可發(fā)泡耳用藥物組合物的制作方法
【專利說明】可發(fā)泡耳用藥物組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及包含水包油乳劑和氣體推進(jìn)劑的耳用可發(fā)泡藥物組合物，所述水包油 乳劑包含抗生素試劑。該藥物組合物以泡沫的形式施用至耳部用于治療耳部紊亂。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 涉及外耳的耳道部分的外耳炎是在熱和潮濕天氣中主要發(fā)生在人類中的常見耳 科問題。外耳炎在游泳者中比在非游泳者中頻繁五倍。它是外耳道的上皮的急性或慢性炎 癥。它可從鼓膜至耳廓的任何地方發(fā)展。它可變地表征為紅斑、水腫、增加的皮脂或漏出液， 和上皮脫落。在后期，化膿發(fā)生在耳道中且聽力可下降。超過90%的急性外耳道炎（A0E) 病例都起因于細(xì)菌感染。
[0004] 外耳炎是在狗和貓的耳道的最常見的疾病，且偶爾見于兔中（其中它通常由于螨 Psoroptescuniculi)〇
[0005] 中耳炎包括中耳感染，它是成人和特別是兒童中的非常普遍的耳科問題。估計(jì)， 直到9歲全部兒童近95%經(jīng)歷耳炎的一個(gè)或更多個(gè)發(fā)作，而所有就診兒科醫(yī)生的兒童的約 15%是由于中耳炎。在兒童中，該疾病通常與觸發(fā)咽鼓管和中耳中的漏出液分泌響應(yīng)的上 呼吸道病痛相關(guān)。細(xì)菌和病毒經(jīng)由咽鼓管從鼻咽迀移至中耳，且可引起咽鼓管受阻，防止通 風(fēng)和中耳引流。
[0006] A0E的普通治療由以下組成：局部抗生素、有或沒有類固醇、鎮(zhèn)痛和避水。耳用制 劑通常以滴耳劑的形式提供。滴耳劑中的抗生素試劑包括氨基糖苷類（主要是新霉素）與 多粘菌素B和氫化可的松或氟喹諾酮類藥物諸如環(huán)丙沙星和氧氟沙星組合。
[0007] 環(huán)丙沙星是安全和有效的抗廣譜革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌活性的抗菌 氟喹諾酮。環(huán)丙沙星作為環(huán)丙沙星堿和作為鹽酸環(huán)丙沙星而存在。
[0008] 由于其經(jīng)過驗(yàn)證的安全性和缺乏耳毒性，無菌環(huán)丙沙星滴耳劑被開處方以治療患 有具有完整或不完整鼓膜的A0E的患者。包含環(huán)丙沙星與氫化可的松或環(huán)丙沙星與地塞米 松的組合的局部耳用組合物分別在CIPROHC?和CIPRODEX?名下由AlconLaboratories 有限公司出售。
[0009] 屬于Purwar等人的美國專利號5, 843, 930公開了用于治療外耳炎和中耳炎的液 態(tài)非耳毒性、局部、耳用藥物組合物，其包括環(huán)丙沙星、非離子粘度增強(qiáng)劑、防腐劑、足以產(chǎn) 生水性組合物的水、水性懸液中的氫化可的松、卵磷脂和聚山梨醇酯20至80。美國專利號 5, 843, 930還公開了包括局部施用耳用藥物組合物進(jìn)入耳的用于治療耳炎的方法。
[0010] 屬于Singh等人的美國專利號6, 359, 016,公開了包含環(huán)丙沙星、地塞米松、作為 離子張力劑的氯化鈉、非離子聚合物、和非離子表面活性劑的含水懸浮液制劑。根據(jù)美國專 利號6, 359, 016的制劑具有可通過NaOH/HCl來調(diào)整的3-5的pH，并包括乙酸鈉和乙酸的緩 沖系統(tǒng)。根據(jù)美國專利號6, 359, 016,該制劑還可包括季銨鹵化物作為防腐劑和螯合劑。
[0011] 屬于Singh的美國專利號6, 462, 033公開了用于制備包含環(huán)丙沙星和氫化可的松 的局部組合物的方法。美國專利號6, 462, 033的組合物具有歸因于它們的制備的方法的卓 越物理穩(wěn)定性，即，氫化可的松隨卵磷脂并任選地隨聚山梨醇酯表面活性劑而分散，持續(xù)大 于45分鐘，然后將氫化可的松與組合物的剩余物組合。
[0012] 屬于Abram的美國專利號6, 730, 288公開了藥物氣溶膠泡沫組合物，其包括藥物 活性成分、閉塞劑、水性溶劑和有機(jī)共溶劑，其中所述藥物活性成分是不溶于水和閉塞劑兩 者。根據(jù)美國專利號6, 730, 288的藥物組合物有益于在皮膚上局部施用藥物活性成分。
[0013] 屬于Jones等人的美國專利號7, 078, 058公開了包含皮質(zhì)類固醇、速斷發(fā)泡劑、推 進(jìn)劑和緩沖劑的可發(fā)泡藥物組合物。根據(jù)美國專利號7, 078, 058,速斷發(fā)泡劑包括脂族醇、 水、脂肪醇和表面活性劑。美國專利號7, 078, 058的組合物特別良好適合用于在治療各種 皮膚疾病，且特別是在治療頭皮銀肩病中的用途。
[0014] 屬于Popp等人的美國專利號7, 186,416公開了可發(fā)泡遞送系統(tǒng)，其包含溶劑組 合物、表面活性劑組合物、推進(jìn)劑和酸，特別是有助于皮膚病學(xué)施用的皮質(zhì)類固醇和抗真菌 劑。
[0015] 屬于Tamarkin等人的美國專利號7, 700, 076公開了包含水、疏水性溶劑、表面活 性劑、膠凝劑，選自尿素、羥基酸、和治療增強(qiáng)劑和推進(jìn)劑的組的活性組分的無醇化妝品或 藥物泡沫組合物。根據(jù)美國專利號7, 700, 076的泡沫還包括具有增強(qiáng)的皮膚滲透的治療性 質(zhì)的活性劑和賦形劑。
[0016] 屬于Eilat的美國專利號8, 030, 362公開了用于以選自泡沫和摩斯（mousse)的 形式治療耳部紊亂的藥物組合物，包括：已知影響耳部紊亂的藥物試劑；包含是發(fā)泡成形 劑的分散劑的藥學(xué)上可接受的載體；和適合于將與載體混合的藥物試劑分配至外耳道的分 配設(shè)備。
[0017] 轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明的申請人的國際專利申請公布號W0 2010/143186,公開了可發(fā)泡耳 用藥物組合物，包含水包油乳劑，所述水包油乳劑包含氟喹諾酮、疏水性溶劑、乳化劑和/ 或合成的表面活性劑、穩(wěn)定劑、極性共溶劑，和水；和壓縮的氣體推進(jìn)劑，其中包裝在容器中 的組合物適于在從容器分配后形成泡沫，所述泡沫具有約0.lgr/ml至約0. 5gr/ml的密度。
[0018] 美國專利申請公布號2006/0233721公開了可發(fā)泡水包油乳劑組合物，其包含： (a)選自由油體和亞微米油滴（sub-micronoilglobule)組成的組的油滴系統(tǒng)；(b)按重 量約0. 1%至約5%的選自由具有在9和16之間的HLB值的非離子表面活性劑、離子表面 活性劑和聚合劑組成的組的至少一個(gè)穩(wěn)定劑；和（c)液化或壓縮的氣體推進(jìn)劑。
[0019] 存在對包含在從容器分配后形成保留在患者的耳部以治療耳部紊亂的穩(wěn)定劑型 的抗生素試劑的臨床有效組合物的制劑的未滿足的需要。
[0020] 發(fā)明概述
[0021] 本發(fā)明提供了有益于耳部施用的可發(fā)泡藥物組合物，其包含水包油乳劑，所述水 包油乳劑包含抗生素試劑，所述可發(fā)泡藥物組合物任選地還包含類固醇抗炎劑和氣體推進(jìn) 劑。具體地，本發(fā)明提供了包含水包油乳劑和氣體推進(jìn)劑的耳用可發(fā)泡藥物組合物，所述水 包油乳劑包含喹諾酮抗生素試劑諸如環(huán)丙沙星；及其用于治療中耳炎的用途。與旨在用于 相同用途的先前已知的組合物比較，本發(fā)明具有改進(jìn)的性能，特別是關(guān)于停留時(shí)間和粘附 性，使得該泡沫制劑表現(xiàn)更好并具有臨床試驗(yàn)中的增加的效力。
[0022] 現(xiàn)公開了，本發(fā)明包含水包油乳劑和壓縮的氣體推進(jìn)劑的可發(fā)泡組合物，當(dāng)從容 器分配時(shí)形成在耳道中崩解比當(dāng)相同泡沫應(yīng)用于皮膚時(shí)更快的泡沫。因此，公開了這樣的 可發(fā)泡組合物，其被應(yīng)用進(jìn)耳道必須形成具有比通常局部泡沫更高的泡沫密度的泡沫，以 防止泡沫快速崩解以及隨后液化的組合物快速從耳部泄漏，以及促使施用治療劑量的活性 劑進(jìn)入小體積耳道。因此，本發(fā)明提供了形成具有比商購可得的局部泡沫的泡沫密度更高 的泡沫密度的泡沫的可發(fā)泡藥物組合物，并因此高度有益于耳部施用。
[0023] 本發(fā)明現(xiàn)公開了，應(yīng)避免某些非活性成分來產(chǎn)生具有在耳中所期望的停留時(shí)間的 穩(wěn)定的泡沫。根據(jù)本發(fā)明的原理，泡沫將足夠穩(wěn)定以保持在耳朵內(nèi)最少至少一小時(shí)。根據(jù)本 發(fā)明的原理，在施用泡沫進(jìn)入耳道的一小時(shí)至三小時(shí)內(nèi)，泡沫崩解。因此，雖然應(yīng)避免短鏈 醇，因?yàn)檫@些醇加速泡沫崩解，白凡士林優(yōu)選地存在于可發(fā)泡組合物中以穩(wěn)定形成的泡沫， 以便獲得在耳道中期望的泡沫崩解率。
[0024] 本發(fā)明的可發(fā)泡藥物組合物包含少量的賦形劑，所述賦形劑的所有被批準(zhǔn)用于耳 部和/或局部使用。憑借少數(shù)賦形劑，本發(fā)明公開了具有成本效益的耳用可發(fā)泡組合物。 本發(fā)明的組合物產(chǎn)生可容忍的感覺，并不顯著減少用該組合物治療的人受試者的聽覺能 力。另外，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明包含環(huán)丙沙星的可發(fā)泡組合物在長期存儲(chǔ)后是穩(wěn)定的，即，在室溫下 兩年，保持喹諾酮抗生素的含量。由于本發(fā)明的可發(fā)泡組合物在耳道中形成穩(wěn)定的泡沫，這 樣的可發(fā)泡組合物提供受試者向喹諾酮抗生素的延長的暴露，從而促使減少喹諾酮抗生素 的施用頻率并因此防止處理的受試者暴露于較高劑量的抗生素。此外，發(fā)現(xiàn)了，與商購可得 的包含環(huán)丙沙星和地塞米松兩者的滴耳劑比較，本發(fā)明包含環(huán)丙沙星作為唯一活性劑的可 發(fā)泡藥物組合物以更低劑量的抗生素治愈患有急性外耳炎的患者。因此，不僅發(fā)現(xiàn)了，本發(fā) 明的可發(fā)泡組合物提供了具有改進(jìn)依從性的喹諾酮抗生素的劑型，且此外這種組合物改進(jìn) 了抗生素治療外耳炎的效力并出人意料地避免了使用類固醇抗炎劑的需要。
[0025] 本發(fā)明的可發(fā)泡藥物組合物對治療外耳道紊亂和中耳紊亂有用。向耳道分配泡沫 促使治療外耳紊亂，而通過非完整耳鼓膜分配泡沫可促使治療中耳紊亂。因此，本發(fā)明的可 發(fā)泡組合物包含批準(zhǔn)用于外耳紊亂以及安全用于中耳紊亂的非活性成分。因此公開了，本 發(fā)明的可發(fā)泡組合物缺乏丙二醇以及其他潛在耳毒性賦形劑。
[0026] 根據(jù)第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了可發(fā)泡耳用藥物組合物，所述可發(fā)泡耳用藥物組 合物包含：
[0027] (a)水包油乳劑，其包含：
[0028] ⑴有效用于抗菌作用的量的抗生素試劑；
[0029] (ii)至少75% (w/w)的量的水；
[0030] (iii)不超過15% (w/w)的量的礦物油；
[0031] (iv)用于耳部應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的合成表面活性劑；
[0032] (v)選自脂肪醇和脂肪酸的發(fā)泡劑；
[0033] (vi)白凡士林；和
[0034] (b)壓縮的氣體推進(jìn)劑；
[0035] 其中水包油乳劑缺乏有機(jī)極性共溶劑，水包油乳劑具有約280m0sm/L至約 320m0sm/L的摩爾滲透壓濃度，且其中包裝在容器中的組合物適合于在從容器分配后形成 泡沫。
[0036] 應(yīng)理解，本發(fā)明的可發(fā)泡耳用藥物組合物存儲(chǔ)為氣溶膠容器或壓力容器中的液 體。在從氣溶膠容器中分配后，可發(fā)泡耳用藥物組合物形成適合于應(yīng)用進(jìn)耳部的泡沫。因 此，當(dāng)施用至受試者，例如，人或動(dòng)物的耳部時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物呈泡沫的形式。
[0037] 根據(jù)一些實(shí)施方案，水以乳劑總重的從82%至88% (w/w)范圍的量，可選擇地，以 83 %至87% (w/w)范圍的量存在于組合物中。
[0038] 根據(jù)另外的實(shí)施方案，礦物油以乳劑總重的從7%至10% (w/w)范圍的量存在于 組合物中。根據(jù)某個(gè)實(shí)施方案，礦物油以9%至10% (w/w)的量存在。
[0039] 根據(jù)一些實(shí)施方案，合成的表面活性劑選自由以下組成的組：聚山梨醇酯80、聚 山梨醇酯60、聚山梨醇酯20、PEG-40硬脂酸酯、四丁酚醛，及其組合。每種可能性是本發(fā)明 的獨(dú)立實(shí)施方案。根據(jù)另外的實(shí)施方案，合成的表面活性劑是以乳劑總重的約1%至約5% (w/w)的量存在的聚山梨醇酯80。根據(jù)另外的實(shí)施方案，合成的表面活性劑是以乳劑總重 的約0.25%至約2% (w/w)的量存在的PEG-40硬脂酸酯。根據(jù)一些實(shí)施方案，表面活性劑 是分別以乳劑總重的約1%至約5% (w/w)和約0. 25%至約2% (w/w)的量存在的聚山梨 醇酯80和PEG-40硬脂酸酯的混合物?？蛇x擇地，聚山梨醇酯80和PEG-40硬脂酸酯分別 以乳劑總重的約3%至約5% (w/w)和約1%至約2% (w/w)的量存在于乳劑中。根據(jù)某個(gè) 實(shí)施方案，表面活性劑是分別以乳劑總重的3% (w/w)和1% (w/w)的量存在的聚山梨醇酯 80和PEG-40硬脂酸酯的混合物。
[0040] 根據(jù)仍另外的實(shí)施方案中，發(fā)泡劑是碳鏈中具有至少12個(gè)碳原子的脂肪醇或脂 肪酸。根據(jù)一些實(shí)施方案，發(fā)泡劑選自由以下組成的組：鯨