一種具有協(xié)同作用抗肌成纖維細(xì)胞藥物組合及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體的涉及一種具有協(xié)同作用抗肌成纖維細(xì)胞 藥物組合及應(yīng)用。該藥物組合具有協(xié)同作用抗纖維化器官和腫瘤基質(zhì)的肌成纖維細(xì)胞。該 藥物組合減少單一藥物的用量，克服了藥物對細(xì)胞的毒性作用。用于減少瘢痕形成，治療器 官纖維化和抑制腫瘤生長，轉(zhuǎn)移和浸潤。
【背景技術(shù)】
[0002] 1.肌成纖維細(xì)胞
[0003] 肌成纖維細(xì)胞的定義是成纖維細(xì)胞在體內(nèi)或體外激活轉(zhuǎn)化成另外一種細(xì)胞形式， 這種細(xì)胞具有成纖維細(xì)胞和平滑肌收縮纖維特征（表達(dá)a-SM)，稱為肌成纖維細(xì)胞\肌 成纖維細(xì)胞存在于多種器官，起著正常和病理組織修復(fù)的主要角色2。與成纖維細(xì)胞一致， 肌成纖維細(xì)胞的來源具有多源性（起源于不同局部組織或骨髓組織），盡管肌成纖維細(xì)胞 來源具有多源性，它們在傷口愈合，纖維化生理和病理過程和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM)的形成，支 持腫瘤生長，侵襲和轉(zhuǎn)移的作用是一致的3。肌成纖維細(xì)胞是成纖維細(xì)胞通過局部炎癥細(xì) 胞；或腫瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，生長因子激活轉(zhuǎn)化而成，其中轉(zhuǎn)化因子TGF β 1起關(guān)鍵作 用轉(zhuǎn)化靜止的成纖維細(xì)胞到肌成纖維細(xì)胞。體內(nèi)靜止成纖維細(xì)胞不表達(dá)a -SMA。肌成纖維 細(xì)胞的關(guān)鍵特點是表達(dá)a -SMA。a -SM染色陽性的肌成纖維細(xì)胞在一個正反饋的方式持 續(xù)性產(chǎn)生炎癥，纖維化和支持腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移4。
[0004] 成纖維細(xì)胞經(jīng)體外培養(yǎng)，數(shù)次傳代或給以轉(zhuǎn)化生長因子TGFβ 1刺激后，成纖維細(xì) 胞表達(dá)a -SM增加，也可以轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞，這種轉(zhuǎn)化具有可逆性，應(yīng)用抗纖維化藥 物干預(yù)可以降低a -SM表達(dá)，肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化成靜止成纖維細(xì)胞5'6。
[0005] 2.肌成纖維細(xì)胞和器官纖維化
[0006] 肌成纖維細(xì)胞在正常傷口愈合過程中起著關(guān)鍵作用，隨著傷口愈合，肌成纖維細(xì) 胞逐漸消失。然而在病理性纖維化過程中（進(jìn)行性瘢痕形成）肌成纖維細(xì)胞持續(xù)性激活 導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)重塑，這種細(xì)胞外基質(zhì)重塑阻礙器官的正常功能。肌成纖維細(xì)胞持久性存 在和基質(zhì)重塑導(dǎo)致形成器官纖維化疾病包括：1)肺纖維化7;2)心肌纖維化8;3)肝硬化 9; 4)腎臟纖維化1(1;5)關(guān)節(jié)纖維化n;6)腦纖維化12;7)腸纖維化 13;8)增生性疤痕皮膚14. 事實上，多種不同疾病在各種器官系統(tǒng)引起纖維化改變存在一共同關(guān)鍵致病因子途徑，即 TGF- β 1及其下游信號系統(tǒng)，導(dǎo)致的靜態(tài)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為肌成纖維細(xì)胞。這些肌成纖維 細(xì)胞再進(jìn)一步分泌細(xì)胞因子和趨化因子，導(dǎo)致持續(xù)性炎癥，細(xì)胞外基質(zhì)重塑產(chǎn)生疤痕形成。 由于纖維化和由此產(chǎn)生的器官功能障礙，器官纖維化慢性疾病占全球死亡率三分之一 15。抗 纖維化治療的研宄無疑是十分重要的，不幸的是盡管纖維化作為一個獨立的實體病變，目 前很少有西藥展示出令人信服欣慰的抗纖維化活性。因此目前開發(fā)有效和特效的抗纖維化 藥物存在是一個巨大的挑戰(zhàn)。
[0007] 3.肌成纖維細(xì)胞和腫瘤
[0008] 腫瘤治療被視為不能愈合的傷口 16。這表明腫瘤和傷口擁有共同的特征，特別表現(xiàn) 在腫瘤基質(zhì)上，成纖維細(xì)胞受腫瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子刺激轉(zhuǎn)成為肌成纖維細(xì)胞，肌成纖 維細(xì)胞或者稱為活化的成纖維細(xì)胞構(gòu)成腫瘤基質(zhì)主要細(xì)胞組成成分（被稱為腫瘤相關(guān)肌 成纖維細(xì)胞/腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，簡稱為CAFs)。CAFs進(jìn)一步支持原發(fā)性腫瘤生長，侵襲 和轉(zhuǎn)移，及誘發(fā)腫瘤區(qū)域炎癥17。事實上，CAFs在腫瘤形成和生長過程中的每一步都具有潛 在的作用18.大量臨床數(shù)據(jù)和實驗研宄已經(jīng)確認(rèn)St印hen Paget's提出的"種子和土壤"假 說，腫瘤細(xì)胞是"種子";腫瘤基質(zhì)是"土壤"，腫瘤細(xì)胞與腫瘤基質(zhì)之間進(jìn)行有利的相互作用19。類似于肌成纖維細(xì)胞在器官纖維化的作用，腫瘤相關(guān)肌成纖維細(xì)胞分泌多種生長因子和 細(xì)胞因子2°。這些可溶性因子影響調(diào)節(jié)微環(huán)境，肥沃土壤，利于腫瘤種子的生長。腫瘤相關(guān) 肌成纖維細(xì)胞參與許多類型的實體腫瘤耐藥，血管生成，侵入和轉(zhuǎn)移，例如肺癌21;肝癌22; 乳腺癌23;胃癌24。
[0009] 腫瘤細(xì)胞與腫瘤基質(zhì)之間的相互依存是腫瘤生物學(xué)和潛在療法的一個關(guān)鍵課題。 例如，在肝內(nèi)膽管癌，腫瘤相關(guān)肌成纖維細(xì)胞在加速浸潤和通過自分泌和旁分泌信號對抗 腫瘤治療起到至關(guān)重要的作用。針對腫瘤相關(guān)肌成纖維細(xì)胞，改變腫瘤生長的土壤抑制腫 瘤細(xì)胞增殖，迀移和侵襲，使其成為目前抗腫瘤治療的重要研宄目標(biāo)。
[0010] 4.抗肌成纖維細(xì)胞療法
[0011] 藥物對抗纖維化器官和腫瘤基質(zhì)的肌成纖維細(xì)胞具有治療器官纖維化和腫瘤的 前途25。通過抗纖維化器官和腫瘤基質(zhì)的肌成纖維細(xì)胞，用于治療器官纖維化和腫瘤是一 關(guān)鍵治療設(shè)計26。迄今為止分子醫(yī)學(xué)已經(jīng)產(chǎn)生了廣泛的靶向藥物，包括激酶抑制劑和生物 療法，可用于抗纖維化療法。這些藥物已被證明有效的臨床實踐；然而在臨床實踐中這些抗 纖維化藥物由于副作用關(guān)系，使用上受到限制。到目前為止，越來越多的證據(jù)顯示中國傳統(tǒng) 醫(yī)學(xué)和藥用植物分離提取化合物在纖維化疾病的治療作用的優(yōu)勢作用。
[0012] 5.粉防己堿
[0013]
【主權(quán)項】
1. 一種具有協(xié)同作用抗肌成纖維細(xì)胞藥物組合，其特征在于：所述藥物組合制劑由粉 防己堿和黃芩素組成，所述藥物組合粉防己堿和黃芩素的摩爾濃度比例為1剛：1-10剛。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種藥物組合，其特征在于：所述藥物組合制劑由粉防己堿和 黃芩素的摩爾濃度比例為1剛：1-5剛。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種藥物組合，其特征在于：所述藥物組合制劑由粉防己堿及 粉防己堿類衍生物和黃芩素及黃芩素類衍生物組合，所述藥物組合制劑粉防己堿及粉防己 堿類衍生物和黃芩素及黃芩素類衍生物的摩爾濃度比例為1剛：1-10剛。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種藥物組合，其特征在于：所述藥物組合制劑由粉防己堿及 粉防己堿類衍生物和黃芩素及黃芩素類衍生物的摩爾濃度比例為1剛：1-5剛。
5. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合的應(yīng)用，藥物組合用于治療器官纖維化和抑制腫瘤生 長、轉(zhuǎn)移和浸潤。
6. 如權(quán)利要求1或5所述的藥物組合的應(yīng)用，其特征在于：所述器官纖維化包括肺纖 維化，心臟纖維化，肝硬化，腎纖維化，中樞神經(jīng)系統(tǒng)纖維化，骨髓纖維化，皮膚增生性瘢痕， 皮膚瘢痕疙瘩，系統(tǒng)性硬化癥。
7. 如權(quán)利要求1或5所述的藥物組合的應(yīng)用，其特征在于：所述抗腫瘤間質(zhì)肌成纖維 細(xì)胞其中腫瘤包括肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、腸癌、腦癌、睪丸癌、黑色素瘤。
8. 如權(quán)利要求1或5所述的組合藥物的應(yīng)用，其特征在于：所述組合藥物制劑類型包 括針劑、口服劑、皮膚貼劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有協(xié)同作用的抗肌成纖維細(xì)胞的藥物組合。所述的藥物組合由粉防己堿及粉防己堿類衍生物和黃芩素及黃芩素類衍生物組成，該藥物組合具有協(xié)同作用抗肌成纖維細(xì)胞，減少肌成纖維細(xì)胞α-平滑肌蛋白（α-SMA）的表達(dá)，使其恢復(fù)到靜止期成纖維細(xì)胞，用于治療器官纖維化；抑制腫瘤生長，轉(zhuǎn)移和浸潤。該藥物組合在顯著減少α-SMA的表達(dá)的同時對成纖維細(xì)胞無明顯毒副作用。
【IPC分類】A61P1-16, A61P35-00, A61P25-28, A61K31-352, A61P11-00, A61P9-00, A61P17-00, A61P35-04, A61K31-4748
【公開號】CN104873512
【申請?zhí)枴緾N201510263090
【發(fā)明人】魏華, 張湘云
【申請人】魏華
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年5月21日