柿葉總黃酮固體分散體滴丸及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及柿葉總黃酮固體分散體滴丸，尤其涉及一種以柿葉總黃酮磷脂復(fù)合物 為中間體的固體分散體滴丸，本發(fā)明還涉及所述柿葉總黃酮固體分散體滴丸的制備方法， 屬于固體分散體滴丸的制備領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 柿子葉具有生津止渴、清熱解毒、潤肺強(qiáng)心、鎮(zhèn)咳止血之功效。柿葉中含有豐富的 黃酮類、三萜類以及維生素類成分，其中，柿葉總黃酮類成分具有明顯的增強(qiáng)免疫、抗疲勞、 抗缺血損傷等作用，對糖尿病、尚血脂、尚血壓病的代謝綜合癥臨床療效確切，并且具有毒 性低，安全性高的優(yōu)點(diǎn)。但是柿葉總黃酮因水溶性、脂溶性差，導(dǎo)致其口服生物利用度低。
[0003] 磷脂復(fù)合物技術(shù)是1987年由意大利學(xué)者首先提出的，主要用于提高天然藥物的 脂溶性，促其跨膜吸收。經(jīng)過將近二十年的發(fā)展，該技術(shù)已經(jīng)相對成熟，多種天然活性成分 尤其是黃酮類，因結(jié)構(gòu)中存在活性羥基，可以與磷脂的磷酸根基團(tuán)發(fā)生絡(luò)合作用，從而掩蔽 了分子的整體極性，提高了天然活性成分脂溶性。雖然現(xiàn)有的柿葉總黃酮磷脂復(fù)合物提高 了柿葉總黃酮的親脂性，但是磷脂復(fù)合物親水性差，口服后難以快速溶出，故限制了柿葉總 黃酮生物利用度的提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種柿葉總黃酮固體分散體滴丸，首先將柿葉 總黃酮制備成磷脂復(fù)合物，增加柿葉總黃酮的親脂性，然后以磷脂復(fù)合物為中間體制備成 固體分散體滴丸，增加柿葉總黃酮磷脂復(fù)合物的親水性，從而有效提高柿葉總黃酮的口服 生物利用度。
[0005] 本發(fā)明所要解決的另一個(gè)技術(shù)問題是提供一種所述柿葉總黃酮固體分散體滴丸 的制備方法。
[0006] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：
[0007] 本發(fā)明首先公開了一種柿葉總黃酮固體分散體滴丸，包括以下各成分：柿葉總黃 酮磷脂復(fù)合物、水溶性基質(zhì)和表面活性劑。
[0008] 按照質(zhì)量比計(jì)，柿葉總黃酮磷脂復(fù)合物與水溶性基質(zhì)的比例為1 :1_6,表面活性 劑的質(zhì)量為柿葉總黃酮固體分散體滴丸質(zhì)量的0-10% ;
[0009] 優(yōu)選的，柿葉總黃酮磷脂復(fù)合物與水溶性基質(zhì)的比例為1 :1_4,表面活性劑的質(zhì) 量為柿葉總黃酮固體分散體滴丸質(zhì)量的3. 4-6. 25% ;
[0010] 最優(yōu)選的，柿葉總黃酮磷脂復(fù)合物與水溶性基質(zhì)的比例為1:1，表面活性劑的質(zhì) 量為柿葉總黃酮固體分散體滴丸質(zhì)量的4. 7%。
[0011] 其中，按照質(zhì)量比計(jì)，所述柿葉總黃酮磷脂復(fù)合物由柿葉總黃酮和磷脂按照1-9 : 0. 1-9的比例組成；優(yōu)選的，由柿葉總黃酮和磷脂按照1-4 :1-4的比例組成；更優(yōu)選的，由 柿葉總黃酮和磷脂按照I :2-4的比例組成；最優(yōu)選的，由柿葉總黃酮和磷脂按照1 :2的比 例組成。
[0012] 所述柿葉總黃酮磷脂復(fù)合物的制備包括：稱取柿葉總黃酮和磷脂，加入反應(yīng)溶劑， 加熱、攪拌，保溫反應(yīng)；然后減壓回收反應(yīng)溶劑，真空干燥，即得。
[0013] 其中，按照mg/mL計(jì)，柿葉總黃酮與反應(yīng)溶劑的比例為5. 6-50 :1，優(yōu)選為18-22. 2 : 1，最優(yōu)選為22. 2 :1 ;
[0014] 所述反應(yīng)溫度為20-100°C，反應(yīng)時(shí)間為30-240min ;優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為35-60°C， 反應(yīng)時(shí)間為30-120min ;更優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為55-60°C，反應(yīng)時(shí)間為90-95min ;最優(yōu)選的， 反應(yīng)溫度為55°C，反應(yīng)時(shí)間為90min。
[0015] 所述磷脂為天然磷脂或合成磷脂中的任意一種或多種按照任意比例組成的混合 物，包括：大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇中的任意 一種或多種按照任意比例組成的混合物，優(yōu)選為大豆卵磷脂；所述反應(yīng)溶劑包括：乙醇、丙 酮、石油醚、由乙醇：丙酮按1 :1體積比組成的混合物或由石油醚：丙酮按1 :1體積比組成 的混合物，優(yōu)選為丙酮。
[0016] 本發(fā)明柿葉總黃酮固體分散體滴丸中，所述水溶性基質(zhì)包括：聚乙二醇、硬脂 酸聚烴氧（40)酯、甘油明膠、聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物 (Soluplus')中的任意一種或多種按照任意比例組成的混合物，優(yōu)選為聚乙二醇；其中， 所述聚乙二醇選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇10000,優(yōu)選為聚乙二醇4000 ; 所述表面活性劑包括：吐溫-80、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一種或多種按 照任意比例組成的混合物，優(yōu)選為吐溫-80。
[0017] 本發(fā)明分別通過反應(yīng)介質(zhì)、藥物濃度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度以及反應(yīng)物比例的篩選 進(jìn)行柿葉總黃酮磷脂復(fù)合物制備工藝的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，選擇丙酮為反應(yīng)介質(zhì)，制備的 柿葉總黃酮磷脂復(fù)合物的復(fù)合效率最高，為96. 4%，而以其他反應(yīng)介質(zhì)所制備磷脂復(fù)合物 的復(fù)合率最高僅66. 7% ;柿葉總黃酮濃度分別為5. 6-50mg/mL，隨著反應(yīng)濃度減小，制備的 柿葉總黃酮磷脂復(fù)合物的復(fù)合率升高，當(dāng)濃度減小到22. 2mg/mL以后，復(fù)合率提高并不明 顯；而且，反應(yīng)濃度越低，丙酮用量就越大，生產(chǎn)成本越高；因此，將反應(yīng)濃度定為22. 2mg/ mL ;反應(yīng)時(shí)間分別為30-120min，隨著反應(yīng)時(shí)間增加，復(fù)合率增加，90min時(shí)復(fù)合率趨于最 高，為96. 4%，繼續(xù)增加反應(yīng)時(shí)間復(fù)合率沒有增加，反而稍有降低，因此選擇90min為最佳 反應(yīng)時(shí)間；反應(yīng)溫度在35-60°C，隨著反應(yīng)溫度升高復(fù)合率增大，當(dāng)反應(yīng)溫度為55°C，復(fù)合 率明顯升高，高達(dá)96. 6%，當(dāng)溫度繼續(xù)升高時(shí)，復(fù)合率提高不明顯，因而選擇55°C為最佳反 應(yīng)溫度；柿葉總黃酮與磷脂重量比為1 :2時(shí)，所制備磷脂復(fù)合的復(fù)合率達(dá)96. 5%，同時(shí)呈現(xiàn) 較好的性狀，可以進(jìn)一步粉碎成粉末，易進(jìn)一步制備成制劑，故以柿葉總黃酮與磷脂重量比 為1 :2為反應(yīng)比例。
[0018] 柿葉總黃酮磷脂復(fù)合物Caco-2單層細(xì)胞穿透試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備的柿葉 總黃酮磷脂復(fù)合物在不同濃度均表現(xiàn)出較大的P app，其值均大于IX l〇_6cm/s ;而柿葉總黃 酮粉末則展現(xiàn)出較差的穿透，其Papp均小于I X 10 _6cm/s，屬于口服吸收較差的藥物。與柿葉 總黃酮原料的Papp相比，本發(fā)明制備的柿葉總黃酮磷脂復(fù)合物的P app提高了近60倍，表明磷 脂復(fù)合物顯著增加了柿葉總黃酮磷的親脂性。
[0019] 本發(fā)明制備的柿葉總黃酮磷脂復(fù)合物可以作為中間體，進(jìn)一步制備成片劑、膠囊 劑、顆粒劑、微丸、頭皮貼劑、注射劑、氣霧劑、乳劑等劑型。
[0020] 本發(fā)明還公開了一種柿葉總黃酮固體分散體滴丸的制備方法，包括以下步驟：
[0021] (1)按照所述配比稱取柿葉總黃酮磷脂復(fù)合物、水溶性基質(zhì)和表面活性劑；
[0022] (2)將水溶性基質(zhì)熔化成液體，高速剪切，維持溫度，制備熔融基質(zhì)；
[0023] (3)將表面活性劑加入步驟⑵的熔融基質(zhì)中；
[0024] (4)將柿葉總黃酮磷脂復(fù)合物加入步驟（3)含有表面活性劑的熔融基質(zhì)中，高速 剪切攪拌，制備熔融藥液；
[0025] (5)將熔融藥液滴入冷凝介質(zhì)中，待收縮成丸后，甩油，檫拭，干燥，即得。
[0026] 其中，步驟（2)所述熔化是60_100°C水浴熔化，優(yōu)選為75°C水浴熔化；所述高速剪 切是2000-8000轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選為2000轉(zhuǎn)/分鐘，高速剪切5分鐘；
[0027] 步驟（4)所述高速剪切是2000-8000轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選為6000轉(zhuǎn)/分鐘，高速剪切 10分鐘；
[0028] 步驟（5)所述將熔融藥液滴入冷凝介質(zhì)中具體為，將熔融藥液在60-80°C溫度下， 用直徑0. 8-5mm的滴頭，以30-60滴/每滴頭/分鐘，滴距3-10cm滴入溫度為0-20°C的冷 凝介質(zhì)中；優(yōu)選的，將熔融藥液在70°C溫度下，用直徑5mm的滴頭，以40滴/每滴頭/分鐘， 滴距6cm滴入溫度為KTC的冷凝介質(zhì)中；其中，所述冷凝介質(zhì)選自二甲基硅油、液體石蠟或 植物油，優(yōu)選為液體石蠟。
[0029] 柿葉總黃酮固體分散體滴丸制劑體外溶出度的測定結(jié)果表明，依據(jù)所用水溶性基 質(zhì)種類、表面活性劑的加入量以及磷脂復(fù)合物與水溶性基質(zhì)的比例不同，所制備的柿葉總 黃酮固體分散體滴丸可以不同程度地提高柿葉總黃酮在水中的溶出速率以及溶出百分率； 其中，磷脂復(fù)合物與水溶性基質(zhì)的質(zhì)量比為1 :1，水溶性基質(zhì)選擇PEG4000,所制備的柿葉 總黃酮固體分散體滴丸的柿葉總黃酮的溶出速率較高；進(jìn)一步加入表面活性劑tween-80 更能提高柿葉總黃酮的溶出速率，在45min內(nèi)可以溶出70%以上，120min完全溶出。水溶 性基質(zhì)PEG4000較PEG10000以及聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚 物（Soluplus? )更能提高柿葉總黃酮的溶出速率