一種塞來昔布膠囊制劑組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及一種塞來昔布膠囊及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 塞來昔布（Celecoxib)，即4-[5- (4-甲苯基）-3-(三氟甲基）-1氫-1-吡 唑-1-基]苯磺酰胺，是第一個選擇性C0X-2抑制劑，也是目前全球處方量最大的非留體抗 炎鎮(zhèn)痛藥，不僅具有顯著鎮(zhèn)痛療效，能顯著減輕關(guān)節(jié)觸痛/疼痛和關(guān)節(jié)腫脹，而且具有優(yōu)越 的胃腸道安全性，根據(jù)《美國醫(yī)學雜志》2006年發(fā)表的SUCCESS研宄報告，在一項涉及39個 國家的13274例患者的對比研宄中，塞來昔布組患者發(fā)生癥狀性潰瘍和潰瘍并發(fā)癥的幾率 比傳統(tǒng)非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥組的患者低87. 5%。
[0003] 但是，塞來昔布溶解性極低，25°C下水中溶解度約為0. 007mg/ml，在常用溶出介質(zhì) 中溶出緩慢，其質(zhì)量標準采用PH12的磷酸鈉溶液。眾所周知，藥物的溶出是發(fā)揮治療作用 的前提，如何促進塞來昔布快速而完全的溶出，是本領(lǐng)域技術(shù)人員需要著力解決的問題。
[0004] 為了提高塞來昔布的溶出，技術(shù)人員采用了不同的解決方法，將原料制成無定型 結(jié)構(gòu)或固體分散體是常用的方法。法瑪西亞公司專利（申請?zhí)?0805635. 8)"提高了生物利 用率的雪列柯西的固態(tài)形式"，包括兩種工藝，第一種工藝為采取高溫熔化-速冷方式制成 無定型結(jié)構(gòu)，第二種工藝為與結(jié)晶抑制劑溶解后干燥制成無定型結(jié)構(gòu)。塞來昔布的熔點為 160°C~165°C，第一種工藝需要高溫和液氮冷凍，工藝條件苛刻，且高溫下容易造成降解產(chǎn) 物的增加；第二種工藝采用有機溶劑如異丙醇等溶解后加熱除去溶劑再干燥的方式，工序 復(fù)雜，且耗用大量有機溶劑，影響環(huán)境，增加成本。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司專利（申請 號：201210003999.6) "塞來昔布固體分散體及其制備方法"，杭州和澤醫(yī)藥科技有限公司 專利（【申請?zhí)枴?01210259149. 2) "一種具高溶出度的塞來昔布固體組合物、制備方法及應(yīng) 用"，實質(zhì)上也是一種固體分散體，亦采用溶劑法制備。浙江大學寧波理工學院專利（申請 號：201010301422. 4) "一種含塞來昔布的固體分散物及其制備方法和應(yīng)用"，以塞來昔布和 聚乙二醇制成固體分散物。浙江大學寧波理工學院專利（【申請?zhí)枴?01210124986. 4)"一種 含塞來昔布的固體分散物及其制備方法"，以塞來昔布和共聚維酮制備固體分散物，采用熔 融擠出的生產(chǎn)工藝，溫度高達70-140°C，需要特殊的設(shè)備，且同樣有高溫降解的問題。北京 星昊醫(yī)藥股份有限公司專利（【申請?zhí)枴?01210362698)"一種塞來昔布固體分散體及其制備 方法和應(yīng)用"，以泊洛沙姆188為載體，采用熔融法、溶劑法制備塞來昔布固體分散體。無論 采用何種方式，均不可避免的需要特殊設(shè)備以及增加工序，且藥物的無定型結(jié)構(gòu)或固體分 散體在貯存過程中均有結(jié)晶趨勢，如何抑制是一個難題。
[0005] 天津藥物研宄院專利（【申請?zhí)枴?01110243045. 8)"一種塞來昔布組合物及制備方 法和用途"，將塞來昔布微粉化。將藥物微粉化是提高溶出常用的技術(shù)措施，但對于塞來昔 布，微粉化的效果并不理想，尤其是在常用的溶出介質(zhì)如人工胃液（PH1. 2鹽酸溶液）、人工 腸液（pH6. 8磷酸鹽緩沖液、pH4. 5醋酸鹽緩沖液）中。
[0006] 江蘇正大清江制藥有限公司專利（【申請?zhí)枴?01310382316. 7)"一種含塞來昔布的 包合物及其制備方法"，含有塞來昔布和包合材料，制備方法是將包合材料和塞來昔布分別 溶解于水和有機溶劑中進行包合，采用真空干燥或冷凍干燥的方式得到塞來昔布包合物。 黃華專利（【申請?zhí)枴?01310137516. 6) "一種新的塞來昔布組合物及其制備工藝"，含塞來昔 布與包合材料葡糖基-環(huán)糊精或磺丁基-0 -環(huán)糊精。在包合過程中原料藥不用粉碎，但受 包合材料的限制，需要加入大量的包合材料，裝入膠囊有一定困難。
[0007] 北京京衛(wèi)燕康藥物研宄所有限公司【申請?zhí)枴?01210124793. 9 -種含有塞來昔布 的固體藥物組合物，采用加入少量液體聚乙二醇的配方制備，并用輔料吸附使液體固化。液 體聚乙二醇對塞來昔布有良好的溶解作用，但對制粒過程帶來影響，對溶出的改善有限。
[0008] 海南合瑞制藥股份有限公司專利（【申請?zhí)枴?01310551574. 3)"一種溶出度增加的 塞來昔布固體組合物及其制備方法和應(yīng)用"，由塞來昔布、分散促進劑和堿性化合物組成， 其中堿性化合物為碳酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀或氫氧化鈉中的一種 或幾種，優(yōu)選兩種的混合，并將塞來昔布、分散促進劑和堿性化合物在氮氣保護下研磨成微 粉。在堿性條件下下研磨，不可避免會對塞來昔布的穩(wěn)定性帶來影響，因此需要充入氮氣并 控制溫度為15_30°C，給生產(chǎn)帶來不便。
[0009] 通過上述現(xiàn)有技術(shù)的分析可知，膠囊作為常用的固體劑型，其溶出是非常重要的 質(zhì)量指標，但將原料藥微粉化、選擇或增加藥用輔料、采用特殊的設(shè)備或制備工藝等處理手 段，在滿足一般藥物制劑要求的前提下，這不可避免地帶來制備工藝復(fù)雜化或有關(guān)物質(zhì)增 加、藥物穩(wěn)定性降低等缺陷。因此，如何提供一種制備工藝簡單，溶出性能優(yōu)良，而且有關(guān)物 質(zhì)含量低、穩(wěn)定性高的塞來昔布膠囊，這需要本領(lǐng)域技術(shù)人員著力解決。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 經(jīng)過大量研宄，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，在塞來昔布膠囊處方中加入有機酸以及碳酸鈣 或碳酸氫鈉，并將其含量控制在特定范圍內(nèi)，本發(fā)明制得的塞來昔布膠囊具有溶出快速而 完全的特性，并具有良好的質(zhì)量和穩(wěn)定性，且制備工藝簡單，不需要特殊設(shè)備?；诖?，我們 制備了工藝簡單，溶出性能優(yōu)良，有關(guān)物質(zhì)含量低，穩(wěn)定性高的塞來昔布膠囊，進而完成本 發(fā)明。
[0011] 具體地，本發(fā)明提供了一種塞來昔布膠囊，包括：
[0012]
【主權(quán)項】
1. 一種塞來昔布膠囊，包括： 塞來昔布 50-80重量份， 有機酸 1-10重量份， 碳酸鈣或碳酸氫鈉 1-10重量份， 乳糖 5-30重量份， 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2-5重量份， 聚維酮 2-5重量份， 十二烷基硫酸鈉 1-10重量份； 其中，所述塞來昔布、有機酸與碳酸鈣或碳酸氫鈉的重量比為10 :1 :1。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的塞來昔布膠囊，其中所述的有機酸選自枸櫞酸、酒石酸或其 混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的塞來昔布膠囊，還包括： 助流劑 1-5重量份， 潤滑劑 0. 5-1重量份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的塞來昔布膠囊，其中所述的助流劑為二氧化硅。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的塞來昔布膠囊，其中所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的塞來昔布膠囊，組成如下： 塞來昔布 50重量份， 枸橡酸 5重量份， 碳酸釣 5重量份， 乳糖 5重量份， 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 2重量份， 聚維酮 2重量份， 十二烷基硫酸鈉 1重量份， 二氧化硅 1重量份， 硬脂酸鎂 0. 5重量份。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的塞來昔布膠囊，組成如下： 塞來昔布 60重量份， 枸機酸 6重量份， 碳酸興 6重量份， 乳糖 10重量份， 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 3重量份， 聚維酮 4重量份， 十二烷基硫酸鈉 5重量份， 二氧化硅 2重量份， 硬脂酸鎂 0. 5重量份。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的塞來昔布膠囊，組成如下： 塞來昔布 80重量份， 酒石酸 8重量份， 碳酸氫鈉 8重量份， 乳糖 30重量份， 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5重量份， 聚維酮 5重量份， 十二烷基硫酸鈉 10重量份， 二氧化硅 5重量份， 硬脂酸鎂 1重量份。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種塞來昔布膠囊及其制備方法。本發(fā)明的塞來昔布膠囊包括活性成分塞來昔布以及有機酸、碳酸鈣或碳酸氫鈉、乳糖等藥用輔料。本發(fā)明的塞來昔布膠囊具有制備工藝簡單，溶出性能優(yōu)良，有關(guān)物質(zhì)含量低，穩(wěn)定性高等優(yōu)點。
【IPC分類】A61P29-00, A61K47-12, A61K9-48, A61K31-635, A61K47-04
【公開號】CN104721169
【申請?zhí)枴緾N201510139945
【發(fā)明人】劉淑景
【申請人】河北仁合益康藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2015年3月28日