埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥學(xué)制劑領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及一種以埃索美拉唑鎂為活性成 分的腸溶微丸膠囊及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，人們飲食規(guī)律不能保證，胃病發(fā)生率越來(lái)越高，人的一生中 幾乎都會(huì)不同程度地發(fā)生急性或慢性胃病。胃腸病是常見(jiàn)病多發(fā)病，總發(fā)病率約占人口的 20%左右。年齡越大，發(fā)病率越高，特別是50歲以上的中老年人更為多見(jiàn)，男性高于女性， 如不及時(shí)治療，長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，極易轉(zhuǎn)化為癌癥。胃腸病歷來(lái)被醫(yī)學(xué)家視為疑難之癥，一旦 得病，應(yīng)及時(shí)治療、長(zhǎng)期服藥，才能控制或治愈。隨著健康意識(shí)的不斷普及，胃病用藥市場(chǎng)需 求將會(huì)越來(lái)越大。
[0003] 胃管反流病（GERD)是指胃內(nèi)容物（包括十二指腸液）反流入食管產(chǎn)生癥狀或并 發(fā)癥，胃灼熱、反酸是胃食管反流的主要癥狀，胃食管存在生理反流和病例反流。GERD在歐 美國(guó)家比較常見(jiàn)，人群中7%-15%的人有胃管反流癥狀，男女比例接近。我國(guó)北京、上海的 一項(xiàng)流行病學(xué)研究報(bào)道，GERD患病率為5. 77%。近年來(lái)，GERD的患病率有逐漸上升的趨勢(shì)， 引起了人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。GERD包括非糜爛性胃食管反流?。∟ERD)、RE和Barrett食 管。據(jù)統(tǒng)計(jì)，NERD是GERD的主要類型，約占 GERD的70%，其發(fā)病率、復(fù)發(fā)率高，長(zhǎng)期嚴(yán)重影 響患者生活質(zhì)量，且治療費(fèi)用高。質(zhì)子栗抑制劑通過(guò)抑制胃壁細(xì)胞的H7K+-ATP酶來(lái)降低胃 酸分泌，防止胃酸的形成，是目前治療GERD的首選藥物。
[0004] 埃索美拉唑鎂也稱艾司奧美拉唑鎂，是奧美拉唑的S-構(gòu)型旋光異構(gòu)體，其對(duì)胃食 管反流性疾病、消化性潰瘍和十二指腸潰瘍都有較好的療效，其作為新一代質(zhì)子栗抑制劑， 具有抑酸效果持久、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)，是治療消化性潰瘍較理想的藥物。埃索美拉唑鎂結(jié) 構(gòu)中存在亞砜基，使其對(duì)酸性介質(zhì)極其敏感，容易降解，因此口服固體制劑的埃索美拉唑鎂 必須避免與胃酸直接接觸，使活性藥物能夠順利到達(dá)PH值接近中性的胃腸道，在胃腸道被 充分吸收而發(fā)揮藥效。此外，埃索美拉唑鎂對(duì)濕、熱、光不穩(wěn)定，其在制備及貯藏過(guò)程中易發(fā) 生降解變質(zhì)，因此開(kāi)發(fā)高品質(zhì)及良好穩(wěn)定性的腸溶制劑是該品種研究的技術(shù)難點(diǎn)與熱點(diǎn)。
[0005] 埃索美拉唑鎂腸溶微丸通過(guò)對(duì)現(xiàn)有劑型進(jìn)行改進(jìn)，口服后子單元在胃腸道形成均 勻分散的系統(tǒng)，在胃液環(huán)境中不釋放或幾乎不釋放，進(jìn)入腸道才部分或完全釋放藥物，能夠 有效防止藥物對(duì)胃黏膜的刺激等不良反應(yīng)，改善藥物吸收，從而提高生物利用度，也可降低 由于進(jìn)食和胃排空等引起的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間差異，避免劑量突釋現(xiàn)象，能夠充分及時(shí)釋放 且穩(wěn)定性好；采用流化床包衣技術(shù)制備埃索美拉唑鎂腸溶微丸，在流化過(guò)程中，所有的顆粒 都懸浮在流化空氣中，表面完全暴露，可以噴射各種包衣液，進(jìn)行濕熱的交換，如：溶液、混 懸液、乳狀液及熱恪融液包衣，而且被包物粒徑范圍很廣。
[0006] 中國(guó)專利申請(qǐng)CN104414978A公開(kāi)了一種埃索美拉唑鎂的腸溶微丸，該制劑包含 惰性丸芯、載藥層、隔離層和腸溶層。但該專利并未對(duì)載藥層的酸堿性加以控制，由于活性 成分埃索美拉唑鎂在酸性條件下易降解且對(duì)光、濕、熱均較敏感，需在pH > 11的條件下才 能保持穩(wěn)定，需加入適量的酸堿調(diào)節(jié)劑控制包衣液pH，才能保持活性成分在制備及長(zhǎng)期貯 藏過(guò)程中具有更好的穩(wěn)定性。此外，埃索美拉唑鎂易于聚集成團(tuán)不易分散，因此在配制包衣 液的過(guò)程中需加入適量的表面活性劑以利于其充分分散而節(jié)約配制時(shí)間，降低消耗，而在 該專利中均未提及。
[0007] 中國(guó)專利CN102670521A公開(kāi)了一種使用流化床包衣技術(shù)制備包含多層結(jié)構(gòu)、能 夠在腸道迅速釋放的埃索美拉唑鎂腸溶微丸。該專利中不僅隔離層的成分復(fù)雜，而且腸溶 微丸在釋放度試驗(yàn)過(guò)程中易在釋放介質(zhì)產(chǎn)生粘連現(xiàn)象，且所制備的腸溶微丸未與市售產(chǎn)品 進(jìn)行對(duì)比研究，無(wú)法證明產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性。
[0008] 中國(guó)專利申請(qǐng)CN102100671A公開(kāi)了一種包括活性丸芯、隔離層、腸溶層的埃索美 拉唑鎂腸溶微丸制備方法，該方法制備的埃索美拉唑鎂腸溶微丸在胃酸中具有良好的穩(wěn)定 性。該專利中采用離心式造粒機(jī)進(jìn)行含藥丸芯制備的方法不僅工藝重現(xiàn)性較差，而且不利 于工業(yè)化生產(chǎn)。藥物活性成分埃索美拉唑鎂不易溶于水，制備為含藥丸芯可能會(huì)影響藥物 的釋放速度，且采用膠體磨進(jìn)行包衣液配制的工藝過(guò)程在實(shí)際生產(chǎn)中較難以實(shí)現(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 基于此，為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種埃索美拉唑鎂腸溶微 丸膠囊及其制備新方法，有效解決了埃索美拉唑鎂及其水合物遇酸易降解，制劑穩(wěn)定性差、 口服釋放不充分、操作工藝復(fù)雜等問(wèn)題。
[0010] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取了以下技術(shù)方案：
[0011] -種埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊，將埃索美拉唑鎂腸溶微丸灌裝于膠囊而成，以 埃索美拉唑鎂腸溶微丸總量為100%計(jì)，所述埃索美拉唑鎂腸溶微丸從內(nèi)到外依次包括 10%~60%的空白丸芯、10%~40%的載藥層、3. 5%~30%的隔離層、20%~60%的腸溶 層和1%~10%的防護(hù)層；所述載藥層包括活性藥物成分、粘合劑、酸堿調(diào)節(jié)劑、表面活性 劑和崩解劑；所述活性藥物成分為埃索美拉唑鎂、埃索美拉唑鎂二水合物和埃索美拉唑鎂 三水合物的一種或幾種；所述活性藥物成分的粒徑d(0. 9)不高于20 μ m。
[0012] 在其中一些實(shí)施例中，所述活性藥物成分占載藥層總重量的10%~50%，優(yōu)選為 15 %~40% ;所述活性藥物成分為埃索美拉唑鎂三水合物。
[0013] 在其中一些實(shí)施例中，所述活性藥物成分的粒徑d(0. 9)不高于10 μπι ;活性藥物 成分埃索美拉唑鎂微溶于水，其粒徑控制不僅有利于藥物的充分釋放，也能顯著的提高上 藥率，節(jié)約成本，故控制粒徑d(0. 9)不高于20 μm，優(yōu)選不高于10 μπι。
[0014] 在其中一些實(shí)施例中，所述表面活性劑為聚山梨酯-80和/或十二烷基硫酸鈉；表 面活性劑更優(yōu)選為聚山梨酯一80。活性藥物成分埃索美拉唑鎂微溶于水，不易分散，表面活 性劑的使用可增加藥物的溶解度，提高制劑中主藥的含量。所述表面活性劑占載藥層總重 量的0. 1 %~5%，優(yōu)選為0. 1 %~2. 5%。
[0015] 在其中一些實(shí)施例中，所述崩解劑為低取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉，所述崩解劑優(yōu)選為低取代羥丙基纖維素，更優(yōu)選粒徑不低于100目的低取代羥丙 基纖維素。崩解劑的使用能促使藥物迅速的釋放，所述崩解劑占載藥層總重量的〇. 1%~ 7. 5%，優(yōu)選為0. 1%~5%。
[0016] 在其中一些實(shí)施例中，所述空白丸芯的粒徑為10~80目，優(yōu)選為24~40目。所 述空白丸芯不影響藥物的含量，與藥物不產(chǎn)生配伍反應(yīng)，脆碎度低，在上藥的過(guò)程減少浪 費(fèi)，降低包衣成本，同時(shí)表面光潔度越高越有利于提高藥物的含量均勻性，對(duì)空白丸芯粒度 控制有利于提高裝量的精確度，使得藥物的批間含量差異小，藥物的重現(xiàn)性高。因此在包衣 過(guò)程中控制空白丸芯的粒徑大小為10~80目，優(yōu)選為24~40目。
[0017] 在其中一些實(shí)施例中，所述空白丸芯的材料為微晶纖維素、乳糖、淀粉、蔗糖、二氧 化硅中的一種或多種；優(yōu)選地，所述空白丸芯的材料為蔗糖與淀粉。由于埃索美拉唑鎂具有 亞磺酰基，一般輔料如微晶纖維素、乳糖等均易使其在制備過(guò)程中變色，因此，優(yōu)選蔗糖丸 芯。
[0018] 在其中一些實(shí)施例中，所述載藥層中的粘合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮、羥丙纖維 素的一種或多種，優(yōu)選為羥丙甲纖維素或羥丙纖維素。由于埃索美拉唑鎂溶液的粘性較低， 不利于活性藥物成分埃索美拉唑鎂附著于空白丸芯表面，造成上藥率低、活性成分大量損 失，而粘合劑的使用將大大改善上藥率，節(jié)約成本。所述粘合劑占載藥層總重量的1%~ 20%，優(yōu)選為1%~15%。
[0019] 在其中一些實(shí)施例中，所述載藥層中的酸堿調(diào)節(jié)劑為碳酸氫鈉、磷酸氫鈉、磷酸氫 鈣、氧化鎂、氫氧化鈉的一種或多種，優(yōu)選為氧化鎂或氫氧化鈉，更優(yōu)選為氫氧化鈉。由于活 性藥物成分埃索美拉唑鎂在酸性條件下不穩(wěn)定，通過(guò)加入酸堿調(diào)節(jié)劑來(lái)調(diào)節(jié)藥物活性成分 周圍的微環(huán)境的PH值，控制其pH值> 10,防止活性藥物成分降解。所述酸堿調(diào)節(jié)劑占載藥 層總重量的0.5%~10%，優(yōu)選為0.5%~7. 5%。
[0020] 在其中一些實(shí)施例中，所述隔離層的材料為粘合劑溶液，所述粘合劑為羥丙甲纖 維素、聚維酮、