熱穩(wěn)定性干粉藥物組合物和方法
【專利說明】
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 根據(jù)35U.S.C.§119(e)，本申請要求2013年7月18日遞交的美國臨時專利申請序列 號61/847，981的權(quán)益，所述文獻(xiàn)的內(nèi)容通過全文引用并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本文公開了熱穩(wěn)定性干粉組合物和遞送生物可降解物質(zhì)（包括肽和蛋白質(zhì)）的方 法，以及遞送干粉的系統(tǒng)和方法。特別地，干粉優(yōu)選地旨在用于通過吸入肺部遞送以治療某 些病癥和/或疾病，包括產(chǎn)后出血。
[0004] 背景
[0005] 多年來藥物的遞送已成為一個重要的問題，當(dāng)待遞送的化合物通過口服給藥給予 受試者而在到達(dá)其目標(biāo)位置之前在胃腸道中所遇到的條件下不穩(wěn)定時尤其如此。例如，在 許多情況下優(yōu)選口服給藥，特別是從易于給藥、患者依從性和降低的成本方面來考慮。但 是，口服給藥時很多化合物不起作用或者展現(xiàn)出較低或多變的藥效。這可能是因?yàn)樗幬镌?消化道中的條件下不穩(wěn)定或者因?yàn)樗鼈兾幢挥行?。對于生物制品，特別是肽和蛋白質(zhì)， 胃中的酸性環(huán)境對維持功能不利，因?yàn)榇蟛糠值鞍踪|(zhì)容易降解。
[0006] 分離的生物物質(zhì)（包括某些蛋白質(zhì)和肽)可容易且完全地丟失功能活性，例如，通 過一旦將它們從20°C貯存下取出。在不添加蛋白酶抑制劑時，其它分離蛋白和肽在貯存于4 °C時顯著降解。大部分哺乳動物蛋白質(zhì)和肽在高于43°C的溫度下降解?？梢源_定的是:在55 °〇下，大部分蛋白質(zhì)在約1-2小時內(nèi)完全變性。在一些情況下，分離蛋白的完全變性和去穩(wěn) 定化也在室溫下發(fā)生。
[0007] 由于與藥物(特別是生物衍生品）的經(jīng)口藥物遞送有關(guān)的問題，所以開發(fā)了到肺部 的藥物遞送。例如，遞送到肺部的藥物被設(shè)計(jì)為對肺部組織起作用，例如血管擴(kuò)張劑、表面 活性劑、化療劑、或者流感或其它呼吸系統(tǒng)疾病的疫苗。用于治療肺部疾病例如哮喘的藥物 制劑可通過一些方法得到，包括，使用霧化器例如利用PULMOZYMEli處理，使用定量吸 入器例如SYMBICORT?和干粉吸入器例如ADVAIR DISKUS氣PULMIC0RT Flexaherk。其它藥物(包括核苷酸藥物）已經(jīng)被遞送到肺部，因?yàn)榉尾看硖貏e適合 治療的組織，例如囊性纖維化的基因治療，其中將表達(dá)有效的腺苷脫氨酶的逆轉(zhuǎn)錄病毒載 體施用至肺部。
[0008] 目前，使用生物制品治療全身性疾病的制劑主要通過可注射的組合物得到。用于 肺部吸入和全身性遞送胰島素的干粉組合物(包括EXUBERa^和AFREZZΑ :κ')已在臨 床試驗(yàn)中使用。然而，期望改善干粉組合物、尤其是包含生物分子(包括肽和核酸）的那些干 粉組合物在室溫下的保質(zhì)期，以進(jìn)一步延長它們的壽命、在患者使用之前易于貯存和遞送， 在無法使用冰箱時尤其如此。
[0009] 例如，根據(jù)世界衛(wèi)生組織，每天有800名婦女死于懷孕或分娩相關(guān)的并發(fā)癥。死亡 的主要原因是嚴(yán)重出血(產(chǎn)后出血），這可通過使用肽激素、催產(chǎn)素、生物分子來預(yù)防。商業(yè) 購買的催產(chǎn)素組合物被提供為通用類催產(chǎn)素或者商品名為PITCONk5和 SYN'TOCrNON"的液體制劑;溶液中的肽在環(huán)境溫度下易于降解，因此使用前需要在低 于25°C下貯存，并且僅通過注射給藥。在可注射制劑的制備和所需的特殊貯存方面遇到了 挑戰(zhàn)，這阻止了它們在有巨大需求但冰箱和穩(wěn)定化并非總能容易得到的亞熱帶和熱帶氣候 中的使用。
[0010]因此，在疾病治療中，（尤其是用于肺部遞送的）包含生物分子的藥物制劑的開放 有改進(jìn)的空間。
[0011] 挺塗
[0012] 本公開提供用于吸入的干粉組合物，其在室溫或較高溫度下持續(xù)長時間保持穩(wěn)定 且實(shí)質(zhì)上不損失它們的生物活性。在一個實(shí)施方式中，提供一種藥物制劑，所述藥物制劑包 括含有生物分子的用于吸入的干粉，其中所述生物分子包括適合使用干粉吸入系統(tǒng)全身性 遞送的肽或蛋白質(zhì)，所述干粉吸入系統(tǒng)包括可與單位劑量的多用途藥筒或膠囊一起使用的 吸入器;單用途吸入器，其具有適合單用途的整體嵌入容器;或者多劑量吸入器，其被提供 時采用整體與吸入器相配的多個劑量。
[0013] 在一個實(shí)施方式中，提供熱穩(wěn)定性藥物制劑，所述制劑包括含有蛋白質(zhì)或肽和一 種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑的干粉，所述制劑在高溫和高濕度下穩(wěn)定。在一 個實(shí)施方式中，藥物制劑在多個溫度，例如高于20°C、高于25°C、高于30°C、或高于35°C的溫 度;和相對潮濕的環(huán)境，例如相對濕度高于5 %、高于10 %、高于30 %、高于50 %、高于60 %、 或高于70 %的環(huán)境下，持續(xù)長時間保持穩(wěn)定;其中藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑包括， 例如，緩沖劑、鹽、聚合物、二酮哌嗪和/或其鹽等。在一個實(shí)施方式中，干粉組合物可任選地 包含表面活性劑，例如聚山梨醇酯，例如，聚山梨醇酯80和Tween。
[0014] 在某些實(shí)施方式中，制劑包括干粉，干粉包含肽，包括例如催產(chǎn)素、催產(chǎn)素衍生物 或催產(chǎn)素類似物例如卡貝縮宮素(carbotecin);緩沖劑;和單價(jià)或二價(jià)陽離子鹽;和任選地 糖和/或氨基酸。在一個具體的實(shí)施方式中，制劑包含干粉，干粉包含催產(chǎn)素、催產(chǎn)素衍生物 或催產(chǎn)素類似物;緩沖劑和/或由鹽提供的二價(jià)陽離子或單價(jià)陽離子，所述鹽包括檸檬酸 鋅、乙酸鋅、酒石酸二鈉、酒石酸單鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、檸檬酸三鈉、氯化鋅、氯化鈣、 氯化鎂、氫氧化鈉等。在一個實(shí)施方式中，制劑還包含一種或多種氨基酸，包括亮氨酸、異亮 氨酸、三亮氨酸(tri Ieucine)、胱氨酸、精氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸和/或組氨酸。在一個實(shí)施 方式中，單價(jià)陽離子可包括鈉、鉀和鋰。在替代性實(shí)施方式中，制劑可含有檸檬酸。
[0015] 在一個具體的實(shí)施方式中，提供這樣的干粉組合物，其包含在組合物中的量低于 40% (w/w)、低于30% (w/w)、低于20% (w/w)或低于10% (w/w)的催產(chǎn)素、梓檬酸鈉，包括單 價(jià)、二價(jià)或三價(jià)形式;和含量低于35% (w/w)、低于20% (w/w)或低于10% (w/w)的氯化鋅或 檸檬酸鋅。在一個具體的實(shí)施方式中，氯化鋅的用量范圍為組合物的約1%-約7% (w/w)。在 替代性實(shí)施方式中，檸檬酸鋅的用量范圍為組合物的約9 % -約35 % (w/w)。
[0016] 在一個具體的實(shí)施方式中，提供這樣的干粉組合物，其包含在組合物中的量低于 40% (w/w)、低于30% (w/w)、低于20% (w/w)或低于10% (w/w)的催產(chǎn)素、酒石酸鈉，包括單 價(jià)或二價(jià)形式;和含量低于35% (w/w)、低于20% (w/w)或低于10% (w/w)的氯化鋅或梓檬酸 鋅。在一個具體的實(shí)施方式中，氯化鋅的用量范圍為組合物的約1%-約7% (w/w)。在替代性 實(shí)施方式中，檸檬酸鋅的用量范圍為組合物的約9 % -約35 % (w/w)。
[0017] 在一個實(shí)施方式中，干粉組合物所含檸檬酸鹽的量范圍為每摩爾催產(chǎn)素、催產(chǎn)素 類似物或催產(chǎn)素衍生物的100-20當(dāng)量;且在組合物中，鋅鹽的量可以為每摩爾催產(chǎn)素的50-5當(dāng)量。在一些實(shí)施方式中，濃縮檸檬酸鈉緩沖劑被用作檸檬酸鹽的來源，其中檸檬酸鈉緩 沖劑的濃度至多〇. IM或0.75M且pH值范圍為4.0-6.5。
[0018] 在一個實(shí)施方式中，干粉組合物包含催產(chǎn)素、催產(chǎn)素類似物或催產(chǎn)素衍生物;鋅和 檸檬酸鹽，其中在單次可吸入劑量中催產(chǎn)素、催產(chǎn)素類似物或催產(chǎn)素衍生物的量至多 200IU。在一些實(shí)施方式中，干粉組合物的單次可吸入劑量包含150IU、100IU、50IU、40IU、 20IU、10IU、5IU、I IU、0.05IU或0.005IU的催產(chǎn)素、催產(chǎn)素類似物或催產(chǎn)素衍生物。
[0019] 制造干粉制劑的方法包括:將包含肽或蛋白質(zhì)或其類似物的溶液混合或均質(zhì)化， 其中所述溶液所含檸檬酸鹽的量范圍為每摩爾肽或蛋白質(zhì)的100-20當(dāng)量;且在組合物中， 鋅鹽的量范圍可以為每摩爾肽或蛋白質(zhì)或其類似物的50-5當(dāng)量。在一些實(shí)施方式中，濃縮 的檸檬酸鈉緩沖劑被用作檸檬酸鹽的來源;和在氮?dú)馐抑袊婌F干燥溶液，所述溶液包含肽、 蛋白質(zhì)、肽或蛋白質(zhì)的片段和/或類似物，其中干粉制劑包含肽、蛋白質(zhì)、肽或蛋白質(zhì)的片段 和/或類似物的混合物;檸檬酸鹽或酒石酸鹽和PH范圍為4.5-6.5的陽離子鹽，且其中所述 陽離子鹽是二價(jià)陽離子鹽。
[0020] 實(shí)施方式包括治療產(chǎn)后出血的方法，所述方法包括:在產(chǎn)后24小時內(nèi)，通過吸入向 需要治療的受試者施用干粉制劑，組合物包含催產(chǎn)素、催產(chǎn)素類似物或催產(chǎn)素衍生物;檸檬 酸鹽或酒石酸鹽和陽離子(包括鋅)源。在一個實(shí)施方式中，治療包括:分娩后立即施用一劑 或多劑本文所述的干粉制劑。
[0021] 在替代性實(shí)施方式中，預(yù)防產(chǎn)后出血的方法包括:在分娩后24小時內(nèi)或分娩后立 即向易發(fā)產(chǎn)后出血的受試者施用干粉制劑，所述制劑包含催產(chǎn)素、催產(chǎn)素類似物或催產(chǎn)素 衍生物;檸檬酸鹽或酒石酸鹽，和陽離子(包括鋅)源。
[0022] 在本文所述的其它實(shí)施方式中，公開了制造熱穩(wěn)定和潮濕穩(wěn)定的制劑的方法和在 治療疾病和/或病癥時使用所述制劑的方法，在使用吸入系統(tǒng)的實(shí)施方式中，所述疾病和/ 或病癥包括，例如，產(chǎn)后出血、孤獨(dú)癥、社交焦慮癥;情緒障礙和其它激素相關(guān)疾病。在示例 性實(shí)施方式中，吸入系統(tǒng)是適合單劑量使用的高阻力吸入器。 附圖簡介
[0023] 以下附圖構(gòu)成本說明書的一部分，用于進(jìn)一步說明本文公開的實(shí)施例的某些方 面。通過參考一個或更多個附圖，并結(jié)合本文所展示的【具體實(shí)施方式】的詳細(xì)描述，可以更好 地理解本發(fā)明。
[0024]圖IA和IB是包含1 %催產(chǎn)素、87 %海藻糖、10 %異亮氨酸和10 %聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)的無定形干粉制劑實(shí)施方式在低倍放大(IA)和高倍放大(IB)下的掃描電鏡照片。 [0025]圖2A是類似于圖IB的對照粉末在高倍放大下的掃描電鏡照片。圖2B、2C和2D是包 含1%催產(chǎn)素、檸檬酸鹽和鋅鹽的無定形干粉制劑實(shí)施方式在高倍放大下的掃描電鏡照片， 所述實(shí)施方式含有不同量的二價(jià)鋅鹽和檸檬酸鹽。
[0026]圖3提供了由包含1%催產(chǎn)素的干粉組合物實(shí)施方式相較于對照在40°C和75%相 對濕度下在約11個月內(nèi)的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)得到的數(shù)據(jù)圖示。
[0027] 圖4提供了由干粉的X射線衍射研究得到的數(shù)據(jù)圖示，其中通過所述干粉的特征掃 描譜顯示粉末的無定形含量。
[0028] 圖5是來自干粉樣品的穩(wěn)定性研究的圖示，其中樣品包含不同濃度的二價(jià)鋅鹽和 檸檬酸鹽。
[0029] 詳細(xì)描述
[0030]將藥物輸送至肺部具有很多優(yōu)勢。但是由于傳送藥物經(jīng)過天然的物理屏障方面的 問題，很難以相同體積和重量以及藥物物理和化學(xué)特性將藥物遞送至肺部。本文公開了熱 穩(wěn)定性制劑，其包含:緩沖劑，包括檸檬酸鹽和單價(jià)或二價(jià)陽離子;和一種或多種藥學(xué)上可 接受的載體和/或賦形劑。本文公開的實(shí)施方式顯示:干粉制劑在高