專利名稱：具有5ht1a受體活性的芳基哌啶和芳基－1,2,5,6－四氫吡啶脲衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
US4,882,432公開了具有高5-HT1A受體活性的金剛烷基和非金剛烷基哌嗪氨基甲酸酯和脲。這些化合物以及4,797,489號美國專利公開的化合物可以用于治療CNS疾病。
EP661266-A1記載了哌啶子基和哌嗪基5-HT2受體拮抗劑和血小板聚集抑制劑。
WO9504042記載了用于治療疼痛或炎癥或嘔吐的4-苯基-4-苯丙(烯)基哌啶速激肽拮抗劑。
本發(fā)明化合物為通式(A)代表的化合物及其可藥用鹽 其中R0和R1獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或者R0和R1共同組成雜環(huán)烷基，條件是R0和R1不同時(shí)為氫。
R2為氫、烷基或CH2(R5)；R3是氫或烷基；
R4為芳基或雜芳基；R5為烷基、烯基或炔基；X為氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基；n為1-3的整數(shù)；虛線為任選的雙鍵。
X優(yōu)選在4位或5位鹵素取代，更優(yōu)選4-氟或5-氟，最優(yōu)選5-氟。
當(dāng)R2是烷基時(shí)，R2優(yōu)選1至5個(gè)碳原子的直鏈烷基，R3優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈烷基。
在本發(fā)明一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R0和R1獨(dú)立地為氫或環(huán)烷基，或者它們一起形成雜環(huán)烷基。更具體地說，R0和R1獨(dú)立地為氫或環(huán)己基或它們一起形成嗎啉代。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R0和R1獨(dú)立地為氫或環(huán)己基，或者它們一起形成嗎啉代，X為5-氟基，R4為苯基。
此處所用的術(shù)語“烷基”指具有1-6個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-5個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基。其例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
此處所用的術(shù)語“烯基”指具有2-6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烴基。其例子包括乙烯和丙烯。在本發(fā)明一些實(shí)施方案中，烯基可以被取代。
此處所用的術(shù)語“炔基”指具有2-6個(gè)碳原子并且至少又一個(gè)碳碳叁鍵的支鏈或直鏈烴基。其例子包括乙炔基和丙炔基。在本發(fā)明一些實(shí)施方案中，炔基可以被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代。
此處所用的術(shù)語“烷氧基”指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如前所述。其例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
此處所用的術(shù)語“芳基”指具有6-10個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)，單環(huán)優(yōu)選具有6個(gè)碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，雙環(huán)優(yōu)選具有8、9或10個(gè)碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)。芳環(huán)的例子包括苯基和萘基。在優(yōu)選實(shí)施方案中，芳基為苯基、1-萘基或2-萘基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，芳基為苯基。所述芳基可以被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。取代的芳基優(yōu)選具有1-3個(gè)取代基。
此處所用的術(shù)語“環(huán)烷基”指具有3-8個(gè)碳原子的單環(huán)烷基。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)烷基可以被1-3個(gè)取代基取代。
此處所用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”指具有3-8個(gè)成環(huán)原子并在這些成環(huán)原子中含有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)選自N和O作為雜原子的單環(huán)烷基。其例子包括哌啶子基、哌嗪基和嗎啉代。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基可以被1-3個(gè)取代基所取代。
此處所用的鹵素指氟、氯、碘和溴。
“雜芳基”指具有1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)。單環(huán)優(yōu)選五元環(huán)或六元環(huán)結(jié)構(gòu)，雙環(huán)優(yōu)選8、9或10元環(huán)結(jié)構(gòu)。雜芳基的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和苯并二噁烷基。優(yōu)選的雜芳基包括噻吩基、吡啶基和呋喃基。更優(yōu)選的雜芳基包括2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基和3-呋喃基。所述雜芳基可以被1個(gè)或多個(gè)取代基取代。
除非另有說明，合適的取代基包括鹵素、烷基、羥基、烷氧基、氨基、酰氨基、硝基、烷基氨基、烷基酰氨基、全鹵代烷基、羧基烷基、羧基、碳酰二胺、二烷基氨基和芳基。
碳原子數(shù)指碳骨架中碳原子的數(shù)目，其中碳骨架中碳原子不包括取代基例如烷基或烷氧基中的碳原子。
當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用術(shù)語時(shí)，除非另有說明，聯(lián)合應(yīng)用基團(tuán)的各個(gè)部分適應(yīng)上述定義。例如烷基環(huán)烷基為烷基-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基定義按照上面所描述。
可藥用鹽指酸加成鹽，其可以由上面通式化合物和可藥用酸形成的，其中所述可藥用酸例如磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、對甲苯磺酸和甲磺酸等。
本發(fā)明化合物含有手性中心，從而具有各種立體異構(gòu)體形式例如外消懸混合物以及各個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。可以直接制備或通過非對稱或立體選擇性合成或通過從外消懸混合物中經(jīng)常規(guī)光學(xué)異構(gòu)體分離技術(shù)制備各個(gè)異構(gòu)體。
有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員可以應(yīng)用容易得到的試劑和原料，通過常規(guī)方法制備本發(fā)明的化合物。
有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)方法可以制備化合物A和中間體4-(鹵代-2-甲氧基-苯基)-哌啶F或4-(鹵代-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶H。例如，在方案I中，用堿例如丁基鋰和合適取代的芳基鹵化物B進(jìn)行金屬-鹵原子交換得到碳陰離子，用N-保護(hù)的-4-吡啶酮C處理得到的混合物，得到叔醇D。4-哌啶酮C中N保護(hù)基團(tuán)Rx的一個(gè)例子為芐基，可以通過對D氫化除去該基團(tuán)后得到胺G。用酸例如硫酸對G進(jìn)行脫水能夠得到所需要的4-(鹵代-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶H。叔醇D脫水、除去N保護(hù)基團(tuán)Rx和雙鍵氫化可以得到4-(鹵代-2-甲氧基苯基)-哌啶F。
脫鹵中間體4-(2-甲氧基苯基)-哌啶F(X＝H)和1，2，3，6-四氫-4-(2-甲氧基苯基)吡啶H(X＝H)均為已知的化合物，其可以按照下列文獻(xiàn)公開的方法制備∶Van Wijingaarden Ineke等，J.Med.Chem.，(1988)，31(10)，1934-1940。Perregaard Jens等.，J.Med.Chem.，(1995)，38(11)，1998-2008。Modica Maria等.，J.Med.Chem.，(1997)，40(4)，574-585。Solyom Sandor等.，Heterocycles，(1995)，41(6)，1139-1168。
方案I 在活化劑例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAEC)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)和4-甲基嗎啉(NMM)存在下，4-(X-2-甲氧基苯基)-哌啶F(X為H或鹵素)或4-(X-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶H(X為氫或鹵素)同N-保護(hù)的N-烷基氨基酸(I)偶聯(lián)得到酰胺J(方案II)。保護(hù)基R為氨基甲酸乙酯類型，優(yōu)選能夠被酸作用而除去的叔丁氧羰基。脫保護(hù)后，可以用還原劑如氫化鋁鋰(LAH)或乙硼烷把酰胺還原成胺M，然后進(jìn)行?；玫诫錋。
方案II 下列非限制性特別實(shí)施例用來舉例說明用于制備式A化合物的合成方法。在這些實(shí)施例中，所有化學(xué)和中間體為市售得到或可以經(jīng)文獻(xiàn)記載的標(biāo)準(zhǔn)方法制備，或者對有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。
中間體11-芐基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-羥基哌啶在-78℃溫度和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2-溴-5-氟茴香醚(5.0g，2.4mmole)的乙醚(5mL)溶液緩緩加入到9.8ml(24mmole)丁基鋰(2.5M的己烷溶液)的乙醚(20mL)溶液中。把混合物溫?zé)岬?50℃。此時(shí)加入1-芐基-4-哌啶酮(4.62g，24.4mmole)的乙醚(3mL)溶液中。在-50℃下，攪拌得到的混合物30分鐘，任何溫?zé)嶂潦覝亍５稳腼柡吐然@溶液終止反應(yīng)。把混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗，該層被分離，水層用乙酸乙酯提取三次。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。進(jìn)行閃式色譜(洗脫劑7∶3乙酸乙酯-己烷)得到5.27g(68％)黃色油狀物1-芐基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-羥基哌啶。
中間體21-芐基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶在室溫下，把2滴濃硫酸加入到1-芐基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-羥基哌啶(1.01g，3.20mmole)(中間體1)的乙酸(40mL)溶液中。將得到的溶液加熱回流并，攪拌混合物2天。冷卻該混合物至室溫，用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀釋。用50％氫氧化鈉堿化該溶液至pH＝10。該層被分離，用鹽水洗滌有機(jī)層。把水層合并，用乙酸乙酯(50mL)提取3次。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮。進(jìn)行閃式色譜(洗脫劑1∶1的乙酸乙酯-己烷)得到0.62g黃色油狀物(65％)1-芐基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶。
中間體31-甲?；?4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶把10％鈀-碳(0.62g)加入到1-芐基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶(0.62g，2.1mmol)(中間體2)的甲醇溶液(20mL)中。用氮?dú)獯迪慈芤?分鐘，然后滴入甲酸(2mL，88％)，室溫?cái)嚢杷玫降幕旌衔?天。用硅藻土過濾該混合物，濃縮得到0.44g(90％)無色油狀物1-甲?；?4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶。
元素分析C13H16FNO2·0.09(C3H7NO)計(jì)算值C，65.81；H，6.80；N，5.90實(shí)測值C，65.36；H，6.87；N，6.26中間體44-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶把粗品1-甲?；?4-(5-氟-2甲氧基苯基)-哌啶(0.80g，3.4mmole)(中間體3)溶解于鹽酸(16mL，0.5N)和甲醇(5mL)中，加熱回流該混合物16小時(shí)。將該混合物冷至室溫，用氫氧化鈉(2.5N)堿化，用乙酸乙酯(3×25mL)提取)，得到4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶，其可直接應(yīng)用無需進(jìn)一步純化。
中間體5(R)-{1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶--1-基]-2-羰基-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯在0℃下，把上述產(chǎn)品4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶(中間體4)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。然后把0.70g(2.5mmole)2-[N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)-氨基]-3-苯基丙酸在微量DMF中的溶液加入到上述溶液中，再加入1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAEC)(0.48g，2.5mmole)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)(0.41g，2.5mmole)和4-甲基嗎啉(NMM)(0.37mL，3.4mmole)，將混合物攪拌過夜(把反應(yīng)溫度緩緩溫?zé)嶂潦覝?。用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀釋反應(yīng)混合物，分離各層。水層用鹽酸(1N)、飽和碳酸氫鈉洗滌。合并水層，用乙酸乙酯提取三次。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮。進(jìn)行閃式色譜，用1∶4乙酸乙酯-己烷至3∶7乙酸乙酯-己烷進(jìn)行梯度洗脫，得到黃色油狀物(R)-{1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-2-羰基-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。
中間體6(2R)-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基氨基-3-苯基-丙烷-1-酮鹽酸鹽把上述產(chǎn)品(R)-{1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-2-羰基-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(中間體5)溶解于4M HCl/二氧六環(huán)(10mL)中，加熱所得溶液至回流。攪拌過夜，然后把混合物冷至室溫，蒸發(fā)溶劑，得到0.38g(三步總產(chǎn)率22％)標(biāo)題產(chǎn)品。
中間體7{(1R)-1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}甲基胺在0℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把三乙胺(0.14mL，1.0mmol)加入到(2R)-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-2-甲基氨基-3-苯基-丙-1-酮鹽酸鹽(0.38g，0.93mmole)(中間體6)的四氫呋喃(20mL)混合物中。然后滴入氫化鋁鋰(1.9mL，1.9mmole的1M THF溶液)。加入后，移開冷卻浴，室溫?cái)嚢杌旌衔?.5小時(shí)。緩緩加入飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用硅藻土墊(celite pad)過濾混合物。濃縮溶液得到黃色油狀物的標(biāo)題化合物，應(yīng)用該化合物無需進(jìn)一步純化。
中間體84-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-羥基哌啶室溫下把1.95g(6.18mmole)1-芐基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-羥基哌啶(中間體7)、干甲醇(40mL)置于圓低燒瓶中，用氮?dú)獯迪丛撓到y(tǒng)5分鐘.然后把1.95g10％鈀-碳加入到該溶液中。再次用氮?dú)獯迪丛撓到y(tǒng)5分鐘，然后加入2mL甲酸(88％)。在室溫和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把得到的混合物攪拌1天。此時(shí)，再次加入2ml甲酸(88％)。持續(xù)反應(yīng)2.5天。以硅藻土過濾混合物，濃縮得到黃色油狀物4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-羥基哌啶(0.95g，69％產(chǎn)率)。
中間體94-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶在室溫下，把2滴濃硫酸加入到4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-四氫吡啶(0.56g，2.5mmole)(中間體8)的乙酸(20mL)溶液中，把得到的溶液加熱回流2天。將反應(yīng)混合物冷至室溫，用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀釋。用50％氫氧化鈉溶液堿化該溶液至pH＝10，分離各層，有機(jī)層用鹽水(25mL)洗滌。合并的水層用乙酸乙酯(3×25mL)提取3次，合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮得到0.49g(95％產(chǎn)率)黃色油狀物4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶。
中間體10(R)-{1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-1--基]-2-氧代-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯在0℃下，把粗品4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶(0.49g，2.4mmole)(中間體9)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，用2-[N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)-氨基]-3-苯丙酸(0.73g，2.6mmole)的少量DMF溶液、DAEC(0.50g，2.6mmole)、HOBT(0.42g，3.1mmole)和NMM(0.40mL，3.6mmole)處理得到的溶液。攪拌過夜，用50ml水和50Et OAc稀釋。分離各層，用HCl(1N)、飽和碳酸氫鈉洗滌有機(jī)層，合并水層，用乙酸乙酯洗滌三次(3×25mL)。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮得到黃色油狀物(R)-{1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基]-2-酮-乙基}-甲基氨基甲酸叔丁酯。
中間體11(2R)-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基]-2-甲基氨基-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽把粗品(R)-{1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基]-2-酮-乙基}-甲基氨基甲酸叔丁酯(中間體10)溶解于10mL 4M HCl/二噁烷溶液中，把得到的混合物加熱至回流。攪拌過夜后，把混合物冷至室溫，蒸發(fā)溶劑得到0.62g(兩步產(chǎn)率65％)標(biāo)題產(chǎn)品。
中間體12{(1R)-1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-乙基}-甲胺在0℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把三乙胺(0.14mL，1.0mmol)加入到(2R)-1-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-2-甲基氨基-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽(0.41g，1.0mmole)(中間體11)的20mL四氫呋喃溶液中，然后緩緩加入1.9mL(1.9mmole)氫化鋁鋰(1M的THF溶液)。加入后，移開冷卻浴，室溫?cái)嚢杌旌衔?.5小時(shí)。緩緩加入飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用硅藻土墊過濾混合物。濃縮溶液得到0.36g(100％)黃色油狀物{(1R)-1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基]-乙基}-甲胺，使用其不需進(jìn)-步純化。
實(shí)施例11-{(1R)-1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-乙基}-3-環(huán)己基-1-甲基-脲在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把{(1R)-1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}甲基胺(0.12g，0.33mmole，如上述中間體7所述)和三乙胺(0.10mL，0.74mmole)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷卻到0℃。滴入異氰酸環(huán)己酯(0.050mL，0.35mmole)，在0℃-室溫(冰溶化)下攪拌所得混合物過夜。蒸發(fā)溶劑，把殘余物溶解于乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)。分離各層，用水(25mL)和鹽水洗滌有機(jī)層，合并有機(jī)層后用乙酸乙酯(25mL)提取三次，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。進(jìn)行閃式色譜(洗滌劑為7∶3乙酸乙酯-己烷)得到0.16g(100％產(chǎn)率)1-{(1R)-1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-環(huán)己基-1-甲基脲。把該產(chǎn)品的乙醇溶液加熱至輕度回流，加入1當(dāng)量富馬酸的熱乙醇溶液，得到白色固體標(biāo)題化合物富馬酸鹽。
熔點(diǎn)70-80℃元素分析C29H40FN3O2·1.0C4H4O4·1.0H2O計(jì)算值C，64.37；H，7.53；N，6.82實(shí)測值C，64.28；H，7.58；N，6.96實(shí)施例2嗎啉-4-甲酸{(1R)-1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6四氫-4H吡啶-1-基]-乙基}-甲基-酰胺在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把{(1R)-1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基]-乙基}-甲胺(0.17g，0.48mmole，如上面中間體12所述)和三乙胺(0.15mL，1.0mmole)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷卻到0℃。加入4-嗎啉甲酰氯(0.06mL，0.51mmole)，在0℃至室溫(冰溶解)下攪拌所得混合物過夜。蒸發(fā)溶劑，得到棕色殘余物。進(jìn)行閃式色譜(用7∶3乙酸乙酯-己烷洗脫)得到0.17g(產(chǎn)率74％)嗎啉-4-甲酸{(1R)-1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氫-4H-吡啶-1-基]-乙基}-甲基-酰胺。加熱該產(chǎn)品的乙醇溶液至輕度回流，加熱1當(dāng)量富馬酸的熱乙醇溶液，得到白色固體標(biāo)題化合物富馬酸鹽。
熔點(diǎn)70-75℃元素分析C27H34FN3O3·1.0C4H4O4·0.8H2O·0.8C2H6O計(jì)算值C，62.05；H，6.81；N，6.88實(shí)測值C，62.12；H，6.54；N，6.67實(shí)施例31-{(1R)-1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氫-4H-吡啶-1-基]-乙基}-3-環(huán)己基-1-甲基-脲在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把{(1R)-1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-乙基}-甲基-胺(0.17g，0.48mmole，如上面中間體12所述)和三乙胺(0.15mL，1.0mmole)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷卻到0℃，滴入異氰酸環(huán)己基酯(0.070mL，0.51mmole)溶液。在0℃-室溫(冰熔化)下攪拌該混合物過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解于乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)。分離各層，有機(jī)層用水(25mL)、鹽水(30mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到粗品，經(jīng)閃式色譜純化(用乙酸乙酯洗脫)得到0.19g(產(chǎn)率83％)1-{(1R)-1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氫-4H-吡啶-1-基]-乙基}-3-環(huán)己基-1-甲基脲。把該產(chǎn)品的乙醇溶液加熱至輕度回流，加熱1當(dāng)量富馬酸的熱乙醇溶液，得到白色固體標(biāo)題化合物富馬酸鹽。
熔點(diǎn)75-80℃元素分析C29H38FN3O2·1.0C4H4O4·1.0H2O計(jì)算值C，64.58；H，7.23；N，6.85實(shí)測值C，64.14；H，6.09；N，6.65實(shí)施例41-{(1R)-1-(吡啶-3-基甲基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-環(huán)己基脲在0℃下，把4-(2-甲氧基苯基)哌啶(1.0g，4.39mmol)加入到N-Boc-3′-(3′-吡啶)-D-丙氨酸(1.17g，4.39mmol)，DEAC(0.84g，4.39mmol)和HOBT(0.77g，1.3當(dāng)量)在DMF(20mL)中的溶液中。然后加入NMM(0.7mL，1.5當(dāng)量)。在室溫和氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌該混合物過夜，然后用乙酸乙酯(50mL)稀釋，依次用0.1N HCl(15mL)、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，真空濃縮得到粗產(chǎn)品(100％)。在4.0M HCl/二噁烷(40mL)中攪拌過夜，濃縮得到胺鹽酸鹽，用飽和碳酸氫鈉溶液處理釋放出游離堿。把該酰胺溶解于THF(50mL)，滴入BH3·THF(10當(dāng)量)處理所得溶液，將該混合物回流16小時(shí)。冷卻后，加入2N鹽酸終止反應(yīng)，攪拌8小時(shí)后，真空濃縮混合物。堿化該水溶液，用乙酸乙酯(3×25mL)提取產(chǎn)品，合并有機(jī)物，用水(50mL)和鹽水洗滌，分離出有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾，真空濃縮得到所需產(chǎn)品(產(chǎn)率100％)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把{(1R)-1-(3-吡啶基-甲基)-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}胺(0.13g，0.33mmole)和三乙胺(0.10mL，0.74mmole)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷卻到0℃。滴入異氰酸環(huán)己基酯(0.050mL，0.35mmole)，在0℃-室溫(冰熔化)下攪拌所得混合物過夜。蒸發(fā)溶劑，把殘余物溶解于乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)。分離各層，有機(jī)層用水(25mL)和鹽水洗滌。合并的有機(jī)洗滌物用乙酸乙酯(25mL)提取3次，然后用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。進(jìn)行閃式色譜(用7∶3乙酸乙酯-己烷洗脫)得到0.16g(100％產(chǎn)率)1-{(1R)-1-(吡啶-3-基-甲基)-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基-3-環(huán)己基脲。把該產(chǎn)品的乙醇溶液加熱至輕度回流，加熱1當(dāng)量富馬酸的熱乙醇溶液，得到白色固體的標(biāo)題產(chǎn)品富馬酸鹽。
元素分析C27H38FN4O2·1.0C4H4O4計(jì)算值C，65.70；H，7.47；N，9.89實(shí)測值C，65.67；H，7.40；N，9.80本發(fā)明化合物能夠與5-HT1A受體高親和地結(jié)合，因此它們能夠用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性疾病例如抑郁、焦慮和恐慌，并且能夠用于治療繼發(fā)性的伴隨性問題例如睡眠障礙和性機(jī)能障礙。本發(fā)明化合物還能用于其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括酒精和毒品成癮、肥胖癥和偏頭痛。通過應(yīng)用本發(fā)明化合物還可以達(dá)到認(rèn)知功能增強(qiáng)，因此可以治療神經(jīng)變性疾病例如早老性癡呆和帕金森氏病。
5-HT1A受體結(jié)合測定用人5HT1A受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞，測定化合物顯示[3H]8-OH-DPAT結(jié)合的能力，確定血清素5-HT1A受體的高親和力。把穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞在含有10％熱失活FBS和非必須氨基酸的DMEM中培養(yǎng)。從培養(yǎng)皿中刮出細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)移至離心管，通過在緩沖液(50mM，TrispH7.5)中離心(2000rpm，10分鐘，4℃)洗滌兩次。把得到的顆粒狀沉淀等份分開，放置于-80℃的環(huán)境中。在測試那天，將細(xì)胞解凍，并將其重新懸浮于緩沖液中。在總體積為250μL的96孔微量滴定板中進(jìn)行結(jié)合測定。在10mM 5-HT存在下測定非特異性結(jié)合，配體的最終濃度為1.5nM。室溫下培養(yǎng)30分鐘后，加入冰冷的緩沖液終止反應(yīng)，通過在0.5％PEI中預(yù)浸漬30分鐘的GF/B過濾器快速過濾。在單點(diǎn)測定中開始測試化合物，確定在1、0.1和0.01mM處的百分抑制值，確定活性化合物的Ki值。
5-HT1A受體固有活性測試應(yīng)用被人5-HT1A受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞，通過測定所述化合物逆轉(zhuǎn)該細(xì)胞中環(huán)腺苷酸(cAMP)刺激的能力確定本發(fā)明化合物的固有活性。
把穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞置于含有10％熱失活PBS和非必須氨基酸的DMEM中培養(yǎng)。把該細(xì)胞以每孔？×106細(xì)胞的密度置于24孔培養(yǎng)皿中，在CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)2天。第二天，用0.5mL處理緩沖液(DMEM+25mMHEPES，5mM茶堿、10μM優(yōu)降寧)替換原來的培養(yǎng)基，在37℃下培養(yǎng)10分鐘。先用毛猴素(最終濃度為1μM)再立即用測試化合物(起初篩選為0.1和1μM)處理培養(yǎng)皿中各孔。再在37℃下培養(yǎng)10分鐘。取出培養(yǎng)基并加入0.5mL冰冷的測試緩沖液(在RIA試劑盒中供應(yīng))使反應(yīng)終止。把培養(yǎng)皿置于-20℃下儲(chǔ)存直至用RIA測定cAMP形成。測定活性測試化合物的EC50值。對于未顯示出激動(dòng)劑活性(Emax＝0％)的化合物，繼續(xù)分析其逆轉(zhuǎn)激動(dòng)劑誘導(dǎo)的活性的能力。在獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)中，在加入激動(dòng)劑和毛猴素前，把6種濃度的激動(dòng)劑預(yù)先培養(yǎng)20分鐘。如上所述收集細(xì)胞。cAPM試劑盒由Amersham供應(yīng)，按照每個(gè)試劑盒的說明書操作RIA，通過GraphPad Prism進(jìn)行IC50的計(jì)算?；衔?-HT1A結(jié)合 cAMPKi(nM) Emax IC50(nM)實(shí)施例13.5 0％46.9實(shí)施例2 26.6 0％實(shí)施例33.5 0％12.6因此，本發(fā)明化合物顯示5HT1A亞型受體的高親和性，并顯示了固有活性，這由其逆轉(zhuǎn)環(huán)腺苷酸cAMP刺激的能力得到了證明。因此，本發(fā)明化合物可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并可以對患有一種或多種患有上述疾病的患者給藥。此處所用的術(shù)語“治療”指減輕或改善患者具體疾病的癥狀。另外，還可以把本發(fā)明化合物作為治療方案的一部分進(jìn)行給藥，所述治療方案包括其它作用于中樞神經(jīng)洗脫的試劑。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物屬于聯(lián)合治療的一部分所述聯(lián)合治療含有血清素再攝取抑制劑。用于本發(fā)明聯(lián)合治療的血清素再攝取抑制劑包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林和文拉法星。所述試劑可以同時(shí)給藥，其中它們可以合并到單劑型中，或者在不同時(shí)間給藥，對于本發(fā)明的化合物仍然屬于聯(lián)合治療方案的一部分。
本發(fā)明化合物可以通過純凈形式給藥或同常規(guī)可藥用載體一起給藥。
合適的固體載體包括一種或多種物質(zhì)，它們還可以用作矯味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮輔料、粘合劑或片劑崩解劑或包封材料。對于粉劑來說，所述載體為微粒固體，其同微?；钚猿煞窒嗷旌稀τ谄瑒﹣碚f，活性成分以一定比例同具有必須壓縮性質(zhì)的載體混合，按照所需形狀和大小進(jìn)行壓片。所述粉劑和片劑優(yōu)選含有高達(dá)99％的活性成分。合適的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
可以應(yīng)用液體載體來制備溶液、懸浮劑、乳劑、糖漿劑和酏劑?？梢园驯景l(fā)明活性成分溶解于或懸浮液可藥用液體載體中，所述可藥用液體載體例如水、有機(jī)溶劑、可藥用油或酯的混合物。所述液體載體可以含有其它合適的可藥用添加劑例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或氣味調(diào)節(jié)劑。口服或非腸道給藥的液體載體的合適例子包括水(特別包括如上添加劑例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉)、醇(包括一元醇和多元醇例如二元醇)及其衍生物和油類(例如經(jīng)分餾的椰子油和花生油)。對于非腸道給藥，載體還可以式油性酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。在用于非腸道給藥的無菌液體組合物中應(yīng)用無菌液體載體。
可以應(yīng)用無菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物例如肌內(nèi)注射劑、腹膜內(nèi)注射劑和皮下注射劑。還可以靜脈內(nèi)給藥無菌溶液?？诜梢允且后w或固體組合物形式。
優(yōu)選地，藥物組合物為單位劑型，例如片劑或膠囊。在這樣劑型中，組合物被再分為含合適量活性成分的單位劑量；所述單位劑型可以是被包裝的組合物，例如被包裝的粉劑、小瓶、安瓿、預(yù)先填充的注射器或含有液體的小藥囊。該單位劑型可以是例如膠囊或片劑本身，或者其可以合適數(shù)量的包裝形式的任意這樣的組合物。
必須由主治醫(yī)師來主觀確定用于治療具體精神病的治療有效劑量。所涉及的變化因素包括具體的精神病或者焦慮狀態(tài)或大小、年齡和患者反應(yīng)模式。在本發(fā)明中，用于治療5-HT1A受體相關(guān)性疾病或由5-HT1A受體影響的疾病的新方法包括對溫血?jiǎng)游锇ㄈ私o藥有效量的至少一種式A化合物或其非毒性的可藥用加成鹽。所述化合物可以口服、直腸給藥、非腸道給藥或?qū)ζつw和粘膜局部給藥。通常來說，口服的每日劑量為0.01-1000mg/Kg，優(yōu)選0.5-500mg/kg；非腸道給藥的每日劑量為0.1-100mg/kg，優(yōu)選0.5-50mg/Kg。
權(quán)利要求
1.式(A)化合物或其可藥用鹽， 其中R0和R1獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或者R0和R1共同組成雜環(huán)烷基，條件是R0和R1不同時(shí)為氫；R2為氫、烷基或CH2(R5)；R3是氫或烷基；R4為芳基或雜芳基；R5為烷基、烯基或炔基；X為氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基；n為1-3的整數(shù)；虛線為任選的雙鍵。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R0和R1一起組成雜環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R0和R1獨(dú)立地為氫或環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的化合物，其中X為4-位或5-位鹵素。
5.權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R0和R1獨(dú)立地為氫或環(huán)己基，或者它們一起組成嗎啉代；X為5-氟；R4為苯基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其為1-{(1R)-1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-環(huán)己基-1-甲基-脲或其可藥用鹽。
7.權(quán)利要求1的化合物，其為嗎啉-4-甲酸{(1R)-1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氫-4H-吡啶-1-基]-乙基}-甲基酰胺或其可藥用鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物，其為1-{(1R)-1-芐基-2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氫-4H-吡啶-1-基]-乙基}-3-環(huán)己基-1-甲基-脲或其可藥用鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物，其為1-{(1R)-1-(吡定-3-基甲基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-吡啶-1-基)-乙基}-3-環(huán)己基脲或其可藥用鹽。
10.含有權(quán)利要求1的公合物和可藥用載體的藥物組合物。
11.治療患有5-羥色胺-1A受體亞型相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者的方法，包括給藥治療有效量的式(A)化合物或其可藥用鹽 其中R0和R1獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或者R0和R1共同組成雜環(huán)烷基，條件是R0和R1不同時(shí)為氫。R2為氫、烷基或CH2(R5)；R3是氫或烷基；R4為芳基或雜芳基；R5為烷基、烯基或炔基；X為氫、鹵素、全鹵代烷基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基；n為1-3的整數(shù)；虛線為任選的雙鍵。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病為抑郁癥、焦慮或恐慌。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病為睡眠障礙或性機(jī)能障礙。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病為毒品或酒精上癮。
15.權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病為認(rèn)知障礙。
16.權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病為神經(jīng)變性疾病。
17.權(quán)利要求16的方法，其中神經(jīng)變性疾病為帕金森氏病或早老性癡呆。
18.權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病為偏頭痛。
19.權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病為肥胖癥。
20.權(quán)利要求11的方法，該方法還進(jìn)一步包括給藥血清素?cái)z取抑制劑。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述血清素?cái)z取抑制劑選自氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林和文拉法星。
全文摘要
式(A)化合物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括焦慮、抑郁、恐慌、酒精及毒品成癮、性機(jī)能障礙、睡眠障礙、偏頭痛、肥胖癥、認(rèn)知障礙和神經(jīng)變性疾病。
文檔編號A61K31/137GK1335835SQ99814560
公開日2002年2月13日 申請日期1999年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月17日
發(fā)明者M·G·凱利, 張敢 申請人:美國家用產(chǎn)品公司