通過吸入羅氟司特n-氧化物治療自身免疫、呼吸和/或炎性病癥的方法
【專利說明】通過吸入羅氟司特N-氧化物治療自身免疫、呼吸和/或炎 性病癥的方法
[0001] 本申請要求2013年1月28日提交的印度專利申請No. 354/CHE/2013和No. 355/ CHE/2013的權益，所述文獻各自據(jù)此通過引用整體并入。 發(fā)明領域
[0002] 本發(fā)明涉及一種通過肺部施用（例如，通過吸入）羅氟司特N-氧化物及其藥學上 可接受的鹽以治療自身免疫、呼吸和/或炎性疾病或疾患，如哮喘、coro和其它肺部過敏性 和/或炎性病癥的方法。本發(fā)明還涉及所述方法使用的藥物組合物。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 自身免疫、呼吸和炎性疾病如慢性阻塞性肺病（COPD)和哮喘是與失調(diào)或活動過 度的免疫系統(tǒng)相關的慢性和常見進行性疾病。
[0005] 哮喘是兒童中最常見的慢性病，并且影響數(shù)百萬成年人，全世界約有2. 35億人患 有這種疾病。
[0006] coro是非常普遍的疾患并且是全世界發(fā)病率和死亡率的主要原因。隨著病情的發(fā) 展，coro患者可能會變得易于頻繁發(fā)作，導致患者焦慮、健康狀況惡化、肺功能下降以及死 亡率增加。這些呼吸功能惡化的發(fā)作導致衛(wèi)生服務利用、住院和費用的增加。更糟的是，頻 繁的發(fā)作與更快的肺功能下降關聯(lián)在一起，從而縮短壽命。
[0007] 除了 coro和哮喘，其它肺部過敏性和/或炎性病癥包括如囊性纖維化和特發(fā)性肺 纖維化（IPF)等疾病。
[0008] 根據(jù)慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD)的建議，對COPD的第一線治療為長效 β -激動劑、長效毒蕈堿拮抗劑和吸入皮質類固醇。然而，這些藥物只減少與所述疾病相關 的癥狀和發(fā)作，而不是靶向其分子和細胞基礎。因此，有必要進一步改進COPD的治療。
[0009] 羅氟司特(Daliresp' -種roE4抑制劑，在美國被批準作為經(jīng)口療法用于患有 與慢性支氣管炎和病情加重史相關的重度COPD的患者以減少coro加重的風險。
[0010] 由于不明顯的益處和潛在的不良事件，2010年4月，F(xiàn)DA下屬的肺部過敏藥物咨詢 委員會（PADAC)以10比5的票數(shù)反對批準羅氟司特。2011年3月，F(xiàn)DA批準了羅氟司特， 與最初被應用的情況（即，所述用于患有與慢性支氣管炎和病情加重史相關的重度coro的 患者以減少COPD加重的風險的治療）相比，羅氟司特被用于更狹窄的適應癥。已報道羅氟 司特具有劑量依賴性毒性，限制了羅氟司特在更高劑量下的使用。下表顯示了在至少2%的 接受了羅氟司特的人中出現(xiàn)的且大于安慰劑的不良事件（AE)。
[0011]
[0012] 數(shù)據(jù)來源于Daliresp:K)(羅氟司特）的FDA標簽08/13/13
[0013] R. W. Chapman 等人，European Journal of Pharmacology，571，215-221 (2007)，報 道了關于將羅氟司特通過吸入施用于棕色挪威大鼠以試圖提高其治療指數(shù)的實驗。
[0014] 根據(jù)Daliresp的標簽，羅氟司特N-氧化物是羅氟司特的活性代謝物。國際申 請No. TO 2001/90076和TO 2011/163469(其二者內(nèi)容據(jù)此通過引用并入）公開了羅氟 司特N-氧化物的制備和某些用途。羅氟司特和羅氟司特N-氧化物的附加功效、臨床 前和臨床信息在以下文獻中提供：A.Hatzelmann等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，297,267_279,2001 ;在美國 FDA 網(wǎng)站上可以查到的藥物評 價與研宄中心關于羅氟司特的藥理學評論（【申請?zhí)枴?225220rigls000) ;D.S. Bundschuh 等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，297,280-290， 2001 ;Rabe 等人，Br. J. Pharmacol.，16353_67,2011 ;Zuzana Diamant 等人，Pulmonary Pharmacology&Therapeutics 24,4(2011)353 ;以及 S.Vollert 等人，Diabetologia，55， 2779-2788, 2012,所述文獻各自據(jù)此通過引用并入。
[0015] 盡管目前有可用的介入療法，但是呼吸病癥如哮喘和coro仍是一類大量醫(yī)療需 求未被滿足的疾病。需要更有效且不良事件更少的療法。
[0016] 發(fā)明概述
[0017] 本發(fā)明提供一種通過肺部施用（例如，通過吸入）有效量的羅氟司特N-氧化物及 其藥學上可接受的鹽來治療自身免疫、呼吸和/或炎性疾病和/或疾患的方法。不受任何 特定理論束縛，發(fā)明人推理，與經(jīng)口遞送羅氟司特相比，肺部施用羅氟司特N-氧化物將導 致較低的羅氟司特N-氧化物和羅氟司特的血漿水平，從而引起較少的副作用。此外，與經(jīng) 口遞送羅氟司特相比，肺部遞送羅氟司特N-氧化物具有較廣的治療窗。這允許施用較低劑 量的藥物和/或具有較少不良事件的較長的給藥方案。
[0018] 所述疾病或疾患可以是哮喘、C0PD、慢性阻塞性毛細支氣管炎、慢性支氣管炎、或 過敏性或非過敏性鼻炎。在一個優(yōu)選實施方案中，所述疾病或疾患為哮喘或C0PD。
[0019] 羅氟司特N-氧化物（或其藥學上可接受的鹽）可以干粉、溶液或混懸液的形式通 過吸入施用。在一個實施方案中，羅氟司特N-氧化物作為干粉施用。在另一實施方案中， 羅氟司特N-氧化物作為溶液或混懸液施用。可通過，例如，使用計量劑量吸入器（MDI)或 干粉吸入器（DPI)施用羅氟司特N-氧化物?；蛘?，可通過霧化器（例如，超聲霧化器）施 用羅氟司特N-氧化物。
[0020] 在一個實施方案中，以約5 μ g至約2000 μ g的單一劑量施用羅氟司特N-氧化物。 在另一實施方案中，以約20 μ g至約1，200 μ g的單一劑量施用羅氟司特N-氧化物。一天 中可施用一種或多種劑量的羅氟司特N-氧化物。
[0021] 在另一個實施方案中，以約50 μ g至約1000 yg的單一劑量施用羅氟司特N-氧 化物，如約100 μ g至約800 μ g的單一劑量，例如，以約100 μ g、約200 μ g、約400 μ g或約 600 μ g的單一劑量。
[0022] 本發(fā)明還涉及適于肺部施用（例如，通過吸入）的藥物組合物，該藥物組合物包含 羅氟司特N-氧化物和任選地一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。所述藥物組 合物可用于本文所述的治療方法，如用于治療哮喘和C0PD。
[0023] 所述藥物組合物可以是可吸入干粉的形式，該可吸入干粉包含作為活性成分的羅 氟司特N-氧化物和任選的生理學上可接受的、藥理學惰性固體載體的顆粒。在一個實施方 案中，羅氟司特N-氧化物顆粒為微粉化形式。
[0024] 另一個實施方案是適于肺部施用的氣溶膠形式的藥物組合物，該藥物組合物包含 作為活性成分的羅氟司特N-氧化物或其藥學上可接受的鹽、推進劑、和任選地一種或多種 共溶劑、藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
[0025] 另一個實施方案是適于肺部施用的藥物組合物，該藥物組合物包含羅氟司特 N-氧化物或其藥學上可接受的鹽（例如，羅氟司特N-氧化物微粉化顆粒）的顆粒在推進劑 中的混懸液。
[0026] 另一個實施方案是包含包含羅氟司特N-氧化物的藥物組合物的計量劑量吸入器 (MDI)或干粉吸入器（DPI)。
[0027] 在本文所述的任何方法或組合物中，羅氟司特N-氧化物的粒徑（例如，d5(l或d 9。） 可小于約10微米。在一個優(yōu)選實施方案中，羅氟司特N-氧化物的質量中值直徑，d5(l，或 等于或小于約10微米，優(yōu)選小于約6微米，更優(yōu)選從約1微米至約6微米。在另一個實施 方案中，羅氟司特N-氧化物的質量中值直徑，d 5(l，或d9(l小于約10微米（例如，從約0. 1微 米至約10微米，如約0. 5微米至約5微米）。
[0028] 羅氟司特N-氧化物可以是脫水物、溶劑化物、水合物或與藥理學上可接受的酸 或堿形成的鹽。在本文所述的任何方法或組合物的其它實施方案中，羅氟司特N-氧化物 可與第二活性劑組合，如一種或多種白細胞三烯受體拮抗劑，包括LTD4-拮抗劑、皮質類固 醇、Hl受體拮抗劑、β 2腎上腺素受體激動劑、C0X-2選擇性抑制劑、他汀類、非留體抗炎藥 (NSAID)、Μ2和/或M3拮抗劑、β模擬劑（betamimetics)、另外的TOE4-抑制劑、EGFR-抑 制劑、CCR3-抑制劑、iNOS-抑制劑、SYK-抑制劑、糖皮質激素 、δ 2激動劑、p38激酶抑制劑、 NKl受體拮抗劑或任何上述物質的任何組合。
[0029] 在本文所述的任何方法或組合物的一個優(yōu)選實施方案中，羅氟司特N-氧化物與 選自長效β 2激動劑（LABA)、M3拮抗劑、皮質類固醇，及其任何組合的第二活性劑組合。
[0030] 附圖簡述
[0031] 圖1是展示經(jīng)口施用的媒介物和羅氟司特（RFL) (0. 3、1、3、和10mg/kg)對抑制雌 性Wistar大鼠的支氣管肺泡灌洗液（BALF)中LPS-誘導的中性白細胞增多的作用的散點 圖（圖 3Β· A)。
[0032] 圖2是展示氣管內(nèi)（IT)施用的羅氟司特（RFL) (10、30、和100 μ g/kg)對抑制雌性 Wistar大鼠的BALF中LPS-誘導的中性白細胞增多的作用的散點圖（圖3B. A)。
[0033] 圖3是展示氣管內(nèi)（IT)施用的羅氟司特N-氧化物（N-氧化物）（10、30、和 100 μ g/kg)對抑制雌性Wistar大鼠的BALF中LPS-誘導的中性白細胞增多的作用的散點 圖（圖 3Β· A)。
[0034] 圖4A和4B是展示在BALB/c小鼠中香煙煙氣誘導的細胞浸潤中觀察到的經(jīng)口施 用的羅氟司特（RFL) (1、3、和10mg/kg b. i. d.)的作用的散點圖（圖3Β· B)。
[0035] 圖5A和5B是分別展示BALB/c小鼠中鼻內(nèi)施用羅氟司特N-氧化物（N-氧化物） (0. 003、0. 03、0. 3、和3mg/kg鼻內(nèi)）后的4天香煙煙氣誘導的細胞浸潤COro模型中的巨噬 細胞和嗜中性粒細胞的數(shù)量的散點圖（圖3B. B)。
[0036] 發(fā)明詳述
[0037] 本發(fā)明的方法可以使用較少量的活性化合物治療呼吸和炎性疾病和疾患和/或 以更有效的方式在較長的時間段內(nèi)治療呼吸和炎性疾病和疾患。與預期的經(jīng)口施用羅氟司 特N-氧化物相比，本發(fā)明的方法還可以產(chǎn)生較低的羅氟司特或羅氟司特N-氧化物的全身 副作用。
[0038] 羅氟司特N-氧化物具有下式：
[0039]
[0040] 羅氟司特N-氧化物可以是藥學上可接受的鹽的形式。適合的藥學上可接受的鹽 包括，但不限于，衍生自無機堿如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn的鹽；有機堿如N，N' -二 乙酰乙二胺、葡糖胺、三乙胺、膽堿、氫氧化物、二環(huán)己胺、二甲雙胍、芐胺、三烷基胺和硫胺 素的鹽；手性堿如烷基苯胺、甘氨醇（glycinol)和苯基甘氨醇（phenyl glycinol)的鹽；天 然氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨 酸、蛋氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸和絲氨酸的鹽；帶有烷基 鹵化物、烷基硫酸鹽如MeI和（Me) 2SO4的本發(fā)明化合物的季銨鹽；非天然氨基酸如D-異構 體或取代的氨基酸的鹽；胍鹽；和取代的胍的鹽，其中所述取代基選自硝基、氨基、烷基、烯 基、炔基、銨或取代的銨鹽和鋁鹽。適合的鹽也可能包括酸加成鹽，在適當時，如硫酸鹽、硝 酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵化物、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸 鹽、琥珀酸鹽、雙羥萘酸鹽（palmoate)、甲烷硫酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血 酸鹽、甘油磷酸鹽和酮戊二酸鹽。
[0041] 當在此針對物理性質如分子量，或化學性質如化學式使用范圍時，還預期包括所 有的范圍的組合及子組合和其中的具體實施方案。當指的是數(shù)或數(shù)值范圍時，術語"約" 意味著所指的數(shù)或數(shù)值范圍是在實驗可變性之內(nèi)（或在統(tǒng)計實驗誤差內(nèi)）的近似值，因 此該數(shù)或數(shù)值范圍可以從所述的數(shù)或數(shù)值范圍的，例如，1%到15%之間變化。術語"包含 (comprising)"（以及相關術語如"包含（comprise)"或"包含（comprises)"或"具有"或 "包括"）包括"由所述特征組成"或"基本由所述特征組成"的那些實施方案，例如，物質的 任何組成、組合物、方法、或工藝，等等的實施方案。
[0042] 術語"有效量"或術語"治療有效量"指的是本文所述的羅氟司特N-氧化物的量 足以達到預期的應用，包括，但不限于，如下文所定義的疾病治療。所述治療有效量可根據(jù) 所述預期應用（體外或體內(nèi)）或受試者和被治療的疾病狀態(tài)而改變，例如，所述受試者的體 重和年齡、所述疾病狀態(tài)的嚴重性、施用方式等，這些可以由本領域的普通技術人員很容易 地確定。該術語也適用于會在靶細胞引起特定響應例如減少血小板粘附和/或細胞迀移的 劑量。所述特定劑量將根據(jù)通過選定的吸入（例如，通過霧化、用于吸入的氣溶膠或用于吸 入的干粉）施用羅氟司特N-氧化物的特定方法、應遵循的給藥方案、是否與其它化合物聯(lián) 合施用、施用時間、施用到的組織、以及攜帶其的物理遞送系統(tǒng)而改變。
[0043] 如本文所使用，術語"治療（trea