銀杏內(nèi)酯b對糖耐量異常動物早期腦缺血再灌注損傷干預(yù)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬生物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于制備防治糖耐量異常狀態(tài)下早期腦缺血再 灌注損傷的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病發(fā)病率高、并發(fā)癥多、致死率、致殘率高。糖尿病是一種全球性的常見病和 多發(fā)病，隨著人們生活水平的提高，生活方式的改變，人均壽命的延長，糖尿病的患病率正 逐年增加，已成為繼腫瘤和心血管疾病之后的第三大疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)報告全 球范圍內(nèi)糖尿病患者高達2億，預(yù)計這一數(shù)字到2025年增加到3. 5億。由于人口基數(shù)大， 現(xiàn)在我國的糖尿病患者約4500萬以上，絕對患病人數(shù)居世界首位，其中大部分為2型糖尿 病。糖尿病合并疾病和并發(fā)癥很多，目前已明確糖尿病的冠心病、高血壓、心肌梗死、腦卒中 等心腦血管并發(fā)癥的發(fā)病率較非糖尿病人群高3倍以上。近年來，糖尿病對中樞神經(jīng)系統(tǒng) 的影響已引起人們的高度重視。國內(nèi)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，60%的糖尿病患者合并有腦血管病變。腦 血管意外的發(fā)病率高出非糖尿病患者2~3倍，應(yīng)引起高度重視。
[0003] 糖尿病腦病是繼發(fā)于糖尿病的重要器官病變，糖尿病慢性過程表現(xiàn)為認知障礙和 大腦的神經(jīng)生理及結(jié)構(gòu)改變，表現(xiàn)出癡呆的癥狀。糖尿病腦病是糖尿病最常見的伴發(fā)疾病 之一，發(fā)癥發(fā)生隱蔽、慢性漸進性加重，常被忽視，其早期一般無典型臨床癥狀，病理改變多 可逆，及時治療可完全恢復(fù)或推遲發(fā)生，但一旦出現(xiàn)明顯的臨床癥狀時，其病理損害便不可 逆轉(zhuǎn)，而且至今尚無有效的措施阻止其發(fā)生與發(fā)展。
[0004] 盡管腦缺血及再灌注損傷的病理生理機制至今尚未完全明確，但有足夠的證據(jù)證 明谷氨酸介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒性參與了這一損傷過程。受損組織能否存活在很大程度上取 決于自身對谷氨酸興奮性神經(jīng)毒性的耐受力。腦缺血時，大量谷氨酸自神經(jīng)細胞釋放，可以 活化多種突觸前和突觸后谷氨酸受體，繼而引起鈣內(nèi)流導(dǎo)致線粒體功能障礙、活性氧自由 基生成增加、蛋白酶及核酸內(nèi)切酶活化，最終引起細胞死亡。研究表明，高血糖可以促進局 灶性腦缺血再灌注損傷后腦組織興奮性氨基酸堆積，而且這種變化的程度與神經(jīng)細胞損傷 的程度正相關(guān)。興奮性氨基酸尤其是是谷氨酸在細胞外的堆積，可以活化突觸后谷氨酸受 體，尤其是N-甲基-D-天（門）冬氨酸（NMDA)受體，誘導(dǎo)鈣離子通道過度開放，引起線粒 體損傷，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。因此研究高血糖條件下谷氨酸興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的表達、釋放及影 響因素，對于闡明腦缺血再灌注損傷的病理生理機制及相關(guān)影響因素具有積極的作用。腦 缺血時，受損腦組織急劇的血流下降會很快引起神經(jīng)元的活動增加，繼而導(dǎo)致谷氨酸的大 量釋放。目前的研究認為Complexin I和Complexin II這兩種蛋白質(zhì)是調(diào)節(jié)谷氨酸神經(jīng) 遞質(zhì)釋放的重要因素 。Complexin I和Complexin II是由具有很高同源性的基因在人類腦 中表達為兩種胞楽蛋白質(zhì)。資料表明Complexin蛋白在調(diào)節(jié)腦損傷及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾 病相關(guān)的谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)的釋放過程和維持正常的突觸功能等方面具有重要的地位。現(xiàn)已 明確，星形膠質(zhì)細胞的重要功能之一是有效的移除細胞外的谷氨酸，這是使細胞外谷氨酸 穩(wěn)定于正常水平的基礎(chǔ)，而這一轉(zhuǎn)運過程需要谷氨酸轉(zhuǎn)運體（glutamate transporter)的 協(xié)助。目前在腦中已克隆出5種Na+依賴型谷氨酸轉(zhuǎn)運體，其中GLAST主要定位于星形膠 質(zhì)細胞，起緩沖腦內(nèi)細胞外谷氨酸水平的作用。星形膠質(zhì)細胞可以通過谷氨酸轉(zhuǎn)運體介導(dǎo) 攝取谷氨酸發(fā)揮神經(jīng)保護作用，但重度腦缺血情況下可以出現(xiàn)谷氨酸轉(zhuǎn)運體功能改變，介 導(dǎo)谷氨酸由胞內(nèi)向胞外移動的現(xiàn)象，稱為谷氨酸的反向轉(zhuǎn)運，引起更加嚴重的損傷。因此， 研究在缺血性腦損傷情況下Complexin蛋白和谷氨酸轉(zhuǎn)運體的變化，對于完善缺血性腦損 傷的谷氨酸興奮性神經(jīng)毒性機制具有重要意義。高血糖可加重腦缺血再灌注損傷，因此尋 找有效的保護高血糖條件下的缺血再灌注神經(jīng)損傷的措施非常重要。
[0005] 在缺血性腦血管疾病的病情加重諸多因素中，高血糖發(fā)揮著不容忽視的作用。大 量研究證實，氧化應(yīng)激的增強及非酶糖基化程度的提高是加重腦缺血再灌注損傷。以往對 于腦缺血再灌注損傷伴發(fā)搪尿病發(fā)病機制和治療的研究多基于糖尿病階段，而在糖耐量異 常階段的研究較少。近年研究發(fā)現(xiàn)，在糖耐量異常階段，機體氧化應(yīng)激及非酶糖基化反應(yīng)就 已啟動，并伴隨糖耐量異常程度和時間的增加而增強，組織器官微血管出現(xiàn)早期病理性改 變，推測腦組織早期損傷始于糖耐量異常階段。
[0006] 近年來，將銀杏內(nèi)酯B應(yīng)用于糖尿病患者治療的臨床研究雖有報道，但對其效果 及有效劑量的報道不一致，其作用機制的研究也仍處于探討階段，Welt等研究發(fā)現(xiàn)糖尿病 大鼠心肌微血管超微結(jié)構(gòu)明顯改變（如內(nèi)皮細胞腫脹出現(xiàn)空泡、線粒體腫脹等）、耐缺氧能 力下降，銀杏內(nèi)酯B可明顯保護和改善糖尿病大鼠心肌微血管超微結(jié)構(gòu)，提高其耐缺氧能 力和線粒體數(shù)量。LoffIer等研究也表明銀杏內(nèi)酯B對糖尿病大鼠糖代謝有促進作用，可改 善胰島素受體的效能。而且將銀杏內(nèi)酯B用于糖耐量異常階段早期缺血性腦組織損傷的干 預(yù)研究甚少。前期試驗表明，銀杏內(nèi)酯B能夠減輕腦缺血再灌注損傷，但糖尿病腦組織存在 代謝紊亂，谷氨酸興奮性神經(jīng)毒性的耐受力降低等病理生理改變，有可能改變腦組織對缺 血再灌注損傷的反應(yīng)性，一些對正常機體具有保護作用的措施在糖尿病機體上作用減弱或 消失。銀杏內(nèi)酯B對糖尿病缺血再灌注腦組織是否具有保護作用有待于探討。
[0007] 糖尿病是缺血性腦病最常見的伴發(fā)疾病之一，其早期一般無典型臨床癥狀，病理 改變多可逆，及時治療可完全恢復(fù)或推遲發(fā)生，但一旦出現(xiàn)明顯的臨床癥狀時，其病理損害 便不可逆轉(zhuǎn)，而且至今尚無有效的措施阻止其發(fā)生與發(fā)展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷和不足，本發(fā)明提供了一種用于腦缺血再灌 注損傷干預(yù)的藥物組合物。
[0009] 本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：
[0010] 一種用于腦缺血再灌注損傷干預(yù)的藥物組合物，其特征在于其中制成有效成份的 原料組成及重量配比為：銀杏內(nèi)酯B25-40份，海藻糖30-65份。
[0011] 本發(fā)明具有以下優(yōu)點及效果：
[0012] 1.本發(fā)明提供了一個可能的糖耐量異常階段腦缺血再灌注損傷期具有治療和保 護作用的藥物，具有很強的臨床針對性。
[0013] 2.本發(fā)明能明顯減輕腦缺血再灌注損傷所致的神經(jīng)功能缺損，增加血清SOD活 性，降低MDA含量，對糖耐量異常階段小鼠腦缺血再灌注損傷具有明顯的保護作用。
[0014] 3.本發(fā)明的化合物通過多靶點作用，對缺血與再灌注損傷的病理過程多步驟的 阻斷作用表現(xiàn)出很強的抗缺血與再灌注損傷作用，比單一作用機制的藥物有更好的治療效 果，對臨床用藥具有一定的指導(dǎo)意義。
【具體實施方式】
[0015] 實施例
[0016]
[0017] 結(jié)果表明，本發(fā)明對腦缺血再灌損傷有明顯的治療作用，使腦梗死體積縮小，腦水 腫程度明顯降低；同時動物神經(jīng)行為評分出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，說明本發(fā)明對神經(jīng)功能有較強的 保護作用。本發(fā)明能明顯減輕腦缺血再灌注損傷所致的神經(jīng)功能缺損，增加血清SOD活性， 降低MDA含量，對糖耐量異常階段小鼠腦缺血再灌注損傷具有明顯的保護作用。
[0018] 上述實施例只是藥物組分的用量配比有所不同，其可按照常規(guī)制劑方法制成各種 劑型，且其均具有本發(fā)明所述效果。
【主權(quán)項】
1. 一種用于腦缺血再灌注損傷干預(yù)的藥物組合物，其特征在于其中制成有效成份的原 料組成及重量配比為：銀杏內(nèi)酯B25-40份，海藻糖30-65份。
【專利摘要】本發(fā)明涉及治療腦缺血再灌注損傷的藥物，其中包含的活性組分為銀杏內(nèi)酯，該治療腦缺血再灌注損傷的藥物對缺血再灌注腦損傷有一定的治療作用。本發(fā)明提供了一個可能的糖耐量異常階段腦缺血再灌注損傷期具有治療和保護作用的藥物，本發(fā)明的化合物通過多靶點作用，對缺血與再灌注損傷的病理過程多步驟的阻斷作用表現(xiàn)出很強的抗缺血與再灌注損傷作用，比單一作用機制的藥物有更好的治療效果，對臨床用藥具有一定的指導(dǎo)意義。
【IPC分類】A61K31/7016, A61P9/10, A61P25/00, A61K31/365
【公開號】CN105012323
【申請?zhí)枴緾N201410166849
【發(fā)明人】孫晶, 劉佳明
【申請人】溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、育英兒童醫(yī)院
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2014年4月20日