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用于預(yù)防和治療與c1酯酶抑制劑缺乏相關(guān)的病癥的c1-inh組合物和方法

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用于預(yù)防和治療與c1酯酶抑制劑缺乏相關(guān)的病癥的c1-inh組合物和方法
【專利說(shuō)明】用于預(yù)防和治療與Cl醋酶抑制劑缺乏相關(guān)的病癥的Cl -1NH組 合物和方法
[0001] 本申請(qǐng)案根據(jù)美國(guó)法典第35章§119(e)要求2013年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利 申請(qǐng)第61/791,399號(hào)的優(yōu)先權(quán)。前述申請(qǐng)是W引用的方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及治療劑和其使用方法的領(lǐng)域。具體地說(shuō),本發(fā)明提供了用于治療和/或 預(yù)防與Cl醋酶抑制劑缺乏相關(guān)的病癥的組合物和方法。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 本說(shuō)明書(shū)全文中引用了若干種出版物和專利文獻(xiàn),W便描述本發(fā)明所屬領(lǐng)域的現(xiàn) 狀。對(duì)運(yùn)些參考文獻(xiàn)的完全引用可見(jiàn)于本說(shuō)明書(shū)全文中。運(yùn)些引用各自W引用的方式并入 此本文中,就如同進(jìn)行了充分闡述一樣。
[0005] 遺傳性血管性水腫化AE)是一種由Cl醋酶抑制劑缺乏導(dǎo)致的稀有的危及生命的遺 傳病癥(總體上參見(jiàn)WWW. haei . O巧和WWW.haea. O巧)。美國(guó)至少有6,500人且歐洲至少有10, 000人患有HAEdHAE患者經(jīng)歷炎癥和粘膜下/皮下腫脹的復(fù)發(fā)性、不可預(yù)見(jiàn)性、衰弱性、危及 生命的發(fā)作。炎癥典型地是喉部、腹部、面部、肢端和泌尿生殖道的炎癥。運(yùn)種遺傳病癥是控 制Cl醋酶抑制劑合成的基因中存在缺陷的結(jié)果。因此,使運(yùn)些患者中的活性Cl醋酶抑制劑 的水平恢復(fù)至或接近正常水平是治療HAE的一項(xiàng)有效措施。仍然需要治療和預(yù)防與Cl醋酶 抑制劑缺乏相關(guān)的病癥,諸如HAE的新型和改良型方法。 發(fā)明概要
[0006] 根據(jù)本發(fā)明,提供了用于在受試者中抑制、治療和/或預(yù)防與Cl醋酶抑制劑缺乏相 關(guān)的病癥的方法。在一個(gè)特定實(shí)施方案中,所述方法包括施用包含至少一種Cl醋酶抑制劑 的組合物。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明,還提供了治療組合物。在一個(gè)特定實(shí)施方案中,所述組合物包含至少 一種Cl醋酶抑制劑且任選地包括至少一種藥學(xué)上可接受的用于遞送(例如靜脈內(nèi)或皮下遞 送)的載體。本文中還提供了包含有包含至少一種Cl醋酶抑制劑的組合物的試劑盒。
[000引附圖簡(jiǎn)述
[0009] 圖1提供了人Cl醋酶抑制劑的氨基酸序列。
[0010] 圖2提供了初步自旋濃縮樣品的蛋白質(zhì)濃度對(duì)粘度的影響的圖。
[00川發(fā)明詳述
[0012]在患有與活性Cl醋酶抑制劑缺乏或水平降低相關(guān)的病癥(例如HAE)的患者中恢復(fù) 活性Cl醋酶抑制劑水平是用于治療所述病癥的一項(xiàng)有效措施。目前,由醫(yī)學(xué)專業(yè)人±經(jīng)靜 脈內(nèi)向患者施用Cl醋酶抑制劑(諸如Ctoryze敏(ViroPharma, Inc Exton,PA))。在本文 中,提供了 Cl醋酶抑制劑的制劑(諸如Cinryze處),所述制劑經(jīng)皮下(SC)施用也有效。令人 驚訝的是,經(jīng)皮下施用Cl醋酶抑制劑足W維持Cl醋酶抑制劑的血液水平。SC施用Cl醋酶抑 制劑滿足了由于HAE患者中對(duì)靜脈內(nèi)施用的限制而未被滿足的醫(yī)學(xué)需要。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明,提供了用于在受試者中抑制(例如減輕或減緩)、治療和/或預(yù)防與Cl 醋酶抑制劑缺乏相關(guān)的病癥的組合物和方法。在一個(gè)特定實(shí)施方案中,所述方法包括向需 要其的受試者施用(例如,經(jīng)皮下或靜脈內(nèi))至少一種Cl醋酶抑制劑。在一個(gè)特定實(shí)施方案 中,所述Cl醋酶抑制劑是在經(jīng)靜脈內(nèi)初步施用Cl醋酶抑制劑之后經(jīng)皮下施用。
[0014] Cl醋酶抑制劑也稱為Cl抑制劑(Cl INH)dC1醋酶抑制劑是補(bǔ)體Cl的抑制劑且屬于 絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族。人Cl醋酶抑制劑是具有500個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì),包括22個(gè)氨基 酸的信號(hào)序列(Carter等,(1988化ur.J.Biochem. ,173:163)。在血漿中,Cl醋酶抑制劑是大 約76kDa的重鏈糖基化糖蛋白(Perkins等,(1990) J.Mol.Biol .,214:751)。可W通過(guò)已知的 方法測(cè)定Cl醋酶抑制劑的活性(參見(jiàn)例如Drouet等,(1988)Clin.化im.Acta.,174:121-30)。在一個(gè)特定實(shí)施方案中,所述Cl醋酶抑制劑是人的。人Cl醋酶抑制劑的氨基酸序列提 供于GenBank登錄號(hào)CAA30314(還參見(jiàn)GeneID: 710,其還提供了Cl醋酶抑制劑的核巧酸序 列)和圖1中。用于本發(fā)明方法中的Cl醋酶抑制劑可W具有與圖1的氨基酸序列具有至少 65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、99% 或 100% 同一性的氨基酸序列。Cl醋酶 抑制劑可W從血漿(例如,人血漿)中分離或純化或重組產(chǎn)生。當(dāng)從血漿中純化時(shí),Cl醋酶抑 制劑可W經(jīng)過(guò)納米過(guò)濾和己氏滅菌。在一個(gè)特定實(shí)施方案中,血漿源性Cl醋酶抑制劑是 Cinryze坂。在一個(gè)特定實(shí)施方案中,Cl醋酶抑制劑W高濃度存在于本發(fā)明的組合物中。實(shí) 際上,已經(jīng)確定包含極高水平的Cl醋酶抑制劑的組合物具有令人驚訝的穩(wěn)定性和活性。在 一個(gè)特定實(shí)施方案中,Cl醋酶抑制劑是W約250U/ml至約lOOOU/ml、約400U/ml至約600U/ml 或約500U/ml存在。
[0015] 在一個(gè)特定實(shí)施方案中,本發(fā)明組合物不含巧樣酸鹽或巧樣酸。缺乏巧樣酸鹽和 巧樣酸的組合物特別適用于經(jīng)皮下施用Cl醋酶抑制劑,因?yàn)榍蓸铀猁}/巧樣酸可能會(huì)引起 注射部位反應(yīng)。在一個(gè)特定實(shí)施方案中,本發(fā)明組合物的緩沖劑是憐酸鋼(例如,約5mM至約 50mM憐酸鋼、約IOmM至約30mM憐酸鋼、或約20mM憐酸鋼)。在一個(gè)特定實(shí)施方案中(例如,對(duì) 于經(jīng)靜脈內(nèi)施用來(lái)說(shuō)),本發(fā)明組合物的緩沖劑包含簇基。舉例來(lái)說(shuō),所述緩沖劑可W是而 不限于巧樣酸鹽、下二酸鹽、酒石酸鹽、順下締二酸鹽、乙酸鹽和其鹽。在一個(gè)特定實(shí)施方案 中,本發(fā)明組合物的緩沖劑是巧樣酸鹽或巧樣酸鋼(例如,約5mM至約50mM巧樣酸鋼、約IOmM 至約30mM巧樣酸鋼或約20mM巧樣酸鋼)。
[0016] 本發(fā)明組合物可W具有約6.5或更高的pH值范圍,特別是約6.5至約8.0,特別是約 6.5至約7.5,且更特別是約6.5至約7.0。
[0017] 本發(fā)明組合物還可W包含聚山梨醇醋80(吐溫)。包含聚山梨醇醋80的組合物特別 適用,因?yàn)樗鼈兡軠p輕/緩解蛋白質(zhì)聚集。當(dāng)所述組合物得W與含娃潤(rùn)滑劑/油接觸時(shí),諸如 于注射器和其它施用裝置中使用的那些,聚山梨醇醋80還可W限制蛋白質(zhì)相互作用。包含 聚山梨醇醋80的組合物還可用于凍干制劑。在一個(gè)特定實(shí)施方案中,聚山梨醇醋80是W約 0.0 l %至約0.1 %,特別是約0.025%至約0.075%,特別是約0.05%的濃度存在。
[0018] 本發(fā)明組合物還可W包含薦糖。薦糖可W作為"膨脹"劑W及低溫保護(hù)劑加入。在 一個(gè)特定實(shí)施方案中,將薦糖加入欲凍干的組合物中。在一個(gè)特定實(shí)施方案中,所述組合物 包含約25mM至約125mM薦糖,特別是約50mM至約IOOmM薦糖。
[0019] 本發(fā)明組合物還可W包含至少一種氨基酸或其鹽,特別是甲硫氨酸和/或精氨酸。 精氨酸在其側(cè)鏈上攜帶正電荷,可W與憐酸鹽一起用于緩沖溶液。甲硫氨酸充當(dāng)穩(wěn)定劑(例 如,通過(guò)限制氧化)。氨基酸可W作為個(gè)別氨基酸存在于組合物中或作為短膚(例如,2至約5 個(gè)氨基酸,特別是二膚或=膚)存在。
[0020] 如上文所述,本發(fā)明涵蓋治療、抑制和或預(yù)防與功能Cl醋酶抑制劑的絕對(duì)或相對(duì) 缺乏相關(guān)的任何病狀或疾病的方法。所述病癥包括而不限于獲得性血管性水腫(AAE)和遺 傳性血管性水腫化AE)。在一個(gè)特定實(shí)施方案中,所述病癥是HAE和/或與其相關(guān)的發(fā)作。如 上文所述,HAE是由于Cl醋酶抑制劑缺乏所致的危及生命的和使人衰弱的疾病,其表現(xiàn)為復(fù) 發(fā)性、粘膜下/皮下腫脹發(fā)作(Zuraw,B丄.(2008)N.Engl.J.Med. ,359:1027-1036)。在一個(gè) 特定實(shí)施方案中,遺傳性血管性水腫是I型或II型。對(duì)于Cl醋酶抑制劑的合成,I型和II型都 具有可能不產(chǎn)生Cl抑制劑化AE I型)或產(chǎn)生功能障礙Cl抑制劑化AE II型)的缺陷基因 (Rosen等,(1965)Science 148:957-958;Bissler等,(1997)P;roc.Assoc.Am.Physicians 109:164-173;Zuraw等,(2000)J.Allergy Clin.Immunol.105:541-546;Bowen等,(2001) Clin.Immunol.98:157-163)。
[0021] 本發(fā)明方法涵蓋施用至少一種Cl醋酶抑制劑。本發(fā)明涵蓋包含至少一種Cl醋酶抑 制劑且任選地包括至少一種藥學(xué)上可接受的載體(例如,適合于經(jīng)皮下或靜脈內(nèi)施用的載 體)的組合物。所述組合物可W按治療有效量施用于需要其的患者W便治療與Cl醋酶抑制 劑缺乏相關(guān)的病癥。本發(fā)明還涵蓋包含至少一種本發(fā)明組合物(例如,包含至少一種Cl醋酶 抑制劑的組合物)和任選地至少一種藥學(xué)上可接受的載體(例如,適合于經(jīng)靜脈內(nèi)或皮下施 用的載體)的試劑盒。所述試劑盒還可W包含復(fù)原緩沖液、腸胃外(例如,皮下)注射用注射 器(例如一次性的)
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