具有協(xié)同作用的藥物組合物的制作方法

專利名稱：具有協(xié)同作用的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療冠脈功能不全、心絞痛、心律失常、心肌梗塞和心力衰竭患者的藥物組合物，更具體地說是涉及含有硝酸酯類藥物和二磷酸果糖的藥物組合物。
背景技術(shù)：
硝酸酯類藥物是一類能產(chǎn)生系列心血管活性的帶有硝酸酯基團(tuán)(ONO2)的化學(xué)物質(zhì)，二磷酸果糖(FDP)是一種具有調(diào)節(jié)糖代謝中若干酶活性、恢復(fù)和改善細(xì)胞代謝分子水平的藥物。二者在心肌缺血的治療中占有極其重要的位置。近年來的研究表明，在急性心肌梗死早期(姜雪華，中國急救醫(yī)學(xué)，1999，19(7)424)、心肌梗塞合并心律失常及心衰(韓國霞等，洛陽醫(yī)專學(xué)報，2001，19(1)63-64)、冠心病心絞痛(胡興龍等，皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1998，17(3)298-300；康云漢，臨床醫(yī)學(xué)，1996，16(2)44-45)、心力衰竭(王夢洪等，心臟雜志，1999，11(1)25-27)、充血性心力衰竭(劉奇良等，上海醫(yī)藥，2000，21(7)23)等疾病的治療中，聯(lián)用這兩類藥物表現(xiàn)出了良好的協(xié)同效力，顯示出二者聯(lián)合應(yīng)用在治療心肌損害等疾病中的潛力。
然而，除了上述極小規(guī)模的臨床試驗(yàn)之外，沒有文獻(xiàn)報道表明曾有人對這兩類藥物的聯(lián)用進(jìn)行了深入系統(tǒng)的研究。在上述已有技術(shù)中，所謂“聯(lián)用”也只是采用其各自劑型(例如，注射劑、片劑或膠囊劑)簡單地同時、分別或先后施用。鑒于不同的硝酸酯類藥物在理化特性(例如溶解性)、藥代動力學(xué)方面的差異，并由此導(dǎo)致在起效時間、持續(xù)時間、耐受性的形成等方面的差別，已有技術(shù)并沒有教導(dǎo)特定的硝酸酯類藥物在何種給藥途徑下能與以FDP聯(lián)用，本領(lǐng)域技術(shù)人員難于預(yù)料何種配比的硝酸酯類藥物-FDP聯(lián)用具有顯著的協(xié)同作用。同時，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，目前沒有開發(fā)出能同時施用這兩類藥物的制劑。
對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，當(dāng)硝酸酯類藥物與FDP聯(lián)用時，其復(fù)方制劑的其他質(zhì)量問題更是難于預(yù)料，而且在已有技術(shù)中也未發(fā)現(xiàn)相關(guān)解決方案的明確教導(dǎo)。更為重要的是，針對二者在不同疾病治療中的最佳比例閾，以及最終制劑在特定比例下的穩(wěn)定性等問題，已有技術(shù)也未能為生產(chǎn)及應(yīng)用任何提供科學(xué)的依據(jù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DP與硝酸酯類藥物合用在冠脈功能不全、心絞痛、心律失常、心肌梗塞和心力衰竭患者的心肌缺血缺氧的治療中具有意想不到的效果。同時含有這兩種藥物的制劑在缺血缺氧條件下，對于心肌的氧供需平衡、減少心肌細(xì)胞耗氧，為組織細(xì)胞提供ATP等方面具有協(xié)同作用。因此，施用這樣的組合物可有效地減少心絞痛發(fā)作次數(shù)、減輕心絞痛程度、改善心臟的收縮和舒張功能、增加心排量、降低血壓、縮小梗塞面積、降低死亡率，從而可以極大地改善患者的心肌缺血性疼痛癥狀、控制血壓，減輕心肌梗死程度，增強(qiáng)充血性心力衰竭的治療。在此基礎(chǔ)上的進(jìn)一步研究即完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的一個目的是提供一種藥物組合物，所述組合物使這兩類藥物的固有缺點(diǎn)在很大程度上得以克服，為臨床合理應(yīng)用提供了條件。所述組合物含有治療有效量的硝酸酯類藥物和二磷酸果糖作為活性成分，其中單位劑型中硝酸酯類藥物的含量為0.3mg-240mg，優(yōu)選為1mg-160mg，更優(yōu)選為140mg，和二磷酸果糖的含量為0.1g-40g，優(yōu)選為0.25g-20g，更優(yōu)選為1g-10g。
在上下文中，所述硝酸酯藥物包括但不限于硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、單硝酸異山梨醇酯、戊四硝酯、三硝乙醇胺、三硝季戊胺。
在上下文中，所述二磷酸果糖(Fructose Diphosphate，F(xiàn)DP)包括但不限于1，6-二磷酸果糖及其可藥用鹽或酯，其中可藥用鹽包括其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鈉鎂鹽、鋅鹽、鎂鋅鹽、鍶鹽、鐵鹽和可藥用酯包括其棕櫚酸酯。
期望不受任何理論所限，本發(fā)明人在先導(dǎo)性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在心肌損害的超急性期和急性期的短期內(nèi)，靜脈給予FDP和硝酸酯類藥物可以迅速的擴(kuò)張血管，迅速改善心肌細(xì)胞代謝，降低氧耗、給缺血缺氧性心肌細(xì)胞提供能量，可以迅速緩解心肌損傷的狀態(tài)，減少梗塞面積。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物優(yōu)選以供注射施用的制劑形式提供，例如注射液、大輸液、凍干粉針劑。
適于與FDP同時靜脈給予并獲得協(xié)同作用的硝酸酯類藥物包括但不限于硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯(IS-5-MN)，其中單位劑型中硝酸酯類藥物的含量為1mg-100mg，優(yōu)選為2mg-50mg，更優(yōu)選為5mg-20mg，和FDP的含量為2.5g-30g，優(yōu)選為5g-20g，更優(yōu)選為5g-10g。
當(dāng)采用溶解度相對較低的硝酸酯類藥物(例如硝酸異山梨醇酯或硝酸甘油)時，為了避免溶劑的不良影響，本發(fā)明制劑中盡量不采用藥用有機(jī)溶劑，因此在這種情況下，要著重解決注射液的穩(wěn)定性和溶解性問題。適于本發(fā)明的藥用賦形劑包括但不限于吐溫-20、吐溫-80、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、乙醇、1，2-丙二醇、甘油、羥丙基β-環(huán)糊精或它們組成的混合體系。優(yōu)選為1，2-丙二醇、甘油、聚乙二醇或它們的混合體系。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在制備注射劑的過程中，向復(fù)方藥物制劑中加入上述藥用賦形劑，不僅可以進(jìn)一步改善活性成分的溶解度和穩(wěn)定性，而且由于FDP的高滲作用，可以減少或避免了等滲調(diào)節(jié)劑如氯化鈉的加入，這對于心臟疾患病人是有利的，減少了鈉鹽的攝入。任選加入的pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂、枸櫞酸、鹽酸、氫氧化鈉或它們的混合物。
有利地，本發(fā)明注射劑以凍干形式提供，其中凍干粉針劑中還可加入藥用冷凍干燥賦形劑。優(yōu)選地，所述賦形劑選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖、氨基酸或它們的混合物，優(yōu)選為甘露醇、山梨醇。
在另一方面，本發(fā)明人在先導(dǎo)性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)心肌損害的亞急性期通常持續(xù)數(shù)周，因此作為超急性期、急性期靜脈給藥的續(xù)貫治療，在持續(xù)數(shù)周的亞急性期內(nèi)以口服方式給藥更有利于增加病人的順應(yīng)性，減少病人持續(xù)靜注的痛苦，為病人提供更為有效、安全和方便的用藥方式。因此，在另一個實(shí)施方案中，所述組合物優(yōu)選以口服制劑形式提供，例如普通片劑、泡騰片、分散片、舌下片、顆粒劑、散劑、(硬/軟)膠囊劑、干凝膠劑、滴丸、微丸和緩釋片、控釋片等便于施用的固體劑型。
適于與FDP同時經(jīng)口服給予并獲得協(xié)同作用的硝酸酯類藥物包括但不限于硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、單硝酸異山梨醇酯和戊四硝酯，其中單位劑型中硝酸酯類藥物的含量為0.3mg-240mg，優(yōu)選為2.5mg-160mg，更優(yōu)選為10mg-40mg，和FDP的含量為0.1g-40g，優(yōu)選為0.25g-10g，更優(yōu)選為1g-6g。
適于本發(fā)明組合物的藥用賦形劑包括但不限于稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑等。其中稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、蔗糖細(xì)粉、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣；粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡硌烷酮、淀粉漿、糖漿、液狀葡萄糖、阿拉伯膠漿、甲基纖維素、乙基纖維素、水、乙醇等；崩解劑選自交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、改性淀粉、粉狀纖維素、低取代羥丙基纖維素、枸櫞酸、酒石酸、碳酸氫鈉；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉；矯味劑選自糖精鈉、甜蜜素、阿斯巴甜、橘子香精等；助流劑選自膠體二氧化硅、微晶纖維素。
優(yōu)選地，本發(fā)明組合物的口服制劑形式可以是液體制劑例如口服液。本發(fā)明提供包含改善了活性成分溶解度和穩(wěn)定性的藥物組合物。所述組合物為澄清的溶液狀態(tài)，經(jīng)口服用可產(chǎn)生全身作用，尤其適于老人、兒童以及吞咽困難的患者服用。
首先，已知FDP熱不穩(wěn)定，而研究表明硝酸酯類藥物例如IS-5-MN經(jīng)儲藏后其含量、pH和味道也發(fā)生了不良的變化(60℃考察10天)。本發(fā)明人經(jīng)過系統(tǒng)研究，確定了能同時穩(wěn)定這兩類活性成分的藥用賦形劑即穩(wěn)定劑，例如包括丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯蓖麻油、羥丙基β-環(huán)糊精，優(yōu)選為丙二醇、聚乙二醇、甘油，其用量為3-25％，優(yōu)選為5-15％。有利地，本發(fā)明液體藥物組合物中還含有防腐劑(例如包括山梨酸、羥苯乙酯、其它尼泊金酯類、苯甲酸、苯甲酸鈉、苯扎溴銨等)。當(dāng)采用羥苯乙酯為防腐劑時，由于其水溶解度較低，加入乙醇助溶仍會在低溫下容易析出結(jié)晶，而且制劑中加入乙醇也增加了心臟病患者的負(fù)擔(dān)。經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，加入上述賦形劑例如丙二醇、聚乙二醇、甘油同時還能增加溶解度較低的防腐劑(例如羥苯乙酯、其它尼泊金酯類、苯甲酸、苯扎溴銨)的溶解度，從而減少或者不用乙醇。
其次，由于FDP具有較強(qiáng)的酸味和硝酸酯(例如IS-5-MN)具有較強(qiáng)的苦味，因此本發(fā)明口服液中還含有適宜的轎味劑和/或芳香劑。所述轎味劑或芳香劑應(yīng)在掩蓋二者不良口味的同時又不影響活性成分的穩(wěn)定性，例如包括阿司巴坦、蛋白糖、糖精鈉，優(yōu)選采用蛋白糖作為轎味劑，這樣有利于糖尿病人應(yīng)用；有利地，所述溶液的pH為2.0-6.0，優(yōu)選3.0-5.0，更優(yōu)選為3.5-4.5。例如，在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明口服液包括FDP 1-6g，硝酸酯10-40mg，丙二醇0.5-1.6g，羥苯乙酯1-10mg，蛋白糖5-80mg，桔子香精0.01-2.0ml，和pH為4.0。
有利地，在一個可供選擇的實(shí)施方案中，為了提高FDP與硝酸酯(例如IS-5-MN)配伍后的穩(wěn)定性，可采用常規(guī)微囊化技術(shù)將兩種藥物均勻混合制成微囊，然后將所得微囊進(jìn)一步制成顆粒劑、片劑、膠囊和口服溶液等制劑。其囊心物為FDP與硝酸酯，囊材可為明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、乳酸縮合的聚酯(PLA)、羧基乙酸縮合的聚酯(PLAGA)等。在另一個可供選擇的實(shí)施方案中，也可將硝酸酯類藥物預(yù)先制成微囊，然后與FDP混合。
藥理學(xué)試驗(yàn)例實(shí)驗(yàn)一材料藥品5-單硝酸異山梨醇酯溶液(IS-5-MN)20mg/10ml；FDP溶液1g/10ml，本發(fā)明組合物(IS-5-MN∶FDP＝20mg∶1g/10ml)方法結(jié)扎大鼠冠狀動脈所致心肌缺血SD大鼠(226±14.5g)，雌雄兼用，按文獻(xiàn)[1-2]結(jié)扎左冠狀動脈前降支(LAD)制備心肌缺血模型。動物隨機(jī)分為四組I組(溶媒組)，II組(250mg/kg)FDP、III組(5mg/kg)IS-5-MN，IV組(250mg/kg FDP5mg/kg IS-5-MN)本發(fā)明組合物。均于結(jié)扎前1hr ig。記錄結(jié)扎前、結(jié)扎后5、10、15、30、60min的ECG(I、II、III導(dǎo)聯(lián)同步標(biāo)記)。以ST段抬高≥2mm或下降≥1mm為陽性點(diǎn)(按1mv＝20mm定標(biāo))，計算各時間點(diǎn)內(nèi)出現(xiàn)陽性點(diǎn)的總數(shù)目(NST)，并計算各時間ST段上下偏移總mv數(shù)(∑ST)。結(jié)扎后1hr取血，立即測定磷酸肌酸激酶(CPK)和乳酸脫氫酶(LDH)。經(jīng)主動脈根部注入1.5ml/kg稀釋一倍的印度墨汁，計算心肌缺血區(qū)百分比。
由表1-2可見，溶媒組結(jié)扎后ST段立即出現(xiàn)缺血性改變并持續(xù)60min，梗塞范圍達(dá)到42％，CPK和LDH顯著升高，F(xiàn)DP、IS-5-MN、本發(fā)明組合物對上述缺血性損傷均有緩解作用(P＜0.05，P＜0.01)，梗塞范圍分別為28％、23％、15％(P＜0.01)；其中本發(fā)明組合物對上述指標(biāo)的改善優(yōu)于單用FDP或IS-5-MN，組間具有顯著性差異(P＜0.05，P＜0.01)。
表1本發(fā)明組合物對結(jié)扎大鼠LAD后ECG的影響

aP＜0.05，bP＜0.01，與溶媒比較。cP＜0.05，dP＜0.01，與復(fù)方比較。
表2本發(fā)明組合物對結(jié)扎大鼠LAD后血清CPK、LDH及心肌缺血區(qū)百分比的影響

bP＜0.01，與溶媒比較。dP＜0.01，與復(fù)方比較。
實(shí)驗(yàn)二材料藥品5-單硝酸異山梨醇酯溶液(IS-5-MN)40mg/10ml；FDP溶液3g/10ml，本發(fā)明組合物(IS-5-MN∶FDP＝40mg∶3g/10ml)方法異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠心肌缺血健康Wistar大鼠(331±25.3)g，1.0g/kg烏拉坦麻醉。行股、頸動脈插管，于RM-6000型多道生理記錄儀同步記錄心電圖(ECG)、左室內(nèi)壓(LVP)、左室內(nèi)壓變化速率(LVdp/dt)、左室舒張末壓(LVEDP)、收縮壓(SAP)、舒張壓(DAP)。按文獻(xiàn)[3-4]方法恒速iv異丙腎上腺素(ISP)篩選合格的動物。待各指標(biāo)穩(wěn)定后，各組先給予等體積溶媒并于相應(yīng)時間內(nèi)觀察各項(xiàng)指標(biāo)，然后iv ISP10μg/kg，觀察30min各項(xiàng)指標(biāo)變化。然后再分別給藥物I組(500mg/kg)FDP、Ⅱ組(6.6mg/kg)5-ISMN、Ⅲ組(500mg/kgFDP6.6mg/kg IS-5-MN)本發(fā)明組合物十二指腸給藥，觀察給藥后30min變化，各組再同上iv ISP，觀察30min各項(xiàng)指標(biāo)變化。
如表3所示，溶媒組ISP iv后∑ST段缺血性改變?nèi)悦黠@，F(xiàn)DP、IS-5-MN、本發(fā)明組合物均能拮抗ISP誘導(dǎo)心肌缺血的作用(P＜0.05，P＜0.01)，均能在一定程度上降低心臟前負(fù)荷即LVEDP(P＜0.05)，但是本發(fā)明組合物的作用強(qiáng)于單用FDP或IS-5-MN組。
表3本發(fā)明組合物對ISP誘導(dǎo)大鼠心肌缺血的保護(hù)作用

I-III組分別為FDP500mg/kg，IS-5-MN6.6mg/kg和本發(fā)明組合物。V1-3及D1-3分別為溶媒和藥物在注射ISP后1、10、30分鐘各項(xiàng)指標(biāo)的變化。aP＜0.05，bP＜0.01，與溶媒比較。
實(shí)驗(yàn)三材料藥品硝酸甘油5mg/100ml；FDP溶液10g/100ml，本發(fā)明組合物(硝酸甘油∶FDP＝5mg∶10g/100ml)方法結(jié)扎大鼠冠狀動脈所致心肌缺血方法同實(shí)驗(yàn)一，動物隨機(jī)分為四組，均于結(jié)扎前5min iv。
由表4-5可見，溶媒組結(jié)扎后ST段立即出現(xiàn)缺血性改變并持續(xù)60min，梗塞范圍達(dá)到41％，CPK和LDH顯著升高，F(xiàn)DP、硝酸甘油、本發(fā)明組合物對上述缺血性損傷均有均有緩解作用(P＜0.05，P＜0.01)，梗塞范圍分別為30％、21％、17％(P＜0.01)；其中本發(fā)明組合物對上述指標(biāo)的改善優(yōu)于單用FDP或硝酸甘油，組間具有顯著性差異(P＜0.05，P＜0.01)。
表4本發(fā)明組合物對結(jié)扎大鼠LAD后ECG的影響

aP＜0.05，bP＜0.01，與溶媒比較。cP＜0.05，dP＜0.01，與復(fù)方比較。
表5本發(fā)明組合物對結(jié)扎大鼠LAD后血清CPK、LDH及心肌缺血區(qū)百分比的影響

bP＜0.01，與溶媒比較。cP＜0.05，dP＜0.01，與復(fù)方比較。
實(shí)驗(yàn)四材料藥品硝酸異山梨醇酯10mg/10ml；FDP溶液3g/10ml，本發(fā)明組合物(硝酸異山梨醇酯∶FDP＝10mg∶3g/10ml)方法結(jié)扎大鼠冠狀動脈所致心肌缺血方法同實(shí)驗(yàn)一，動物隨機(jī)分為四組，均于結(jié)扎前1hr ig。
由表6-7可見，溶媒組結(jié)扎后ST段立即出現(xiàn)缺血性改變并持續(xù)60min，梗塞范圍達(dá)到41％，CPK和LDH顯著升高，F(xiàn)DP、硝酸異山梨醇酯、本發(fā)明組合物對上述缺血性損傷均有均有緩解作用(P＜0.05，P＜0.01)，梗塞范圍分別為32％、26％、20％(P＜0.01)；其中本發(fā)明組合物對上述指標(biāo)的改善優(yōu)于單用FDP或硝酸異山梨醇酯，組間具有顯著性差異(P＜0.05，P＜0.01)。
表6本發(fā)明組合物對結(jié)扎大鼠LAD后ECG的影響

aP＜0.05，bP＜0.01，與溶煤比較。cP＜0.05，dP＜0.01，與復(fù)方比較。
表7 本發(fā)明組合物對結(jié)扎大鼠LAD后血清CPK、LDH及心肌缺血區(qū)百分比的影響

aP＜0.05，bP＜0.01，與溶媒比較。cP＜0.05，dP＜0.01，與復(fù)方比較。
上述所有數(shù)據(jù)均以x±s(n＝8)表示，前后變化差值行配對t-檢驗(yàn)，組間比鉸用成組t檢驗(yàn)。
文獻(xiàn)[1]徐叔云等，藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)，人民衛(wèi)生出版社，1994863；[2]張恒等，實(shí)用全科醫(yī)學(xué)，2003，1(4)952；[3]H，Yuzo F等，Japan.J.Pharmacol，1993，6335；[4]黑愛蓮等，首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1999，20(2)345。
具體實(shí)施方案以下實(shí)施例旨在進(jìn)一步說明本發(fā)明，并不對本發(fā)明的范圍加以限制。
實(shí)施例1注射劑處方FDP鈉鹽(以FDP計算) 10g硝酸甘油 5mg注射用丙二醇 0.95g注射用水 100ml制備工藝1)取蒸餾水適量，將二磷酸果糖配置成含量為10-30％溶液，加入活性炭，攪拌10-30分鐘后，過濾，制成溶液①。
2)將處方量的硝酸甘油溶于丙二醇中，混勻，制成溶液②。
3)將溶液①與溶液②混合，用蒸餾水稀釋近100ml，再用10％的NaOH溶液或鹽酸溶液調(diào)pH3.8-4.2，經(jīng)超濾后，濾液再經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾。在無菌條件下，分裝于50-100ml的玻璃瓶中。成品經(jīng)檢驗(yàn)合格后，包裝。
實(shí)施例2片劑處方(每片)普通片劑舌下片F(xiàn)DP鈣鹽(以FDP計)0.25g FDP鎂鹽(以FDP計)0.25gIS-5-MN 40mg硝酸甘油0.5mg微晶纖維素 0.2g乳糖0.15g淀粉0.1g淀粉0.1g羧甲基淀粉鈉40mg羧甲基淀粉鈉18mg4％丙基甲基纖維素溶液 適量HPMC(3％)水溶液 適量硬脂酸鎂6mg 硬脂酸鎂3mg普通片劑制備工藝1)先將原輔料分別過100目篩，備用。
2)分別稱取處方量的藥物、微晶纖維素、淀粉和羧甲基淀粉鈉，放入混合攪拌機(jī)中，混合均勻。
3)向上述混合物中加入適量4％羥丙基甲基纖維素溶液，制成軟材。
4)經(jīng)搖擺顆粒機(jī)過10-12目篩制粒，濕顆粒在50-60℃下干燥。
5)稱取處方量硬脂酸鎂，加到干燥后的顆粒中，用14-18目篩整?；旌暇鶆?。
6)含量測定后，計算出片重，壓片。
實(shí)施例3顆粒劑處方(1袋)FDP鎂鹽(以FDP計) 0.5g硝酸異山梨醇酯10mg蔗糖細(xì)粉 6.5g甘露醇2.3g橘子香精 適量制備工藝1)將原輔料分別過100目篩，備用。
2)分別稱取處方量的藥物、蔗糖細(xì)粉、甘露醇，按等量遞加法。
3)混合均勻，用適量水制成軟材。
4)經(jīng)搖擺顆粒機(jī)過14-18目篩制粒。
5)濕顆粒在50-60℃下干燥，干顆粒用14-18目篩整粒，混合均勻。
6)在緩慢攪拌下，向上述干顆粒中噴入適量橘子香精，并悶30min。
7)含量測定后，計算出每袋應(yīng)裝的顆粒量，然后分裝，密封，包裝。
實(shí)施例4膠囊劑處方FDP鈣鹽(以FDP計) 0.25g硝酸異山梨醇酯2.5mg預(yù)膠化淀粉0.1g制備工藝1)將原輔料分別過100目篩，備用。
2)分別稱取處方量的藥物、預(yù)膠化淀粉，按照等量遞加法，混合均勻，裝入適宜膠囊中。
實(shí)施例5口服液處方(10ml)FDP鈉鹽(以FDP計算)1.0gIS-5-MN 20mg蛋白糖20mg羥苯乙酯 5mg丙二醇0.62g桔子香精 0.03ml制備工藝1)取蒸餾水適量，將二磷酸果糖配成10-30％溶液，加入0.1-1％的活性炭，常溫下攪拌15分鐘，脫炭過濾。
2)羥苯乙酯先溶解于丙二醇中，濃度約為0.5-2％；3)分別將IS-5-MN、蛋白糖溶于適量的水中。
4)將上述三種溶液混勻，補(bǔ)水近全量，調(diào)pH4.0。
5)加入桔子香精，混勻后經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，濾液分裝于10-100ml口服溶液瓶中(事先將玻璃瓶洗凈，經(jīng)干熱滅菌)，壓蓋，經(jīng)檢驗(yàn)合格后包裝。
實(shí)施例6.采用微囊化硝酸酯制成的口服溶液處方(10ml)FDP鈉鹽(以FDP計) 1.0gIS-5-MN 40mg1-5％海藻酸鈉溶液 適量10g/LCaCl2溶液 適量蛋白糖20mg羥苯乙酯 5mg
丙二醇0.62g卡波姆50mg桔子香精 0.03mg制備工藝1)將IS-5-MN加入至1-5％海藻酸鈉溶液中(或加增塑劑例如癸二酸二丁酯)，攪拌，避免氣泡產(chǎn)生。
2)加入10g/L CaCl2溶液，攪拌1-2min。
3)將形成的凝膠微囊過濾，用水洗滌，60℃真空干燥12h。
4)稱取適量的微囊與蛋白糖溶于適量的水中，制成溶液①。
5)取蒸餾水適量，將二磷酸果糖配置成10-30％溶液，加入0.1-1％的活性炭，常溫下攪拌15分鐘，脫炭過濾，制成溶液②。
6)將羥苯乙酯溶液于丙二醇中，制成溶液③。
7)將溶液①②③混合，加入卡波姆，用蒸餾水稀釋近1000ml，再用10％的NaOH溶液或鹽酸溶液調(diào)pH4.0，加入桔子香精，混勻，分裝于10ml-100ml口服溶液瓶中(事先將玻璃瓶洗凈，經(jīng)干熱滅菌)，壓蓋，經(jīng)檢驗(yàn)合格后包裝。
權(quán)利要求
1.一種具有協(xié)同作用的藥物組合物，包括治療有效量的硝酸酯類藥物和1，6-二磷酸果糖，和藥用賦形劑。
2.如權(quán)利要求1的藥物組合物，所述硝酸酯類藥物選自硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、單硝酸異山梨醇酯、戊四硝酯、三硝乙醇胺、三硝季戊胺。和所述二磷酸果糖選自1，6-二磷酸果糖及其可藥用鹽或酯。
3.如權(quán)利要求1的藥物組合物，為注射劑型，所述硝酸酯類藥物選自硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯和單硝酸異山梨醇酯，所述二磷酸果糖選自1，6-二磷酸果糖及其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鈉鎂鹽、鋅鹽、鎂鋅鹽、鍶鹽、鐵鹽，和所述藥用賦形劑選自吐溫-20、吐溫-80、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、乙醇、1，2-丙二醇、甘油、羥丙基β-環(huán)糊精、或它們的混合體系。
4.如權(quán)利要求3的藥物組合物，其中單位劑型中硝酸酯類藥物的含量為1mg-100mg，和二磷酸果糖的含量為2.5g-30g。
5.如權(quán)利要求3的藥物組合物，所述硝酸酯類藥物的含量為2mg-50mg，和二磷酸果糖的含量為5g-20g。
6.如權(quán)利要求3的藥物組合物，所述硝酸酯類藥物的含量為5mg-20mg，和二磷酸果糖的含量為5g-10g。
7.如權(quán)利要求1的藥物組合物，為口服固體劑型，所述硝酸酯類藥物選自硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、單硝酸異山梨醇酯、戊四硝酯，所述二磷酸果糖選自1，6-二磷酸果糖及其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鈉鎂鹽、鋅鹽、鎂鋅鹽、鍶鹽、鐵鹽，所述藥用賦形劑包括藥用稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑。
8.如權(quán)利要求7的藥物組合物，其中單粒劑型中硝酸酯類藥物的含量為0.3mg-240mg，和二磷酸果糖的含量為0.1g-40g。
9.如權(quán)利要求7的藥物組合物，所述硝酸酯類藥物的含量為2.5mg-160mg，和二磷酸果糖的含量為0.25g-10g。
10.如權(quán)利要求7的藥物組合物，所述硝酸酯類藥物的含量為10mg-40mg，和二磷酸果糖的含量為1g-6g。
11.如權(quán)利要求1的藥物組合物，為口服液體劑型，所述硝酸酯類藥物選自硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、單硝酸異山梨醇酯、戊四硝酯，所述二磷酸果糖選自1，6-二磷酸果糖及其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鈉鎂鹽、鋅鹽、鎂鋅鹽、鍶鹽、鐵鹽，所述溶液的pH值為3.545。
12.如權(quán)利要求9的藥物組合物，其中單位劑型中硝酸酯類藥物的含量為2.5mg-160mg，和二磷酸果糖的含量為0.25g-10g。
13.如權(quán)利要求9的藥物組合物，所述硝酸酯類藥物的含量為10-40mg，和二磷酸果糖的含量為1-6g。
14.如權(quán)利要求11-13之一的藥物組合物，任選進(jìn)一步包括穩(wěn)定劑、防腐劑、轎味劑和/或芳香劑。
全文摘要
本發(fā)明提供含有硝酸酯類藥物和二磷酸果糖的藥物組合物。所述組合物在用于治療冠脈功能不全、心絞痛、心律失常、心肌梗塞和心力衰竭等疾病方面表現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用。
文檔編號A61K31/21GK1726924SQ20041007107
公開日2006年2月1日 申請日期2004年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月29日
發(fā)明者宋國芳, 孫晉濤 申請人:北京華靳制藥有限公司