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瑞戈非尼片劑藥物組合物和制法

文檔序號(hào):8233265閱讀:468來源:國(guó)知局
瑞戈非尼片劑藥物組合物和制法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新的抗腫瘤藥物組合物,特別是涉及一種瑞戈非尼片劑藥物組合 物,其可用于治療由異常的VEGFR、roGFR、raf、p38、和/或flt-3激酶信號(hào)介導(dǎo)的疾病和疾 病癥狀。本發(fā)明還涉及所述抗腫瘤藥物組合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活意味著對(duì)細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)化具有深遠(yuǎn)影響的事件的 級(jí)聯(lián)反應(yīng)。作為Ras下游效應(yīng)子的Raf激酶是將這些信號(hào)從細(xì)胞表面受體傳遞到細(xì)胞核的 一個(gè)關(guān)鍵遞質(zhì)。已經(jīng)證明,通過使用raf激酶的滅活抗體或顯性失活raf激酶或顯性失活 MEK (raf激酶的底物)的共表達(dá)抑制raf激酶信號(hào)途徑而抑制活化ras的作用會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)化 的細(xì)胞恢復(fù)為正常的生長(zhǎng)表型。Kolch等進(jìn)一步證明了通過反義RNA對(duì)raf表達(dá)的抑制阻 斷了膜相關(guān)致癌基因引起的細(xì)胞增殖。同樣地,在試管實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)raf激 酶的抑制(通過反義寡核苷酸)與多種人類腫瘤類型的生長(zhǎng)抑制是相關(guān)的。
[0003] 維持大小超過l_2mm3的腫瘤細(xì)胞的持續(xù)腫瘤生長(zhǎng)需要功能性間質(zhì),這是包括成 纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)和可溶因子的支持結(jié)構(gòu)。腫瘤通過分 泌諸如TOGF和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (TGF-β)等可溶性生長(zhǎng)因子引起間質(zhì)組織的形成,所述生 長(zhǎng)因子各自刺激宿主細(xì)胞分泌諸如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和血 管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等互補(bǔ)因子。這些刺激因子引起新的血管生成,這向腫瘤提供氧和 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并使其生長(zhǎng)以及為腫瘤轉(zhuǎn)移提供路線。相信針對(duì)抑制間質(zhì)形成的一些治療方法會(huì) 對(duì)源自多種組織學(xué)類型的上皮腫瘤的生長(zhǎng)加以抑制。然而,由于其性質(zhì)的復(fù)雜性以及多種 生長(zhǎng)因子參與血管生成過程和腫瘤惡化,一種針對(duì)單一信號(hào)途徑的物質(zhì)可能僅有有限的功 效。希望能對(duì)腫瘤在宿主間質(zhì)中用于引發(fā)血管生成的多個(gè)關(guān)鍵信號(hào)途徑提供治療方法。這 些途徑包括I 3DGF (間質(zhì)形成的有效刺激因子)、FGF (成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的化學(xué)趨化因 子和促有絲分裂素)和VEGF(血管形成的有效調(diào)節(jié)因子)。
[0004] TOGF是間質(zhì)形成的一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,它由多種腫瘤以旁分泌形式分泌并促進(jìn)成 纖維細(xì)胞、平滑肌及內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng),從而促進(jìn)間質(zhì)形成及血管生成。TOGF最初是作為猿 猴肉瘤病毒的v-sis致癌基因產(chǎn)物得以鑒定。該生長(zhǎng)因子由被稱為A鏈或B鏈的2條肽鏈 構(gòu)成,肽鏈一級(jí)氨基酸序列具有60 %的同源性。肽鏈經(jīng)二硫鍵相連形成由AA、BB或AB同 源或異源二聚體組成的30kDa的成熟蛋白。在血小板中發(fā)現(xiàn)了高水平的TOGF,并且TOGF 可由內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)。此外,在諸如血管形成不足的腫瘤組織中所發(fā)現(xiàn)的 低氧條件下I3DGF的產(chǎn)生得以上調(diào)。TOGF以高親和力與TOGF受體(PDGFR)結(jié)合,該受體 是1106個(gè)氨基酸構(gòu)成的124kDa的跨膜酪氨酸激酶受體。TOGFR是同源或異源二聚體肽 鏈形式的,肽鏈在其氨基酸序列上總地具有30%的同源性,并且在其激酶結(jié)構(gòu)域之間具有 64%的同源性。TOGFR是具有分開的激酶結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶受體家族的成員,該家族包 括VEGFR2 (KDR)、VEGFR-3 (flt-4)、c-Kit和f lt-3。TOGFR主要在成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞 和周細(xì)胞(pericyte)上表達(dá),并在神經(jīng)細(xì)胞、腎小球細(xì)胞、Leydig細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的 Schwann細(xì)胞上少量表達(dá)。一旦與受體結(jié)合,F(xiàn)1DGF引起受體二聚化并經(jīng)歷酪氨酸殘基的自 我磷酸化和相互磷酸化,這能提高受體的激酶活性并促進(jìn)下游效應(yīng)因子通過激活SH2蛋白 結(jié)合結(jié)構(gòu)域的募集。包括PI-3激酶、磷酯酶C-γ、src和GAP (針對(duì)p21-ras的三磷酸鳥 苷酸酶激活蛋白)在內(nèi)的多種信號(hào)分子與激活的TOGFR形成復(fù)合物。通過激活PI-3激酶, I3DGF激活Rho細(xì)胞途徑從而引起細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和迀移,并通過激活GAP引起通過p21-ras和 MAPK信號(hào)途徑激活的有絲分裂。
[0005] 在成人中,TOGF的主要作用是促進(jìn)并提高傷口愈合的速度并保持血管的體內(nèi)平 衡。在血小板中發(fā)現(xiàn)了高濃度的roGF,它對(duì)于成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨 噬細(xì)胞而言是一種有效的化學(xué)趨化因子。除了其在傷口愈合中的作用之外,PDGF幫助保持 血管的體內(nèi)平衡。在新生血管發(fā)育過程中,PDGF募集血管結(jié)構(gòu)完整性所需要的周細(xì)胞和平 滑肌細(xì)胞。TOGF被認(rèn)為在腫瘤新生血管形成中發(fā)揮相似的作用。作為其在血管生成中所起 作用的一部分,PDGF通過其對(duì)結(jié)締組織細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用的調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)血管的 滲透性而控制組織間隙的流體壓力。抑制TOGFR的活性可以降低組織間隙的壓力并促進(jìn)細(xì) 胞毒素流入腫瘤而提高這些物質(zhì)的抗腫瘤功效。
[0006] I3DGF可以通過旁分泌或自分泌直接刺激間質(zhì)細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞上的TOGFR或通過 受體的信號(hào)放大或經(jīng)重組激活受體而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。過表達(dá)的TOGF可以使人的黑素瘤細(xì) 胞和角質(zhì)化細(xì)胞這兩種不表達(dá)I 3DGF受體的細(xì)胞類型可能通過TOGF對(duì)間質(zhì)形成和誘導(dǎo)血管 生成的直接作用而發(fā)生轉(zhuǎn)化。在其中腫瘤表達(dá)I3DGF但不表達(dá)受體的結(jié)腸癌、肺癌、乳癌和 前列腺癌等腫瘤中也觀察到了這種腫瘤間質(zhì)的旁分泌刺激。在神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤、軟組織瘤、 卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和肺癌中已經(jīng)報(bào)道了對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的自分泌刺激,其中大部分 經(jīng)分析的腫瘤細(xì)胞表達(dá)TOGF配體和受體。非配體依賴型的受體激活發(fā)現(xiàn)地較少,但在慢性 粒單核細(xì)胞白血病(CMML)中已有報(bào)道,其中a染色體易位在類Ets轉(zhuǎn)錄因子TEL和TOGF受 體之間形成融合蛋白。此外,在胃腸道間質(zhì)瘤中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與c-Kit激活無關(guān)的TOGFR中 的激活突變。TOGFR抑制劑能干擾腫瘤間質(zhì)發(fā)育并抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移而沒有過度的副作 用。
[0007] 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF,也被稱為血管滲透性因子VPF)是另一種在胚胎發(fā)育和 有些血管生成依賴的疾病中血管新生和血管發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子。VEGF代表由于選擇性 RNA剪接而以同源二聚體形式存在的促有絲分裂原異構(gòu)體家族。VEGF異構(gòu)體對(duì)于血管內(nèi)皮 細(xì)胞來說是高度特異的。
[0008] VEGF表達(dá)受缺氧以及諸如白介素1、白介素6、表皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等 多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)。目前已經(jīng)報(bào)道,VEGF和VEGF家族成員與以下三種跨膜受 體酪氨酸激酶中的一種或多種結(jié)合:VEGF受體1 (也稱為fIt-I (類fms酪氨酸激酶1))、 VEGFR-2 (也稱為含激酶插入結(jié)構(gòu)域受體(KDR),KDR的小鼠類似物稱作胎肝激酶I (f Ik-I)) 和VEGFR-3 (也稱為f lt-4)。已經(jīng)證實(shí),VEGFR-2和f It-I具有不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)性質(zhì)。因此, VEGFR-2在完整細(xì)胞中經(jīng)歷配體依賴的強(qiáng)酪氨酸磷酸化,而fIt-I表現(xiàn)出弱應(yīng)答。因此,相 信對(duì)于誘導(dǎo)全范圍的VEGF介導(dǎo)的生物學(xué)應(yīng)答而言,與VEGFR-2結(jié)合是關(guān)鍵要求。
[0009] VEGF在體內(nèi)血管發(fā)生中發(fā)揮中心作用,并引起血管新生和血管滲透化。不加調(diào)節(jié) 的VEGF表達(dá)引發(fā)多種疾病,其特征是不正常的血管新生和/或高滲透性作用。相信有些物 質(zhì)對(duì)VEGF介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的調(diào)節(jié)能對(duì)不正常的血管新生和/或高滲透性作用提供有 效控制。腫瘤低氧區(qū)域內(nèi)的腫瘤化細(xì)胞通過刺激VEGF生產(chǎn)作出反應(yīng),這引起沉默的內(nèi)皮細(xì) 胞的激活以刺激新的血管形成。此外,在沒有血管新生的腫瘤區(qū)域中的VEGF產(chǎn)生可以推動(dòng) ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。原位雜交研宄表明,在包括肺癌、甲狀腺癌、乳癌、胃腸道腫瘤、腎及膀胱 腫瘤、卵巢癌、宮頸癌以及血管瘤和幾種顱內(nèi)腫瘤在內(nèi)的各種人類腫瘤中VEGF mRNA的顯著 上調(diào)。中和性VEGFR-2單克隆抗體在阻斷腫瘤血管新生中被證明是有效的。
[0010] VEGF的過表達(dá)(例如在極端缺氧條件下)可以引起眼球內(nèi)血管新生,導(dǎo)致血管過 量增生,最終導(dǎo)致失明。已經(jīng)在包括糖尿病視網(wǎng)膜病、缺血性視網(wǎng)膜靜脈閉塞和早產(chǎn)兒視網(wǎng) 膜病和老年黃斑病變?cè)趦?nèi)的多種視網(wǎng)膜病中觀察到了這樣的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。
[0011] 在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)中,血管生成因子的產(chǎn)生可以介導(dǎo)血管翳的內(nèi)向生長(zhǎng)。RA 患者的滑液中具有高水平的免疫反應(yīng)性VEGF,而在其他形式關(guān)節(jié)炎或退化性關(guān)節(jié)疾病患 者的滑液中VEGF水平低下。在大鼠膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎模型中已經(jīng)證實(shí),血管生成抑制劑 AGM-170阻礙關(guān)節(jié)中的新血管形成。
[0012] 在銀肩病以及諸如大皰性類天皰瘡、多形紅斑和皰瘆樣皮炎等與表皮下皰瘆形成 相關(guān)的皰瘆類疾病中也表現(xiàn)出VEGF表達(dá)的提高。
[0013] 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF、VEGF-C、VEGF-D)及其受體(VEGFR2、VEGFR3)不僅是腫 瘤血管生成、而且是淋巴管生成的關(guān)鍵調(diào)控因子。VEGF、VEGF-C和VEGF-D在大部分腫瘤中 主要在腫瘤生長(zhǎng)期間并經(jīng)常以充分提高的水平表達(dá)。VEGF表達(dá)受缺氧、細(xì)胞因子、諸如ras 的致癌基因或通過腫瘤抑制基因的滅活的刺激。
[0014] VEGF的生物學(xué)活性通過與其受體的結(jié)合得以介導(dǎo)。VEGFR3(也稱為flt-4)主要 在正常成人組織中的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)。對(duì)于新的淋巴管形成需要VEGFR3功能,但 對(duì)于維持已存在的淋巴管則不需要。VEGFR3在腫瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞上也是上調(diào)的。最近, VEGFR3的配體VEGF-C和VEGF-D被確定為哺乳動(dòng)物中淋巴管生成的調(diào)節(jié)因子。腫瘤相關(guān) 的淋巴管生成因子誘導(dǎo)的淋巴管生成可能促進(jìn)新的導(dǎo)管生長(zhǎng)進(jìn)入腫瘤,這為腫瘤細(xì)胞提供 了進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的通道。侵入淋巴管的細(xì)胞可能通過胸導(dǎo)管進(jìn)入血液循環(huán)。腫瘤表達(dá)研宄 已經(jīng)允許對(duì)VEGF-C、VEGF-D和VEGFR3表達(dá)與同原發(fā)腫瘤擴(kuò)散能力直接相關(guān)的臨床病理學(xué) 因素(
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