一種拉米夫定片劑及均質(zhì)化生產(chǎn)工藝的制作方法
【專(zhuān)利摘要】拉米夫定是核苷類(lèi)似物，抗病毒藥物，對(duì)人類(lèi)免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒均具有顯著的抑制活性。本發(fā)明公開(kāi)了一種拉米夫定片劑及均質(zhì)化生產(chǎn)工藝，拉米夫定片劑處方由拉米夫定、微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、白色薄膜包衣預(yù)混劑組成，涉及的生產(chǎn)工藝，安全、成本低，采用常規(guī)簡(jiǎn)單設(shè)備，生產(chǎn)出藥劑量大、質(zhì)均、合格的拉米夫定片劑。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種拉米夫定片劑及均質(zhì)化生產(chǎn)工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種拉米夫定片劑及均質(zhì)化生產(chǎn)工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]拉米夫定是核苷類(lèi)似物，抗病毒藥物，對(duì)病毒DNA鏈的合成和延長(zhǎng)有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，其英文名稱(chēng)為L(zhǎng)amivudine，化學(xué)名為2，3，-雙脫氧_3，-硫代胞啼啶(2 ’ 一3 ’ deoxy-3，-th1cytidine)，又稱(chēng)3-TC，對(duì)人類(lèi)免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒均具有顯著的抑制活性，近幾年來(lái)，拉米夫定作為一種新的核苷類(lèi)似物廣泛被醫(yī)患接受，是目前臨床應(yīng)用中療效最好的、最具代表性的核苷類(lèi)似物，適用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高和病毒活動(dòng)復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝撞∪说闹委?，是治療艾滋病和乙型肝炎具有顯著療效的藥物。拉米夫定可被胃腸道良好吸收，正常情況下成人口服拉米夫定后生物利用度為80-85%，它主要以原形經(jīng)腎小球過(guò)濾和分泌(有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng))，自尿中排泄，腎清除約占其總清除的70%，拉米夫定藥代動(dòng)力學(xué)表明片劑的生物利用度較好，原研為英國(guó)葛蘭素史克公司，我國(guó)也有關(guān)于拉米夫定的醫(yī)藥研究報(bào)道，國(guó)內(nèi)藥業(yè)也對(duì)制藥方法有一定的探索(CN200810202818.6,CN200910116030.8,CN201010158830.9,CN 201110237281.9，CN201310683063.7)。由于拉米夫定原料溶解于水，粉末的流動(dòng)性差，制劑規(guī)格較大(10mg/片、150 mg/片、300mg/片)，所以工藝均以濕法制粒為主。制劑配方中的各組分對(duì)制藥工藝提出了不同的要求，普遍存在普通設(shè)備制粒要求有機(jī)溶劑濃度大、水性溶劑制粒設(shè)備要求高等問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是:在制藥體系下，基于藥劑學(xué)的規(guī)?；鸵恢滦砸螅峁┮环N拉米夫定片劑及其簡(jiǎn)單穩(wěn)定，質(zhì)量均一可控的生產(chǎn)工藝。
[0004]本發(fā)明是通過(guò)這樣的技術(shù)路線來(lái)實(shí)現(xiàn)的:
一種拉米夫定片劑及均質(zhì)化生產(chǎn)工藝，其特征在于，拉米夫定片劑處方由拉米夫定、微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、白色薄膜包衣預(yù)混劑組成，處方中拉米夫定、微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉的重量比為90?150:70?130:80?135:16?30，羥丙甲纖維素為0.5%輕丙甲纖維素的30%乙醇溶液100?200體積單位，生產(chǎn)規(guī)格為每片含拉米夫定10mg。
[0005]所述均質(zhì)化生產(chǎn)工藝包括標(biāo)準(zhǔn)化備料、制粒、壓片、包衣和干燥。所述備料是將拉米夫定、微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉過(guò)100目篩并按處方比例稱(chēng)取混合，用30%乙醇配制成的0.5%羥丙甲纖維素溶液調(diào)制成軟材;所述制粒是指將軟材用30目篩制粒，干燥后用20目篩整粒;所述壓片是指將微粒上車(chē)壓成合格素片，在壓片過(guò)程中檢查片重、硬度和崩解度;所述包衣是用80%的乙醇將增重3%的包衣預(yù)混劑配制成8%的包衣液進(jìn)行薄膜包衣;所述干燥是指包衣后吹冷風(fēng)使片劑冷卻干燥。制藥生產(chǎn)中，軟材制粒設(shè)備是旋轉(zhuǎn)式制粒機(jī)，濕顆粒在60°C±5°C干燥，整粒后加入4?8重量比的硬脂酸鎂，混合均勻。所述壓片前，用紫外分光光度法測(cè)的方法控制微粒中拉米夫定含量在31.0%?34.0%，顆粒水分小于3.0%，以含量計(jì)算片重并上車(chē)壓片。
[0006]由于采用了上述方案，本發(fā)明的有益效果在于:原輔料混合均勻，細(xì)粉和顆粒比適中，片重差異符合要求，藥物易溶出并與原研產(chǎn)品溶出度相似;工藝中乙醇用量少，提高了生產(chǎn)的安全性，降低了成本;簡(jiǎn)單、常規(guī)設(shè)備制出均勻的顆粒，采用快速有效的方法控制每片質(zhì)量，保證每批次生產(chǎn)出合格的藥片。
【具體實(shí)施方式】
[0007]下面將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
[0008]實(shí)施例1:
處方拉米夫定10g
微晶纖維素85g
羥丙纖維素90g
羧甲基淀粉鈉20g
0.5%輕丙甲纖維素溶液(30%乙醇溶液) 130ml 白色薄膜包衣預(yù)混劑適量硬脂酸鎂_6g
共制1000片
工藝步驟:
(1)、將過(guò)80目的拉米夫定、微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉分別按處方量稱(chēng)取，混合均勻，備用。
[0009](2)、稱(chēng)取羥丙甲纖維素適量，用30%乙醇溶液配制成含0.5%輕丙甲纖維素溶液，備用。
[0010](3)、將預(yù)混料按處方量加入0.5%輕丙甲纖維素溶液約130ml，制軟材，根據(jù)軟材情況，適當(dāng)調(diào)整粘合劑用量。
[0011](4)、軟材用30目篩制粒，濕顆粒在60 °C ± 5 °C干燥。
[0012](5)、用20目篩整粒，顆粒加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，備用。
[0013](6)、紫外分光光度法檢測(cè)顆粒拉米夫定含量為31.5%;顆粒水分為2.5%。
[0014](7)、根據(jù)顆粒中拉米夫定的含量計(jì)算片重并上車(chē)壓片，制得素片，在壓片過(guò)程中控制片重在合格范圍內(nèi)、硬度為5?12kg，片子10分鐘內(nèi)完全崩解。
[0015](8)、取素片增重3.0%的薄膜包衣預(yù)混輔料，攪拌溶于定量80%乙醇溶液中配制成約8%薄膜包衣液進(jìn)行薄膜包衣，包衣結(jié)束后繼續(xù)在此溫度下運(yùn)行5?10分鐘左右，吹冷風(fēng)使片劑冷卻，取出片劑，進(jìn)行成品檢驗(yàn)。
[0016](9)、合格片劑包裝、入庫(kù)。
[0017]實(shí)施例2:100000片原輔料拉米夫定1kg
微晶纖維素8.5kg 羥丙纖維素9.0kg
羧甲基淀粉鈉2.0kg
0.5%輕丙甲纖維素溶液(30%乙醇溶液)1.3L
白色薄膜包衣預(yù)混劑適量硬脂酸鎂_600g
共制100000片
工藝步驟:
(I)稱(chēng)量配料:將拉米夫定、微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉按處方量稱(chēng)量配料，分別過(guò)80目篩，稱(chēng)量備用。
[0018](2 )用30%乙醇配制成的0.5%輕丙甲纖維素溶液，備用。
[0019](3)預(yù)混:將稱(chēng)配好的原輔料加入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)內(nèi)，設(shè)定頻率為20Hz(其轉(zhuǎn)速8r/min)，混合30min。
[0020](4)制成軟材:將預(yù)混后的原輔料倒入高速濕法混合制粒機(jī)內(nèi)，設(shè)定攪拌頻率、切割頻率轉(zhuǎn)速20Hz，啟動(dòng)高速濕法混合制粒機(jī)，加入30%乙醇配制成的0.5%輕丙甲纖維素溶液1.2L，繼續(xù)攪拌10分鐘制成軟材。
[0021](5)用30目不銹鋼篩網(wǎng)，裝在旋轉(zhuǎn)式制粒機(jī)上，制成均勻一致的顆粒，裝在不銹鋼盤(pán)內(nèi)，推進(jìn)熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，用流動(dòng)的過(guò)濾熱空氣進(jìn)行干燥，干燥溫度控制在60±2°C，每2h翻粒一次，進(jìn)行干燥。
[0022](6)整?？偦?干燥后顆粒用20目篩整粒，合格顆粒加入外加硬脂酸鎂進(jìn)行總混，控制中間產(chǎn)品質(zhì)量。
[0023](7)壓片:壓片時(shí)的計(jì)量為智能自動(dòng)化計(jì)量，用紫外分光光度法測(cè)定中間產(chǎn)品含量，控制顆粒中拉米夫定含量在32.0%，水分小于2.0%，以顆粒含量計(jì)算片重進(jìn)行壓片，壓片過(guò)程監(jiān)測(cè)片重、片子硬度、崩解度。
[0024](8)薄膜包衣:按素片重量，增重3.0%的薄膜包衣預(yù)混輔料稱(chēng)取包衣粉。用80%的乙醇配制成8%的包衣液進(jìn)行薄膜包衣。將素片倒入鍋內(nèi)，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速、溫度、噴機(jī)霧幅進(jìn)行包衣，片達(dá)到工藝要求的增重量后，降低包衣速度，關(guān)閉加熱系統(tǒng)，慢吹冷風(fēng)使包衣片冷卻，將包衣片置潔凈袋中，扎緊袋口，放在車(chē)間中間站，貼好物料標(biāo)牌。成品送檢。
[0025](9)合格片鋁塑分裝、包裝入庫(kù)實(shí)施例3:500000片
原輔料
拉米夫定50.0kg
微晶纖維素42.5kg
羥丙纖維素45.0kg
羧甲基淀粉鈉10.0kg
0.5%輕丙甲纖維素溶液(30%乙醇溶液)6.5L
白色薄膜包衣預(yù)混劑適量
硬脂酸鎂_3.0kg
共制500000片
生產(chǎn)工藝: (I)過(guò)篩:
根據(jù)批生產(chǎn)指令核對(duì)領(lǐng)用物料品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量、檢驗(yàn)單號(hào)、供應(yīng)商是否與批生產(chǎn)指令一致。按《拉米夫定片(0.1g)過(guò)篩操作程序》進(jìn)行操作，將拉米夫定、微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉分別用80目篩網(wǎng)過(guò)篩，外加部分硬脂酸鎂用80目篩網(wǎng)過(guò)篩置于潔凈容器中，密閉，填寫(xiě)物料狀態(tài)標(biāo)示卡，交下工序或中間站管理。(2)稱(chēng)量配料:
按批生產(chǎn)指令數(shù)量準(zhǔn)確分別稱(chēng)取物料，拉米夫定、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉(內(nèi)加部分)分別置于潔凈容器中，密閉，填寫(xiě)物料狀態(tài)標(biāo)示卡，交制粒干燥工序。外加輔料:硬脂酸鎂分別置于潔凈容器中，密閉，填寫(xiě)物料狀態(tài)標(biāo)示牌交車(chē)間中轉(zhuǎn)間。稱(chēng)量過(guò)程中一人稱(chēng)量，一人復(fù)核。
[0026](3)預(yù)混:
取稱(chēng)配完畢的拉米夫定、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉(內(nèi)加部份)，設(shè)定頻率為20Hz(其轉(zhuǎn)速8r/min)，混合30min，混合后的物料應(yīng)色澤均勻一致。
[0027](4)制粒干燥:
將混合好物料投入高速濕法混合制粒機(jī)內(nèi)，設(shè)定攪拌頻率、切割頻率轉(zhuǎn)速20Hz，啟動(dòng)GHL-150高速濕法混合制粒機(jī)，加入0.5%輕丙甲纖維素溶液(30%乙醇濃度)粘合劑約6.50ml萬(wàn)毫升/50萬(wàn)片，繼續(xù)攪拌10分鐘制成軟材。
[0028]將軟材加入旋轉(zhuǎn)式制粒機(jī)中用20目篩網(wǎng)制粒，將制成的濕顆粒均勻放置烘盤(pán)中，烘盤(pán)物料厚度2?3cm，放在烘車(chē)上，推進(jìn)熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，用流動(dòng)的空氣進(jìn)行干燥，干燥溫度控制在65±2°C，每2h翻粒一次，干燥時(shí)間:7小時(shí)20分?7小時(shí)40分。確認(rèn)顆粒水分應(yīng)符合規(guī)定后(2.0?3.0%)將干燥的顆粒由熱風(fēng)循環(huán)烘箱中取出裝入容器內(nèi)，密閉，稱(chēng)量后填寫(xiě)物料狀態(tài)標(biāo)示卡交中間站管理。
[0029](5)整粒總混:
在FL1-300粉碎整粒機(jī)上裝上20目篩網(wǎng)進(jìn)行整粒，整粒篩20目，整粒后的顆粒粒度大小應(yīng)一致，整粒后的合格顆粒應(yīng)稱(chēng)重交總混崗位。
[0030]取經(jīng)過(guò)篩、稱(chēng)配好的拉米夫定片外加部份硬脂酸鎂與整粒后的拉米夫定片合格顆粒一起倒入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)內(nèi)，設(shè)轉(zhuǎn)速20Hz，(8轉(zhuǎn)/min)總混時(shí)間30分鐘混勻。取出物料按中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)請(qǐng)檢(性狀、水分、含量)。
[0031](6)壓片:
根據(jù)批生產(chǎn)規(guī)格要求，選擇壓片模具，用直徑9.5mm平淺凹沖模。
[0032]裝模圈:注意與轉(zhuǎn)盤(pán)成平面，或略低于轉(zhuǎn)盤(pán)平面0.6mm緊螺絲。
[0033]裝下沖:注意不與套孔硬擦，沖身塗上高溫蘭色油少許，應(yīng)上下活動(dòng)自如，裝下沖完畢后蓋好蓋板。
[0034]裝上沖，每根上沖子尾部應(yīng)塗上高溫蘭色油少許，應(yīng)上下活動(dòng)自如，裝上沖完畢后蓋好蓋板O
[0035]壓片機(jī)裝好所需沖模后，用手搬動(dòng)機(jī)器I?2轉(zhuǎn)，無(wú)硬擦、異常情況，沖子能全部入軌入孔。再開(kāi)空車(chē)試運(yùn)行2?3min。
[0036]裝刮板:注意與轉(zhuǎn)盤(pán)平行，不宜過(guò)松過(guò)緊，上好加料漏斗，加入部分顆粒。
[0037]調(diào)整壓片壓力:6.0?6.5Kg，試壓片，用手轉(zhuǎn)動(dòng)飛輪，初調(diào)片重，壓片，觀察片子完整情況。
[0038]計(jì)算理論片重:X=0.lmg/顆粒含量片重差異:±4.0%
在壓片過(guò)程中20?30/mim測(cè)片重一次，分別在左右軌道出片口取樣，各取片子20片，稱(chēng)得平均片重(片重差異合格標(biāo)準(zhǔn):±4.0%);同時(shí)檢測(cè)壓好的片子綜合片。
[0039]壓片時(shí)料斗內(nèi)的顆粒應(yīng)經(jīng)常保持在2/3以上，在顆粒接近用完時(shí)更要注意片重變化，壓出合格片裝入塑料袋內(nèi)，扎緊袋口，置于物料桶中，稱(chēng)重，填好狀態(tài)卡，進(jìn)入中間站，請(qǐng)檢(性狀、溶出度、片重差異、片劑脆碎度)。
[0040]素片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):
計(jì)算理論片重:X=0.1g/顆粒含量
性狀:本品為白色片，外觀應(yīng)完整光潔，色澤均勻，無(wú)色塊，色點(diǎn)及異物。
[0041 ]重量差異:±4.0%。
[0042]片劑脆碎度:減失重量不得過(guò)0.6%，且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。
[0043](7)薄膜包衣:
包衣液的配制:按素片總重的3%稱(chēng)取白色薄膜包衣粉，加入80%的乙醇中攪拌45分鐘，制成6-8%的包衣漿備用，使用前配制;進(jìn)風(fēng)溫度:45—55 0C ；鍋溫:40 ± 2 °C ;鍋速:2_10轉(zhuǎn)/分鐘;包衣增重率:2?4%。
[0044]增重率=(包衣后重量-片芯重量)+片芯重量X 100%
生產(chǎn)要求:
在配制白色薄膜包衣液:先將白色薄膜包衣粉倒入配制桶中，在加入配制好的80%的乙醇，邊加邊攪拌使包衣粉充分濕潤(rùn)，配制后的包衣漿用100目篩過(guò)濾備用。
[0045]包衣過(guò)程:嚴(yán)格控制好鍋溫、鍋速、進(jìn)風(fēng)溫度、檢測(cè)包衣增重量達(dá)到增重要求后，降低包衣機(jī)鍋速，關(guān)閉熱風(fēng)系統(tǒng)，繼續(xù)吹涼風(fēng)約30分鐘，等包衣片涼后出鍋。
[0046]包衣結(jié)束后，將包薄膜衣片裝入物料桶中，填寫(xiě)物料狀態(tài)標(biāo)識(shí)，送車(chē)間中間站，向QC請(qǐng)驗(yàn)(性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、片劑碎脆度、重量差異、含量、微生物限度)。
[0047](9)鋁塑:
設(shè)定自動(dòng)泡罩包裝機(jī)上成形溫度100?120 0C、下成形溫度100?120 °C、熱封溫度130?150°(:，壓縮空氣壓力控制在0.4?0.61^?。
[0048]生產(chǎn)要求:根據(jù)批生產(chǎn)指令將拉米夫定薄膜衣片按7片/板分裝規(guī)格進(jìn)行PVC/PTP鋁塑包裝。在生產(chǎn)過(guò)程中每20?30分鐘檢查一次上下成形溫度應(yīng)為100-120 °C、熱封溫度應(yīng)為130-150°C、壓縮空氣壓力應(yīng)為0.40?0.60Mpa。分裝過(guò)程中每20?30分鐘檢查一次每板產(chǎn)品批號(hào)、有效期至應(yīng)正確清晰，位置正確;每20?30分鐘檢查一次密封性、外觀、清潔度、每板數(shù)量，應(yīng)正確清晰，泡罩良好，熱封嚴(yán)密，外觀平整無(wú)皺折，不合格品隨時(shí)剔除。分裝結(jié)束后，將產(chǎn)品裝入物料桶，填寫(xiě)物料狀態(tài)標(biāo)識(shí)，向QC請(qǐng)驗(yàn)全項(xiàng)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種拉米夫定片劑及均質(zhì)化生產(chǎn)工藝，其特征在于，拉米夫定片劑處方由拉米夫定、微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、白色薄膜包衣預(yù)混劑組成。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種拉米夫定片劑及均質(zhì)化生產(chǎn)工藝，其特征在于:所述處方中拉米夫定、微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉的重量比為90?150:70?130:80?135:16~30o3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種拉米夫定片劑及均質(zhì)化生產(chǎn)工藝，其特征在于:所述羥丙甲纖維素為0.5%輕丙甲纖維素的30%乙醇溶液100?200體積單位。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種拉米夫定片劑及均質(zhì)化生產(chǎn)工藝，其特征在于:所述拉米夫定片劑為每片含拉米夫定100 ±5mg。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種拉米夫定片劑及均質(zhì)化生產(chǎn)工藝，其特征在于:所述均質(zhì)化生產(chǎn)工藝包括備料、制粒、壓片、包衣和干燥。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種拉米夫定片劑及均質(zhì)化生產(chǎn)工藝，其特征在于:所述備料是將拉米夫定、微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉過(guò)100目篩并按處方比例稱(chēng)取混合，用30%乙醇配制成的0.5%羥丙甲纖維素溶液調(diào)制成軟材;所述制粒是指將軟材用30目篩制粒，干燥后用20目篩整粒;所述壓片是指將微粒上車(chē)壓成合格素片，在壓片過(guò)程中檢查片重、硬度和崩解度;所述包衣是用80%的乙醇將增重3%的包衣預(yù)混劑配制成8%的包衣液進(jìn)行薄膜包衣;所述干燥是指包衣后置包衣機(jī)里繼續(xù)干燥半小時(shí)。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種拉米夫定片劑及均質(zhì)化生產(chǎn)工藝，其特征在于:軟材制粒設(shè)備是旋轉(zhuǎn)式制粒機(jī)，濕顆粒在60°C ±5°C干燥，整粒后加入4?8重量比的硬脂酸鎂，混合均勻。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種拉米夫定片劑及均質(zhì)化生產(chǎn)工藝，其特征在于:所述壓片時(shí)的計(jì)量為智能自動(dòng)化計(jì)量，用紫外分光光度法控制微粒中拉米夫定含量在31.0%?34.0%，顆粒水分小于3.0%，以含量計(jì)算片重并上車(chē)壓片。
【文檔編號(hào)】A61P31/18GK105943517SQ201610379446
【公開(kāi)日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年6月1日
【發(fā)明人】唐雪楓, 陳果, 朱建鋒, 朱國(guó)峰, 袁波, 曹文彬, 潘文洪
【申請(qǐng)人】峨眉山通惠制藥有限公司