一種塞來昔布制劑及其制備方法和控制方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，特別涉及塞來昔布制劑及其制備方法和控制方法。
【背景技術】
[0002] 塞來昔布（Celecoxib，1)是1，5-二芳基取代吡唑類化合物，化學名為 4-[5-(4_甲基苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]苯磺酰胺，PKa值為11. 1。塞來昔 布膠囊商品名為"西樂複"（Celebrex)，是由PHarmacia公司開發(fā)的，于1998年12月31日 通過FDA審批上市的第一個選擇性環(huán)氧合酶-2 (C0X-2)抑制劑，1999年正式應用于臨床。
[0003] 塞來昔布可用于風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎及這此疾病引起的疼痛治療，效果與其 他非留體抗炎藥（NSAIDs)如萘普生、布洛芬相當，但是相對于傳統(tǒng)非選擇性的非留體抗炎 藥（如萘普生、布洛芬），塞來昔布引起上消化道并發(fā)癥的幾率大大降低，根據MS Health Inc的報道和Pf izer公司的年報，2009年輝瑞Celebrex全球銷售額23. 8億美元，保持全 球抗風濕病處方藥第一的品牌地位。2006~2012上半年，Celebrex全球年銷售額穩(wěn)定，為 24億美元左右；2012上半年，Celebrex全球銷售額相對去年同比上升了 6%。在歐美等國 外市場上，Celebrex在抗風濕類藥物中占有率穩(wěn)定，為23%左右。2011年我國塞來昔布的 市場份額為8%，位列市場用藥的第4位。
[0004] 本品通過抑制體內環(huán)氧化酶而抑制花生四烯酸的合成，使前列腺素合成減少，從 而起到抗風濕、消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于克服現有技術中的不足之處，提供了一種塞來昔布制劑及其制 備方法。本發(fā)明的塞來昔布制劑通過合理選用組分用量，通過一定的工藝制備而成可直填 或直壓的粉末，簡化了生產工藝，對生產人員的身體損害及生產事故的發(fā)生，安全性高，便 利性得到控制。避免了對國外進口使用依賴，本發(fā)明采用的制備工藝操作簡單、流程短、能 耗低，降低了制劑成本，通過制備工藝降低了小粒徑原料之間的附著力，制得的塞來昔布制 劑體外溶出良好，進入腸道后30min藥物就可以達到有效治療濃度，提高了臨床用藥的療 效和便利性；制得的產品有關物質低，能夠有效分離控制其中單個有關物質，對有關物質的 量進行了有效控制，降低了不良反應發(fā)生的概率，提高了藥物的安全性。
[0006] 本發(fā)明的實現通過下述方案而成：

【發(fā)明內容】

[0007]
[0008] 本發(fā)明的目的之一是提供一種塞來昔布制劑及其制備工藝。
[0009] 本發(fā)明的另一目的是提供一種控制塞來昔布制劑溶出、有關物質的方法與標準。
[0010] 本發(fā)明是通過如下技術方案實現：
[0011] 本發(fā)明提供一種塞來昔布制劑，其特征在于所述的處方按重量百分比如下：塞來 昔布60%~90%，乳糖5%~20%，交聯羧甲基纖維素鈉 I %~10%，聚維酮K301 %~ 10 %，硬脂酸鎂1 %~8 %，十二烷基硫酸鈉 (λ 01 %~2. 8 %。
[0012] 本發(fā)明提供一種塞來昔布制劑的制備方法，其特征在于按如下步驟制備而成：
[0013] (1)稱取重量百分含量的如下組分：塞來昔布60%~90%，乳糖5%~20%，交聯 羧甲基纖維素鈉1 %~10%，聚維酮Κ301 %~10%，硬脂酸鎂1 %~8%，十二烷基硫酸鈉 0· 01%~2. 8%〇
[0014] (2)先將處方量塞來昔布，硬脂酸鎂，一起過65目篩3次，混合2~5min，備用；
[0015] (3)將處方量的乳糖，過80目篩1次，加入上述⑵中物料，混合5~lOmin，備 用；
[0016] (4)將處方量的聚維酮K30,十二烷基硫酸鈉80目篩1次，加入上述（3)中物料， 混合5~lOmin，備用；
[0017] (5)將處方量的交聯羧甲基纖維素鈉過65目篩1次，加入上述（4)中物料，混合 5~lOmin，備用；
[0018] (6)取上述（5)中物料，制成膠囊、片劑或者顆粒，即得本發(fā)明塞來昔布制劑。
[0019] 本發(fā)明提供一種控制塞來昔布制劑的溶出方法，其特征在于通過控制塞來昔布原 料的粒徑來控制塞來昔布制劑的溶出，所述塞來昔布原料為不得大于50um。
[0020] 本發(fā)明提供一種控制塞來昔布制劑溶出的標準，其特征在于通過控制塞來昔布制 劑在一定條件體外溶出量來控制塞來昔布制劑的質量，所述方法與標準為：
[0021] 取本品，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄X D第二法），以0. 1 % 十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖溶液（PH7. 4) 1000 ml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操 作，10分鐘，15分鐘，30分鐘，45分鐘時分別取溶液適量，經0. 45uml濾膜過濾，作為供試 品溶液。另取塞來昔布對照品，加上述介質制成〇. lmg/ml，作為對照品溶液。照高效液相 色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。色譜條件和系統(tǒng)適用性試驗八烷基硅 烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-0. 5%三乙胺磷酸鹽緩沖溶液，（0. 5%三乙胺溶液，用磷酸調節(jié) PH7. 0±0. 1) (55 :45)作為流動相，檢測波長為256nm。測定法分別取供試品溶液和對照品 溶液適量，注入液相色譜儀，按外標法以峰面積計算每粒膠囊的溶出度。限度為標示量的 75%，應符合規(guī)定。
[0022] 本發(fā)明一種控制塞來昔布制劑溶出的標準，通過控制塞來昔布制劑在一定條件體 外溶出量來控制塞來昔布制劑的質量，通過塞來昔布制劑與上市產品按照如下方法操作：
[0023] 取本品，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄X D第二法），以0. 1 % 十二烷基硫酸鈉的醋酸鹽緩沖溶液（PH4. 0) 1000 ml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作， 10分鐘，15分鐘，30分鐘分別取溶液適量，經0. 45um濾膜過濾，作為供試品溶液。另取塞 來昔布對照品，加上述介質制成0. lmg/ml，作為對照品溶液。照高效液相色譜法（中國藥 典2010年版二部附錄V D)測定。色譜條件和系統(tǒng)適用性試驗八烷基硅烷鍵合硅膠為填充 劑，乙腈-0. 5%三乙胺磷酸鹽緩沖溶液，（0. 5%三乙胺溶液，用磷酸調節(jié)PH7. 0±0. 1) (55 : 45)作為流動相，檢測波長為256nm。測定法分別取供試品溶液和對照品溶液適量，注入液 相色譜儀，按外標法以峰面積計算每粒膠囊的溶出度。限度為標示量的75%，應符合規(guī)定。
[0024] 本發(fā)明的有益效果：
[0025] (1)本發(fā)明提供了一種塞來昔布制劑，生產工藝簡便可控。
[0026] (2)生產前進行質量控制與分析，通過昔布原料的粒徑來控制塞來昔布制劑的溶 出，能夠減少返工與不合格品的適量，節(jié)約生產成本、降低能耗，提高生產效率。
[0027] (3)對塞來昔布的溶出制定限度標準，保證生產的塞來昔布制劑的質量優(yōu)異，優(yōu)于 同類制劑溶出，標準方法準確，確保了產品體內與體外溶出行為的一致性，提高了產品的臨 床療效，標準經方法學研究表明準確可控，精密度高、穩(wěn)定性好。
[0028] (4)制得的產品有關物質低，能夠有效分離控制其中單個有關物質，對有關物質的 量進行了有效控制，降低了不良反應發(fā)生的概率，提高了藥物的安全性。
[0029] 以下是本
【發(fā)明內容】
的【具體實施方式】，通過如下試驗例和實施例，用于闡述本發(fā)明 申請文件中所要解決技術問題的技術方案，有助于本領域技術人員理解本
【發(fā)明內容】
。
[0030] 下列具體的實施例進一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明技術方案的實現不限于這些實施 例。
[0031] 實施例1
[0033] 制備方法：
[0034] (1)取塞來昔布粒徑為Ium的原料，按以上組分重量稱取各物質，備用；
[0035] (2)先將處方量塞來昔布，硬脂酸鎂，一起過65目篩3次，混合5min，備用；
[0036] (3)將處方量的乳糖，過80目篩1次，加入上述⑵中物料，混合lOmin，備用；
[0037] (4)將處方量的聚維酮K30,十二烷基硫酸鈉80目篩1次，加入上述（3)中物料， 混合lOmin，備用；
[0038] (5)將處方量的交聯羧甲基纖維素鈉過65目篩1次，加入上述（4)中物料，混合 lOmin，備用；
[0039] (6)取上述（5)中物料，粉末直接壓片，即得本發(fā)明塞來昔布片。
[0040] 實施例2
[0043] (1)取塞來昔布粒徑為25um的原料，按以上組分重量稱取各物質，備用；
[0044] (2)先將處方量塞來昔布，硬脂酸鎂，一起過65目篩3次，混合3. 5min，備用；
[0045] (3)將處方量的乳糖，過80目篩1次，加入上述⑵中物料，混合7min，備用；
[0046] (4)將處方量的聚維酮K30,十二烷基硫酸鈉80目篩1次，加入上述（3)中物料， 混合7min，備用；
[0047] (5)將處方量的交聯羧甲基纖維素鈉過65目篩1次，加入上述（4)中物料，混合 7min，備用；
[0048] (6)取上述（5)中物料，粉末直接填充，即得本發(fā)明塞來昔布膠囊。
[0049] 實施例3
[0052] 制備方法：
[0053] (1)取塞來昔布粒徑為50um的原料，按以上組分重量稱取各物質，備用；
[0054] (2)先將處方量塞來昔布，硬脂酸鎂，一起過65目篩3次，混合2min，備用；
[0055] (3)將處方量的乳糖，過80目篩1次，加入上述⑵中物料，混合5min，備用；
[0056