于：由心血管疾病防治藥物、炎癥微環(huán)境響應(yīng) 性載體材料、磷脂和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺組成，其中所述聚乙二醇-二硬脂酰 磷脂酰乙醇胺與心血管疾病防治藥物的質(zhì)量比為0.1:1到10:1之間，聚乙二醇-二硬脂酰磷 脂酰乙醇胺與炎癥微環(huán)境響應(yīng)性載體材料的質(zhì)量比為0.02:1到2:1之間，聚乙二醇-二硬脂 酰磷脂酰乙醇胺與磷脂為0.01:1到1:0.01之間，所述納米藥物的粒徑在20到900nm之間。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述炎癥微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物，其特征在于:所述心血管疾病防治 藥物選自雷帕霉素、坦羅莫司、依維莫司、地磷莫司、佐他莫司、紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉 素、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐他 汀或匹伐他汀。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述炎癥微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物，其特征在于:所述炎癥微環(huán)境響應(yīng) 性載體材料選自縮醛化α-環(huán)糊精衍生物、縮醛化β-環(huán)糊精衍生物、縮醛化γ-環(huán)糊精衍生 物、縮醛化環(huán)糊精聚合物、縮醛化葡聚糖、4-羥甲基苯硼酸頻哪醇酯修飾的α-環(huán)糊精衍生 物、4-羥甲基苯硼酸頻哪醇酯修飾的β-環(huán)糊精衍生物、4-羥甲基苯硼酸頻哪醇酯修飾的γ-環(huán)糊精衍生物、4-羥甲基苯硼酸頻哪醇酯修飾的葡聚糖或4-羥甲基苯硼酸頻哪醇酯修飾的 環(huán)糊精聚合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述炎癥微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物，其特征在于:所述縮醛化環(huán)糊精聚 合物和4-羥甲基苯硼酸頻哪醇酯修飾的環(huán)糊精聚合物中的環(huán)糊精聚合物選自α-環(huán)糊精聚 合物、β-環(huán)糊精聚合物或γ -環(huán)糊精聚合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述炎癥微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物，其特征在于：所述磷脂選自卵磷 月旨、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、1，2_二油?；字Ｄ憠A或二硬脂酰 磷脂酰膽堿。6. -種權(quán)利要求1到5所述炎癥微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物的制備方法，其特征是包括以下 步驟:首先將磷脂和聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺溶于水中得到水相，將炎癥微環(huán)境 響應(yīng)性載體材料與心血管疾病防治藥物溶于有機(jī)溶劑中得到有機(jī)相;然后將有機(jī)相緩慢滴 加于預(yù)加熱后的水相中，滴加完成后，在20-80°C下磁力攪拌l-24h以揮發(fā)除去有機(jī)溶劑，通 過離心分離，用去離子水洗滌，冷凍干燥后即可得到納米藥物。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述炎癥微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物的制備方法，其特征在于:所述聚乙 二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇的分子量為l〇〇〇Da、2000Da、5000Da或lOOOODa。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述炎癥微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物的制備方法，其特征在于:所述有機(jī) 溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡 咯烷酮或其任意兩兩混合的溶劑。9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述炎癥微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物的制備方法，其特征在于:所述聚乙 二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺在水相中的濃度為〇. Ol-lOOmg/mL;所述水相和有機(jī)相的體積 比為10:1到1:10之間。10. 權(quán)利要求1到5所述炎癥微環(huán)境響應(yīng)性納米藥物，應(yīng)用于制備預(yù)防或治療動脈粥樣 硬化相關(guān)疾病的藥物、預(yù)防或治療動血管支架內(nèi)再狹窄的藥物和預(yù)防或治療腹主動脈瘤的 藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/704GK105997940SQ201610311946
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月11日
【發(fā)明人】張建祥, 胡厚源, 竇寅, 馮世斌, 李曉輝, 張相軍
【申請人】中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)