包含b-raf抑制劑和組蛋白脫乙?；敢种苿┑乃幬锝M合以及其在治療增生性疾病中的用圖
【專利說明】包含B-RAF抑制劑和組蛋白脫乙酰基酶抑制劑的藥物組合 以及其在治療增生性疾病中的用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于治療增生性疾病的B-Raf激酶抑制劑和組蛋白脫乙?；?抑制劑的組合。本發(fā)明也涉及所述組合在治療增生性疾病中的用途；所述藥劑組合的藥物 組合物以及包括向罹患增生性疾病的受試者施用治療有效量的所述組合的治療所述受試 者的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 蛋白質(zhì)激酶代表一大家族的在調(diào)控廣泛多種細胞過程以及維持對細胞功能的控 制方面起主要作用的蛋白質(zhì)。已在許多疾病病況中觀察到異常激酶活性，所述疾病病況包 括良性和惡性增生性病癥以及由免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的不當活化所致的疾病。
[0004] Ras-Raf-MEK-ERK信號傳導路徑自細胞表面受體向核傳輸信號，并且為細胞增殖 和存活所必需。因為1〇_20%的人癌癥具有致癌性Ras突變，并且許多人癌癥具有活化的生 長因子受體，所以這個路徑是理想干預靶標。
[0005] 絲氨酸/蘇氨酸激酶的Raf家族包括三個成員：C-Raf (或Raf-1)、B_Raf和A-Raf。 已在約70%的黑素瘤、40%的乳頭狀甲狀腺癌、30%的卵巢低級癌、以及10%的結(jié)腸直腸 癌中鑒定出B-Raf的活化性等位基因。大多數(shù)B-Raf突變見于激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)，其中單一取 代（V600E)占80%。突變的B-Raf蛋白通過使朝向MEK的激酶活性升高或通過使C-Raf活 化來活化Raf-MEK-ERK路徑。本組合療法中的B-Raf抑制劑通過阻斷這些癌細胞中的信號 級聯(lián)，并且最終誘導細胞停滯和/或死亡來抑制涉及B-Raf激酶的細胞過程。
[0006] 組蛋白的可逆乙?；峭ㄟ^改變轉(zhuǎn)錄因子到達DNA的可及性來起作用的主要基 因表達調(diào)控作用。在正常細胞中，組蛋白脫乙?；福℉DA)和組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶一起控 制組蛋白的乙?；潭纫跃S持平衡。抑制HDA會導致過乙?；M蛋白累積，這會引起多種 細胞響應(yīng)。已研宄組蛋白脫乙?；敢种苿Π┘毎闹委熥饔谩＝M蛋白脫乙?；敢种?劑研宄領(lǐng)域的新近發(fā)展已提供適于治療增生性疾病的高度有效且穩(wěn)定的活性化合物。
[0007] 本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)如果將用B-Raf抑制劑進行的治療與用組蛋白脫乙?；敢?制劑進行的治療組合，那么由抑制B-Raf所致的細胞周期抑制和細胞凋亡得以增強。組蛋 白脫乙?；敢种苿┦购谒亓黾毎麑-Raf誘導的死亡敏感，甚至在先前獲得對B-Raf抑 制劑的抗性的細胞中也是如此。
[0008] 發(fā)明概述
[0009] 本發(fā)明涉及一種治療組合，其包含適用于分開、同時或依序向有需要的受試者施 用以治療或預防增生性疾病的：（a)B-Raf抑制劑和（b)組蛋白脫乙?；敢种苿?。
[0010] B-Raf抑制劑和它們用于治療增生性疾病的用途在本領(lǐng)域中是已知的。威羅菲尼 (Vemurafenib) (PLX4032)是一種由FDA核準用于治療患有黑素瘤的，其腫瘤表達稱為BRAF V600E的基因突變的患者的BRAF抑制劑。苯并咪唑基吡啶基醚公開于以引用的方式整體 并入本文的美國專利7, 482, 367中，所述專利也公開適用于本發(fā)明組合中的B-Raf抑制劑。 公開于以引用的方式整體并入本文的WO 2011/025927中的吡唑嘧啶是另一類別的適用于 本發(fā)明組合的B-Raf抑制劑。
[0011] 用于本發(fā)明組合的優(yōu)選B-Raf抑制劑是式（I)化合物
[0012]
[0013] 組蛋白脫乙?；敢种苿┰诒绢I(lǐng)域中也是已知的。所述化合物包括貝利司 他（Belinostat)、帕比司他（Panobinostat)、曲古菌素 A(Trichostatin A)、BL-1521、 PX-118490、CUDC-101、普西司他（Pracinostat)、伏立諾他（Vorinostat)、0N0-4817、 托舍多特（Tosedostat)、N-羥基-N ' -3-吡啶基辛二酰胺（Pyroxamide)、巴馬司他 (Batimastat)、特諾司他（Tefinostat)和丁苯輕酸（Bufexamac)。
[0014] 帕比司他是一種用于本發(fā)明組合中的格外適用的組蛋白脫乙?；敢种苿?。帕比 司他具有化學名稱N-羥基-3-[4-[[ [2- (2-甲基-IH-吲哚-3-基）-乙基]-氨基]甲基] 苯基]-2E-2-丙烯酰胺，并且公開于公開的PCT專利申請W002/22577中，所述專利申請據(jù) 此以引用的方式整體并入本文。帕比司他具有化學式
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[0016] 發(fā)明詳述
[0017] 本發(fā)明涉及一種治療組合，其包含用于分開、同時或依序施用的：（a)B-Raf抑制 劑和（b)組蛋白脫乙?；敢种苿?。
[0018] 本發(fā)明尤其涉及一種治療組合，其包含：
[0019] (a)式⑴的B-Raf抑制劑
[0020]
[0021] 或其藥學上可接受的鹽，和
[0022] (b)組蛋白脫乙?；敢种苿?br>[0023] 由本發(fā)明的這個方面涵蓋的適用組合包括其中組蛋白脫乙?；敢种苿┦秦?利司他、帕比司他、曲古菌素 A、BL-1521、PX-118490、CUDC-101、普西司他、伏立諾他、 0N0-4817、托舍多特、N-羥基W -3-吡啶基辛二酰胺、巴馬司他、特諾司他或丁苯羥酸的 那些。
[0024] 本發(fā)明進一步涉及一種藥物組合，其包含：
[0025] (a) B-Raf 抑制劑，和
[0026] (b)組蛋白脫乙?；敢种苿┡帘人舅蚱渌帉W上可接受的鹽。
[0027] 由本發(fā)明的這個方面涵蓋的適用組合包括其中B-Raf抑制劑是威羅菲尼、RAF265 或式（I)的化合物的那些。
[0028] 本發(fā)明具體涉及一種藥物組合，其包含：
[0029] (a)式⑴的B-Raf抑制劑
[0030]
[0031] 或其藥學上可接受的鹽，和
[0032] (b)組蛋白脫乙?；敢种苿┡帘人舅蚱渌帉W上可接受的鹽。
[0033] 在下文中，B-Raf抑制劑和組蛋白脫乙?；敢种苿┑慕M合、式（I)的B-Raf抑制 劑和組蛋白脫乙?；敢种苿┑慕M合、B-Raf抑制劑和組蛋白脫乙?；敢种苿┡帘人舅?的組合、以及式（I)的B-Raf抑制劑和組蛋白脫乙?；敢种苿┡帘人舅慕M合將個別地 以及共同地稱為本發(fā)明的組合。
[0034] 本發(fā)明特別涉及一種適用于分開、同時或依序向有需要的受試者施用以治療或預 防增生性疾病的本發(fā)明的組合。
[0035] 本發(fā)明也涉及一種用于制備用以治療或預防有需要的受試者的增生性疾病的藥 物組合物或藥劑的本發(fā)明的組合。
[0036] 本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明的組合用于制備用以治療或預防增生性疾病的藥物組 合物或藥劑的用途。
[0037] 本發(fā)明涉及一種治療患有增生性疾病的受試者的方法，其包括以共同在治療上有 效針對增生性疾病的量向所述受試者施用本發(fā)明的組合。
[0038] 本發(fā)明進一步提供一種商業(yè)包裝，其包括作為治療劑的本發(fā)明的組合以及有關(guān)同 時、分開或依序施用其以用于延遲增生性疾病的進展或治療增生性疾病的說明書。
[0039] 除非另外明確陳述，否則本文使用的一般性術(shù)語是用以下含義加以定義：
[0040] 除非另外指示，否則術(shù)語"包含"和"包括"在本文中是以它們的開端以及非限制 性意義加以使用。
[0041] 除非在本文中另外指示或在上下文中明顯矛盾，否則在描述本發(fā)明的情形下（尤 其在以下權(quán)利