專利名稱：對M₁受體具有活性的苯并咪唑類化合物及其在藥物中的應(yīng)用的制作方法
專利說明對M1受體具有活性的苯并咪唑類化合物及其在藥物中的應(yīng)用 本發(fā)明涉及新穎的化合物、含有它們的藥物組合物以及它們在治療中特別是作為抗精神病藥物的應(yīng)用。
毒蕈堿乙酰膽堿受體是調(diào)節(jié)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿作用的G蛋白偶聯(lián)受體超家族中的一員。已經(jīng)克隆出5種毒蕈堿受體亞型即M1-M5。毒蕈堿M1受體主要表達于大腦皮層和海馬中，但是另外還表達在外周例如外分泌腺中。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的毒蕈堿受體特別是M1在調(diào)節(jié)高級認(rèn)知過程中具有重要作用。與認(rèn)知缺損有關(guān)的疾病例如阿爾茨海默氏病伴隨著基底前腦中的膽堿能神經(jīng)元喪失。此外，在動物模型中，阻斷或損傷中樞膽堿能途徑將導(dǎo)致深度認(rèn)知缺陷。
膽堿能替代治療主要是基于使用乙酰膽堿酯酶抑制劑來阻止內(nèi)源性乙酰膽堿分解。這類化合物在臨床中顯示出阻止癥狀性認(rèn)知減退的效果，但是同時也導(dǎo)致由刺激外周毒蕈堿受體而引起的副作用，包括胃腸道蠕動紊亂和惡心。
精神分裂癥的多巴胺假說認(rèn)為過度的多巴胺能刺激是引起該疾病的陽性癥狀的原因，因此，可以使用多巴胺受體拮抗劑減輕精神病癥狀。然而，傳統(tǒng)的多巴胺受體拮抗劑可能引起患者出現(xiàn)錐體外系副作用(EPS)，包括震顫和遲發(fā)性運動障礙。
M1受體激動劑已被發(fā)現(xiàn)可用于對癥治療認(rèn)知減退。最近，多組研究表明毒蕈堿受體激動劑在各種臨床前案例中顯示出非典型抗精神病樣曲線。毒蕈堿激動劑呫諾美林可以逆轉(zhuǎn)多種受多巴胺驅(qū)動行為，包括大鼠的苯丙胺誘導(dǎo)行進、小鼠的阿撲嗎啡誘導(dǎo)攀緣、單側(cè)6-OH-DA損傷大鼠的多巴胺激動劑驅(qū)動的反轉(zhuǎn)以及猴類的苯丙胺誘導(dǎo)的運動不安(不具備EPS易感性)。另外還表明抑制A10而不是A9，可以引起多巴胺細(xì)胞放電(firing)并避免出現(xiàn)癥狀，同時誘導(dǎo)c-fos在大鼠前額皮質(zhì)和伏核而不是在紋狀體中的表達。這些資料均是非典型抗精神病樣曲線的象征。
呫諾美林還表現(xiàn)出可以減輕各種精神病癥狀，例如阿爾茨海默氏病患者的多疑、幻覺和妄想。然而，該化合物的相對非選擇性特性使得其具有受限于劑量的外周膽堿能副作用。
某些M1受體激動劑例如PCT/GB2006/003585中的M1受體激動劑是已知的。我們現(xiàn)在業(yè)已發(fā)現(xiàn)一類新的M1受體激動劑化合物。
因此，在第一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其鹽或溶劑化物
其中 ·R6選自氫、氰基、鹵素、C1-6烷基、被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C3-6環(huán)烷基、被一個或多個氟原子取代的C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基和被一個或多個氟原子取代的C1-6烷氧基； ·R選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基和C2-6炔基，所有烷基和環(huán)烷基任選被一個或多個氟原子取代；以及 ·Q是氫或C1-6烷基。
本發(fā)明還提供了式(Ia)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物
其中 R6選自氫、鹵素、C1-6烷基、被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、被一個或多個氟原子取代的C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基和被一個或多個氟原子取代的C1-6烷氧基； R選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基，其中所有烷基或環(huán)烷基任選被一個或多個氟原子取代；以及 Q是氫或C1-6烷基。
本文中使用的術(shù)語“烷基”是指含有特定數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。例如，C1-6烷基是指含有至少1個、最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丁基、異丙基、叔丁基和1，1-二甲基丙基。
本文中使用的術(shù)語“烷氧基”是指含有特定數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。例如，C1-6烷氧基是指含有至少1個、最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。本文中使用的“烷氧基”實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、1-甲基乙基-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基或己氧基。
本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有特定數(shù)目的碳原子的非芳香性烴環(huán)。例如，C3-6環(huán)烷基是指含有至少3個、最多6個環(huán)碳原子的非芳香性碳環(huán)。本文中使用的“環(huán)烷基”實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
本文中使用的術(shù)語“炔基”是指含有一個或多個碳碳叁鍵和特定數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈烴基。例如，C2-6炔基是指含有一個或多個碳碳叁鍵和至少兩個、最多6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。本文中使用的“炔基”實例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
本文中使用的術(shù)語“鹵素”(或縮寫形式“鹵”)是指元素氟(可以縮寫為“F”)、氯(可以縮寫為“Cl”)、溴(可以縮寫為“Br”)和碘(可以縮寫為“I”)。鹵素的實例是氟、氯和溴。
本文中使用的術(shù)語“溶劑化物”是指溶質(zhì)(在本發(fā)明中是式(I)化合物或其鹽)和溶劑形成的可變化學(xué)劑量的絡(luò)合物。用于本發(fā)明目的的這類溶劑不能干擾溶質(zhì)的生物活性。適宜溶劑的實例包括水、甲醇、乙醇和乙酸。所使用溶劑可以是水，因此該溶劑化物也可以稱作水合物。
本文中使用的術(shù)語“取代”是指被指定的一個或多個取代基取代，除非另有說明，只要多個取代的程度可以被允許即可。例如，在指定取代基上可以存在1、2、3或4個取代基。例如，如果R6是C1-6烷基，則其可以被1、2、3或4個氟基團取代；如果R6是C1-6烷氧基，則其可以被1、2、3或4個氟基團取代。例如，R6可以是被3個氟基團取代的C1-6烷基；R6可以是被3個氟基團取代的C1-6烷氧基。例如，R6可以是CF3。類似地，如果R是被一個或多個氟基團取代的C1-6烷基，則其可以被1、2、3或4個氟基團取代；如果R是C3-6環(huán)烷基，則其可以被1、2、3或4個氟基團取代。例如，R可以是被3個氟基團取代的C1-6烷基；R可以是被3個氟基團取代的C3-6環(huán)烷基。例如，R可以是CF3或CH2F。
在本發(fā)明一實施方案中，R6選自氫、鹵素、C1-6烷基、被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基磺?；1-6烷氧基和被一個或多個氟原子取代的C1-6烷氧基。
在一實施方案中，R6是氰基。
在本發(fā)明一實施方案中，R6選自氫、氰基、鹵素、C1-6烷基、被一個、兩個或三個氟原子取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基和被一個、兩個或三個氟原子取代的C1-6烷氧基。
在一實施方案中，R6選自氫、鹵素、C1-3烷基、被一個或多個氟原子取代的C1-3烷基、C3-4環(huán)烷基、C1-3烷基磺?；?、C1-3烷氧基和被一個或多個氟原子取代的C1-3烷氧基。
在一實施方案中，R6選自氫、鹵素、C1-3烷基、被一個或兩個氟原子取代的C1-3烷基、C3-4環(huán)烷基、C1-3烷基磺?；1-3烷氧基和被一個、兩個或三個氟原子取代的C1-3烷氧基。
在本發(fā)明一實施方案中，R6選自鹵素，C1-6烷基、被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、被一個或多個氟原子取代的C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基和被一個或多個氟原子取代的C1-6烷氧基。
在本發(fā)明一實施方案中，R6選自氫、氰基、氟、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺?；?、三氟甲基和環(huán)丙基。
在本發(fā)明一實施方案中，R6選自氟、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基。在本發(fā)明另一實施方案中，R6選自氯、溴、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基。例如，R6是甲基。
在一實施方案中，R選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基C1-6烷基，任一烷基或環(huán)烷基任選被一個、兩個或三個氟原子取代。
在一實施方案中，R選自C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基和C2-4炔基，任一烷基或環(huán)烷基任選被一個、兩個或三個氟原子取代。
在一實施方案中，R是C2-6炔基。在一實施方案中，R是C2-4炔基。在一實施方案中，R是丙炔基。
在本發(fā)明另一實施方案中，R選自C1-3烷基和C3-6環(huán)烷基C1-3烷基，任一烷基或環(huán)烷基(例如任一烷基)任選被一個或多個氟原子取代。
在另一實施方案中，R選自甲基、乙基、丙基、異丙基和環(huán)丙基甲基。在一實施方案中，R選自甲基、乙基、丙基和異丙基。
在本發(fā)明一實施方案中，R選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基，任一烷基任選被一個或多個氟原子取代。
在本發(fā)明一實施方案中，R選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基和C2-4炔基，任一烷基或環(huán)烷基任選被一個、兩個或三個氟原子取代。
在另一實施方案中，R選自甲基、乙基、丙基、異丙基、CF3、環(huán)丙基甲基、丙炔基和環(huán)丁基。
在本發(fā)明實施方案中，Q選自氫和C1-3烷基。在另一實施方案中，Q選自氫、甲基、乙基和丙基。在一實施方案中，Q表示氫或甲基。在一實施方案中，Q是氫。
在一實施方案中，式(I)化合物的鹽或溶劑化物是可藥用鹽或溶劑化物。在一實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
應(yīng)該理解的是，對于藥物用途，式(I)的鹽應(yīng)該是可藥用的。適宜的鹽對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，包括例如與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、氨基磺酸、磷酸、氫碘酸、磷酸或偏磷酸；與有機酸例如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、羥乙酸、葡糖酸、馬來酸、琥珀酸、(1S)-(-)-10-樟腦磺酸、(1S)-(+)-10-樟腦磺酸、羥乙基磺酸(isothionic)、粘酸、龍膽酸、異煙酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗壞血酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(巴莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亞磺酸(sulfinilic)、海藻酸、半乳糖醛酸和芳基磺酸如萘-1，5-二磺酸、萘-1，3-二磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸形成的單-或二-堿性鹽。其它的不可藥用鹽例如草酸鹽也可以用于例如分離式(I)化合物，因此也被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物可以為游離堿或其可藥用鹽形式，特別是單鹽酸鹽、單甲酸鹽或單三氟乙酸鹽形式。
某些式(I)化合物可以與不到1當(dāng)量(例如0.5當(dāng)量二元酸)或者一當(dāng)量或更多當(dāng)量的酸形成酸加成鹽。本發(fā)明包括所有可能的化學(xué)計量和非化學(xué)劑量形式。
應(yīng)該理解的是，式(I)化合物可以存在順式或反式異構(gòu)形式(關(guān)于哌啶取代基環(huán)己烷環(huán)上的OR基團)。
順式形式
應(yīng)該理解，反式形式可以按照下面的不同方式繪制，它們均表示同一異構(gòu)形式
單獨的異構(gòu)體(順式和反式)及其混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。這些異構(gòu)體可以借助常用的方法或下面實施例中詳述的方法彼此分離。任何一個指定的異構(gòu)體均可以通過立體特異性或不對稱合成得到。本發(fā)明還包括任意的互變異構(gòu)形式及其混合物。
在一實施方案中，式(I)化合物是反式異構(gòu)體。
在另一實施方案中，式(I)化合物是順式異構(gòu)體。
順式-和反式-化合物的混合物或其中順式/反式構(gòu)型未測定的混合物在本文中如下所示
本發(fā)明化合物包括實施例部分中具體舉例給出的以及下文中命名的化合物，包括但不限于 順式-6-甲基-1-[1-(順式-4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 反式-6-甲基-1-[1-(順式-4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 1-{1-[順式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 6-甲基-1-{1-[順式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 6-甲基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 6-甲基-1-(1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 6-甲基-1-{1-[順式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 6-甲基-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 6-甲基-1-(1-{順式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 或其鹽或溶劑化物，例如鹽酸鹽、三氟乙酸鹽或甲酸鹽。
在一實施方案中，上面列舉的化合物的鹽是可藥用鹽。
本發(fā)明的實例包括 1. 6-甲基-1-[1-(順式-4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 2. 6-甲基-1-[1-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 3. 1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 4. 1-{1-[順式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 5. 6-甲基-1-{1-[順式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 6. 6-甲基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 7. 6-甲基-1-(1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 8. 6-甲基-1-{1-[順式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 9. 6-甲基-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 10. 6-甲基-1-(1-{順式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 11. 順式-(1-[4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 12. 反式-1-(1-[4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 13. 1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-氟-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 14. 6-溴-1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 15. 1-{1-[順式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-(三氟甲基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 16. 6-乙基-1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 17. 6-環(huán)丙基-1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 18. 1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-(甲氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 19. 順式-1-{1-[4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 20. 反式-1-{1-[4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 21. 6-甲基-1-[1-(4-三氟甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 22. 1-(1-{順式-4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 23. 1-(1-{反式-4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 24. 反式-6-甲基-1-[1-(4-環(huán)丙基氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 25. 順式-1-(1-[4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 26. 反式-1-(1-[4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 27. 6-溴-1-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 28. 6-乙基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)已基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 29. 6-環(huán)丙基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 30. 順式-1-{1-[4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 31. 反式-1-{1-[4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 32. 1-{1-[順式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 33. 1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 34. 6-甲基-1-{1-[順式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 35. 6-甲基-1-{1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 36. 反式-6-甲基-1-[1-(1-乙基-4-丙氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 37. 3-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-腈 38. 3-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-腈 39. 1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-(甲磺?；?-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 40. 6-甲基-1-{1-[順式-4-(2-丙炔-1-基氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 41. 6-甲基-1-{1-[反式-4-(2-丙炔-1-基氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 42. 1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-氟-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 43. 6-氟-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 44. 6-氯-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 45. 6-(乙氧基)-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 46. 6-(乙氧基)-1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 47. 6-氯-1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 及其鹽和溶劑化物，例如鹽酸鹽、三氟乙酸鹽或甲酸鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，式(I)化合物的某些保護衍生物可以在最后的脫保護階段之前制備，這些保護衍生物可能不具藥理學(xué)活性，但是在某些情形下經(jīng)口服或腸胃外給藥后在體內(nèi)代謝形成具有藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物。因此，這類衍生物被稱作“前藥”。另外，某些本發(fā)明化合物可以用作本發(fā)明其它化合物的前藥。本發(fā)明化合物所有的保護衍生物和前藥均落入本發(fā)明范圍內(nèi)。用于本發(fā)明化合物的適宜保護基團的實例描述在Drugs of Today，第19卷，第9期，1983，第499-538頁和Topics in Chemistry，第31章，第306-316頁以及“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard著，Elsevier，1985，第1章(在此將上述文獻中的全部內(nèi)容引入作為參考)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該理解，當(dāng)本發(fā)明化合物存在適宜的官能基團時，某些被本領(lǐng)域技術(shù)人員已知稱作“前-基團”的基團例如H.Bundgaard在“Design of Prodrugs”中描述的基團(在此將上述文獻中的全部內(nèi)容引入作為參考)可以被設(shè)置在該官能基團上。本發(fā)明化合物的適宜前藥包括酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亞砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮-化合物、磷酰胺、糖苷、醚、縮醛和縮酮。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備其中Q＝H的式(I)化合物的一般方法(A1)，所述方法包括 將式(II)化合物
與式(III)化合物偶聯(lián)
其中R6’是前述基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，以及R’是前述基團R或者可轉(zhuǎn)化為R的基團。
上述反應(yīng)在適合還原烷基化的條件下進行。還原烷基化反應(yīng)通常使用三乙酰氧基硼氫化鈉的二氯乙烷溶液，任選在三乙胺存在下，以及任選在四異丙氧化鈦存在下進行?；蛘撸€原劑可以使用氰基硼氫化鈉在溶劑例如甲醇或乙醇中的溶液，或者還原烷基化也可以在催化氫化條件下使用鈀催化劑完成。在另一變型中，化合物(II)和(III)可以在脫水條件例如分子篩或硫酸鎂下縮合，所得到的亞胺或烯胺使用例如硼氫化鈉或者通過催化氫化還原。
上述反應(yīng)可以生成順式和反式異構(gòu)體的混合物，其可以通過色譜法或結(jié)晶分離。
當(dāng)Q是C1-6烷基時，需要對一般方法(A1)進行變型。因此，在一般方法(A2)中，可以將式(II)化合物與式(III)化合物在氰化物源例如丙酮合氰化氫存在下反應(yīng)形成氰基中間體(XXXX)，該氰基中間體可以與烷基Grignard試劑QMgX反應(yīng)形成其中Q是C1-6烷基的式(I)化合物。

其中R6’是前述基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，以及R’是前述基團R或者可轉(zhuǎn)化為R的基團，Q是C1-6烷基以及X是溴或碘或氯。
上述反應(yīng)可以生成順式和反式異構(gòu)體的混合物，其可以通過色譜法或結(jié)晶分離。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的一般方法(B)，所述方法包括 將式(IV)化合物
與式(V)化合物偶聯(lián)
其中R6’是前述基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，R’是前述基團R或者可轉(zhuǎn)化為R的基團，Q如前所述，以及X和Y均表示離去基團。X和Y可以相同或不同，實例如Cl、PhO、EtO、咪唑。當(dāng)X和Y均是Cl即光氣時，上述試劑可以由例如雙光氣或三光氣原位生成。
上述反應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進行，例如將二胺(IV)與試劑(V)在惰性溶劑例如二氯甲烷或甲苯中，任選在堿例如三乙胺或碳酸鉀存在下，同時任選在加熱下進行反應(yīng)。
應(yīng)該理解的是，式(IV)化合物可以是純的順式或反式異構(gòu)體，或者是異構(gòu)體的混合物。如果需要的話，在與(V)反應(yīng)后，純的順式和反式異構(gòu)體的分離可以通過色譜法或結(jié)晶實現(xiàn)。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的一般方法(C)，所述方法包括 將式(VI)化合物
使用鈀或銅催化劑(VII)處理以實現(xiàn)分子內(nèi)環(huán)化；其中R6’是前述基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，R’是前述基團R或者可轉(zhuǎn)化為R的基團，Q如前所述，以及Z是離去基團例如溴、碘、氯或三氟甲磺酸基(triflate)。
上述環(huán)化反應(yīng)可以使用文獻中描述的各種鈀或銅試劑進行(JACS，2003，125，6653，Tet.Lett.，2004，45，8535或JACS，2002，124，7421)。
應(yīng)該理解的是，式(VI)化合物可以是純的順式或反式異構(gòu)體，或者是異構(gòu)體的混合物。如果需要的話，在分子內(nèi)環(huán)化后，純的順式和反式異構(gòu)體的分離可以通過色譜法或結(jié)晶實現(xiàn)。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的一般方法(D)，所述方法包括 將式(VIII)化合物
與式(IX)化合物偶聯(lián)
其中R6’是前述基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，R’是前述基團R或者可轉(zhuǎn)化為R的基團，Q如前所述，以及Ra是C1-5烷基。
上述縮合和環(huán)化反應(yīng)可以在類似于文獻中針對類似方法所述的反應(yīng)條件下進行(參見例如US3 161645)(例如在惰性溶劑如二甲苯中加熱)，然后再將哌啶雙鍵使用例如鈀或阮內(nèi)鎳催化氫化還原。
應(yīng)該理解的是，式(IX)化合物可以是純的順式或反式異構(gòu)體，或者是異構(gòu)體的混合物。如果需要的話，在分子內(nèi)環(huán)化后，純的順式和反式異構(gòu)體的分離可以通過色譜法或結(jié)晶實現(xiàn)。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的一般方法(E)，所述方法包括 將式(X)化合物
其中R6’是前述基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，R’是前述基團R或者可轉(zhuǎn)化為R的基團，以及Q如前所述；與二苯基磷?；B氮化物或其它試劑/試劑的組合反應(yīng)以實現(xiàn)化合物(X)的Curtius重排，然后再分子內(nèi)環(huán)化。
上述Curtius重排通常通過將兩種反應(yīng)物混合在惰性溶劑例如甲苯中，同時任選加熱進行。
應(yīng)該理解的是，式(X)化合物可以是純的順式或反式異構(gòu)體，或者是異構(gòu)體的混合物。如果需要的話，在分子內(nèi)環(huán)化后，純的順式和反式異構(gòu)體的分離可以通過色譜法或結(jié)晶實現(xiàn)。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的一般方法(F)，所述方法包括 將式(XI)化合物
與式(XII)化合物反應(yīng)
其中R6’是前述基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，R’是前述基團R或者可轉(zhuǎn)化為R的基團，Q如前所述，以及Z是羥基或離去基團例如氯、溴或碘或者烷基/芳基磺酸酯。
上述烷基化反應(yīng)可以在經(jīng)典烷基化(Z＝離去基團)或Mitsunobu反應(yīng)(Z＝OH)條件下進行。使用經(jīng)典烷基化條件，可以將苯并咪唑酮中間體(XI)使用堿例如氫化鈉在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中的溶液脫質(zhì)子化，然后用烷基化試劑(XII)任選在加熱下進行處理。與(XII)Z＝OH的Mitsunobu反應(yīng)可以使用標(biāo)準(zhǔn)條件例如三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯在惰性溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中的溶液在室溫下進行。
應(yīng)該理解的是，式(X)化合物可以是純的順式或反式異構(gòu)體或者是異構(gòu)體的混合物。如果需要的話，在分子內(nèi)環(huán)化后，純的順式和反式異構(gòu)體的分離可以通過色譜法或結(jié)晶實現(xiàn)。
R6’向R6的轉(zhuǎn)化或者R6之間的相互轉(zhuǎn)化可以按照下述方法完成。
例如，當(dāng)R6’是鹵素時，可以通過銅催化反應(yīng)，分別使用醇、氟代磺?；?二氟)乙酸甲酯或甲亞硫酸鈉將其轉(zhuǎn)化為烷氧基、三氟甲基或甲基磺酰基。還可以使用有機金屬試劑例如烷基錫將其轉(zhuǎn)化為烷基。
作為另一實例，當(dāng)R6’是羥基時，可以將其通過與烷基鹵化物或磺酸酯反應(yīng)轉(zhuǎn)化為烷氧基，或者通過轉(zhuǎn)化為黃原酸酯、再在氟化物離子存在下氧化而轉(zhuǎn)化為三氟甲氧基。
作為另一實例，當(dāng)R6’是甲基時，可以將其通過氯化或溴化、再將所引入的鹵素用氟化物置換而轉(zhuǎn)化為三氟甲基。
R’向R的轉(zhuǎn)化或者R之間的相互轉(zhuǎn)化可以按照下述方法完成。
例如，當(dāng)R’是芐基時，該芐基可以使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如用鈀-碳催化氫化除去得到醇。將所得到的醇使用強堿例如氫化鈉和C1-6烷基化試劑例如甲基碘或乙基碘或丙基碘烷基化，可以得到所需要的產(chǎn)物。應(yīng)該理解，可能需要對分子中存在的任意NH官能基團進行保護。
作為另一實例，當(dāng)R是甲基時，該甲基可以通過用脫烷基化試劑例如三溴化硼處理除去得到醇中間體，該醇中間體可以按照與前面所述類似的方法烷基化?；蛘撸梢詫⒃摯贾虚g體通過轉(zhuǎn)化為黃原酸酯、再在氟化物離子存在下氧化而轉(zhuǎn)化為R是三氟甲基。
式(II)化合物通常是文獻中已知的，或者也可以通過各種不同方法制備得到，例如 (a)將鄰-氟或鄰-氯硝基苯中間體(XIII)使用胺(XIV)置換，其中R6’是前述基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，以及P表示氮保護基團例如Boc、乙?；⑷阴；⒁已豸驶?、芐氧羰基，得到(XXIII)，隨后將硝基還原，使用光氣或光氣等價物環(huán)化，哌啶氮使用標(biāo)準(zhǔn)文獻條件脫保護(流程

圖1)。
流程圖1.
式(XIII)化合物可商購得到，或者也可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。其中P＝Boc的化合物(XIV)可商購得到。
(b)將中間體(XV)金屬催化環(huán)化后，再脫保護哌啶氮，其中R6’是前述基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，P表示氮保護基團例如Boc、乙?；?、三氟乙?；⑵S氧羰基，以及Z表示離去基團例如溴、碘、氯或三氟甲磺酸基。用于金屬催化環(huán)化的反應(yīng)條件概述在方法C中。脲(XV)可以使用如流程圖2中所述用于脲形成的任意一種經(jīng)典方法制備。用于該方法的起始原料可商購得到，或者也可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。
流程圖2.
(c)將中間體(XVI)Curtius重排，其中R6’是前述基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，P表示氮保護基團例如Boc、乙酰基、三氟乙?；?、芐氧羰基，以及Rb表示H或C1-5烷基例如甲基或乙基，隨后進行分子內(nèi)環(huán)化，并脫保護哌啶氮(流程圖3)。鄰氨基苯甲酸或酯起始原料(XVII)可商購得到，或者也可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。哌啶酮起始原料(P＝Boc或芐基)可商購得到。Curtius重排可以使用方法E中描述的條件實現(xiàn)。
流程圖3.
(d)將鄰苯二胺(VIII)與3-烷氧羰基-4-哌啶酮(XX)，其中R6’是前述基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，P表示氮保護基團例如Boc、乙?；⑷阴；⑵S氧羰基以及Rb是C1-5烷基(流程圖4)，通過在惰性溶劑中、在高溫下加熱縮合，得到四氫吡啶中間體(XXI)。雙鍵氫化和哌啶氮的脫保護可以分開或同時完成，這取決于保護基團P的具體性質(zhì)，最后得到所需產(chǎn)物(II)。式(VIII)化合物可商購得到，或者也可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。式(XX)化合物可商購得到，或者也可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。
流程圖4.
(e)將鄰硝基苯胺(XXII)使用N-保護的4-哌啶酮(XVIII)還原烷基化，其中R6’是前述基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，以及P表示氮保護基團例如Boc、乙?；?、三氟乙酰基、芐氧羰基，使用例如三乙酰氧基硼氫化鈉得到中間體(XXIII)。將硝基還原后，再按照上述方法環(huán)化和脫保護，得到所需產(chǎn)物(II)(流程圖5)。式(XXII)和(XVIII)化合物可商購得到，或者也可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。
流程圖5.
(f)將胺(XIV)與被適當(dāng)取代的硝基苯化合物(XXIV)進行金屬催化反應(yīng)，其中R6’是前述基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，P表示氮保護基團例如Boc、乙酰基、三氟乙?；?、芐氧羰基，以及Z表示離去基團例如溴、碘、氯或三氟甲磺酸基(流程圖6)。上述方法生成式(XXIII)的中間體，然后類似于流程圖5進行反應(yīng)。式(XXIV)化合物可商購得到，或者也可以通過已知技術(shù)制備。其中P＝Boc的(XIV)化合物可商購得到。
流程圖6.
(g)將胺(XIV)與保護的苯胺(XXV)進行金屬催化反應(yīng)，其中R6’是前述基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，P和P’獨立地表示氮保護基團例如Boc、乙?；⑷阴；?、芐氧羰基，以及Z表示離去基團例如溴、碘、氯或三氟甲磺酸基，得到中間體(XXVI)(流程圖7)。苯胺脫保護后，再按照流程圖6中相同的反應(yīng)順序進行反應(yīng)，得到所需中間體(II)。式(XXV)化合物可商購得到，或者也可以通過已知技術(shù)制備，例如鹵化鄰位得到任選被保護的苯胺基團。其中P＝Boc的化合物(XIV)可商購得到。
流程圖7.
式(III)化合物可以通過標(biāo)準(zhǔn)文獻方法制備。
式(IV)化合物可以通過多種不同方法制備，例如 (h)將鄰-氟或鄰-氯硝基苯中間體(XIII)使用胺(XXVII)置換，其中R6’是前述基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，R’是前述基團R或者可轉(zhuǎn)化為R的基團，以及Q如前所述，得到化合物(XXVIII)，接著將硝基使用標(biāo)準(zhǔn)條件例如用鈀或阮內(nèi)鎳氫化來還原(流程圖8)。式(XIII)化合物可商購得到，或者也可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。應(yīng)該理解的是，順式和反式異構(gòu)體的分離可以在合成中任何適宜的階段進行。
流程圖8.
(i)將胺(XXVII)與鄰位取代的硝基苯(XXIX)進行金屬催化反應(yīng)，其中R6’是前述基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，R’是前述基團R或者可轉(zhuǎn)化為R的基團，以及Q如前所述，得到化合物(XXVIII)(流程圖9)，隨后按照流程圖8進行相同反應(yīng)。式(XXIX)化合物可商購得到，或者也可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。應(yīng)該理解的是，順式和反式異構(gòu)體的分離可以在合成中任何適宜的階段進行。
流程圖9.
(j)將胺(XXVII)與被保護的苯胺衍生物(XXV)進行金屬催化的反應(yīng)，其中R6’是前述基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，R’是前述基團R或者可轉(zhuǎn)化為R的基團，以及Q如前所述，P’表示氮保護基團例如乙?；?、三氟乙酰基、Boc、苯鄰二甲酰亞胺，得到化合物(XXXI)(流程圖10)，隨后脫保護苯胺基團。式(XXV)化合物可商購得到，或者也可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。應(yīng)該理解的是，順式和反式異構(gòu)體的分離可以在合成中任何適宜的階段進行。
流程圖10.
(k)將鄰硝基苯胺(XXII)使用哌啶酮(XXXII)還原烷基化，其中R6’是前述基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，R’是前述基團R或者可轉(zhuǎn)化為R的基團，以及Q如前所述，使用例如三乙酰氧基硼氫化鈉的二氯乙烷溶液，得到中間體(XXVIII)(流程圖11)。硝基使用例如鈀-碳或阮內(nèi)鎳還原得到所需中間體(IV)。應(yīng)該理解的是，順式和反式異構(gòu)體的分離可以在合成中任何適宜的階段進行。
流程圖11.
式(V)化合物可商購得到，例如羰基二咪唑、光氣、光氣的甲苯溶液、雙光氣、三光氣、氯甲酸苯酯、碳酸二乙酯。
式(VI)化合物可以通過多種方法制備，例如如流程圖12所示的脲形成方法 ·將兩種胺(XXXIV)和(XXVII)與光氣或光氣等價物使用標(biāo)準(zhǔn)條件合并，光氣等價物包括羰基二咪唑、雙光氣、三光氣、氯甲酸苯酯 ·將胺(XXVII)與異氰酸酯(XXXV)反應(yīng) ·將胺(XXXIV)與異氰酸酯(XXXVI)反應(yīng) 兩種異氰酸酯均可由相應(yīng)的胺使用用于形成異氰酸酯的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
應(yīng)該理解的是，順式和反式異構(gòu)體的分離可以在合成中任何適宜的階段進行。
流程圖12.
鈀和銅催化劑(VII)可商購得到，或者也可以如文獻中所述制備得到(參見方法C)。
式(VIII)化合物可商購得到，或者也可以按照已知的文獻路徑制備得到，例如將單或二硝基苯前體還原。
式(IX)化合物可以通過將3-烷氧羰基-4-哌啶酮使用環(huán)己酮(III)還原烷基化得到。
式(X)化合物可以如流程圖13所示制備。將鄰氨基苯甲酸或酯(XVII)使用酮(XXXII)還原烷基化，再視需要將酯基水解。應(yīng)該理解的是，順式和反式異構(gòu)體的分離可以在合成中任何適宜的階段進行。
流程圖13.
式(XI)化合物可商購得到，或者也可以按照文獻方法制備。
其中Q＝H的式(XII)化合物可以如流程圖14所示制備，將(XXXVII)(其中Z’表示Z或可轉(zhuǎn)化為Z的基團)使用酮(III)還原烷基化。Z’羥基向Z＝氯或溴的轉(zhuǎn)化可以使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)實現(xiàn)，例如使用亞硫酰二氯或三苯基膦/四溴化碳處理。應(yīng)該理解的是，順式和反式異構(gòu)體的分離可以在合成中任何適宜的階段進行。
流程圖14.
其中Q＝H的化合物(XXVII)可以如流程圖15所示制備。將商購得到的胺(XXXVIII)與環(huán)己酮(III)用例如三乙酰氧基硼氫化鈉的二氯乙烷溶液還原烷基化，得到中間體(XXXIX)，將該中間體用HCl的乙醇或三氟乙酸溶液脫保護，得到伯胺(XXVII)。應(yīng)該理解的是，順式和反式異構(gòu)體的分離可以在合成中任何適宜的階段進行。
流程圖15.
其中Q＝烷基的化合物(XXVII)可以按照方法A2，然后脫保護制備。
或者，其中Q＝H的化合物(XXVII)可以如流程圖16所示制備。將環(huán)己酮(III)使用例如氨水溶液在催化氫化條件下還原胺化，得到中間體胺(XL)，將該中間體胺通過與季銨哌啶鹽(XLI)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化為哌啶酮(XLII)。例如使用氨和催化氫化來進行還原胺化，得到伯胺(XXVII)。應(yīng)該理解的是，順式和反式異構(gòu)體的分離可以在合成中任何適宜的階段進行。
流程圖16.
其中Q＝H的化合物(XXVII)的順式和反式異構(gòu)體的選擇性制備可以通過如流程圖17針對反式異構(gòu)體所述的方法進行。將商購得到的胺(XLIII)首先通過例如結(jié)合苯鄰二甲酰亞胺環(huán)進行N-保護，得到(XLIV)，然后將羥基官能基團轉(zhuǎn)化為硅烷基保護基團例如叔丁基二甲基硅烷基，得到(XIV)，隨后用適宜的醛或酮在三乙基硅烷和三溴化鉍存在下處理，得到(XLVI)，脫保護后得到中間體胺(XLVII)。將胺(XLVII)通過與季銨哌啶鹽(XLI)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為哌啶酮(XLVIII)，隨后使用例如氨和催化氫化來進行還原胺化，得到伯胺(XXVII)。
流程圖17.
化合物(XXVII)的順式異構(gòu)體可以通過類似步驟，由適宜的順式胺(XLIII)制備。
其中Q＝Me的化合物(XXVII)的反式異構(gòu)體的選擇性制備如流程圖18所示。將4-羥基環(huán)己烷羧酸的適宜酯例如甲基或乙基酯(XLIX)保護為硅烷基醚例如叔丁基二甲基硅烷基，得到(L)，將該(L)用適宜的醛或酮在三乙基硅烷和三溴化鉍存在下處理，得到醚(LI)。水解成酸(LII)后，再用堿例如二異丙基氨基化鋰和碘甲烷烷基化，得到順式和反式的1-甲基環(huán)己烷羧酸(LIIII)的混合物。反式異構(gòu)體(LIV)可以通過將該混合物使用例如亞硫酰二氯轉(zhuǎn)化為酰氯，產(chǎn)物再用弱堿水溶液例如碳酸氫鈉溶液選擇性水解而分離。酸可以通過在高溫下將由使用例如二苯基磷?；B氮化物制得的中間體疊氮化物經(jīng)Curtius重排轉(zhuǎn)化為異氰酸酯(LV)，該異氰酸酯再在酸性條件下水解得到胺(LVI)。通過與季銨哌啶鹽(XLI)反應(yīng)，實現(xiàn)胺(LVI)向哌啶酮(LVII)的轉(zhuǎn)化，隨后使用例如氨和催化氫化來進行還原胺化，得到伯胺(XXVII)。
流程圖18.
其中Q＝Me的(XXVII)的順式異構(gòu)體可以如流程圖19所示得到。將酸(LIII)的混合物通過使用例如二苯基磷?；B氮化物制得的中間體疊氮化物在高溫下經(jīng)Curtius重排，轉(zhuǎn)化為異氰酸酯(LVIII)的混合物。順式異構(gòu)體(LIX)可以由該混合物通過色譜分離分離后，使用類似于流程圖17中反式異構(gòu)體所述的步驟通過中間體(LX)和(LXI)轉(zhuǎn)化為胺(XXVII)。
流程圖19.
本發(fā)明化合物是M1受體激動劑。選擇性M1受體激動劑據(jù)信可用于緩解精神障礙的陽性和認(rèn)知癥狀，例如精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、精神分裂癥樣疾病、精神病性抑郁、躁狂、急性躁狂、偏執(zhí)狂樣和妄想性障礙，以及認(rèn)知缺損包括記憶障礙例如沒有主要由M2和M3受體介導(dǎo)的外周膽堿能副作用的阿爾茨海默氏病。M1受體激動劑還適合用于與其它典型和非典型抗精神病藥和其它活性劑例如情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體(extrapyrimidal)副作用的藥物和認(rèn)知增強劑組合(combination)使用，以改善精神障礙的治療。
因此在另一方面，本發(fā)明提供了上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物用于治療。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其鹽或溶劑化物用于治療其中需要激動毒蕈堿M1受體的病癥。
本文中描述適應(yīng)癥使用的術(shù)語按照Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，第4版，the American Psychiatric Association(DSM-IV)出版和/或the International Classification of Diseases，第10版(ICD-10)分類。本文所提及障礙的各種亞型構(gòu)成本發(fā)明的一部分。下文所列疾病后括號內(nèi)的數(shù)字是指在DSM-IV中的分類號。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語精神障礙包括精神分裂癥，其包括偏執(zhí)型精神分裂癥(Paranoid Type)(295.30)、錯亂型精神分裂癥(DisorganisedType)(295.10)、緊張型精神分裂癥(Catatonic Type)(295.20)、混合型精神分裂癥(Undifferentiated Type)(295.90)和殘余型精神分裂癥(Residual Type)(295.60)的亞型；精神分裂癥樣精神障礙(295.40)；情感分裂性精神障礙(295.70)包括雙相性精神障礙(Bipolar Type)和抑郁性精神障礙(Depressive Type)的亞型；妄想(類偏執(zhí)狂)性(精神)障礙(297.1)包括色情狂型(Erotomanic Type)、夸大型(Grandiose Type)、嫉妒型(Jealous Type)、迫害型(Persecutory Type)、軀體型(Somatic Type)、混合型(Mixed Type)和未指明型的亞型；短時精神障礙(298.8)；分享性精神障礙(297.3)；由于一般醫(yī)學(xué)狀況導(dǎo)致的精神障礙(Psychotic Disorder Due to a General Medical Condition)包括具有妄想和具有幻覺的亞型；物質(zhì)引起的精神障礙包括具有妄想(293.81)和具有幻覺(293.82)的亞型；及未有特殊說明的精神障礙(298.9)。
需要激動毒蕈堿M1受體來治療的其它病癥包括 抑郁(癥)和心境障礙包括嚴(yán)重抑郁發(fā)作、躁狂性發(fā)作、混合型發(fā)作(MixedEpisode)和輕躁狂發(fā)作；抑郁癥包括嚴(yán)重的抑郁性障礙、心境惡劣障礙(300.4)、未有特殊說明的抑郁癥(311)；雙相性精神障礙包括I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙(伴有輕躁狂發(fā)作的再發(fā)的嚴(yán)重抑郁發(fā)作)(296.89)、循環(huán)情感性(精神)障礙(301.13)和未有特殊說明的雙相性精神障礙(296.80)；其它心境障礙包括由于一般醫(yī)學(xué)狀況導(dǎo)致的心境障礙(293.83)，其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁樣發(fā)作(Major Depressive-like Episode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亞型)，物質(zhì)引起的心境障礙(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亞型)和未有特殊說明的心境障礙(296.90)； 焦慮癥包括社交焦慮障礙、恐慌發(fā)作、廣場恐怖、驚恐性障礙、不具有驚恐性障礙史的廣場恐怖癥(300.22)，特異恐怖(300.29)，其包括動物型、自然環(huán)境型、血液-注射-損傷型(Blood-Injection-Injury Type)、處境型(SituationalType)和其它類型的亞型)，社會恐怖(300.23)，強迫性神經(jīng)失調(diào)(Obsessive-Compulsive Disorder)(300.3)，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(309.81)，急性應(yīng)激障礙(308.3)，泛化性焦慮癥(300.02)，由于一般醫(yī)學(xué)狀況導(dǎo)致的焦慮癥(293.84)，物質(zhì)引起的焦慮性障礙和未有特殊說明的焦慮性障礙(300.00)； 物質(zhì)有關(guān)的障礙(Substance-related disorders)包括應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙(Substance Use Disorders)如物質(zhì)依賴、物質(zhì)癮(Substance Craving)和物質(zhì)濫用；物質(zhì)引起的障礙如物質(zhì)中毒、物質(zhì)脫癮(Substance Withdrawal)、物質(zhì)引起的譫妄、物質(zhì)引起的持久性癡呆、物質(zhì)引起的持久性遺忘障礙、物質(zhì)引起的精神障礙、物質(zhì)引起的心境障礙、物質(zhì)引起的焦慮性障礙、物質(zhì)引起的性功能障礙、物質(zhì)引起的睡眠障礙和致幻劑引起的持久性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))；與酒精有關(guān)的障礙如酒精依賴(303.90)、酒精濫用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(Alcohol Withdrawal)(291.81)、酒精中毒性譫妄、酒精脫癮性譫妄、酒精引起的持久性癡呆(Alcohol Induced Persisting Dementia)、酒精引起的持久性遺忘障礙、酒精引起的精神病性障礙、酒精引起的心境障礙、酒精引起的焦慮性障礙、酒精引起的性功能障礙、酒精引起的睡眠障礙及未有特殊說明的酒精有關(guān)的病癥(291.9)；與安非他明(或安非他明類物質(zhì))有關(guān)的障礙如安非他明(Amphetamine)依賴(304.40)、安非他明濫用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明脫癮(292.0)、安非他明中毒性譫妄、安非他明引起的精神障礙、安非他明引起的心境障礙、安非他明引起的焦慮性障礙、安非他明引起的性功能障礙、安非他明引起的睡眠障礙及未有特殊說明的安非他明有關(guān)的障礙(292.9)；與咖啡因有關(guān)的障礙如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦慮性障礙、咖啡因引起的睡眠障礙和未有特殊說明的咖啡因有關(guān)的障礙(292.9)；與大麻有關(guān)的障礙如大麻類依賴(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性譫妄、大麻引起的精神障礙、大麻引起的焦慮性障礙及未有特殊說明的大麻有關(guān)的障礙(292.9)；與可卡因有關(guān)的障礙如可卡因依賴(304.20)、可卡因濫用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脫癮(292.0)、可卡因中毒性譫妄、可卡因引起的精神障礙、可卡因引起的心境障礙、可卡因引起的焦慮性障礙、可卡因引起的性功能障礙、可卡因引起的睡眠障礙及未有特殊說明的可卡因有關(guān)的障礙(292.9)；與致幻劑有關(guān)的障礙如致幻劑依賴(304.50)、致幻劑濫用(305.30)、致幻劑中毒(292.89)、致幻劑引起的持久性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))(292.89)、致幻劑中毒性譫妄、致幻劑引起的精神障礙、致幻劑引起的心境障礙、致幻劑引起的焦慮性障礙及未有特殊說明的致幻劑有關(guān)的障礙(292.9)；與吸入劑有關(guān)的障礙如吸入劑依賴(304.60)、吸入劑濫用(305.90)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑中毒性譫妄、吸入劑引起的持久性癡呆、吸入劑引起的精神障礙、吸入劑引起的心境障礙、吸入劑引起的焦慮性障礙及未有特殊說明的吸入劑有關(guān)的障礙(292.9)；與尼古丁有關(guān)的障礙如尼古丁依賴(305.1)、尼古丁脫癮(NicotineWithdrawal)(292.0)及未有特殊說明的尼古丁有關(guān)的障礙(292.9)；阿片樣物質(zhì)(Opioid)有關(guān)的障礙如類阿片依賴(Opioid Dependence)(304.00)、類阿片濫用(Opioid Abuse)(305.50)、阿片中毒(Opioid Intoxication)(292.89)、阿片脫癮(Opioid Withdrawal)(292.0)、阿片中毒性譫妄、阿片引起的精神障礙、阿片引起的心境障礙、阿片引起的性功能障礙、阿片引起的睡眠障礙及未有特殊說明的與阿片有關(guān)的障礙(292.9)；與苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定類物質(zhì))有關(guān)的障礙如苯環(huán)利定依賴(304.60)、苯環(huán)利定濫用(305.90)、苯環(huán)利定中毒(292.89)、苯環(huán)利定中毒性譫妄、苯環(huán)利定引起的精神障礙、苯環(huán)利定引起的心境障礙、苯環(huán)利定引起的焦慮性障礙及未有特殊說明的苯環(huán)利定有關(guān)的障礙(292.9)；與鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-有關(guān)的障礙如鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥依賴(304.10)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥濫用(305.40)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥中毒(292.89)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥脫癮(292.0)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥中毒性譫妄，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥脫癮性譫妄(Withdrawal Delirium)，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-持久性癡呆，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-持久性遺忘障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的精神障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的心境障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的焦慮性障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的性功能障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的睡眠障礙和未有特殊說明的鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-有關(guān)的障礙(292.9)；多物質(zhì)有關(guān)的障礙(Polysubstance-Related Disorder)如多物質(zhì)依賴(304.80)；和其它(或未知)物質(zhì)有關(guān)的障礙如促蛋白合成甾類、硝酸鹽吸入劑(Nitrate Inhalants)和氧化亞氮； 睡眠障礙，其包括原發(fā)性睡眠障礙如睡眠失調(diào)如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性嗜睡癥(307.44)、昏睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未有特殊說明的睡眠障礙(307.47)；原發(fā)性睡眠障礙如異態(tài)睡眠如惡夢障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢游癥(307.46)和未有特殊說明的深眠狀態(tài)(307.47)；涉及另外的精神障礙的睡眠障礙如涉及另外的精神障礙的失眠癥(307.42)和涉及另外的精神障礙的睡眠過度(307.44)；由于一般醫(yī)學(xué)狀況導(dǎo)致的睡眠障礙；和物質(zhì)引起的睡眠障礙，包括失眠型、睡眠過度型、深眠狀態(tài)型和混合型的亞型； 進食障礙例如神經(jīng)性厭食(307.1)包括受限類型(Restricting Type)和狂飲(Binge-Eating)/催瀉類型(Purging Type)的亞型；神經(jīng)性貪食癥(307.51)包括催瀉類型和非催瀉類型的亞型；肥胖癥；強迫性進食障礙；和未有特殊說明的進食障礙(307.50)； 孤獨癥(299.00)；注意力缺陷/多動癥包括注意力缺陷/多動癥結(jié)合型(Hyperactivity Disorder Combined Type)(314.01)、注意力缺陷/多動癥主要的不注意型(Hyperactivity Disorder Predominantly Inattentive Type)(314.00)、注意力缺陷/多動癥性活動過強驅(qū)動型(Hyperactivity Disorder Hyperactive-ImpulseType)(314.01)和未有特殊說明的注意力缺陷/多動癥(314.9)的亞型；運動過度性障礙(Hyperkinetic Disorder)；分裂行為障礙(Disruptive Behaviour Disorders)如行為紊亂包括兒童期發(fā)作型(321.81)、青年期發(fā)作型(312.82)和未指明發(fā)作型(312.89)，對立違抗性障礙(Oppositional Defiant Disorder)(313.81)和未有特殊說明的分裂行為障礙的亞性；以及抽動障礙如圖雷特(氏)精神障礙(307.23)； 人格障礙，包括偏執(zhí)型人格障礙(subtypes Paranoid PersonalityDisorder)(301.0)、分裂樣人格障礙(301.20)、分裂型人格障礙(301，22)、反社會型人格障礙(301.7)、邊緣型人格障礙(301，83)、表演型人格障礙(301.50)、自戀型人格障礙(301，81)、回避型人格障礙(301.82)、依賴型人格障礙(301.6)、強迫型人格障礙(301.4)以及未有特殊說明的人格障礙(301.9)的亞型；以及 性功能障礙，其包括性欲障礙如機能減退的性欲障礙(302.71)和性厭惡障礙(302.79)；性喚起障礙如女性性喚起障礙(302.72)和男性勃起障礙(302.72)；性高潮障礙(orgasmic disorders)如女性性高潮障礙(302.73)、男性性高潮障礙(302.74)和射精過早(302.75)；性交痛障礙如交媾困難(302.76)和陰道痙攣(306.51)；未有特殊說明的性功能障礙(302.70)；性欲倒錯如露陰癖(302.4)、戀物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、戀童癥(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易裝癖(302.3)、窺陰癖(302.82)及未有特殊說明的性變態(tài)(302.9)；性身份障礙如兒童性身份障礙(302.6)和青少年或成人的性身份障礙(302.85)；及未有特殊說明的性功能障礙(302.9)； 式(I)化合物還可以用于增強認(rèn)知，包括治療認(rèn)知缺損本身以及治療在其它疾病例如精神分裂癥、雙相性精神障礙、抑郁、與認(rèn)知缺損有關(guān)的其它精神障礙和精神病中的認(rèn)知缺損。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“認(rèn)知缺損”包括例如認(rèn)知功能包括注意力、定位力損傷、學(xué)習(xí)障礙、記憶(即記憶障礙、健忘癥、遺忘障礙、短暫完全性遺忘綜合征(transient global amnesia syndrome)和與年齡有關(guān)的記憶缺陷)和語言功能損傷；由中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、皮克病、與艾滋病有關(guān)的癡呆或其它癡呆狀態(tài)例如多發(fā)性硬化性癡呆、酒精性癡呆、與甲狀腺功能減退(hypotiroidism)相關(guān)的癡呆、以及與其它變性疾病例如小腦萎縮和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥有關(guān)的癡呆引起的認(rèn)知缺損；其它可引起認(rèn)知下降的急性或亞急性病癥，例如譫妄或抑郁(假性癡呆狀態(tài))損傷、頭部創(chuàng)傷、與年齡相關(guān)的認(rèn)知下降、中風(fēng)、神經(jīng)變性、藥物誘導(dǎo)的狀態(tài)、神經(jīng)毒性劑、輕度認(rèn)知缺損、與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損、與孤獨癥相關(guān)的認(rèn)知缺損、唐氏綜合癥、與精神病相關(guān)的認(rèn)知缺陷、以及與電驚厥治療后相關(guān)的認(rèn)知障礙；以及運動障礙例如帕金森氏病、精神安定藥誘發(fā)的帕金森綜合征、和遲發(fā)性運動障礙。
本發(fā)明的治療還可用作無認(rèn)知和/或記憶缺陷的健康人的記憶和/或認(rèn)知增強劑。
在另一方面，本發(fā)明提供了上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物用于治療精神障礙。在一實施方案中，本發(fā)明提供了上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物用于治療精神分裂癥。
本發(fā)明還提供了上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物用于治療認(rèn)知缺損。
在另一方面，本發(fā)明提供了上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物在制備用于治療其中需要激動毒蕈堿M1受體的病癥的藥物中的用途。
在另一方面，本發(fā)明提供了上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物在制備用于治療精神障礙的藥物中的用途。在一實施方案中，本發(fā)明提供了上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物在制備用于治療認(rèn)知缺損的藥物中的用途。
在另一方面，本發(fā)明提供了治療其中需要激動毒蕈堿M1受體的病癥的方法，所述方法包括向有該需要的哺乳動物施用有效量的上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物。在一實施方案中，所述哺乳動物是人。
在另一方面，本發(fā)明提供了治療精神障礙的方法，所述方法包括向有該需要的哺乳動物施用有效量的上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物。在一實施方案中，本發(fā)明提供了治療精神分裂癥的方法，所述方法包括向有該需要的哺乳動物施用有效量的上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物。在一實施方案中，所述哺乳動物是人。
本發(fā)明還提供了治療認(rèn)知缺損的方法，所述方法包括向有該需要的哺乳動物施用有效量的上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物。在一實施方案中，所述哺乳動物是人。
式(I)化合物及其鹽和溶劑化物還適合與其它活性劑例如典型和非典型抗精神病藥、情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物和認(rèn)知增強劑組合，以改善精神障礙的治療。
本發(fā)明的組合治療是指例如輔助給藥。輔助給藥是指以分開的藥物組合物或裝置的形式連續(xù)或交叉給藥每種組分。治療性給藥兩種或多種治療劑的方案通常被本領(lǐng)域技術(shù)人員同時也在本文中稱作以輔助治療的方式給藥(adjunctive therapeutic administration)；其另外也被稱作加合(add-on)治療給藥?；颊呓邮芰朔珠_的但又連續(xù)或交叉地治療性給藥式(I)化合物或其鹽或溶劑化物和至少一種抗精神病藥物、情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物或認(rèn)知增強劑的任意一種或所有治療方案均落入本發(fā)明范圍內(nèi)。在本文所述的以輔助治療的方式給藥的一實施方案中，患者通常穩(wěn)定給藥一種或多種組分持續(xù)一定時間，然后再接受其它組分的給藥?？梢詫⑹?I)化合物或其鹽或溶劑化物以輔助治療的方式給藥于正在接受至少一種抗精神病藥物、情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物或認(rèn)知增強劑給藥的患者，但是本發(fā)明范圍另外還包括向正在接受式(I)化合物或其鹽或溶劑化物給藥的患者以輔助治療的方式給藥至少一種抗精神病藥物、情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物或認(rèn)知增強劑。
本發(fā)明的組合治療還可以同時給藥。同時給藥是指其中將各單獨組分一起給藥的治療方案，可以為包括或含有兩種組分的單一藥物組合物或裝置的形式，也可以為各自含有被同時給藥的組分之一的分開的組合物或裝置的形式。這種用于同時組合治療的各個分開的單獨組分的組合還可以以多部分試劑盒(kit-of-parts)的形式提供。
因此在另一方面，本發(fā)明提供了治療精神障礙的方法，所述方法通過向正在接受至少一種抗精神病藥物治療性給藥的患者以輔助治療的方式給藥式(I)化合物或其鹽或溶劑化物。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其鹽或溶劑化物在制備以輔助治療的方式給藥用于治療正在接受至少一種抗精神病藥物治療性給藥的患者的精神障礙的藥物中的用途。本發(fā)明進一步提供了式(I)化合物或其鹽或溶劑化物，其用于以輔助治療的方式給藥用于治療正在接受至少一種抗精神病藥物治療性給藥的患者的精神障礙。
在另一方面，本發(fā)明提供了治療精神障礙的方法，所述方法通過向正在接受治療性給藥式(I)化合物或其鹽或溶劑化物的患者以輔助治療的方式給藥至少一種抗精神病藥物。在另一方面，本發(fā)明提供了至少一種抗精神病藥物在制備以輔助治療的方式給藥用于治療正在接受治療性給藥式(I)化合物或其鹽或溶劑化物的患者的精神障礙的藥物中的用途。本發(fā)明進一步提供了至少一種抗精神病藥物以輔助治療的方式給藥用于治療正在接受治療性給藥式(I)化合物或其鹽或溶劑化物的患者的精神障礙。
在另一方面，本發(fā)明提供了治療精神障礙的方法，所述方法通過以同時治療的方式給藥(simultaneous therapeutic administration)式(I)化合物或其鹽或溶劑化物和至少一種抗精神病藥物。本發(fā)明進一步提供了式(I)化合物或其鹽或溶劑化物和至少一種抗精神病藥物的組合在制備以同時治療的方式給藥用于治療精神障礙的藥物中的用途。本發(fā)明進一步提供了式(I)化合物或其鹽在制備與至少一種抗精神病藥物以同時治療的方式給藥用于治療精神障礙的藥物中的用途。本發(fā)明進一步提供了式(I)化合物或其鹽，其用于與至少一種抗精神病藥物以同時治療的方式給藥來治療精神障礙。本發(fā)明進一步提供了至少一種抗精神病藥物在制備用于與式(I)化合物或其鹽以同時治療的方式給藥來治療精神障礙的藥物中的用途。
在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療精神障礙的多部分試劑盒(kit-of-parts)，其包括第一劑型，所述第一劑型包括式(I)化合物或其鹽或溶劑化物，以及一種或多種其它劑型，其各自包括用于以同時治療的方式給藥的抗精神病藥物。
在另一方面，本發(fā)明提供了治療精神障礙的方法，所述方法通過向正在接受治療性給藥選自下述的活性成分的患者以輔助治療的方式給藥本發(fā)明化合物情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物和認(rèn)知增強劑。
在另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備以輔助治療的方式給藥用于治療正在接受治療性給藥選自下述的活性成分的患者的精神障礙的藥物中的用途情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物和認(rèn)知增強劑。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物以輔助治療的方式給藥用于治療正在接受治療性給藥選自下述的活性成分的患者的精神障礙的用途情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物和認(rèn)知增強劑。
本發(fā)明進一步提供了本發(fā)明化合物用于以輔助治療的方式給藥來治療正在接受治療性給藥選自下述的活性成分的患者的精神障礙中的用途情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物和認(rèn)知增強劑。
在另一方面，本發(fā)明提供了治療精神障礙的方法，所述方法通過向正在接受治療性給藥本發(fā)明化合物的患者以輔助治療的方式給藥選自下述的活性成分情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物和認(rèn)知增強劑。
在另一方面，本發(fā)明提供了選自下述的活性成分情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物和認(rèn)知增強劑在制備以輔助治療的方式給藥用于治療正在接受治療性給藥本發(fā)明化合物的患者的精神障礙的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了選自下述的活性成分情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物和認(rèn)知增強劑以輔助治療的方式給藥用于治療正在接受治療性給藥本發(fā)明化合物的患者的精神障礙的用途。
在另一方面，本發(fā)明提供了治療精神障礙的方法，所述方法通過以同時治療的方式給藥本發(fā)明化合物與選自下述的活性成分情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物和認(rèn)知增強劑。
本發(fā)明進一步提供了本發(fā)明化合物與選自下述的活性成分情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物和認(rèn)知增強劑的組合在制備以同時治療的方式給藥用于治療精神障礙的藥物中的用途。
本發(fā)明進一步提供了本發(fā)明化合物與選自下述的活性成分情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物和認(rèn)知增強劑的組合以同時治療的方式給藥用于治療精神障礙的用途。
本發(fā)明進一步提供了本發(fā)明化合物在制備與選自下述的活性成分情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物和認(rèn)知增強劑以同時治療的方式給藥用于治療精神障礙的藥物中的用途。
本發(fā)明進一步提供了本發(fā)明化合物與選自下述的活性成分情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物和認(rèn)知增強劑以同時治療的方式給藥用于治療精神障礙的用途。
本發(fā)明進一步提供了本發(fā)明化合物，其用于與選自下述的活性成分情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物和認(rèn)知增強劑以同時治療的方式給藥來治療精神障礙。
本發(fā)明進一步提供了選自下述的活性成分情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物和認(rèn)知增強劑在制備與本發(fā)明化合物以同時治療的方式給藥用于治療精神障礙的藥物中的用途。
本發(fā)明進一步提供了選自下述的活性成分情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物和認(rèn)知增強劑與本發(fā)明化合物以同時治療的方式給藥用于治療精神障礙的用途。
在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療精神障礙的多部分試劑盒，其包括第一劑型，所述第一劑型包括本發(fā)明化合物，以及一種或多種其它劑型，其各自包括用于以同時治療的方式給藥的選自下述的活性成分情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于大腦外錐體副作用的藥物和認(rèn)知增強劑。
在一實施方案中，所述患者是人。
可用于本發(fā)明中的抗精神病藥的實例包括但不限于鈉通道阻滯劑；混合的5HT/多巴胺受體拮抗劑；mGluR5正向調(diào)節(jié)劑；D3拮抗劑；5HT6拮抗劑；煙堿α-7調(diào)節(jié)劑；甘氨酸運載體GlyT1抑制劑；D2部分激動劑/D3拮抗劑/H3拮抗劑；AMPA調(diào)節(jié)劑；NK3拮抗劑例如奧沙奈坦和他奈坦；非典型抗精神病藥例如氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑(aripirazole)、齊拉西酮和氨磺必利；丁酰苯類例如氟哌啶醇、匹莫齊特和氟哌利多；酚噻嗪類例如氯丙嗪、硫利達嗪、美索達嗪、三氟拉嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、thiflupromazine、丙氯拉嗪和醋奮乃靜；噻噸類例如替沃噻噸和氯普噻噸；噻吩并苯并二氮雜

；二苯并二氮雜

；苯并異噁唑；二苯并硫氮雜

；咪唑啉酮；苯并異噻唑基-哌嗪；三嗪例如拉莫三嗪；二苯并氧氮雜

例如洛沙平；二氫吲哚類例如嗎茚酮；阿立哌唑；以及其具有抗精神病活性的衍生物。
適合用于本發(fā)明的選定的抗精神病藥的商品名和供應(yīng)商實例如下氯氮平(商品名

來自Mylan，Zenith Goldline，UDL，Novartis)；奧氮平(商品名

來自Lilly)；齊拉西酮(商品名

來自Pfizer)；利培酮(商品名

來自Janssen)；富馬酸喹硫平(商品名

來自Astrazeneca)；舍吲哚(商品名

)；氨磺必利(商品名

來自Sanofi-Synthelabo)；氟哌啶醇(商品名

來自O(shè)rtho-McNeil)；氟哌啶醇癸酸酯(商品名HALDOL

)；氟哌啶醇乳酸酯(haloperidol lactate)(商品名

和

)；氯丙嗪(商品名

來自SmithKline Beecham(GSK)；氟奮乃靜(商品名

來自Apothecon，Copley，Schering，Teva和AmericanPharmaceutical Partners，Pasadena)；氟奮乃靜癸酸酯(商品名PROLIXIN

)；氟奮乃靜庚酸酯(商品名

)；鹽酸氟奮乃靜(商品名

)；替沃噻噸(商品名

；來自Pfizer)；鹽酸替沃噻噸(thiothixene hydrochloride)(商品名

)；三氟拉嗪(10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)酚噻嗪二鹽酸鹽，商品名

來自SmithKline Beckman)；奮乃靜(商品名

來自Schering)；奮乃靜和鹽酸阿米替林(商品名ETRAFON

)；硫利達嗪(商品名

來自Novartis，Roxane，HiTech，Teva和Alpharma)；嗎茚酮(商品名

來自Endo)；鹽酸嗎茚酮(商品名

)；洛沙平(商品名

來自Watson)；鹽酸洛沙平(商品名

)；和琥珀酸洛沙平(商品名

)。此外，還可以使用苯哌利多

培拉嗪

或美哌隆
其它適宜的抗精神病藥包括丙嗪(商品名

)、三氟丙嗪(商品名

)、氯普噻噸(商品名

)、氟哌利多(商品名

)、醋奮乃靜(商品名

)、丙氯拉嗪(商品名

)、左美丙嗪(商品名

)、哌泊噻嗪(商品名

)、伊潘立酮、匹莫齊特和三氟噻噸。
上面以商品名列舉的各種抗精神病藥還可以由其它供應(yīng)商以不同的商品名獲得。
在本發(fā)明另一方面，適宜的抗精神病藥物包括奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齊拉西酮、他奈坦和奧沙奈坦。
可用于本發(fā)明治療中的情緒穩(wěn)定藥包括丙戊酸鋰、丙戊酸鈉/丙戊酸/雙丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、托吡酯、奧卡西平和噻加賓。
可用于本發(fā)明治療中的抗抑郁藥包括5-羥色胺拮抗劑、CRF-1拮抗劑、Cox-2抑制劑/SSRI二元拮抗劑；多巴胺/去甲腎上腺素/5-羥色胺三元再攝取抑制劑；NK1拮抗劑；NK1和NK2二元拮抗劑；NK1/SSRI二元拮抗劑；NK2拮抗劑；5-羥色胺激動劑(例如異育亨賓堿、育亨賓和甲氧氯普胺)；5-羥色胺再攝取抑制劑(例如西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、氟伏沙明、非莫西汀、吲達品、齊美定、帕羅西汀和舍曲林)；二元5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如文拉法辛、瑞波西汀、度洛西汀和米拉普侖)；去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如瑞波西汀)；三環(huán)抗抑郁藥(例如阿米替林、氯米帕明、丙米嗪、馬普替林、去甲替林和曲米帕明)；單胺氧化酶抑制劑(例如異卡波肼、嗎氯貝胺、苯乙肼和反苯環(huán)丙胺)；5HT3拮抗劑(例如昂丹司瓊和格拉司瓊)；以及其它(例如丁氨苯丙酮、阿米庚酸、radafaxine、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)。
可用于本發(fā)明治療中的抗焦慮藥包括V1b拮抗劑、5HT7拮抗劑和地西泮類例如阿普唑侖和勞拉西泮。
可用于本發(fā)明治療中的用于大腦外錐體副作用的藥物包括抗膽堿能藥(例如苯扎托品、比哌立登、丙環(huán)定和苯海索)、抗組胺劑(例如苯海拉明)和多巴胺能藥(例如金剛烷胺)。
可用于本發(fā)明治療中的認(rèn)知增強劑的實例包括膽堿酯酶抑制劑(例如他克林、多奈哌齊、利伐斯的明和加蘭他敏)、H3拮抗劑和毒蕈堿M1激動劑(例如西維美林)。
在一實施方案中，用于與本發(fā)明化合物組合的活性成分是非典型抗精神病藥，例如氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮或氨磺必利。
在一實施方案中，用于與本發(fā)明化合物組合的活性成分是典型抗精神病藥，例如氯丙嗪、硫利達嗪、美索達嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、thiothixine、氟哌啶醇、thiflurpromazine、匹莫齊特、氟哌利多、氯普噻噸、嗎茚酮或洛沙平。
在另一實施方案中，用于與本發(fā)明化合物組合的活性成分是情緒穩(wěn)定藥，例如丙戊酸鋰、鈉/丙戊酸/雙丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、托吡酯、奧卡西平或噻加賓。
在另一實施方案中，用于與本發(fā)明化合物組合的活性成分是抗抑郁藥，例如5-羥色胺激動劑(例如異育亨賓堿、育亨賓或甲氧氯普胺)；5-羥色胺再攝取抑制劑(例如西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、氟伏沙明、非莫西汀、吲達品、齊美定、帕羅西汀或舍曲林)；二元5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如文拉法辛、瑞波西汀、度洛西汀或米拉普侖)；去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如瑞波西汀)；三環(huán)抗抑郁藥(例如阿米替林、氯米帕明、丙米嗪、馬普替林、去甲替林或曲米帕明)；單胺氧化酶抑制劑(例如異卡波肼、嗎氯貝胺、苯乙肼或反苯環(huán)丙胺)；或者其它(例如丁氨苯丙酮、阿米庚酸、radafaxine、米安舍林、米氮平、奈法唑酮或曲唑酮)。
在另一實施方案中，用于與本發(fā)明化合物組合的活性成分是抗焦慮藥，例如地西泮例如阿普唑侖或勞拉西泮。
對于藥物中的應(yīng)用，通常將本發(fā)明化合物以標(biāo)準(zhǔn)藥物組合物的形式給藥。因此本發(fā)明另一方面提供了藥物組合物，其中含有上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物和可藥用載體。該藥物組合物可用于治療任意一種本文所述病癥。
式(I)化合物可以任意常規(guī)方法給藥，例如通過口服、腸胃外(如靜脈內(nèi))、口腔、舌下、鼻內(nèi)、直腸或經(jīng)皮給藥，進而采取相應(yīng)的藥物組合物形式。
可以將在口服給藥時具有活性的上文所述的式(I)化合物及其鹽或溶劑化物配制成液體或固體形式，例如糖漿劑、混懸劑或乳劑、片劑、膠囊劑和錠劑。
液體制劑通常由化合物或其鹽或溶劑化物在適宜的液體載體例如水溶劑如水、乙醇或甘油或者非水溶劑如聚乙二醇或油中的懸浮液或溶液組成。制劑還可以含有助懸劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。
片劑形式的組合物可以使用常規(guī)用于制備固體制劑的任意適合的藥學(xué)載體制備。這類載體的實例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。
膠囊劑形式的組合物可以使用常規(guī)的包囊步驟制備。例如，含有活性成分的藥丸可以使用標(biāo)準(zhǔn)載體制備，然后填入硬明膠膠囊；或者，分散體或懸浮液可以使用任何適宜的藥學(xué)載體例如含水樹膠、纖維素、硅酸鹽或油類制備，然后將該分散體或懸浮液填入軟明膠膠囊中。
典型的腸胃外組合物包括化合物或其鹽或溶劑化物在無菌含水載體或腸胃外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或懸浮液組成?；蛘?，也可以將溶液凍干后，在給藥前使用適宜的溶劑重構(gòu)(reconstituted)。
用于鼻內(nèi)給藥的組合物通?？梢耘渲瞥蓺忪F劑、滴劑、凝膠劑和散劑形式。氣霧劑通常含有活性物質(zhì)在可藥用水或非水溶劑中的溶液或細(xì)分懸浮液，且通常以單或多劑量無菌形式存在于密閉容器中，后者可以為藥筒形式或者用霧化裝置再次填充后使用?；蛘撸撁荛]容器也可以是單元分配裝置例如單劑量鼻內(nèi)吸入器或者配備有計量閥的氣霧劑分配器，一旦容器中的內(nèi)含物耗盡，計量閥就廢棄不用。如果劑型中含有氣霧劑分配器的話，則應(yīng)該含有可以是壓縮氣體例如壓縮空氣的推進劑或有機推進劑例如氟氯烴。氣霧劑劑型還可以為泵噴霧器形式。
適合口腔和舌下給藥的組合物包括片劑、錠劑和軟錠劑，其中將活性成分與載體例如糖和阿拉伯膠、黃蓍膠或明膠和甘油一起配制。
用于直腸給藥的組合物通常為含有常規(guī)栓劑基質(zhì)例如可可脂的栓劑形式。
適合經(jīng)皮給藥的組合物包括軟膏劑、凝膠劑和貼劑。
組合物可以為單位劑型，例如片劑、膠囊劑或安瓿。
以游離堿形式計算，用于口服給藥的每個劑量單位含有例如1-250mg(腸胃外給藥含有例如0.1-25mg)的式(I)化合物或其鹽。
用于本發(fā)明輔助治療中的一種或多種抗精神病藥物組分可以為適宜的堿性或酸性形式，適宜的話，還可以為鹽或其它衍生物形式。本文所述的一種或多種抗精神病藥物或其鹽或衍生物的所有溶劑化物和所有可選的物理形式包括但不限于可選的結(jié)晶形式、無定形形式和多晶型，它們均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。對于一種或多種抗精神病藥物的情形，其形式和衍生物例如為允許作為單一療法用于治療給藥的形式和衍生物，包括前面提及的那些，但是在本文中所稱抗精神病藥物包括所有的這些鹽或其它衍生物及其所有的溶劑化物和可選的物理形式。
對于本發(fā)明以輔助治療的方式給藥而言，可以將式(I)化合物或其鹽或溶劑化物和一種或多種抗精神病藥物或其鹽、衍生物或溶劑化物各自以純的形式給藥，但是可以將每種組分例如配制在任意適宜的可藥用且有效的組合物中，該組合物在體內(nèi)提供有效濃度的相應(yīng)組分。選擇各組分最適合的藥物組合物屬于本領(lǐng)域技術(shù)常識，且各組分可以是相同或不同的形式。適宜的制劑包括但不限于片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、可重構(gòu)的散劑或者液體制劑例如口服或無菌腸胃外溶液劑或混懸劑。
為了同時給藥含有式(I)化合物和本發(fā)明的一種或多種抗精神病藥物的組合的(combined)組合物，可以將式(I)化合物或其鹽或溶劑化物和一種或多種抗精神病藥物及其鹽、衍生物或溶劑化物一起以純的形式給藥，但是應(yīng)當(dāng)將合并后的各組分配制成例如任何適宜的可藥用且有效的組合物，該組合物在體內(nèi)提供有效濃度的各組分。選擇組合的組分最適合的藥物組合物屬于本領(lǐng)域技術(shù)常識。適宜的制劑包括但不限于片劑、舌下片劑、口腔組合物、膠囊劑、散劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、可重構(gòu)的散劑或者液體制劑例如口服或無菌腸胃外溶液劑或混懸劑。
為了實現(xiàn)輔助給藥的一致性，各組分的組合物或者各組分的組合的組合物例如為單位劑量形式。
術(shù)語＂治療＂在適合的相關(guān)病癥時，包括預(yù)防。
生物學(xué)試驗方法 用于測量激動劑/拮抗劑效力的M1受體FLIPR試驗 測定A 將本發(fā)明的化合物使用FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)技術(shù)以測量其活化穩(wěn)定表達人毒蕈堿受體的CHO細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)鈣途徑的能力。簡單地說，將CHO-M1細(xì)胞接種到培養(yǎng)板上(20,000/孔)，在37℃下培養(yǎng)過夜。除去培養(yǎng)基，按照制造商說明加入30uL含有FLIPR鈣3染料(MolecularDevices Co.，Sunnyvale，CA)的加樣緩沖液(HBSS，含有20mM HEPES，pH7.4)。在37度下培養(yǎng)45-60分鐘后，向FLIPR裝置的各孔中加入10uL含有測試化合物的測定緩沖液(HBSS，含有20mM HEPES和2.5mM丙磺舒，pH7.4)。監(jiān)測鈣響應(yīng)以測量激動作用。然后將培養(yǎng)板繼續(xù)培養(yǎng)30分鐘后，以EC80加入含有乙酰膽堿的10uL測定緩沖液，作為激動劑激發(fā)。然后再次監(jiān)測鈣響應(yīng)以測量化合物對乙酰膽堿的拮抗作用。針對每種化合物，完成對M1受體激動作用和拮抗作用的濃度-響應(yīng)曲線。結(jié)果輸入ActivityBase數(shù)據(jù)分析套件(ID Business Solution Inc.，Parsippany，NJ)，其中曲線通過非線性曲線擬合分析，計算所得到的pEC50/pIC50。將激動劑化合物的內(nèi)在活性計算為由乙酰膽堿誘導(dǎo)的最大FLIPR響應(yīng)的百分比(即使用EC100的乙酰膽堿作為對照)。
測定B 將本發(fā)明的化合物使用FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)技術(shù)以測量其活化穩(wěn)定表達人毒蕈堿受體的CHO細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)鈣途徑的能力。簡單地說，將CHO-M1細(xì)胞接種到培養(yǎng)板上(15,000/孔)，在37℃下培養(yǎng)過夜。除去培養(yǎng)基，加入30uL加樣緩沖液(HBSS，含有2.5mM丙磺舒，2uM Fluo-4，500uM亮黑，pH7.4)。在37度下培養(yǎng)90分鐘后，向FLIPR裝置的各孔中加入10uL含有測試化合物的測定緩沖液(HBSS，含有2.5mM丙磺舒，pH7.4)。監(jiān)測鈣響應(yīng)以測量激動作用。然后將培養(yǎng)板繼續(xù)培養(yǎng)30分鐘后，以EC80加入含有乙酰膽堿的10uL測定緩沖液，作為激動劑激發(fā)。然后再次監(jiān)測鈣響應(yīng)以測量化合物對乙酰膽堿的拮抗作用。針對每種化合物，完成對M1受體激動作用和拮抗作用的濃度-響應(yīng)曲線。結(jié)果輸入ActivityBase數(shù)據(jù)分析套件(IDBusiness Solution Inc.，Parsippany，NJ)，其中曲線通過非線性曲線擬合分析，計算所得到的pEC50/fpKi。將激動劑化合物的內(nèi)在活性計算為由作為對照加入的乙酰膽堿在相同化合物培養(yǎng)板上誘導(dǎo)的最大FLIPR響應(yīng)的百分比，然后轉(zhuǎn)化為0-1之間的分?jǐn)?shù)(即使用來自含有多個濃度作為對照的擬合乙酰膽堿標(biāo)準(zhǔn)曲線的100％最大響應(yīng)計算)。
在上面的一組或兩組測定中對下面的實施例化合物進行了測試，發(fā)現(xiàn)它們對毒蕈堿M1受體所具有的pEC50值>6.0，且內(nèi)在活性>50％。
用于測量激動劑內(nèi)在活性的M1受體FLIPR試驗 測定A 為了測量M1激動劑化合物的內(nèi)在活性，將本發(fā)明化合物在對短暫表達人毒蕈堿M1受體的U2OS細(xì)胞的FLIPR試驗中表征。簡單地說，以0.1％病毒/細(xì)胞比例(v/v)在2 x 10e5/mL細(xì)胞懸浮液中用M1BacMam病毒(Ames，R S；Fornwald，J A；Nuthulaganti，P；Trill，J J；Foley，J J；Buckley，P T；Kost，T A；Wu，Z和Romanos，MA.(2004)Use of BacMam recombinant baculoviruses tosupport G protein-coupled receptor drug discovery.Receptors and Channels 10(3-4)99-109)轉(zhuǎn)導(dǎo)U2OS細(xì)胞。在單獨的試驗中通過功能滴定至最適合測量部分激動劑的內(nèi)在活性，來決定病毒對細(xì)胞的比例。與病毒在懸浮液中混合后，將細(xì)胞接種到培養(yǎng)板上(10,000/孔)，在37℃下培養(yǎng)過夜。第二天使用與前面CHO-M1細(xì)胞所述相同的方案完成FLIPR試驗。結(jié)果輸入ActivityBase數(shù)據(jù)分析套件，其中曲線通過非線性曲線擬合分析，計算所得到的pEC50值。將激動劑化合物的內(nèi)在活性計算為由作為對照加入的乙酰膽堿在相同化合物培養(yǎng)板上誘導(dǎo)的最大FLIPR響應(yīng)的百分比，然后轉(zhuǎn)化為0-1之間的分?jǐn)?shù)(即使用來自含有多個濃度作為對照的擬合乙酰膽堿標(biāo)準(zhǔn)曲線的100％最大響應(yīng)計算)。
測定B 為了測量M1激動劑化合物的內(nèi)在活性，將本發(fā)明化合物在對短暫表達人毒蕈堿M1受體的CHO細(xì)胞的FLIPR試驗中表征。簡單地說，以感染多重性為6用M1 BacMam病毒(Ames，R S；Fornwald，J A；Nuthulaganti，P；Trill，J J；Foley，J J；Buckley，P T；Kost，T A；Wu，Z and Romanos，M A.(2004)Use ofBacMam recombinant baculoviruses to support G protein-coupled receptor drugdiscovery.Receptors and Channels 10(3-4)99-109)轉(zhuǎn)導(dǎo)CHO細(xì)胞。在單獨的試驗中通過功能滴定至最適合測量部分激動劑的內(nèi)在活性，來決定病毒對細(xì)胞的比例。與病毒在懸浮液中混合后，將細(xì)胞接種到培養(yǎng)板上(15,000/孔)，在37℃下培養(yǎng)過夜?；蛘?，然后將細(xì)胞以在90％透析胎牛血清、10％二甲亞砜中以濃度4.8 x 10e7細(xì)胞/ml在-140度下冰凍在1ml小瓶中。細(xì)胞在測定前一天可以解凍，接種到培養(yǎng)板上(15,000/孔)，然后在37℃下培養(yǎng)過夜。
在接種后的第二天，使用與前面CHO-M1細(xì)胞所述相同的方案完成FLIPR試驗。結(jié)果輸入ActivityBase數(shù)據(jù)分析套件，其中曲線通過非線性曲線擬合分析，計算所得到的pEC50值。將激動劑化合物的內(nèi)在活性計算為由作為對照加入的乙酰膽堿在相同化合物培養(yǎng)板上誘導(dǎo)的最大FLIPR響應(yīng)的百分比，然后轉(zhuǎn)化為0-1之間的分?jǐn)?shù)(即使用來自含有多個濃度作為對照的擬合乙酰膽堿標(biāo)準(zhǔn)曲線的100％最大響應(yīng)計算)。
在上面的一組或兩組測定中對下面的實施例化合物進行了測試，發(fā)現(xiàn)它們對毒蕈堿M1受體所具有的pEC50值>6.0，且內(nèi)在活性大于或等于0.3。
用于測量受體亞型選擇性的M2-5受體FLIPR試驗 測定A 為了測量本發(fā)明化合物對其它毒蕈堿受體亞型的選擇性，將化合物在穩(wěn)定表達人毒蕈堿受體、M2、M3、M4或M5的CHO細(xì)胞中的FLIPR試驗中表征。在M2和M4受體的情形中，另外還共表達了嵌合體G-蛋白Gqi5以將受體與鈣信號傳導(dǎo)途徑偶聯(lián)起來。簡單地說，將細(xì)胞接種到培養(yǎng)板上(20,000/孔)，在37℃下培養(yǎng)過夜。第二天使用與前面CHO-M1細(xì)胞所述相同的方案完成FLIPR試驗。結(jié)果輸入ActivityBase數(shù)據(jù)分析套件，其中曲線通過非線性曲線擬合分析，計算所得到的pEC50/pIC50值。
測定B 為了測量本發(fā)明化合物對其它毒蕈堿受體亞型的選擇性，將化合物在穩(wěn)定表達人毒蕈堿受體、M2、M3、M4或M5的CHO細(xì)胞中的FLIPR試驗中表征。在M2和M4受體的情形中，另外還共表達了嵌合體G-蛋白Gqi5以將受體與鈣信號傳導(dǎo)途徑偶聯(lián)起來。簡單地說，將細(xì)胞接種到培養(yǎng)板上(15,000/孔)，在37℃下培養(yǎng)過夜。第二天使用與前面CHO-M1細(xì)胞所述相同的方案完成FLIPR試驗。結(jié)果輸入ActivityBase數(shù)據(jù)分析套件，其中曲線通過非線性曲線擬合分析，計算所得到的pEC50/fpKi值。
在上面的一組或兩組測定中對下面的實施例化合物進行了測試，發(fā)現(xiàn)它們對M1受體的選擇性高于M2、M3、M4和M5受體，一般的選擇性(pEC50的比值)≥10倍，在某些情形中≥100倍。
通過下面的非限制性實施例對本發(fā)明進一步舉例說明。在后面的步驟中，在每種起始原料的后面通常提供了帶有編號的描述。這僅僅是為了幫助普通化學(xué)師而提供的。該起始原料并不一定必須由所提及的原料制備。SCX是指由Varian供應(yīng)的磺酸離子交換樹脂。
所有反應(yīng)要么在氬氣下進行，要么可以在氬氣下進行，除非另外指出(例如氫化反應(yīng))。
描述1. 1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(D1)
將1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(64mmol，10g)溶解于乙醇(125ml)中，在0℃下分批使用NaBH4(1.2當(dāng)量，76.8mmol，2.9g)處理，混合物在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)用NaOH(25ml，2N水溶液)猝滅。水溶液用二氯甲烷萃取(2x)。合并有機相，用Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)除去溶劑，得到標(biāo)題化合物8.3g，82％，為無色油狀物。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.44(4H，m)，1.64(4H，m)，3.54(1H，d寬峰)，3.82(4H，m)，4.48(1H，d)。
描述2. 8-(甲氧基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(D2)
將1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(D1，52.5mmol，8.3g)溶解于二甲基甲酰胺(100ml)中，在0℃下分批加入NaH(2當(dāng)量，105mmol，4.2g)?；旌衔镌?℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下加入碘甲烷(2當(dāng)量，6.5ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后用甲醇猝滅，在乙酸乙酯和水之間分配，分離兩相。水相用乙酸乙酯萃取(2x)，合并后的有機相用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗化合物。色譜法處理(乙酸乙酯/正己烷)得到標(biāo)題化合物7.35g，80％，為無色油狀物。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.46(2H，m)，1.56(2H，m)，1.64(2H，m)，1.73(2H，m)，3.21(3H，s)，3.24(1H，m)，3.83(4H，m)。
描述3. 4-(甲氧基)環(huán)己酮(D3)
將8-(甲氧基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(D2，62.2mmol，11.9g)溶解于10ml四氫呋喃中，在室溫下加入HCl(50ml5M水溶液)；混合物在室溫下攪拌過夜。隨后蒸發(fā)除去四氫呋喃，混合物堿化至pH＝10，用乙酸乙酯萃取(3x)；有機相合并后，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)除去溶劑，得到標(biāo)題化合物8.2g，完全轉(zhuǎn)化。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.92(4H，m)，2.20(2H，m)，2.35(2H，m)，3.29(3H，s)，3.53(1H，m)。
描述4. 順式/反式-[1-(4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D4)
將4-甲氧基環(huán)己酮(D3，4.5g，40mmol)、二氯甲烷(200ml)、4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(9.0g；45mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(16.0g，80mmol)的混合物在室溫下攪拌18小時，然后在pH9下在二氯甲烷和水之間分配。干燥，蒸發(fā)后色譜法處理(50g二氧化硅，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液+NH3)得到標(biāo)題化合物，為順式和反式異構(gòu)體的混合物7.0g。
描述5. 順式/反式-1-(4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D5)
將順式/反式[1-(4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D4，7.0g；22mmol)、二氯甲烷(50ml)和4M的HCl的二噁烷溶液(25ml；100mmol)的混合物在室溫下保持4小時。蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物6.3g。
描述6. 順式和反式-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-(4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶胺(D6a，D6b)
將攪拌的3-氟-4-硝基甲苯(0.87g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液在室溫和氬氣下使用二異丙基乙胺(2.9ml)和1-[4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D5，順式反式混合物，1.2g)處理，同時在55℃下加熱過周末。冷卻后的反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌3次，用鹽水洗滌1次，然后干燥，蒸發(fā)并色譜法處理(Biotage KP-NHTM-二氧化硅柱，用0-25％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物的順式(D6a，300mg)和反式(D6b，100mg)異構(gòu)體。
描述7. 順式-5-甲基-N-[1-(4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，2-苯二胺(D7)
將攪拌的順式N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-(4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶胺(D6a，300mg；0.9mmol)的EtOH(20ml)溶液在50℃下使用阮內(nèi)鎳處理(1.8ml50％水懸浮液)，接著逐滴加入水合肼(0.45ml)?；旌衔镌谙嗤瑴囟认录訜?小時，然后通過Celite過濾，濾液蒸發(fā)后，再次先后由甲苯和乙醚蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物320mg。
描述8. 反式-5-甲基-N-[1-(4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，2-苯二胺(D8)
將攪拌的反式N-(3-氟-5-甲基-2-硝基苯基)-1-(4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶胺(D6b，100mg，0.3mmol)的乙醇(6ml)懸浮液在50℃下使用阮內(nèi)鎳處理(0.6ml10％水懸浮液)，接著逐滴加入水合肼(0.15ml，10當(dāng)量)?；旌衔镌谙嗤瑴囟认录訜?小時，然后通過Kieselguhr過濾，濾液蒸發(fā)后，再次先后由甲苯和Et2O蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物100mg。
描述9. 8-(乙氧基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(D9)
將攪拌的1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(D1，4.0g，0.025mol)的N-甲基吡咯烷酮(35ml)的溶液在10℃和氬氣下分批使用NaH(1.1g 60％油分散體，0.028mol)處理，同時保持1小時，然后加入碘乙烷(2.6ml，0.032mol)?；旌衔餃?zé)嶂潦覝?，攪?8小時。加入另外的NaH(0.5g60％油分散體；0.012mol)，混合物攪拌0.5小時，然后加入更多的碘乙烷(2.0ml；0.025mol)，混合物在室溫下保持3小時?；旌衔锸褂靡掖?1ml)小心處理以破壞掉過量的NaH，然后加入水(300ml)，混合物用己烷萃取(2 x 200ml)。合并的萃取液用水洗滌(2x200ml)，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到無色油狀物(4.7g)，其中含有被液狀石蠟殘余物污染的標(biāo)題化合物。
1HNMR δ(CDCl3，400MHz)1.20(3H，t)，1.50-1.60(2H，m)，1.63-1.77(2H，m)，1.77-1.90(4H，m)，3.35-3.43(1H，m)，3.49(2H，q)，3.90-4.00(4H，m)。
描述10. 4-(乙氧基)環(huán)己酮(D10)
將8-(乙氧基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(D9，4.7g，0.025mol)的四氫呋喃(10ml)溶液在室溫和氬氣下使用5M的HCl(40ml)處理，攪拌18小時，此時加入濃HCl(5ml)，混合物在40℃下攪拌3.5小時以使反應(yīng)完全。所得到的混合物用水稀釋(75ml)，二氯甲烷萃取(2 x 80ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)后，在<20℃部分真空下小心濃縮得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(3.8g，～90％純度)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.25(3H，t)，1.90-2.00(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.20-2.32(2H，m)，2.53-2.65(2H，m)，3.55(2H，q)，3.58-3.70(1H，m)。
描述11. {1-[順式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D11a)和{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D11b)
將攪拌的4-(乙氧基)環(huán)己酮(D10，3.5g，≤0.025mol)的二氯甲烷(100ml)溶液在室溫和氬氣下使用4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(5.0g，0.025mol)處理，接著在5分鐘內(nèi)分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(7.4g，0.035mol)，所得到的混合物隨后在室溫下充分?jǐn)嚢?0小時。反應(yīng)混合物使用甲醇(8ml)處理，所得到的溶液在室溫下放置3天，然后加入5％ Na2CO3溶液(100ml)，混合物用二氯甲烷萃取(200ml)。萃取液用鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余黃色油狀物溶解于60-80石油醚(100ml)，在室溫下放置過夜，然后濾出所形成的結(jié)晶，用石油醚洗滌，干燥得到1.7g標(biāo)題化合物反式異構(gòu)體和起始物質(zhì)4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的～45:55混合物。通過硅膠柱色譜法純化，用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到純的標(biāo)題化合物反式異構(gòu)體(D11b)，為白色固體(930mg)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.15-1.50(6H，m)，1.18(3H，t)，1.44(9H，s)，1.82-2.00(4H，m)，2.04-2.14(2H，m)，2.20-2.32(3H，m)，2.85(2H，br d)，3.10-3.20(1H，m)，3.38-3.50(1H，m)，3.50(2H，q)，4.40(1H，br d)。
真空濃縮結(jié)晶母液得到6g黃色油狀物，其中含有標(biāo)題化合物順式異構(gòu)體(D11a)與反式異構(gòu)體的～4:1混合物。
描述12. 1-(反式-4-乙氧基環(huán)己基)哌啶-4-胺(D12)
方法A 將{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D11b，920mg，4.299mmol)溶解于二氯甲烷(6ml)，在室溫下使用HCl(21ml4M1，4-二噁烷溶液)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)物通過SCX柱得到游離堿的標(biāo)題化合物，為淺褐色粉末(865mg，4.0mmol，89％)。M++H＝227。
方法B 將反式-1-(4-乙氧基環(huán)己基)-4-哌啶酮(D45，13.2g)、2M氨的甲醇溶液(300ml)和10％鈀-碳漿糊(4g)的混合物在50psi和室溫下氫化過夜，然后再加入10％鈀-碳漿糊(1g)，在50psi下氫化過周末，然后過濾并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(9.5g)，為油狀物。
描述13. 1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D13)
在室溫下，向1-(反式-4-乙氧基環(huán)己基)哌啶-4-胺(D12，150mg，0.70mmol)的無水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入二異丙基乙胺(0.11ml，1當(dāng)量，0.70mmol)和3-氟-4-硝基甲苯(103mg，1當(dāng)量，0.70mmol)，混合物在80℃下回流24小時。反應(yīng)通過TLC顯示不完全。隨后通過在150℃下微波總共30分鐘，使反應(yīng)完全。粗混合物隨后冷卻至室溫，粗產(chǎn)物傾入水中；水溶液用乙酸乙酯萃取(2x)，有機相交替用鹽水和水洗滌(2x)。合并有機相，用Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過Biotage KP-NHTM-二氧化硅柱色譜法純化(乙酸乙酯/正己烷)，得到標(biāo)題化合物，為黃色膠狀物(118mg，50％)。M++H＝362。
描述14. (2-氨基-5-甲基苯基){1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D14)
將1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D13，118mg，0.33mmol)溶解于乙醇(3ml)，在室溫下加入阮內(nèi)鎳的水懸浮液(1ml50％懸浮液)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，然后在30分鐘內(nèi)加入肼一水合物(0.15ml，15當(dāng)量，5.0mmol)。反應(yīng)放置過夜。反應(yīng)混合物通過Celite過濾，蒸發(fā)除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體(110mg，100％)。M++H＝332。
描述15. 順式/反式-1-(4-乙氧基環(huán)己基)哌啶-4-胺二鹽酸鹽(D15)
將順式/反式-{1-[4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D11a，2.6g，8.0mmol)溶解于二氯甲烷(12ml)，使用HCl(35ml 4M的1，4-二噁烷溶液)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，蒸發(fā)除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為順式/反式異構(gòu)體的混合物(2.17g，9.631mmol，100％)。M++H＝227。
描述16. 1-[順式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D16)
在室溫下，將2-氟-4-甲基-1-硝基苯(300mg，1當(dāng)量)、順式/反式1-[4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D15，600mg，1當(dāng)量，2mmol)和二異丙基乙胺(1ml，3當(dāng)量)部分溶解于二甲基甲酰胺(2.5ml)，混合物通過微波加熱至200℃，持續(xù)25分鐘。粗混合物隨后冷卻至室溫，傾入水/鹽水中；水溶液用乙酸乙酯萃取(2x)，有機相交替用鹽水和水洗滌(2x)。合并有機相，用Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過Biotage KP-NHTM-二氧化硅柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(順式異構(gòu)體)(160mg)。M++H＝362。
描述17. (2-氨基-5-甲基苯基){1-[順式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D17)
在室溫下，將1-[順式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D16，160mg，0.44mmol)溶解于乙醇(3ml)和阮內(nèi)鎳的水懸浮液(1ml50％懸浮液)。混合物攪拌30分鐘，然后在30分鐘內(nèi)加入肼一水合物(0.21ml，15當(dāng)量，6.6mmol)。反應(yīng)放置過夜。反應(yīng)混合物通過Celite過濾，蒸發(fā)除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體(147mg，100％)。M++H＝332。
描述18. 8-(丙氧基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(D18)
將攪拌的1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(D1，4g，25.3mmol)和1-溴丙烷(2.78ml，30.36mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮(35ml)溶液在0℃和氬氣下使用NaH(60％，1.1g)處理，然后溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時。加入1-溴丙烷(1ml，10.92mmol)，攪拌反應(yīng)過夜。加入水，混合物用己烷萃取(20ml x 3)。收集有機餾分后，用MgSO4干燥，然后濃縮得到標(biāo)題化合物，為無色液體(3.4g，68％收率)。
1H NMR δ(CDCl3 400MHz)0.8-0.9(3H，t)，1.5-1.85(10H，m)，3.4(3H，m)，3.9(4H，m)。
描述19. 4-(丙氧基)環(huán)己酮(D19)
將攪拌的8-(丙氧基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(D18，3.4g，17mmol)的四氫呋喃(35ml)溶液使用5M的HCl(35ml)處理，同時在氬氣和室溫下攪拌過夜。真空下部分除去四氫呋喃，加入水(～20ml)，溶液用二氯甲烷萃取(～20ml x 3)，萃取液用MgSO4干燥后真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(2.7g，98％收率)。該粗產(chǎn)物直接用于接下來的步驟中，而沒有進一步純化。
描述20. 順式/反式-{1-[4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D20)
將攪拌的4-丙氧基環(huán)己酮(D19，2.7g，0.017mol)和4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(3.6g，0.017mol)的二氯甲烷(30ml)溶液在室溫和氬氣下使用三乙酰氧基硼氫化鈉(3.8g，0.02mol)處理，然后所得到的混合物在室溫下充分?jǐn)嚢柽^夜?；旌衔锸褂盟幚?，用二氯甲烷萃取(30ml x 3)，收集有機相后用MgSO4干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物用SCX柱洗脫，首先用二氯甲烷除去雜質(zhì)，然后用2M的NH3的甲醇溶液收集異構(gòu)體混合物和少量起始原料。上述混合物用二氧化硅柱色譜處理(100g用于3.4g粗產(chǎn)物5％-5％ 3CV，5％-20％ 10CV，20％-20％ 2CV 0.4M NH3的甲醇/二氯甲烷溶液)，得到2.1g標(biāo)題化合物混合物(36％收率)。
描述21. 順式/反式-1-[4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D21)
將順式/反式-{1-[4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D20，2.1g；6.17mmol)在乙醚(15ml)中的混合物使用1M的HCl的乙醚溶液(15ml)在氬氣和室溫下處理，同時攪拌過夜。過濾收集得到含有白色沉淀的混合物，干燥，得到標(biāo)題混合物，為白色固體(1.2g，81％收率)。
描述22. N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-[順式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D22a)和N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D22b)
氬氣下攪拌順式/反式-1-[4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D21，1.2g，3.8mmol)、3-氟-4-硝基甲苯(570mg，3.8mmol)和二異丙基乙胺(2.5ml14.7mmol；3當(dāng)量)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物，在80℃加熱過夜?；旌衔镉盟礈?，二氯甲烷萃取。有機層通過SCX柱洗脫，用2M的NH3的甲醇溶液洗脫收集順式/反式混合物。通過Biotage KP-NHTM-二氧化硅柱色譜法分離異構(gòu)體(100g用于1.4gr粗產(chǎn)物0％-20％乙酸乙酯/己烷，20CV)。重復(fù)兩次色譜法，得到410mg順式異構(gòu)體和340mg反式異構(gòu)體(55％收率)。
順式(D22a)1H NMR δ(CDCl3400MHz)0.9(3H，t)，1.2-1.35(4H，m)，1.55-17(4H，m)，1.9(2H，m)，2.1(4H，m)，2.35(3H，s)，2.35(1H，m)，2.4(2H，m)，2.9(2H，m)，3.1-3.2(1H，m)，3.4(2H，t)，3.55(1H，m)，6.4(1H，d)，6.6(1H，s)，8.05(1H，d)，8.2(1H，d)。
MH+376和377。
反式(D22b)1H NMR δ(CDCl3400MHz)0.9(3H，t)，1.4(2H，m)，1.55-175(8H，m)，2.0(2H，m)，2.1(2H，m)，2.3(3H，s)，2.4(1H，m)，2.5(2H，m)，2.9(2H，m)，3.35(2H，t)，3.5(1H，m)，3.55(1H，m)，6.4(1H，d)，6.6(1H，s)，8.05(1H，d)，8.2(1H，d)。
MH+376和377。
描述23. (2-氨基-5-甲基苯基){1-[順式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D23)
將攪拌的N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-[順式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D22a，440mg，1.17mmol)的乙醇(30ml)溶液在室溫和氬氣下用阮內(nèi)鎳(～50mg)處理，接著逐滴加入水合肼(2ml，30.4mmol)，在50℃下加熱3小時。溶液通過Kieselguhr墊過濾，然后真空濃縮得到400mg(98％收率)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
MH+346和347。
描述24. (2-氨基-5-甲基苯基){1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D24)
將攪拌的N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D22b，340mg，0.9mmol)的乙醇(20ml)懸浮液在室溫和氬氣下用阮內(nèi)鎳(～30mg)處理，接著逐滴加入水合肼(0.28ml，9.5mmol)，在50℃下加熱3小時。溶液通過Kieselguhr墊過濾，然后真空濃縮得到310mg(99％收率)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。
MH+346和347。
描述25. 8-[(1-甲基乙基)氧基]-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(D25)
將1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(D1，5.0g，0.032mol)、2-碘丙烷(25ml)和氧化銀(I)(14g，0.060mol)的混合物在室溫和氬氣下于黑暗中攪拌6天，隨后放置6天?；旌衔锸褂靡颐?40ml)處理，通過Kieselguhr過濾，用乙醚充分洗滌。濾液真空濃縮，殘余物溶解于己烷(150ml)，用水洗滌(150ml)，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到無色油狀物(4.89g)，其中含有大約80％標(biāo)題化合物與縮酮水解得到的4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己酮。上述混合物直接用于接下來的步驟中，而沒有進一步純化。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.13(6H，d)，1.5-1.59(2H，m)，1.60-1.74(2H，m)，1.75-1.88(4H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.62-3.72(1H，m)，3.90-4.00(4H，m)。
描述26. 4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己酮(D26)
將8-[(1-甲基乙基)氧基]-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷和4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己酮的混合物(～4:1)(D25，4.89g，～0.025mol)的四氫呋喃(10ml)溶液在室溫和氬氣下使用5M的HCl(50ml)處理，同時充分?jǐn)嚢?8小時。反應(yīng)混合物使用水(150ml)處理，用二氯甲烷萃取(2 x 80ml)。合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(3.9g，100％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.19(6H，d)，1.88-2.08(4H，m)，2.22-2.32(2H，m)，2.54-2.65(2H，m)，3.70-3.84(2H，m)。
描述27. (1-{順式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D27a)和(1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D27b)
將攪拌的4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己酮(D26，3.9g，0.025mol)的二氯甲烷(100ml)溶液在室溫和氬氣下使用4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(5.0g，0.025mol)處理，接著在10分鐘內(nèi)分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(7.4g，0.035mol)。加入另外的二氯甲烷(50ml)以幫助攪拌，在室溫下繼續(xù)攪拌18小時。反應(yīng)混合物使用甲醇(5ml)小心處理，攪拌20分鐘后加入2％ Na2CO3溶液(200ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2 x 150ml)。合并的萃取液用鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余的黃色油狀物(8.6g)用60-80石油醚(80ml)研磨，使得白色固體立即結(jié)晶析出。濾出后，用60-80石油醚洗滌并干燥，然后由9:1 60-80石油醚/二氯甲烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物反式異構(gòu)體(D27b)，為白色固體(0.85g)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.12(6H，d)，1.18-1.50(6H，m)，1.44(9H，s)，1.80-2.05(6H，m)，2.20-2.32(3H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.15-3.26(1H，m)，3.38-3.50(1H，m)，3.64-3.73(1H，m)，4.37-4.47(1H，m)。
真空濃縮第一次結(jié)晶后的母液得到7.3g含有標(biāo)題化合物順式異構(gòu)體(D27a)的黃色油狀物，為與反式異構(gòu)體的～4:1混合物。
描述28. 1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D28)
將攪拌的(1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D27b，850mg，2.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在室溫和氬氣下使用4M的HCl/二噁烷(5ml；20mmol)處理，保持18小時后真空濃縮。殘余物使用乙醚(20ml)處理，攪拌5分鐘，然后濾出固體，用乙醚洗滌后干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(730mg，93％)。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.05(6H，d)，1.08-1.22(2H，m)，1.43-1.60(2H，m)，1.93-2.20(8H，m)，2.98-3.15(3H，m)，3.20-3.55(5H，m)，3.62-3.72(1H，m)，8.46 & 8.60(一起3H，2 x brs)，10.84&10.95(一起1H，2 x brs)。
描述29. 順式/反式-1-{4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D29)
將順式/反式(1-{順式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D27a，～4:1順式反式，7.3g，0.021mol)的二氯甲烷(50ml)溶液在室溫和氬氣下使用4M的HCl/二噁烷(30ml；0.12mol)處理，充分?jǐn)嚢?8h。含有白色沉淀的混合物真空濃縮后，殘余物使用乙醚(100ml)處理，充分?jǐn)嚢?分鐘后濾出固體，用乙醚洗滌后干燥，得到標(biāo)題化合物(順式反式異構(gòu)體的～4:1混合物)，為白色固體(4.46g，67％)。
描述30. 1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D30)
將攪拌的3-氟-4-硝基甲苯(155mg，1.0mmol)、二異丙基乙胺(0.53ml，3.0mmol)和1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D28，250mg，0.80mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在氬氣和200℃下、在微波反應(yīng)器中加熱10分鐘。所得到的混合物真空濃縮后，殘余物使用10％Na2CO3溶液處理，用二氯甲烷萃取。干燥萃取液，真空濃縮后殘余物裝填在SCX柱(10g)上，先后用二氯甲烷和甲醇洗滌除去非堿性雜質(zhì)，然后用2M的NH3/甲醇洗滌移出產(chǎn)物。通過硅膠(20g)色譜法進一步純化，用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到標(biāo)題化合物，為深橙色固體(220mg，74％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.14(6H，d)，1.20-1.38(4H，m)，1.58-1.72(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.00-2.12(4H，m)，2.27-2.37(1H，m)，2.33(3H，s)，2.38-2.48(2H，m)，2.83-2.93(2H，m)，3.19-3.29(1H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.65-3.77(1H，m)，6.43(1H，dd)，6.61(1H，s)，8.06(1H，d)，8.19(1H，d)。
描述31. (2-氨基-5-甲基苯基)(1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)胺(D31)
將攪拌的1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D30，220mg，0.59mmol)的乙醇(15ml)懸浮液在室溫和氬氣下用阮內(nèi)鎳(～20mg)處理，接著逐滴加入水合肼(0.18ml，5.0mmol)?；旌衔镌谑覝叵卤３?小時，然后通過Kieselguhr過濾除去催化劑，濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺灰色固體(187mg，92％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.14(6H，d)，1.18-1.37(4H，m)，1.42-1.56(2H，m)，1.87-1.97(2H，m)，1.98-2.12(4H，m)，2.25(3H，s)，2.27-2.42(3H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.00-3.30(4H，br m)，3.63-3.75(1H，m)，6.43-6.49(2H，m)，6.62(1H，dd)。
描述32. 順式/反式-[1-(1-氰基-4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D32)
(D32) 將氰化鉀(320mg；5mmol)加入至4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.0g)、4-(甲氧基)環(huán)己酮(D3；640mg；5mmol)和2.5M鹽酸(2.0ml；5mmol)的混合物中。在室溫下放置2小時后，混合物在水和二氯甲烷之間分配。干燥后蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為順式和反式異構(gòu)體的混合物1.1g。
描述33. 順式/反式-[1-(1-甲基-4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D33)
將溴化甲基鎂(5.0ml 3M乙醚溶液)加入至順式/反式-[1-(1-氰基-4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D32，異構(gòu)體的混合物)(1.1g；3.3mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液中。在室溫下放置2小時后，溶液在Rochelle鹽水溶液和二氯甲烷之間分配。干燥，蒸發(fā)后色譜法處理(50g二氧化硅，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)得到標(biāo)題化合物，為順式和反式異構(gòu)體的混合物400mg。
描述34. 順式/反式-1-[1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D34)
將順式/反式-{1-[1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D33，360mg，1.1mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)，在室溫下加入HCl(10當(dāng)量，11mmol，2.8ml 4M的1，4-二噁烷溶液)；混合物在室溫下攪拌過夜。隨后蒸發(fā)除去溶劑得到粗產(chǎn)物，通過SCX純化得到標(biāo)題化合物200mg，60％。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)0.750(3H，d)，1.100(3H，m)，1.522(9H，m)，1.838(1H，d)，1.973(2H，m)，2.433(1H，m)，2.770(2H，t)，3.121(1H，m)，3.195(3H，d)，3.329(1H，s br)。
描述35. 順式和反式-1-[1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(順式＝D35a，反式＝D35b)
在室溫下，將2-氟-4-甲基-1-硝基苯(1當(dāng)量，136mg)、順式/反式1-[1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D34，1當(dāng)量，200mg，0.88mmol)、Hunig’s堿二異丙基乙胺(1當(dāng)量，150μl)全部溶解于二甲基甲酰胺(3ml)，混合物在100℃下回流過夜。粗混合物隨后冷卻至室溫，并傾入鹽水中；水溶液用乙酸乙酯萃取(3x)，有機相交替用鹽水和水洗滌。合并有機相，用Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過二氧化硅柱色譜法純化(甲醇-NH3-二氯甲烷)得到兩種分開的異構(gòu)體(順式，D35a，118mg)和(反式，D35b，61mg)，56％總收率，M++H＝362。
描述36. (2-氨基-5-甲基苯基){1-[順式-1-甲基-4-(甲氧基)-環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D36)
將1-[順式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D35a，118mg，0.327mmol)溶解于乙醇(8ml)，在室溫下加入阮內(nèi)鎳(0.3ml50％水懸浮液)；混合物加熱至50℃，然后在50℃下逐滴加入水合肼(10當(dāng)量，3.2mmol，0.1ml)。反應(yīng)在50℃下攪拌，直到通過TLC觀察不到起始原料?；旌衔锢鋮s至室溫，通過Celite過濾；隨后蒸發(fā)除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，91mg，84％，M++H＝332。
描述37.(2-氨基-5-甲基苯基){1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)-環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D37)
將1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D35b，60mg，0.166mmol)溶解于乙醇(4ml)，在室溫下加入阮內(nèi)鎳(0.2ml50％水懸浮液)；混合物加熱至50℃，然后在50℃下逐滴加入水合肼(10當(dāng)量，1.6mmol，0.05ml)。反應(yīng)在50℃下攪拌，直到通過TLC觀察不到起始原料?；旌衔锢鋮s至室溫，通過Celite過濾；隨后蒸發(fā)除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，30mg，55％，M++H＝332。
描述38. 1-{順式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D38)
將攪拌的3-氟-4-硝基甲苯(250mg，1.6mmol)、二異丙基乙胺(0.86ml，4.8mmol)和順式/反式-1-{4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D29，～4:1順式/反式，400mg，1.3mmol)在二甲基甲酰胺(8ml)中的混合物在氬氣和200℃下、在微波反應(yīng)器中加熱12分鐘。所得到的混合物真空濃縮，殘余物使用10％ Na2CO3溶液處理，用二氯甲烷萃取。干燥萃取液，真空濃縮，殘余物裝填在SCX柱(20g)上，先后用二氯甲烷和甲醇洗脫除去非堿性雜質(zhì)，然后用2M的NH3/甲醇洗脫移出產(chǎn)物。產(chǎn)物溶液真空濃縮后，殘余物用Biotage KP-NHTM-二氧化硅柱(100g)色譜法處理，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到標(biāo)題化合物，為最先洗脫出來的異構(gòu)體。以橙色油狀物得到(186mg，38％)。
1HNMR δ(CDCl3，400MHz)1.14(6H，d)，1.33-1.46(2H，m)，1.52-1.78(6H，m)，1.80-1.96(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.28-2.40(1H，m)，2.33(3H，s)，2.40-2.50(2H，m)，2.82-2.93(2H，m)，3.48-3.68(3H，m)，6.42(1H，dd)，6.62(1H，s)，8.05(1H，d)，8.19(1H，d)。
描述39. (2-氨基-5-甲基苯基)(1-{順式-4-[(1-甲基乙基)氧基]-環(huán)己基}-4-哌啶基)胺(D39)
將攪拌的1-{順式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D38，186mg，0.50mmol)的乙醇(15ml)懸浮液在室溫和氬氣下用阮內(nèi)鎳(～20mg)處理，接著逐滴加入水合肼(0.15ml，5.0mmol)?；旌衔镌谑覝叵卤３?小時，然后通過Kieselguhr過濾除去催化劑，濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為灰色油狀物(170mg，99％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.13(6H，d)，1.33-1.80(8H，m)，1.85-1.96(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.25(3H，s)，2.29-2.42(3H，m)，2.88-2.98(2H，m)，3.05-3.40(4H，br m)，3.53-3.70(2H，m)，6.41-6.50(2H，m)，6.61(1H，d)。
描述40. 反式-N-(4-羥基環(huán)己基)苯鄰二甲酰亞胺(D40)
在室溫下，將N-乙氧羰基苯鄰二甲酰亞胺(100g；0.46mol)加入至反式-4-羥基環(huán)己胺鹽酸鹽(69g；0.46mol)、碳酸鉀(158g；1.15mol)和水(11)的混合物中。攪拌3小時后，標(biāo)題化合物通過過濾分離，先后用水和乙酸乙酯洗滌，95g。
描述41. 反式-N-(4-叔丁基二甲基硅烷氧基環(huán)己基)苯鄰二甲酰亞胺(D41)
在20-30℃下(內(nèi)部，冰冷卻)，將叔丁基二甲基硅烷基氯化物(60g；0.39mol)分成數(shù)份加入至反式N-(4-羥基環(huán)己基)苯鄰二甲酰亞胺(D40，95g；0.39mol)、咪唑(55g；0.78mol)和DMF(200ml)的混合物中。在40℃下攪拌3小時后，混合物在水/己烷之間分配。有機層干燥并蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物，由戊烷結(jié)晶析出，92g。
描述42. 反式-N-(4-乙氧基環(huán)己基)苯鄰二甲酰亞胺(D42)
將乙醛(10ml；0.17mol)的乙腈(50ml)溶液在30分鐘內(nèi)加入至反式-N-(4-叔丁基二甲基硅烷氧基環(huán)己基)苯鄰二甲酰亞胺(D41；50.0g；0.14mol)、三溴化鉍(6.7g；0.015mol)、三乙基硅烷(27ml；0.18mol)的乙腈(500ml)溶液中，在冰浴中攪拌，然后混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜?；旌衔镞^濾后，將所得到的灰色固體和濾液單獨處理。濾液蒸發(fā)后，使用己烷處理得到標(biāo)題化合物，為白色固體(16.35g)?；疑腆w用二氯甲烷洗滌，二氯甲烷萃取液蒸發(fā)后，殘余物與己烷(200ml)攪拌得到第二批標(biāo)題化合物，為白色固體(17.47g)。
描述43. 反式-4-乙氧基環(huán)己胺(D43)
將反式-N-(4-乙氧基環(huán)己基)苯鄰二甲酰亞胺(D42，16.35g)、水合肼(12ml)的乙醇(300ml)和甲醇(200ml)溶液在回流下攪拌3小時。除去溶劑得到漿狀物，使用乙醚處理后過濾。濾液蒸發(fā)后，得到標(biāo)題化合物，為被乙醚污染的粘性油狀物(8.16g)。
描述44. 1-乙基-1-甲基-4氧代哌啶鎓碘化物(D44)
在20-30℃下(內(nèi)部，冰冷卻)，將碘甲烷(65ml；1.00mol)分成數(shù)份加入至1-乙基-4-哌啶酮(100g；0.79mol)的丙酮(1L)溶液中。攪拌3小時后，過濾得到更多的標(biāo)題化合物，用丙酮洗滌(189g)。
描述45. 反式-1-(4-乙氧基環(huán)己基)-4-哌啶酮(D45)
將1-乙基-4-哌啶酮甲基碘(methiodide)(D44，27g)、反式-4-乙氧基環(huán)己胺(D43，8.16g，0.065mol)、碳酸鉀(13.5g)、水(100ml)和乙醇(200ml)的混合物在80℃下加熱3小時，然后冷卻過夜。混合物在碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。分離二氯甲烷層后，用鹽水洗滌，除去溶劑得到標(biāo)題化合物，為琥珀色油狀物(13.2g)。
描述46. 反式-N-(4-丙氧基環(huán)己基)苯鄰二甲酰亞胺(D46)
將反式-N-(4-叔丁基二甲基硅烷氧基環(huán)己基)苯鄰二甲酰亞胺(D41，45g)的乙腈(500ml)溶液在室溫下依次使用三乙基硅烷(24ml)、三溴化鉍(6g)和(逐滴)丙醛(11ml)在20-30℃下(內(nèi)部，冰冷卻)處理。30分鐘后，溶液在碳酸氫鈉水溶液/乙酸乙酯之間分配。有機層干燥并蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物，由戊烷結(jié)晶析出，20g。
描述47. 反式-4-丙氧基環(huán)己胺(D47)
將反式-N-(4-丙氧基環(huán)己基)苯鄰二甲酰亞胺(D46，20g)、水合肼(15ml)和乙醇(400ml)的混合物在80℃下加熱2小時，然后冷卻并過濾。濾液蒸發(fā)后，所得到的殘余物再次溶解于乙醚，過濾并再次蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物11g。
描述48. 反式-1-(4-丙氧基環(huán)己基)-4-哌啶酮(D48)
在30分鐘內(nèi)，將1-乙基-4-哌啶酮甲基碘(D44，26g)加入至回流中的反式-4-丙氧基環(huán)己胺(D47，11g)、碳酸鉀(1g)、水(75ml)和乙醇(150ml)的混合物中，混合物隨后在80℃下繼續(xù)加熱30分鐘，冷卻，在碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷之間分配，通過色譜法純化(40+M Biotage二氧化硅柱，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液，其中含有0.2M氨)，得到標(biāo)題化合物8g。
描述49. 反式-1-(4-丙氧基環(huán)己基)-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D49)
將反式-1-(4-丙氧基環(huán)己基)-4-哌啶酮(D48，7.5g)、2M氨的甲醇(100ml)溶液和10％鈀-碳漿糊(100mg)的混合物在50psi和室溫下氫化18小時，然后過濾并蒸發(fā)。殘余物轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，由乙醚結(jié)晶得到標(biāo)題化合物7.5g。
描述50. 順式/反式-4-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}環(huán)己烷羧酸乙酯(D50)
將氯代(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷(115g；0.76mol)分成數(shù)份在1小時內(nèi)加入至4-羥基環(huán)己烷羧酸乙酯(118g；0.68mol)、咪唑(103g；1.52mol)和二甲基甲酰胺(400ml)的溶液中，在氬氣氛下攪拌。觀察到輕微放熱，使得反應(yīng)混合物溫度升至～40℃。混合物在室溫下攪拌過夜，然后傾入10％檸檬酸溶液(2L)中，用乙醚(2 x 800ml)萃取。乙醚萃取液用水、鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，除去溶劑得到標(biāo)題化合物，為油狀物(198.4g)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.01(6H，m)，0.85(9H，s)，1.2(3H，m)，1.3-1.5(2H，m)，1.6(2H，m)，1.85-2(3H，m)，2.15-2.3(1H，m)3.5(0.4H，m)3.86(1H，m)4.1(1H，m)。
描述51. 順式/反式-4-(乙氧基)環(huán)己烷羧酸乙酯(D51)
將順式/反式4-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}環(huán)己烷羧酸乙酯(D50，35g，122mmol)溶解于CH3CN(250ml)中，在室溫下逐滴加入Et3SiH(1.2當(dāng)量，146mmol，23ml)、BiBr3(4％mol，4.9mmol，2.2g)，再在25℃下緩慢加入乙醛(1.2當(dāng)量，8.2ml)。混合物在室溫下攪拌1小時。混合物隨后傾入飽和NaHCO3水溶液中，所得到的混合物用EtOAc萃取(3x)。合并有機相，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗混合物，通過二氧化硅色譜法純化(Biotage 65i柱，EtOAc-正己烷)，得到標(biāo)題化合物，21g，87％。
1H NMR δ(DMSO，400MHz)1.1(3H，m)，1.15(3H，m)，1.492-3.212(推測10H，一組寬的單峰和多重峰)，3.312(2H，m)，4.041(2H，m)。
描述52. 順式/反式-4-(乙氧基)環(huán)己烷羧酸(D52)
將順式/反式-4-(乙氧基)環(huán)己烷羧酸乙酯(D51，21g，105mmol)溶解于MeOH-THF(100ml-100ml)，在室溫下緩慢加入NaOH(5當(dāng)量，0.5mol，40ml，12.5N水溶液)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。然后蒸發(fā)除去THF/MeOH，粗產(chǎn)物用Et2O洗滌。水相酸化后，用EtOAc萃取(2x)；有機相用Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物17.3g，96％。
1H NMR δ(DMSO，400MHz)1.1(3H，m)，1.3-3.201(推測10H，一組寬的單峰和多重峰)，3.417(2H，m)，12.1(1H，s寬峰)。
描述53. 順式/反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己烷羧酸(D53)
將攪拌后的二異丙基胺(2.3當(dāng)量，0.231mol，33ml)的無水THF(400ml)溶液在-20℃和氬氣下在10分鐘內(nèi)使用2.5M正丁基鋰的己烷溶液(2.3當(dāng)量，93ml；0.231mol)處理，然后溫?zé)嶂?℃，攪拌15分鐘?；旌衔镌俅卫鋮s至-10℃，在10分鐘內(nèi)使用順式/反式-4-(乙氧基)環(huán)己烷羧酸(D52，17.3g，0.1mol)的～50ml無水THF溶液處理。所得到的黃色溶液在50℃下加熱2.5小時，然后冷卻至0℃，使用碘甲烷(3當(dāng)量，0.3mol，19ml)處理。混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜?；旌衔锢鋮s至10℃，使用10％檸檬酸溶液(200ml)處理，然后蒸發(fā)溶劑至一半體積，真空濃縮。殘余混合物用水(200ml)稀釋，Et2O萃取(2x)。合并的萃取物用水洗滌(150ml x 2)，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物16.2g，87％，順式反式異構(gòu)體的混合物。
1H NMR δ(DMSO，400MHz)1.086(推測8H，m)，1.510(3H，m)，1.698(1H，m)，1.781(1H，m)，2.005(1H，m)，3.191(1/2H，m)，3.392(2H，m)，3.606(1/2H，m)，12.2(1H，s br)。
描述54. 反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己烷羧酸(D54)
在室溫下，將順式/反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己烷羧酸(D53，16.2g，87.1mmol)溶解于亞硫酰二氯(15當(dāng)量，1.31mol，～95ml)，然后在85℃下回流4小時?；旌衔镫S后冷卻至室溫，將亞硫酰二氯與甲苯共沸蒸發(fā)除去。殘余物溶解于THF(100ml)，使用Na2CO3的5％水溶液(500ml)處理，同時在室溫下充分?jǐn)嚢?0分鐘。含水殘余物用Et2O洗滌(2)，然后酸化并用EtOAc萃取(3x)。合并的萃取物干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物6.5g，40％。
1H NMR δ(DMSO，400MHz)1.076(6H，m)，1.505(6H，m)，1.693(2H，m)，3.331(1H，m)，3.394(2H，q)，12.1(1H，s br)。
描述55. 反式-4-(乙氧基)-1-異氰?；?1-甲基環(huán)己烷(D55)
將攪拌的反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己烷羧酸(D54，5.5g，29.5mmol)的甲苯(120ml)溶液在室溫和氬氣下使用三乙胺(1.3當(dāng)量，37.7mmol，5.3ml)和二苯基磷?；B氮化物(1當(dāng)量，29.5mmol，6.4ml)處理，同時在85℃下加熱1小時?；旌衔锢鋮s至室溫，然后使用1M的NaOH溶液(300ml)處理，Et2O萃取(3x)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物5g，94％。
1H NMR δ(DMSO，400MHz)1.092(3H，t)，1.330(3H，s)，1.487-1.691(8H，m)，3.392(2H，q)，3.477(1H，m)。
描述56. [反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]胺單鹽酸鹽(D56)
將反式-4-(乙氧基)-1-異氰?；?1-甲基環(huán)己烷(D55，5.0g，27.3mmol)的THF(100ml)溶液使用5M的HCl水溶液(5.5當(dāng)量，150mmol，30ml)處理，且在室溫和氬氣下攪拌過夜，然后真空濃縮。殘余的半固體用Et2O研磨得到第一批標(biāo)題化合物，為白色固體2.8g。母液蒸發(fā)后再次溶解于THF(50ml)，使用5M的HCl水溶液(15ml)處理，混合物在室溫下攪拌一周。然后蒸發(fā)除去溶劑，所得到的固體在50℃烘箱中干燥后，用Et2O研磨。最后研磨得到另外的646mg標(biāo)題化合物。
1H NMR δ(DMSO，400MHz)1.084(3H，t)，1.256(3H，s)，1.378(2H，m)，1.619(4H，m)，1.847(2H，m)，3.243(1H，m)，3.424(2H，q)，8.090(3H，br s)。
描述57. 1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶酮(D57)
將攪拌的[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]胺單鹽酸鹽(D56，3.44g，17.8mmol)在乙醇(216ml)和水(108ml)混合物中的溶液在室溫和氬氣下先后使用碳酸鉀(1.1當(dāng)量，19.6mmol，2.7g)和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(D44，1.5當(dāng)量，26.7mmol，7.1g)處理，然后在80℃下加熱2小時。混合物冷卻至室溫，隨后含水殘余物使用飽和NaHCO3溶液處理，用二氯甲烷萃取(3x)。合并的萃取物干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到粗化合物，經(jīng)硅膠色譜法處理(Biotage 65i柱)，用0-10％ MeOH/NH3/DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物2.3g，54％。
1H NMR δ(DMSO，400MHz)0.855(3H，s)，1.099(3H，t)，1.421(2H，m)，1.544(4H，m)，1.793(2H，m)，2.297(4H，t)，2.726(4H，t)，3.377-3.430(3H，t+m)。
描述58. 1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D58)
將1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶酮(2.3g，9.62mmol)的2MNH3/MeOH(200ml)溶液使用10％ Pd/C(510mg)處理，同時在氫氣氛、50psi初壓和室溫下振搖過夜?；旌衔锿ㄟ^Kieselguhr過濾除去催化劑，濾液真空濃縮得到標(biāo)題化合物的游離堿。使用10ml的HCl(1M的Et2O溶液)處理，在MeOH(20ml)中攪拌10分鐘。隨后蒸發(fā)除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體2.8g，完全轉(zhuǎn)化。
1H NMR δ(DMSO，250MHz，352.2K)1.091(6H，m br)，1.336(2H，m)，1.695-1.865(7H，m)，2.067(2H，d br)，2.531(1H，br)，3.187-3.317(預(yù)測6H，一組寬信號和多重峰)，3.434(2H，q)，8.496(2H，s br)。
描述59. 順式-4-(乙氧基)-1-異氰酰基-1-甲基環(huán)己烷(D59)
將攪拌的順式/反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己烷羧酸(D53，2.0g，10.7mmol)的甲苯(40ml)溶液在室溫和氬氣下使用三乙胺(1.95ml，14.0mmol)和二苯基磷?；B氮化物(2.3ml，10.7mmol)處理，在80℃下加熱45分鐘?；旌衔锢鋮s至室溫，然后使用1M的NaOH溶液(50ml)和Et2O(50ml)處理，充分振搖后分離有機溶液，干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到黃色油狀物(1.7g)，通過硅膠(40g)色譜法處理，用0-10％ EtOAc/己烷洗脫。這樣得到作為具有較低比移(rf)的組分的標(biāo)題化合物(215mg)，另外還得到含有兩種異構(gòu)體的混合餾分。
1H NMR(順式異構(gòu)體)δ(CDCl3，400MHz)1.20(3H，t)，1.32-1.50(5H，m)，1.5-1.66(2H，m)，1.78-1.96(4H，m)，3.16-3.26(1H，m)，3.48-3.58(2H，q)。
描述60. [順式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]胺鹽酸鹽(D60)
將順式-4-(乙氧基)-1-異氰?；?1-甲基環(huán)己烷(D59，215mg，1.17mmol)的THF(5ml)溶液使用5M的HCl(1ml)處理，同時在室溫下攪拌18小時，然后真空濃縮，殘余物與甲苯共沸除去痕量水。殘余的無色油狀物真空干燥2天。殘余半固體用Et2O(5ml)研磨得到標(biāo)題化合物，為白色固體(213mg，94％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.19(3H，t)，1.50(3H，s)，1.55-1.77(4H，m)，1.79-1.91(2H，m)，2.02-2.15(2H，m)，3.34-3.40(1H，m)，3.47(2H，q)，8.40(3H，br s)。
描述61. 1-[順式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶酮(D61)
將攪拌的[順式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]胺鹽酸鹽(D60，200mg，1.03mmol)在乙醇(12ml)和水(6ml)混合物中的溶液在室溫和氬氣下先后使用碳酸鉀(156mg，1.13mmol)和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(D44，404mg，1.50mmol)處理，然后在80℃下加熱1.5小時。混合物放冷，真空濃縮至大約7ml，然后使用NaHCO3溶液(15ml)處理，用二氯甲烷萃取(3 x 20ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到褐色油狀物(250mg)，通過硅膠色譜法處理，用0-5％ MeOH/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(140mg，57％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.89(3H，s)，1.13-1.27(2H，m)，1.20(3H，t)，1.68-1.80(4H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.40-2.47(4H，m)，2.76-2.83(4H，m)，3.25-3.33(1H，m)，3.52(2H，q)。
描述62. 1-[順式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶胺(D62)
將1-[順式-4-乙氧基-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶酮(D61，140mg，0.585mmol)的2M的NH3/MeOH(12ml)溶液使用10％Pd/C漿糊(30mg)處理，同時在氫氣氛和50psi初壓下振搖2.5天。混合物通過Kieselguhr過濾除去催化劑，濾液真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(140mg，100％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.84(3H，s)，1.04-1.20(2H，m)，1.20(3H，t)，1.37-1.50(2H，m)，1.58-1.72(4H，m)，1.83-2.00(4H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.65-2.75(1H，m)，2.88(2H，br d)，3.20-3.30(1H，m)，3.20-3.80(預(yù)測4H包括3.50＝2H，q)。
描述63 順式/反式-4-(丙氧基)環(huán)己烷羧酸乙酯(D63)
將丙醛(6.4g)的乙腈(50ml)溶液在30分鐘內(nèi)加入至順式/反式4-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}環(huán)己烷羧酸乙酯(D50，25.2g)、三溴化鉍(4.4g)、三乙基硅烷(17.5ml)在乙腈(300ml)中的混合物中，混合物再攪拌1.5小時。部分除去溶劑，然后殘余物使用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液處理。有機層分離后用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑得到被硅酮殘余物污染的標(biāo)題化合物(39.1g)。
描述64. 順式/反式-4-(丙氧基)環(huán)己烷羧酸(D64)
將來自描述63的產(chǎn)物(39.1g)、40％w/w氫氧化鈉溶液(150ml)、四氫呋喃(200ml)和甲醇(150ml)攪拌大約72小時。部分除去溶劑，然后所得到的混合物使用乙酸乙酯和水處理。水層分離后，用濃鹽酸酸化，乙醚萃取。乙醚層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑得到標(biāo)題化合物，為油狀物(15.42g)。
描述65. 順式/反式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己烷羧酸(D65)
將攪拌的二異丙基胺(24ml，0.17mol)的THF(300ml)溶液在-20℃和氬氣下在10分鐘內(nèi)使用2.5M正丁基鋰的己烷溶液(68ml，0.17mol)處理，然后溫?zé)嶂?℃，同時攪拌15分鐘?；旌衔镌俅卫鋮s至-10℃，在10分鐘內(nèi)使用4-(丙氧基)環(huán)己烷羧酸(D64，13.8g，0.074mol)的THF溶液處理。所得到的黃色溶液在50℃下加熱2.5小時，然后冷卻至0℃，使用碘甲烷(13.8ml，0.22mol)處理?；旌衔餃?zé)嶂潦覝?，同時攪拌20小時，此時形成黃色沉淀?；旌衔锢鋮s至10℃，使用10％檸檬酸溶液(200ml)處理，然后真空濃縮至大約250ml體積。殘余混合物用水(200ml)稀釋，Et2O萃取(3 x 250ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到黃色油狀物(15.0g)，為順式反式異構(gòu)體的大約60:40混合物。
描述66. 反式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己烷羧酸(D66)
在10℃下，將順式/反式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己烷羧酸(D65，13g，0.070mol)加入至攪拌后的亞硫酰二氯(50ml，0.68mol)中，然后溫?zé)嶂潦覝?，接著?5℃下加熱3小時。混合物真空濃縮后，殘余物用甲苯濃縮2次除去過量的亞硫酰二氯。殘余物溶解于THF(100ml)，使用稀NaHCO3溶液(250ml)處理，同時在室溫下充分?jǐn)嚢?4小時，然后在室溫下放置3天。此時合并來自在2g順式/反式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己烷羧酸的小規(guī)模反應(yīng)中上述同一階段的混合物。將合并后的混合物真空濃縮至大約300ml，水殘余物用Et2O洗滌(2 x 120ml)，然后用2M的HCl酸化，EtOAc萃取(2 x 150ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(5.1g，34％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.92(3H，t)，1.24(3H，s)，1.54-1.74(8H，m)，1.78-1.88(2H，m)，3.33-3.40(3H，m)。由光譜辨別不出1H。
描述67. 反式-1-異氰?；?1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己烷(D67)
將攪拌的反式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己烷羧酸(D66，5.1g，0.027mol)的甲苯(120ml)溶液在室溫和氬氣下使用三乙胺(4.9ml，0.035mol)和二苯基磷酰基疊氮化物(5.8ml，0.027mol)處理，同時在85℃下加熱1小時。混合物冷卻至室溫，然后使用1M的NaOH溶液(200ml)處理，Et2O萃取(2 x 150ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(5.0g，100％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.91(3H，t)，1.36(3H，s)，1.50-1.60(4H，m)，1.65-1.80(6H，m)，3.33(2H，t)，3.46-3.52(1H，m)。
描述68. [反式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]胺鹽酸鹽(D68)
將反式-1-異氰酰基-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己烷(D67，5.0g，0.027mol)的THF(100ml)溶液使用5M的HCl(25ml)處理，同時在室溫和氬氣下攪拌20小時，然后真空濃縮，殘余物與甲苯共沸除去痕量水。殘余的半固體用Et2O(120ml)研磨得到固體，濾出后用Et2O洗滌，在50℃下真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(4.5g，85％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.91(3H，t)，1.47(3H，s)，1-45-1.70(4H，m)，1.75-2.00(6H，m)，3.52(2H，t)，3.40-3.48(1H，m)，8.38(3H，br s)。
描述69. 1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶酮(D69)
將攪拌的[反式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]胺鹽酸鹽(D68，4.5g，0.022mol)在乙醇(100ml)和水(60ml)混合物中的溶液在室溫和氬氣下先后使用碳酸鉀(3.31g，0.024mol)和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(D44，8.91g，0.033mol)處理，然后在80℃下加熱2.5小時?；旌衔锓爬浜?，真空濃縮至大約60ml，然后含水殘余物使用飽和NaHCO3溶液處理，DCM萃取(3 x 80ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到橙色油狀物(6.1g)，用硅膠色譜法處理，用0-10％ MeOH/DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(3.45g，63％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.93(3H，s+3H，t)，1.48-1.72(8H，m)，1.80-1.92(2H，m)，2.41(4H，t)，2.82(4H，t)，3.35-3.45(3H，t+m)。
描述70. 1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D70)
將1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶酮(D69，2.0g，0.0079mol)的2M的NH3/MeOH(60ml)溶液使用10％ Pd/C(150mg)處理，在氫氣氛、55psi初壓和室溫下振搖3.5天?；旌衔锿ㄟ^Kieselguhr過濾除去催化劑，濾液真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.82g，91％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.91(3H，t)，1.08(3H，br s)，1.32-1.45(2H，m)，1.5-1-60(2H，m)，1.62-2.60(推測12H，一組寬信號)，2.70-3.10(1H，br)，34.10-3.25(2H，br)，3.30-3.45(3H，m)，3.40-4.40(2H，v br)。
描述71. 1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-N-(5-氟-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D71)
將攪拌的2，4-二氟-1-硝基苯(100mg，0.63mmol)的DMF(3ml)溶液在室溫和氬氣下先后使用二異丙基乙胺(0.40ml，2.2mmol)和1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D12，179mg，0.60mmol)處理，同時在室溫下保持20小時，然后在50℃下加熱7小時?；旌衔镎婵諠饪s后，殘余物使用10％Na2CO3溶液(10ml)處理，二氯甲烷萃取(2 x 15ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，真空濃縮后，殘余物用硅膠色譜法處理(10g)，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脫得到黃色固體，由甲醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(120mg，55％)。MH+366。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.15-1.40(7H，m)，1.60-1.72(2H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.05-2.18(4H，m)，2.30-2.50(3H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.13-3.23(1H，m)，3.38-3.50(1H，m)，3.52(2H，q)，6.31-6.40(1H，m)，6.48(1H，dd)，8.18-8.30(2H，m)。
描述72. N2-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-4-氟-1，2-苯二胺(D72)
將攪拌后的1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-N-(5-氟-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D71，120mg，0.33mmol)的乙醇(15ml)溶液在室溫和氬氣下先后使用阮內(nèi)鎳(～20mg)和水合肼(0.10ml，3.3mmol)處理，保持2小時?；旌衔锿ㄟ^Kieselguhr過濾除去催化劑，濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺褐色固體(110mg，100％收率)。MH+336。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.17-1.37(4H，m)，1.20(3H，t)，1.42-1.54(2H，m)，1.88-1.96(2H，m)，2.02-2.15(4H，m)，2.28-2.42(3H，m)，2.92(2H，brd)，3.07(2H，br s)，3.13-3.25(2H，m)，3.51(2H，q)，3.60(1H，br s)，6.25-6.40(2H，m)，6.60-6.67(1H，m)。
描述73. N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D73)
將4-溴-2-氟-1-硝基苯(600mg，2.72mmol)和1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D12，807mg，2.72mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物使用二異丙基乙胺(1.4ml，8.16mmol)處理，然后在80℃和氬氣下加熱并攪拌過夜。溶液用水洗滌后，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)后濃縮。殘余物裝填在SCX柱上，首先用二氯甲烷(大約30ml)洗脫，再用2MNH3/MeOH(大約30ml)洗脫。將甲醇溶液真空濃縮得到黃色/橙色固體(1.4g)。將其通過氨基二氧化硅柱(40+M)色譜法純化，用3-25％ EtOAc/己烷洗脫得到標(biāo)題化合物(1.15g，99％)。MH+＝427，428。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.15-1.38(4H，m)，1.20(3H，t)，1.58-1.72(2H，m)，1.88-1.98(2H，m)，2.02-2.16(4H，m)，2.3-2.38(1H，m)，2.402.50(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.13-3.24(1H，m)，3.50(2H，t)，6.73(1H，dd)，7.00(1H，d)，8.03(1H，d)，8.14(1H，d)。
描述74. 4-溴-N2-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D74)
將攪拌后的N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D73，650mg，1.53mmol)的乙醇(100ml)溶液在室溫和氬氣下使用阮內(nèi)鎳(100mg)處理，然后逐滴加入水合肼(1.2ml，38.25mmol)，保持3小時?；旌衔锿ㄟ^Kieselguhr過濾，濾液真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為琥珀色油狀物(600mg，99％)。MH+＝397，398。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.20(3H，t)，1.20-1.40(4H，m)，1.38-1.55(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.00-2.15(4H，m)，2.25-2.43(3H，m)，2.90(2H，brd)，3.13-3.43(5H，m)，3.51(2H，t)，6.57(1H，d)，6.70-6.78(2H，m)。
描述75. N-(5-乙烯基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D75)
將N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D73，500mg，1.17mmol)和三丁基乙烯基錫(0.42ml，1.36mmol)的甲苯(15ml)溶液在室溫和氬氣下使用三苯基膦(77mg，0.29mmol)和雙(二苯亞甲基)丙酮)鈀(O)(102mg，0.18mmol)處理，同時在120℃下加熱過夜。混合物放冷后，然后通過Kieselguhr過濾。有機濾液用10％氫氧化銨水溶液和水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到褐色固體(大約550mg)。將其溶解于二氯甲烷，用SCX柱洗脫，然后通過用2M的NH3/MeOH洗脫收集并濃縮。殘余物用40+MBiotage KP-NHTM-二氧化硅柱色譜法處理，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體(99％)。MH+＝374。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.18-1.40(4H，m)，1.20(3H，t)，1.55-1.73(推測2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.03-2.18(4H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.85-2.94(2H，m)，3.13-3.23(1H，m)，3.50-3.61(1H，m)，3.51(2H，q)，5.46(1H，d)，5.87(1H，d)，6.66(1H，dd)，6.72(2H，m)，8.14(1H，dd)，8.22(1H，d)。
描述76. 4-乙基-N2-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D76)
將N-(5-乙烯基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D75，440mg，1.17mmol)和甲酸銨(734mg，11.7mmol)在甲醇(50ml)中的混合物在室溫和氬氣下攪拌10分鐘，然后使用10％ Pd/C(261mg，0.2當(dāng)量)處理，攪拌30分鐘?；旌衔锿ㄟ^Kieselguhr過濾，濃縮除去溶劑。殘余物溶解于二氯甲烷，用2M的NaOH溶液洗脫，干燥(Na2SO4)后濃縮得到標(biāo)題化合物，為紫色粘性油狀物(348mg，86％)。MH+＝346。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.18-1.40(10H，t+t+m)，1.42-1.58(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.03-2.16(4H，m)，2.30-2.42(3H，m)，2.53(2H，q)，2.86-2.95(2H，m)，3.00-3.40(推測5H，m)，3.51(2H，q)，6.50(2H，m)，6.65(1H，d)。
描述77. N-(5-環(huán)丙基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D77)
將4-環(huán)丙基-2-氟-1-硝基苯(200mg，1.1mmol)和1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D12，327mg，1.1mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物使用二異丙基乙胺(0.56ml)處理，然后在氬氣和80℃下加熱過夜。溶液用水洗滌后，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物溶解于二氯甲烷，用SCX柱洗脫，先后用二氯甲烷和2M的NH3/MeOH洗脫。甲醇溶液真空濃縮得到深橙色固體(300mg)，通過40+M Biotage KP-NHTM-二氧化硅柱色譜法純化，用5-30％ EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體(240mg，60％)。MH+＝388。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.77-0.83(2H，m)，1.03-1.11(2H，m)，1.17-1.40(4H，m)，1.20(3H，t)，1.58-1.72(2H，m)，1.82-1.98(3H，m)，2.02-2.15(4H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.82-2.92(2H，m)，3.13-3.24(1H，m)，3.48-3.62(3H，t+m)，6.18(1H，dd)，6.55(1H，d)，8.05(1H，d)，8.21(1H，d)。
描述78. 4-環(huán)丙基-N2-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D78)
將攪拌的N-(5-環(huán)丙基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D77，240mg，0.62mmol)的乙醇(40ml)溶液在室溫和氬氣下用阮內(nèi)鎳處理(50mg)，然后逐滴加入水合肼(0.5ml，15.5mmol)，保持2小時。混合物通過Kieselguhr過濾，濾液真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為綠色/黃色油狀物(200mg，90％)。MH+＝358。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.57-0.63(2H，m)，0.83-0.90(2H，m)，1.14-1.40(4H，m)，1.20(3H，t)，1.40-1.60(推測2H，m)，1.75-1.85(1H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.02-2.16(4H，m)，2.29-2.42(3H，m)，2.87-2.93(2H，m)，3.00-3.40(5H，m)，3.45-3.57(2H，q)，6.37(1H，dd)，6.42(1H，d)，6.62(1H，d)。
描述79. 1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-N-[5-(甲氧基)-2-硝基苯基]-4-哌啶胺(D79)
將攪拌的3-氟-4-硝基苯甲醚(120mg，0.70mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液在室溫和氬氣下先后使用二異丙基乙胺(0.43ml，2.4mmol)和1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D12，200mg，0.67mmol)處理，同時在50℃下加熱8小時，接著在90℃下加熱20小時。混合物真空濃縮后，殘余物使用10％ Na2CO3溶液(10ml)處理，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)，真空濃縮后，殘余物經(jīng)硅膠色譜法處理(5g)，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脫得到黃色油狀物，由甲醇(6ml)重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(130mg，52％)。MH+378。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.15-1.38(4H，m)，1.20(3H，t)，1.6-1.75(2H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.02-2.15(4H，m)，2.25-2.38(1H，m)，2.38-2.48(2H，m)，2.82-2.92(2H，m)，3.12-3.23(1H，m)，3.43-3.56(3H，m)，3.86(3H，s)，6.16(1H，d)，6.2(1H，dd)，8.15(1H，d)，8.37(1H，d)。
描述80. N2-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-4-(甲氧基)-1，2-苯二胺(D80)
(D80) 將攪拌的1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-N-[5-(甲氧基)-2-硝基苯基]-4-哌啶胺(D79，130mg，0.34mmol)的乙醇(15ml)溶液在室溫和氬氣下先后使用阮內(nèi)鎳(～20mg)和水合肼(0.10ml，3.3mmol)處理，保持2hr?；旌衔锿ㄟ^Kieselguhr過濾除去催化劑，濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為米色固體(120mg，100％收率)。MH+348。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.15-1.38(4H，m)，1.18(3H，t)，1.40-1.55(2H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.03-2.13(4H，m)，2.23-2.38(3H，m)，2.85-3.10(4H，m)，3.13-3.26(2H，m)，3.51(2H，q)，3.60(1H，br s)，3.75(3H，s)，6.15(1H，dd)，6.25(1H，d)，6.65(1H，d)。
描述81. 4-{[({2-溴-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D81)
將2-溴-4-(三氟甲氧基)苯胺(5.1g)的1，4-二噁烷(30mL)溶液使用雙(三氯甲基)碳酸酯(2.2g)處理?；旌衔锛訜嶂?00℃，得到澄清溶液，放冷至環(huán)境溫度。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物溶解于二氯甲烷(70ml)，加入4-氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(4.0g)。混合物在室溫下攪拌過夜。加入硅膠，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物裝填在硅膠色譜柱上，用己烷/乙酸乙酯0-100％洗脫，再經(jīng)硅膠色譜法處理，用二氯甲烷/甲醇0-10％洗脫得到標(biāo)題化合物，為白色固體(4.3g)。
1HNMR δ(DMSO，400MHz)1.25(2H，m)，1.40(9H，s)，1.79(2H，m)，2.93(2H，寬峰)，3.64(1H，m)，3.80(2H，m)，7.21(1H，d)，7.35(1H，d)，7.66(1H，s)，7.91(1H，s)，8.19(1H，d)。
描述82. 4-{2-氧代-6-[(三氟甲基)氧基]-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D82)
將三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.33g)、1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.21g)、叔丁醇鈉(1.1g)的1，4-二噁烷(20mL)溶液在氬氣氛下攪拌10分鐘。加入4-{[({2-溴-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D81，2.7g)，混合物加熱至90℃。混合物在該溫度下攪拌過夜。混合物傾入二氯甲烷，用稀氯化銨、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜法處理，用乙酸乙酯/己烷0-50％洗脫得到標(biāo)題化合物，為固體泡沫(1.54g)。
1HNMR δ(DMSO，400MHz)1.41(9H，m)，1.72(2H，s)，2.24(2H，m)，2.85(2H，寬峰)，4.18(2H，m)，4.31(1H，m)，6.88(1H，d)，7.00(1H，d)，7.10(1H，s)。
描述83. 1-(4-哌啶基)-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(D83)
將4-{2-氧代-6-[(三氟甲基)氧基]-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D82，1.54g)的甲醇(20ml)溶液使用飽和氯化氫的乙醇(10ml)溶液處理?；旌衔飻嚢?小時，此時除去溶劑得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.28g)。
1HNMR δ(DMSO，400MHz)1.81(2H，m)，2.56(2H，m)，3.04(2H，m)，3.40(2H，m)，4.56(1H，m)，6.99(1H，m)，7.05(1H，d)，7.50(1H，d)，8.97(2H，brs)，11.2(1H，s)。
描述84. O-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基S-甲基二硫代碳酸酯(D84)
將攪拌的1，4-二氧雜螺[4，5]癸-8-醇(D1，8，7g，55mmol)的THF(110ml)溶液在0℃下分批使用氫化鈉(2.7g 60％，66mmol)處理。混合物在室溫下攪拌1小時，然后冷卻至0℃，逐滴使用二硫化碳(7ml，110mmol)處理。所得到的混合物在室溫下攪拌3小時，然后冷卻至0℃，逐滴加入碘甲烷(4.12ml，66mmol)。所得到的混合物在室溫下攪拌1小時，然后用NH4Cl水溶液處理，用Et2O萃取。有機相分離后，水相用Et2O萃取2次。合并后的有機相用含有小部分亞硫酸氫鈉的飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色/橙色油狀物(定量)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.62-1.72(2H，m)，1.78-1.92(2H，m)，1.95-2.06(4H，m)，2.55(3H，s)，3.92-4.02(4H，m)，5.64-5.74(1H，m)。
描述85. 8-[(三氟甲基)氧基]-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(D85)
將O-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基S-甲基二硫代碳酸酯(D84，500mg)的二氯甲烷(5ml)溶液在0℃下逐滴加入至二氯甲烷(5ml)、70％HF-吡啶(2ml)、N-溴代琥珀酰亞胺(1.8g)和吡啶(0.6ml)的混合物中。在0℃下再過1小時后，反應(yīng)用pH9的碳酸氫鈉水溶液和氫氧化鈉溶液洗滌。
然后完成完全相似的反應(yīng)，只是將其中N-溴代琥珀酰亞胺替代為1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，兩步反應(yīng)中的產(chǎn)物合并后通過色譜法純化(20g二氧化硅，25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物400mg。
描述86. 8-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(D86)
將攪拌的1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(D1，4.0g)、環(huán)丙基甲基溴化物(4.1g)的N-甲基吡咯烷酮(20ml)溶液在冰浴溫度和氬氣下使用氫化鈉(2.0g 60％油分散體)處理?；旌衔餃?zé)嶂潦覝剡^夜。小心冷卻后的混合物使用甲醇處理，然后加入水，混合物用己烷萃取。有機萃取液用水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，除去溶劑得到標(biāo)題化合物，為被礦物油殘余物污染的油狀物(7.49g)。
1HNMR δ(CDCl3，400MHz)0.18(2H，m)，0.52(2H，m)，0.85(1H，m)，1.05(1H，m)，1.55(2H，m)，1.77-1.90(4H，m)，3.25(2H，m)，3.42(1H，m)，3.95(4H，m)。
描述87. 4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己酮(D87)
將8-[(環(huán)丙基甲基)氧基]-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(D86，7.46g)的四氫呋喃(15ml)溶液使用5M的HCl(40ml)處理，同時攪拌3小時。所得到的混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上部分濃縮，用水稀釋，二氯甲烷萃取(2x)。合并的萃取液用鹽水洗滌后干燥(Na2SO4)，真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為澄清油狀物(6.09g)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.22(2H，m)，0.55(2H，m)，0.88(1H，m)，1.1(1H，m)1.90-2.00(2H，m)，2.05-2.13(2H，m)，2.20-2.32(2H，m)，2.53-2.65(2H，m)，3.54(2H，m)，3.74(1H，m)。
描述88. 順式/反式-(1-{4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D88)
將攪拌的4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己酮(D87，6.09g)的1，2-二氯乙烷(200ml)溶液在氬氣下使用4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(7.2g)、三乙酰氧基硼氫化鈉(9.8g)處理，然后所得到的混合物在室溫下攪拌3天。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，然后用Na2CO3溶液(x2)、鹽水(x2)洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將殘余的黃色油狀物溶解于沸騰的60-80石油醚(～200ml)，在室溫下放置。濾出所形成的結(jié)晶，用石油醚洗滌并干燥得到3.71g標(biāo)題化合物反式和順式異構(gòu)體的混合物。由母液得到另外的產(chǎn)物。M++H＝353。
描述89. 順式/反式-1-{4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶胺二鹽酸鹽
將順式/反式-(1-{4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D88，3.71g)溶解于甲醇(15ml)，使用用氯化氫飽和的乙醇溶液(20ml)處理2小時。蒸發(fā)除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(3.27g)。M++H＝253。
描述90. 1-{反式-4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己基}-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D90a)和1-{順式-4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己基}-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D90b)
將順式/反式-1-{4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D89，1.20g)、二異丙基乙胺(3ml)和3-氟-4-硝基甲苯(1.1g)的無水二甲基甲酰胺(10ml)溶液在200℃的微波反應(yīng)器中加熱20分鐘。粗混合物隨后冷卻至室溫，裝填在SCX柱上。該柱先后用甲醇和2M氨的甲醇溶液洗脫。氨的甲醇溶液餾分蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，通過Biotage KP-NHTM-二氧化硅柱色譜法純化(乙酸乙酯/正己烷)，分別得到標(biāo)題化合物的順式和反式異構(gòu)體。
得到較快洗脫出來的異構(gòu)體(D90a；反式異構(gòu)體)，為橙色固體(0.616g)。MH+＝388。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.2(2H，m)，0.55(2H，m)，1.05(1H，m)，1.4(2H，m)，1.55-1.70(obs，m)，1.97(2H，m)，2.1(2H，m)，2.45(4H，m)，2.5(2H，m)，2.9(2H，m)，3.22(2H，m)，3.52(2H，m)，6.42(1H，d)，6.62(1H，s)8.06(1H，d)，8.2(1H，d)。
得到較慢洗脫出來的異構(gòu)體(D90b；順式異構(gòu)體)，為固體(0.417g)。MH+＝388。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.2(2H，m)，0.5(2H，m)，1.05(1H，m)，1.3(4H，m)，1.55-1.70(obs，m)，1.9(2H，m)，2.1(4H，m)，2.35(3H，m)，2.45(2H，m)，3.2(1H，m)，3.3(2H，m)，3.56(1H，m)，6.43(1H，d)，6.61(1H，s)8.08(1H，d)，8.2(1H，d)。
描述91. N2-(1-{順式-4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)-4-甲基-1，2-苯二胺(D91)
加入水合肼(1ml)期間，將1-{順式-4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己基}-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D90b，0.417g)的乙醇(30ml)溶液和阮內(nèi)鎳的水懸浮液(1ml 50％懸浮液)在40℃下攪拌?；旌衔镌?0℃下攪拌30分鐘，冷卻后過濾。濾液蒸發(fā)后與二氯甲烷共沸得到標(biāo)題化合物，為白色固體(380mg)。M++H＝394。
描述92. N2-(1-{反式-4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)-4-甲基-1，2-苯二胺(D92)
加入水合肼(1ml)期間，將1-{反式-4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己基}-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D90a，0.613g)的乙醇(30ml)溶液、甲醇(40ml)和阮內(nèi)鎳的水懸浮液(1ml 50％懸浮液)在40℃下攪拌。混合物在40℃下攪拌30分鐘，冷卻后過濾。濾液蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物，為白色固體(579mg)。M++H＝394。
描述93. 反式N-(4-環(huán)丁氧基環(huán)己基)苯鄰二甲酰亞胺(D93)
將反式N-(4-叔丁基二甲基硅烷氧基環(huán)己基)苯鄰二甲酰亞胺(D41，1.8g，5mmol)的乙腈(20ml)溶液在室溫下依次使用三乙基硅烷(1.0ml，6mmol)、三溴化鉍(240mg，0.5mmol)和環(huán)丁酮(0.45ml，6mmol)處理。30分鐘后，溶液在碳酸氫鈉水溶液/乙酸乙酯之間分配。有機層干燥并蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物，由己烷結(jié)晶，820mg。
描述94. 反式4-環(huán)丁氧基環(huán)己胺(D94)
將反式N-(4-環(huán)丁氧基環(huán)己基)苯鄰二甲酰亞胺(D93，820mg，2.7mmol)、水合肼(0.5ml，10.0mmol)和乙醇(5ml)的混合物在80℃下加熱2小時，然后冷卻并過濾。濾液蒸發(fā)后，所得到的殘余物再次溶解于乙醚，過濾并再次蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物180mg。
描述95. 反式1-[4-(環(huán)丁氧基)-環(huán)己基]-4-哌啶酮(D95)
將反式4-環(huán)丁氧基環(huán)己胺(D94，180mg，1.1mmol)、1-乙基-4-哌啶酮甲基碘化物(D44，540mg，2.0mmol)、碳酸鉀(15mg，0.1mmol)、水(5ml)和乙醇(10ml)的混合物在80℃下加熱1小時，然后冷卻，在碳酸氫鈉水溶液/二氯甲烷之間分配，通過色譜法純化(20g二氧化硅，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液，其中含有0.2M氨)，得到標(biāo)題化合物150mg。
描述96. 反式1-[4-(環(huán)丁氧基)-環(huán)己基]-4-哌啶胺(D96)
將反式1-[4-(環(huán)丁氧基)-環(huán)己基]-4-哌啶酮(D95，150mg，0.6mmol)、2M氨的甲醇溶液(10ml，20mmol)和10％鈀-碳漿糊(20mg)在50psi和室溫下氫化過夜，然后過濾并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物130mg。
描述97. 反式N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-(4-環(huán)丁氧基環(huán)己基)-4-哌啶胺(D97)
將3-氟-4-硝基甲苯(80mg)、二甲基甲酰胺(2.5ml)、二異丙基乙胺(0.17ml)和反式1-[4-(環(huán)丁氧基)-環(huán)己基]-4-哌啶胺(D96，130mg，0.5mmol)的混合物在80℃下加熱過夜。冷卻后的反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌3次后干燥，蒸發(fā)并經(jīng)色譜法處理(5g二氧化硅，0-5％甲醇的二氯甲烷溶液，其中含有0.2M氨)，得到標(biāo)題化合物(60mg)。
描述98. 反式5-甲基-N-[1-(4-環(huán)丁氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，2-苯二胺(D98)
將攪拌后的反式N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-(4-環(huán)丁氧基環(huán)己基)-4-哌啶胺(D97，60mg，0.16mmol)的乙醇(5ml)懸浮液在50℃下使用阮內(nèi)鎳(1.0ml10％水懸浮液)處理，接著逐滴加入水合肼(0.08ml)?；旌衔镌谙嗤瑴囟认录訜?小時，然后通過Kieselguhr過濾，濾液蒸發(fā)后，先后由甲苯和乙醚再次蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物50mg。
描述99. N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D99)
將4-溴-2-氟-1-硝基苯(300mg，1.36mmol)和1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D49，422mg，1.36mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物在室溫下使用二異丙基乙胺(0.8ml，3當(dāng)量)處理，然后在90℃和氬氣下加熱5小時?；旌衔镉盟惋柡蚇aHCO3溶液洗滌，然后用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物裝填在SCX柱上，先后用二氯甲烷和2M的NH3/MeOH洗脫除去產(chǎn)物，真空濃縮得到標(biāo)題化合物(610mg，99％)。MH+＝441，442。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.91(3H，t)，1.18-1.40(4H，m)，1.51-1.72(推測4H，m)，1.85-1.97(2H，m)，2.02-2.18(4H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.39-2.50(2H，m)，2.84-2.94(2H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.40(2H，t)，3.41-3.55(1H，m)，6.73(1H，dd)，7.00(1H，d)，8.03(1H，d)，8.13(1H，d)。
描述100. 4-溴-N2-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D100)
將攪拌的N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D99，620mg，1.41mmol)的乙醇(100ml)溶液在室溫和氬氣下使用阮內(nèi)鎳處理(80mg)，接著逐滴加入水合肼(1.1ml，35.25mmol)，保持3小時。混合物通過Kieselguhr過濾，濾液真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為褐色油狀物(574mg，99％)。MH+＝411，412。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.90(3H，t)，1.20-1.40(4H，m)，1.40-1.65(4H，m)，1.85-1.98(2H，m)，2.01-2.15(4H，m)，2.26-2.40(3H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.05-3.45(5H，m)，3.40(2H，t)，6.57(1H，m)，6.69-6.76(2H，m)。
描述101. N-(5-乙烯基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D101)
將N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D99，340mg，0.77mmol)和三丁基乙烯基錫(0.28ml，0.89mmol)的甲苯(10ml)溶液在室溫和氬氣下使用三苯基膦(51mg，0.19mmol)和雙(二苯亞甲基)丙酮)鈀(O)(68mg，0.12mmol)處理，同時在120℃下加熱過夜?；旌衔锓爬洌缓笸ㄟ^Kieselguhr過濾，真空濃縮。殘余物溶解于二氯甲烷，用10％氫氧化銨水溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物溶解于二氯甲烷，通過SCX柱洗脫，然后通過用2M的NH3/MeOH洗脫收集并濃縮。殘余物經(jīng)25+MBiotage KP-NHTM-二氧化硅柱色譜法處理，用5-30％溶液洗脫得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(240mg，80％)。MH+＝388。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.91(3H，t)，1.20-1.38(4H，m)，1.52-1.72(推測4H，m)，1.88-1.97(2H，m)，2.03-2.16(4H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.39-2.50(2H，m)，2.82-2.92(2H，m)，3.10-3.21(1H，m)，3.39(2H，t)，3.52-3.63(1H，t)，5.46(1H，d)，5.87(1H，d)，6.66(1H，dd)，6.71-6.76(2H，m)，8.15(1H，d)，8.22(1H，d)。
描述102. 4-乙基-N2-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D102)
將N-(5-乙烯基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D101，240mg，0.61mmol)和甲酸銨(382.7mg，6.1mmol)在甲醇(25ml)中的混合物在室溫和氬氣下攪拌10分鐘，然后用10％ Pd/C(136mg，0.2當(dāng)量)處理，同時攪拌30分鐘?；旌衔锿ㄟ^Kieselguhr過濾，濃縮除去溶劑。殘余物溶解于二氯甲烷，用2M的NaOH溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為紫色粘性油狀物(180mg，82％)。MH+＝360。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.91(3H，t)，1.16-1.38(7H，m)，1.42-1.62(4H，m)，1.88-1.97(2H，m)，2.01-2.12(4H，m)，2.25-2.42(3H，m)，2.53(2H，q)，2.84-2.94(2H，m)，2.95-3.40(5H，m)，3.40(2H，t)，6.47-6.61(2H，m)，6.65(1H，d)。
描述103. N-(5-環(huán)丙基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D103)
將4-環(huán)丙基-2-氟-1-硝基苯(100mg，0.55mmol)和1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D49，170mg，1當(dāng)量)在二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物使用二異丙基乙胺(0.28ml)處理，然后在氬氣和80℃下加熱攪拌過夜。溶液用水洗滌后，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物溶解于二氯甲烷，通過SCX柱洗脫，先后用二氯甲烷和2M的NH3/MeOH洗脫。甲醇溶液真空濃縮得到深橙色固體(140mg)，通過40+M BiotageKP-NHTM-二氧化硅柱色譜純化，用5-30％ EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體(110mg，50％)。MH+＝402。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.76-0.82(2H，m)，0.90(3H，t)，1.03-1.11(2H，m)，1.19-1.40(推測4H，m)，1.52-1.72(推測4H，m)，1.82-1.98(推測3H，m)，2.02-2.15(4H，m)，2.18-2.39(1H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.80-2.92(2H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.40(2H，t)，3.50-3.60(1H，m)，6.19(1H，dd)，6.55(1H，d)，8.05(1H，d)，8.21(1H，d)。
描述104. 4-環(huán)丙基-N2-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D104)
將攪拌后的N-(5-環(huán)丙基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D103，110mg，0.27mmol)的乙醇(20ml)溶液在室溫和氬氣下用阮內(nèi)鎳處理(30mg)，逐滴加入水合肼(0.2ml，6.75mmol)，同時保持2小時?；旌衔锿ㄟ^Kieselguhr過濾，濾液真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為綠色/黃色油狀物(70mg，70％)。MH+＝372。
描述105. 1-[順式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D105)
將攪拌的1-[順式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶胺(D62，140mg，0.58mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液在室溫和氬氣下使用二異丙基乙胺(0.124ml，0.70mmol)和3-氟-4-硝基甲苯(124mg，0.80mmol)處理，同時在80℃下加熱18小時?；旌衔镎婵諠饪s后，殘余物使用10％ Na2CO3溶液處理，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)，真空濃縮后，殘余物經(jīng)硅膠(10g)色譜法處理，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脫得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(170mg，78％)。MH+376。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.85(3H，s)，1.05-1.20(2H，m)，1.21(3H，t)，1.60-1.72(6H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.28-2.40(2H，m)，2.33(3H，s)，2.80-2.90(2H，m)，3.22-3.32(1H，m)，3.47-3.57(3H，t+m)，6.41(1H，dd)，6.62(1H，s)，8.06(1H，d)，8.19(1H，d)。
描述106. N2-{1-[順式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-4-甲基-1，2-苯二胺(D106)
將攪拌的1-[順式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D105，170mg，0.45mmol)的乙醇(12ml)溶液在室溫和氬氣下先后使用阮內(nèi)鎳(～20mg)和水合肼(0.15ml，4.8mmol)處理，保持2小時?；旌衔锿ㄟ^Kieselguhr過濾除去催化劑，濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺灰色油狀物(150mg，96％收率)。MH+346。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.85(3H，s)，1.05-1.15(2H，m)，1.20(3H，t)，1.40-1.52(2H，m)，1.60-1.75(4H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.18-2.30(2H，m)，2.25(3H，s)，2.85-2.92(2H，m)，3.00-3.35(5H，m)，3.50(2H，q)，6.44-6.50(2H，m)，6.62(1H，d)。
描述107. 1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D107)
將攪拌的1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶胺(D58游離堿，200mg，0.83mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液在室溫和氬氣下使用二異丙基乙胺(0.28ml，1.6mmol)和3-氟-4-硝基甲苯(170mg，1.1mmol)處理，同時在80℃下加熱18小時。混合物真空濃縮后，殘余物使用10％ Na2CO3溶液處理，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)，真空濃縮后殘余物經(jīng)硅膠(10g)色譜法處理，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(180mg，58％)。MH+376。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.93(3H，s)，1.20(3H，t)，1.40-1.70(8H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.28-2.38(2H，m)，2.33(3H，s)，2.90-2，98(2H，m)，3.34-3.42(1H，m)，3.45-3.58(3H，q+m)，6.42(1H，dd)，6.62(1H，s)，8.05(1H，d)，8.17(1H，d)。
描述108. N2-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-4-甲基-1，2-苯二胺(D108)
將攪拌的1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D107，180mg，0.48mmol)的乙醇(12ml)溶液在室溫和氬氣下先后使用阮內(nèi)鎳(～20mg)和水合肼(0.15ml，4.8mmol)處理，保持2小時?；旌衔锿ㄟ^Kieselguhr過濾除去催化劑，濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為極淺黃色油狀物(160mg，97％收率)。MH+346。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.92(3H，s)，1.20(3H，t)，1.38-1.57(6H，m)，1.62-1.72(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.07(2H，br d)，2.22-2.32(2H，m)，2.24(3H，s)，2.96(2H，br d)，3.00-3.30(4H，m)，3.33-3.38(1H，m)，3.48(2H，q)，6.42-6.50(2H，m)，6.62(1H，d)。
描述109. 順式/反式{1-[1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D109)
將三頸燒瓶裝備Dean-Stark圈和氬氣連接冷凝器。燒瓶中加入4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.1當(dāng)量，7mmol，1.4g)、4-(丙氧基)環(huán)己酮(D19，1當(dāng)量，6.4mmol，1g)、1，2，3-三唑(1.2當(dāng)量，7.7mmol，0.53g)和50ml無水甲苯?；旌衔镌?30℃和氬氣下回流6小時，隨后冷卻至室溫，在<25℃下、20分鐘內(nèi)加入至溴化甲基鎂(3M的Et2O溶液)(4當(dāng)量，25.6mmol，8.5ml)。觀察到固體沉淀析出另外加入50ml四氫呋喃，通過冰浴將溫度嚴(yán)格保持在10℃?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜?；旌衔镫S后冷卻至0℃，用飽和氯化銨水溶液緩慢猝滅。混合物隨后升至室溫，用EtOAc稀釋后分離兩相。水相隨后用EtOAc萃取(2x)，合并有機相，用硫酸鈉干燥，過濾后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，接下來通過硅膠色譜法純化(MeOH-NH3-DCM)，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(0.66g，30％)。M++H＝355。
描述110. 順式/反式1-[1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D110)
將順式/反式{1-[1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D109，0.66g，1.8mmol)溶解于Et2O(10ml)，在室溫下加入HCl(5ml4M的1，4-二噁烷溶液)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。隨后蒸發(fā)除去溶劑得到粗產(chǎn)物(440mg)，其直接用于接下來的步驟中。M++H＝255。
描述111. 順式和反式N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-[1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(順式＝D111a；反式＝D111b)
將順式/反式1-[1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D110，1當(dāng)量，440mg，1.3mmol)溶解于二甲基甲酰胺(4ml)，在室溫下先后加入Hunigh堿(3當(dāng)量，0.68ml)和2-氟-4-甲基-1-硝基苯(1當(dāng)量，200mg)，混合物在100℃下攪拌過夜。粗混合物隨后冷卻至室溫，傾入水/鹽水中。水溶液用EtOAc萃取(3x)，有機相交替用水(1x)和鹽水(1x)洗滌。合并有機相，用Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)除去溶劑得到粗產(chǎn)物，通過色譜法和SCX柱純化，得到標(biāo)題化合物的兩種單獨異構(gòu)體(順式，57mg)和(反式，49mg)。M++H＝390。
順式異構(gòu)體(D111a)1HNMR δ(DMSO，500MHz)0.868(6H，m)，1.392(2H，m，寬峰)，1.478(8H，m)，1.739(2H，m)，1.992(2H，d)，2.294(5H，m)，2.821(2H，d)，3.300(2H，在水峰下)，3.359(1H，s，寬峰)，3.646(1H，s，寬峰)，6.504(1H，d)，6.932(1H，s)，7.954(1H，d)，8.023(1H，d)。
反式異構(gòu)體(D111b)1HNMR δ(DMSO，500MHz)0.849(6H，m)，1.107(2H，t)，1.499(8H，m)，1.869(2H，d)，1.993(2H，d)，2.886(5H，m)，2.790(2H，d)，3.197(1H，m)，3.315(2H，在水峰下)，3.652(1H，m，寬峰)，6.505(1H，d)，6.936(1H，s)，7.957(1H，d)，8.040(1H，d)。
描述112. (2-氨基-5-甲基苯基){1-[順式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D112)
將N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-[順式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D111a，57mg，0.147mmol)溶解于EtOH(5ml)，在室溫下加入阮內(nèi)鎳(0.2ml50％水懸浮液)。混合物加熱至60℃，在60℃下逐滴加入水合肼(10當(dāng)量，1.47mmol，0.046ml)。反應(yīng)在60℃下攪拌4小時?；旌衔锢鋮s至室溫，通過Celite過濾。隨后蒸發(fā)除去溶劑得到標(biāo)題化合物(53mg，完全轉(zhuǎn)化)。M++H＝360。
1HNMR δ(DMSO，400MHz)0.861(6H，m)，1.413(10H，m)，1.723(2H，dd)，1.939(2H，d)，2.100(3H，s)，2.151(2H，t)，2.881(2H，d)，3.177(1H，s，寬峰)，3.306(nH，在水峰下)，4.043(1H，d)，4.253(1H，s，寬峰)，6.178(1H，d)，6.263，(1H，s)，6.413(1H，d)。
描述113. (2-氨基-5-甲基苯基){1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D113)
將N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D111b，49mg，0.126mmol)溶解于EtOH(5ml)，在室溫下加入阮內(nèi)鎳(0.2ml50％水懸浮液)?；旌衔锛訜嶂?0℃，在60℃下逐滴加入水合肼(10當(dāng)量，1.26mmol，0.039ml)。反應(yīng)在60℃下攪拌4小時。混合物冷卻至室溫，通過Celite過濾。隨后蒸發(fā)除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(45mg，完全轉(zhuǎn)化)。M++H＝360。
1HNMR δ(DMSO，400MHz)0.841(6H，m)，1.086(2H，t)，1.335(2H，q)，1.481(6H，m)，1.871(2H，d)，1.942(2H，d)，2.121(5H，m)，2.855(2H，d)，3.186(2H，m，寬峰)，3.326(2H，在水峰下)，4.074(1H，d)，4.258(1H，s，寬峰)，6.177(1H，d)，6.268(1H，s)，6.412(1H，d)。
描述114. 順式-1-乙基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-環(huán)己烷羧酸乙酯(D114)
向二異丙基胺(5.7ml，40mmol)的THF(150ml)溶液中在0℃下加入正丁基鋰(16ml2.5M己烷溶液，40mmol)。在0℃保持10分鐘后，冷卻至-70℃，加入4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸乙酯(D50，8.6g)的四氫呋喃(30ml)溶液。在-70℃下保持1小時后，加入碘乙烷(7.2ml)，溶液溫?zé)嶂潦覝?。在室溫下保?小時后，在氯化銨水溶液/乙酸乙酯之間分配，有機層干燥，蒸發(fā)后通過色譜法純化(50g二氧化硅，0-10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物6.2g。
描述115. 順式-1-乙基-4-羥基環(huán)己烷羧酸乙酯(D115)
將順式-1-乙基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-環(huán)己烷羧酸乙酯(D114，6.2g，20mmol)和氟化四丁基銨(25ml 1M的四氫呋喃溶液，25mmol)在室溫下攪拌18小時，然后在檸檬酸水溶液/乙醚之間分配，有機層干燥，蒸發(fā)后通過色譜法純化(20g二氧化硅，0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物4.0g。
描述116. 反式-1-乙基-4-(氯乙酰氧基)環(huán)己烷羧酸乙酯(D116)
向順式-1-乙基-4-羥基環(huán)己烷羧酸乙酯(D115，4.0g，20mmol)、三苯基膦(6.5g，25mmol)、氯代乙酸(2.4g，25mmol)和THF(100ml)的混合物中在0℃下逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(5.0ml，25mmol)。在室溫下再保持76小時后，蒸發(fā)溶液，通過色譜法純化(50g二氧化硅，10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物3.0g。
描述117. 反式-1-乙基-4-羥基環(huán)己烷羧酸乙酯(D117)
將反式-1-乙基-4-(氯乙酰氧基)-環(huán)己烷羧酸乙酯(D116，3.0g，12mmol)和碳酸鉀(1.7g，12mmol)在甲醇(50ml)中的混合物在室溫下攪拌1小時，然后在氯化銨水溶液/乙酸乙酯之間分配，有機層干燥，蒸發(fā)后通過色譜法純化(20g二氧化硅，0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物1.5g。
描述118. 反式-1-乙基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-環(huán)己烷羧酸乙酯(D118)
將反式-1-乙基-4-羥基環(huán)己烷羧酸乙酯(D117，1.5g，7.5mmol)、叔丁基二甲基硅烷基氯化物(1.2g，8.0mmol)、咪唑(1.1g，16.0mmol)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在室溫下攪拌過夜，然后在水/乙酸乙酯之間分配，有機層干燥，蒸發(fā)后通過色譜法純化(20g二氧化硅，0-10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物1.8g。
描述119. 反式-1-乙基-4-丙氧基環(huán)己烷羧酸乙酯(D119)
向反式-1-乙基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-環(huán)己烷羧酸乙酯(D118，1.8g，6.0mmol)、三乙基硅烷(1.3ml，8.0mmol)、三溴化鉍(0.3g，0.6mmol)和乙腈(25ml)的混合物中在0℃下加入丙醛(0.6ml，8.0mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，然后在碳酸氫鈉水溶液/乙酸乙酯之間分配，有機層干燥并蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物，為與叔丁基二甲基硅烷基三乙基硅氧烷的1:1混合物2.7g。
描述120. 反式-1-乙基-4-丙氧基環(huán)己烷羧酸(D120)
(D120) 將反式-1-乙基-4-丙氧基環(huán)己烷羧酸乙酯(D119，2.7g，5.5mmol)、甲醇(50ml)、THF(50ml)和12.5M氫氧化鈉水溶液(4.0ml，50mmol)的混合物在50℃下攪拌過夜，然后真空濃縮，在水/乙酸乙酯之間分配。水層酸化后，用乙醚萃取，干燥并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物450mg。
描述121. 反式-1-乙基-4-丙氧基環(huán)己基異氰酸酯(D121)
將反式-1-乙基-4-丙氧基環(huán)己烷羧酸(D120，450mg，2.1mmol)、二苯基磷?；B氮化物(0.4ml，1.8mmol)、三乙胺(0.27ml，0.2mmol)和甲苯(10ml)的混合物在100℃下加熱30分鐘，然后冷卻，用水洗滌，通過色譜法純化(10g二氧化硅，0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物240mg。
描述122. 反式-1-乙基-4-丙氧基環(huán)己胺(D122)
將反式-1-乙基-4-丙氧基環(huán)己基異氰酸酯(D121，240mg，1.1mmol)、THF(4ml)和5M鹽酸水溶液(1ml，5.0mmol)的混合物在室溫下攪拌2小時，然后通過使用SCX樹脂的離子交換色譜法純化，得到標(biāo)題化合物90mg。
描述123. 反式-1-[4-(丙氧基)-1-乙基環(huán)己基]-4-哌啶酮(D123)
將反式-1-乙基-4-丙氧基環(huán)己胺(D122，90mg，0.5mmol)、1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(D44，210mg，0.8mmol)、碳酸鉀(10mg，0.05mmol)、水(2ml)和乙醇(4ml)的混合物在80℃下加熱1小時，然后冷卻，在水/二氯甲烷之間分配，通過色譜法純化(10g二氧化硅，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液，其中含有0.2M氨)，得到標(biāo)題化合物30mg。
描述124. 反式-1-[4-(丙氧基)-1-乙基環(huán)己基]-4-哌啶胺(D124)
將反式-1-[4-(丙氧基)-1-乙基環(huán)己基]-4-哌啶酮(D123，30mg，0.11mmol)、2M氨的甲醇溶液(20ml，40mmol)和10％鈀-碳漿糊(30mg)的混合物在50psi和室溫下氫化過夜，然后過濾并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物30mg。
描述125. 反式-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-(1-乙基-4-丙氧基環(huán)己基)-4-哌啶胺(D125)
(D125) 將攪拌的3-氟-4-硝基甲苯(30mg，0.20mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液在室溫和氬氣下使用二異丙基乙胺(0.1ml，0.60mmol)和反式-1-[4-(丙氧基)-1-乙基環(huán)己基]-4-哌啶胺(D124，30mg，0.11mmol)處理，在80℃下加熱18小時。冷卻后的反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌3次后干燥，蒸發(fā)并經(jīng)色譜法處理(5g二氧化硅，0-5％甲醇的二氯甲烷溶液，其中含有0.2M氨)，得到標(biāo)題化合物(40mg)。
描述126. 反式-5-甲基-N-[1-(1-乙基-4-丙氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，2-苯二胺(D126)
將攪拌的反式-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-(1-乙基-4-丙氧基環(huán)己基)-4-哌啶胺(D125，40mg，0.10mmol)的乙醇(5ml)懸浮液在50℃下先后使用阮內(nèi)鎳(0.5ml 10％水懸浮液)和水合肼(0.1ml，2.0mmol)處理?；旌衔镌谙嗤瑴囟认录訜?小時，然后通過Celite過濾，濾液蒸發(fā)后，先后由甲苯和乙醚再次蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物40mg。
描述127. 3-({1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基)-4-硝基苯甲腈(D127)
將攪拌后的3-氟-4-硝基苯甲腈(133mg，0.80mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液在室溫和氬氣下先后使用二異丙基乙胺(0.46ml，2.6mmol)和1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D12，225mg，0.75mmol)處理，同時在70℃下加熱6小時。溶液真空濃縮后，殘余物使用10％ Na2CO3溶液(10ml)處理，用二氯甲烷萃取(2 x 15ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，真空濃縮后殘余的固體經(jīng)硅膠(5g)色譜法處理，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脫得到橙色固體，由MeOH(8ml)重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為橙色固體(175mg，63％)。MH+373。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1-18-1.40(4H，m)，1.21(3H，t)，1.60-1.72(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.03-2.18(4H，m)，2.32-2.50(3H，m)，2.88-2.98(2H，m)，3.13-3.23(1H，m)，3.42-3.58(3H，q+m)，6.84(1H，dd)，7.15(1H，d)，8.08(1H，d)，8.25(1H，d)。
描述128. 4-氨基-3-({1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基)苯甲腈(D128)
將攪拌的3-({1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基)-4-硝基苯甲腈(D127，145mg，0.39mmol)的乙醇(8ml)和水(2ml)懸浮液在室溫和氬氣下使用鐵粉(220mg)、然后濃HCl(0.2ml)處理，保持1.5小時。混合物真空濃縮后，殘余物使用NaHCO3溶液(15ml)和EtOAc(20ml)處理，然后充分振搖并通過Kieselguhr過濾。EtOAc層分離后，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為綠色/灰色固體(120mg，90％)。MH+343。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.15-1.40(7H，m)，1.42-1.55(2H，m)，1.80-1.98(推測2H，m)，2.00-2.20(推測4H，m)，2.28-2.50(推測3H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.00-3.30(3H，m)，3.51(2H，q)，3.78(2H，s)，6.69(1H，d)，6.85(1H，d)，6.99(1H，dd)。
描述129. 3-({1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基)-4-硝基苯甲腈(D129)
將3-氟-4-硝基苯甲腈(111mg，0.67mmol)和1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D58，200mg，0.61mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液在氬氣下使用二異丙基乙胺(0.3ml，1.38mmol)處理，反應(yīng)混合物在110℃的微波反應(yīng)器中加熱20分鐘。所得到的混合物隨后真空濃縮，殘余物使用NaHCO3水溶液(30ml)處理，然后用乙酸乙酯萃取(2 x 40ml)。合并的萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮得到粗產(chǎn)物，為橙色殘余物。殘余物隨后用二氧化硅色譜法純化，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(200mg，80％)，為橙色油狀物。M++H＝387。
描述130. 4-氨基-3-({1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基)苯甲腈(D130)
將攪拌的3-({1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基)-4-硝基苯甲腈(110mg，0.285mmol)的乙醇/水(10ml/2ml)溶液在室溫和氬氣下先后使用鐵粉(250mg)、濃HCl(0.3ml)處理，反應(yīng)混合物保持30分鐘。該均勻混合物隨后真空濃縮，所得到的殘余物使用NaHCO3水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)處理。該二相混合物隨后充分振搖，然后通過Kieselguhr過濾，有機相分離，干燥(MgSO4)，通過真空蒸發(fā)除去揮發(fā)物得到粗產(chǎn)物(90mg，NMR顯示為58％)。M++H＝357。
描述131. 8-(2-丙炔-1-基氧基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(D131)
將攪拌的1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(D1，5.0g)、炔丙基溴(4.6g)的N-甲基吡咯烷酮(25ml)溶液在冰浴溫度和氬氣下分批使用氫化鈉(2.6g60％油分散體)處理，然后混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜。加入水處理混合物，混合物用己烷-乙酸乙酯-乙醚混合物萃取。有機萃取液用碳酸氫鈉洗滌，然后干燥(Na2SO4)并除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜法處理，用己烷/乙酸乙酯10-30％洗脫得到標(biāo)題化合物，為油狀物(3.11g)。
1HNMR δ(CDCl3，400MHz)1.55(2H，m)，1.7-1.9(6H，m)，2.41(1H，m)，3.55(1H，m)，3.92(4H，m)，4.17(2H，m)。
描述132. 4-(2-丙炔-1-基氧基)環(huán)己酮(D132)
將8-(2-丙炔-1-基氧基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(D131，3.1g)的四氫呋喃(5ml)溶液使用5M的HCl(20ml)處理，攪拌2小時。所得到的混合物用水稀釋，二氯甲烷萃取(2x)。合并的萃取液用鹽水洗滌后，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為油狀物(2.37g)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)2.00(2H，m)，2.12(2H，m)，2.3(2H，m)，2.46(1H，m)，2.6(2H，m)，3.96(1H，m)，4.25(2H，s)。
描述133. 順式/反式-{1-[4-(2-丙炔-1-基氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D133)
將攪拌的4-(2-丙炔-1-基氧基)環(huán)己酮(D132，1g)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液在氬氣下使用4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.4g)、三乙酰氧基硼氫化鈉(2.0g)處理，然后所得到的混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用Na2CO3溶液、鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過Biotage KP-NHTM-二氧化硅柱色譜法純化(乙酸乙酯/正己烷)得到為順式和反式異構(gòu)體的混合物(1.1g)。MH+＝337。
描述134. 順式/反式-1-[4-(2-丙炔-1-基氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D134)
將順式/反式-{1-[4-(2-丙炔-1-基氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D133，1.1g)在用氯化氫飽和的乙醇溶液(25ml)中處理2小時。蒸發(fā)除去溶劑得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.27g)。M++H＝253。
描述135. N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(2-丙炔-1-基氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D135a)和N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-[順式-4-(2-丙炔-1-基氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D135b)
將順式/反式-1-[4-(2-丙炔-1-基氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D134，0.20g)、二異丙基乙胺(1ml)和3-氟-4-硝基甲苯(0.2g)的無水二甲基甲酰胺(3ml)溶液在200℃的微波反應(yīng)器中加熱20分鐘。粗混合物隨后冷卻至室溫，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物裝填在SCX柱上。該柱先后用甲醇和2M氨的甲醇溶液洗脫。氨的甲醇溶液餾分蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物。重復(fù)上述操作數(shù)次。通過Biotage KP-NHTM-二氧化硅色譜法反復(fù)處理，用乙酸乙酯/正己烷梯度洗脫，得到分開的標(biāo)題化合物的順式和反式異構(gòu)體。
得到較快洗脫出來的異構(gòu)體(順式異構(gòu)體；D135b)，為黃色固體。MH+＝372。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.94(2H，m)，1.05-1.25(obs，m)，1.95-2.14(4H，m)，1.55-1.70(obs，m)，2.33(3H，t)，2.35-2.55(4H，m)，2.88(2H，m)，3.15(1H，m)，3.22(1H，m)，4.14(2H，m)，3.52(2H，m)，6.14(1H，d)，6.61(1H，s)8.04(1H，d)，8.19(1H，d)。
得到較慢洗脫出來的異構(gòu)體(反式異構(gòu)體；D135a)，為白色固體。MH+＝372。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.2-1.4(4H，m)，1.65(2H，m)，1.95(2H，m)，2.05-2.18(4H，m)，2.33(3H，t)，2.35-2.5(4H，m)，2.88(2H，m)，3.42(1H，m)，2.55(1H，m)，4.19(2H，m)，6.42(1H，d)，6.61(1H，s)8.07(1H，d)，8.2(1H，d)。
描述136. 4-甲基-N2-{1-[順式-4-(2-丙炔-1-基氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D136)
將N-(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基)-1-[順式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D135b，0.18mg)的乙醇(7ml)溶液在10分鐘內(nèi)加入至氯化錫(II)(0.45g)的濃鹽酸(5ml)溶液中，在60℃下攪拌。混合物在60℃下加熱0.5小時，然后傾入氫氧化鈉稀溶液和二氯甲烷的混合物中。二氯甲烷層分離后用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，除去溶劑得到標(biāo)題化合物，為油狀物(0.2g)。MH+＝342。
描述137. 4-甲基-N2-{1-[反式-4-(2-丙炔-1-基氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D137)
將N-(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基)-1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D135a，0.269mg)的乙醇(15ml)溶液在5分鐘內(nèi)加入至氯化錫(II)(0.8g)的濃鹽酸(8ml)溶液中，在60℃下攪拌?；旌衔镌?0℃下攪拌0.5小時，然后傾入氫氧化鈉稀溶液和二氯甲烷的混合物中。二氯甲烷層分離后用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，除去溶劑得到標(biāo)題化合物，為玻璃狀(0.28g)。MH+＝342。
描述138.4-{[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-哌啶羧酸乙酯(D138)
將4-氨基-1-哌啶-羧酸乙酯(16.0g，92mmol)加入至攪拌的3-氯-4-硝基苯三氟化物(19.0g，84mmol)、碳酸鈉(8.9g，84mmol)和碘化鉀(0.14g，0.84mmol)的二甲基甲酰胺(200mL)懸浮液中?；旌衔锛訜嶂?0℃，攪拌15小時后放冷。反應(yīng)混合物用水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)稀釋。水相分離后，有機相用水萃取(2 x 200ml)。有機相用MgSO4干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物通過二氧化硅柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1:5)洗脫得到標(biāo)題化合物(12.0g，40％收率)，為橙色固體(Rf0.4(乙酸乙酯/己烷1:5))。
描述139. 4-{[2-氨基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-哌啶羧酸乙酯(D139)
將高壓釜(1000ml)中的4-{[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-哌啶羧酸乙酯(D138，18.0g，50mmol)和5％ Pd/C(1.7g)的甲醇(400ml)懸浮液置于氫氣氛下(～30atm)。混合物在室溫下攪拌3小時，然后通過硅藻土墊過濾。濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(15.9g，96％收率)，為褐色固體，其直接使用不再進一步純化(Rf0.3(乙酸乙酯/己烷7:8))。
描述140. 4-[2-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]-1-哌啶羧酸乙酯(D140)
將1，1′-羰基二咪唑(9.9g，61mmol)在10分鐘內(nèi)逐滴加入至攪拌的4-{[2-氨基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-哌啶羧酸乙酯(D139，12.7g，38mmol)的乙腈(200ml)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時，然后減壓除去溶劑。殘余物用二氯甲烷(200ml)稀釋，10％檸檬酸的水溶液萃取(2 x 100ml)。有機相用MgSO4干燥并減壓蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(13.5g，99％收率)，為褐色固體，其直接使用不再進一步純化(Rf0.2(乙酸乙酯))。
描述141. 1-(4-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(D141)
在氬氣下，將碘代三甲基硅烷(17ml，120mmol)加入至攪拌的4-[2-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]-1-哌啶羧酸乙酯(D140，13.5g，38mmol)的氯仿(150ml)溶液中。反應(yīng)混合物回流15小時，然后放冷。加入甲醇(30ml)，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。過濾收集沉淀，用氯仿洗滌(2 x 20ml)。固體溶解于水(150ml)中，溶液用固體氫氧化鈉堿化至pH13。攪拌30分鐘后，加入6M的HCl直到pH達到8.5，所得到的沉淀通過過濾收集。固體在40℃下真空干燥15小時，得到標(biāo)題化合物(11.1g，97％收率)，為無色固體(Rf基線(乙酸乙酯/甲醇(19:1))。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.60(1H，s)，7.34(1H，d)，7.14(1H，d)，4.55(1H，m)，3.40(2H，d)，3.05(2H，t)，2.50(2H，m)，1.88(2H，m)；m.p.>200℃(分解)。
描述142. 4-[(5-甲基-2-硝基苯基)氨基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D142)
將攪拌的3-氟-4-硝基甲苯(10g，0.064mol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液在室溫和氬氣下先后使用二異丙基乙胺(14ml，0.080mol)和4-氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(11.3g，0.064mol)處理，然后在90℃下加熱18小時。混合物真空濃縮，殘余物使用10％ Na2CO3溶液(100ml)處理，用二氯甲烷萃取(2x150ml)。合并的萃取液用水洗滌(150ml)，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物使用Et2O(200ml)處理，放置過夜。濾出所形成的結(jié)晶，用Et2O洗滌后干燥得到標(biāo)題化合物，為橙色固體(16g，74％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.45-1.65(2H，m)，1.48(9H，s)，2.00-2.10(2H，m)，2.35(3H，s)，3.00-3.15(2H，m)，3.62-3.72(1H，m)，3.92-4.12(2H，br m)，6.46(1H，dd)，6.63(1H，s)，8.07(1H，d)，8.15(1H，d)。
描述143. 4-[(2-氨基-5-甲基苯基)氨基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D143)
將攪拌的4-[(5-甲基-2-硝基苯基)氨基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D142，16g，0.050mol)的乙醇(350ml)懸浮液使用10％ Pd/C(1.5g)處理，在氫氣氛、室溫和壓力下保持16小時?；旌衔锿ㄟ^Kieselguhr過濾除去催化劑，濾液真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為淺紫色固體(13.5g，93％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.28-1.52(2H，m)，1.48(9H，s)，2.04(2H，brd)，2.26(3H，s)，2.90-3.02(2H，m)，3.20(3H，br s)，3.35-3.46(1H，m)，4.02(2H，br s)，6.46-6.50(2H，m)，6.64(1H，d)。
描述144. 4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D144)
將攪拌的4-[(2-氨基-5-甲基苯基)氨基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(13.5g，0.044mol)的乙腈(300ml)溶液在室溫和氬氣下在10分鐘內(nèi)使用1，1’-羰基二咪唑(11.4g，0.070mol)的乙腈(150ml)溶液處理，然后在40℃下加熱6小時，然后在室溫下放置18小時。濾出所形成的固體，用乙腈洗滌后干燥得到4.6g標(biāo)題化合物，為淺紫色固體。濾液真空濃縮后，殘余物溶解于二氯甲烷(300ml)，用水洗滌(3 x 200ml)，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到褐色油狀物。將其使用1:1 EtOAc/60-80石油醚(200ml)處理使得結(jié)晶更多的標(biāo)題化合物(5.6g)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.52(9H，s)，1.83(2H，br d)，2.26-2.45(2H，m)，2.39(3H，s)，2.80-3.00(2H，br m)，4.30(2H，br s)，4.41-4.52(1H，m)，6.87(1H，d)，6.94(1H，s)，6.98(1H，d)，9.30(1H，s)。
描述145. 6-甲基-1-(4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(D145)
將攪拌的4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D144，10.2g，0.031mol)在二氯甲烷(80ml)和MeOH(20ml)混合物中的溶液在室溫和氬氣下使用4M的HCl的二噁烷(35ml，0.14mol)溶液處理，同時在室溫下攪拌20小時。濾出所形成的固體，用Et2O洗滌后干燥得到標(biāo)題化合物的HCl鹽，為淺灰色固體(7.95g，96％)。將大部分上述物質(zhì)(7.80g)使用DCM(220ml)和10％ Na2CO3溶液(200ml)處理，充分振搖直到固體完全溶解，然后分離DCM層，干燥(Na2SO4)后真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為米色固體(6.80g)。
1H NMR(游離堿)δ(CDCl3，400MHz)1.64(1H，br s)，1.80-1.90(2H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.39(3H，s)，2.75-2.86(2H，m)，3.23-3.31(2H，m)，4.38-4.50(1H，m)，6.86(1H，d)，6.98(1H，d)，7.11(1H，s)，9.50(1H，br s)。
描述146. 1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-N-(5-氟-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D146)
將2，4-二氟-1-硝基苯(0.115ml，1.06mmol)和1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D58，300mg，0.962mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液在氬氣下使用二異丙基乙胺(0.49ml，2.88mmol)處理，反應(yīng)混合物在110℃的微波反應(yīng)器中加熱40分鐘。所得到的混合物隨后真空濃縮，殘余物使用稀NaHCO3溶液(30ml)處理，然后用乙酸乙酯萃取(2 x 50ml)。合并的萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮得到粗產(chǎn)物，為橙色殘余物。殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脫得到標(biāo)題化合物(130mg，27％)，為黃色殘余物。MH+＝380。
描述147. (2-氨基-5-氟苯基){1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}胺
將攪拌的1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-N-(5-氟-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D146，130mg，0.342mmol)的EtOH(10ml)溶液在室溫和氬氣下先后使用阮內(nèi)鎳(25mg)和水合肼(166μL，3.42mmol)處理。反應(yīng)混合物攪拌2小時，此時最初的黃色消失。通過Kieselguhr過濾除去結(jié)晶，濾液真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色殘余物(97mg，81％)。MH+＝350。
描述148. 順式/反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己烷羧酸(D148)
將攪拌的二異丙基胺(16.1ml，115mmol，2.1當(dāng)量)的四氫呋喃(200ml)溶液在0℃和氬氣下使用2.5M正丁基鋰的己烷(1.05當(dāng)量，110mmol，44ml)溶液處理，然后在相同溫度下攪拌10分鐘?；旌衔镫S后使用4-(甲氧基)環(huán)己烷羧酸(1當(dāng)量，55mmol，8.7g)在50ml無水四氫呋喃中的溶液處理。所得到的黃色溶液在50℃下加熱2小時，然后冷卻至0℃，使用碘甲烷(3當(dāng)量，12ml)處理?；旌衔餃?zé)嶂潦覝?，同時攪拌2小時?；旌衔镌跈幟仕?10％水溶液)和Et2O之間分配，分離兩相后水相用Et2O萃取(2x)。合并有機相，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮得到黃色固體(9.8g)，為順式反式異構(gòu)體的混合物。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.078-2.018(11H，順式/反式異構(gòu)體)，3.074(1H，m單個異構(gòu)體)，3.193(3H，s單個異構(gòu)體)，3.213(3H，s單個異構(gòu)體)，3.606(1H，s寬峰，單個異構(gòu)體)，>12.5(1H，s寬峰，順式/反式異構(gòu)體)。
描述149. 反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己烷羧酸(D149)
將順式/反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己烷羧酸(D148，41.3mmol，7.7g)溶解于亞硫酰二氯(15.3當(dāng)量，631mmol，46ml)?；旌衔镌?0℃下回流4小時。蒸發(fā)除去溶劑，粗產(chǎn)物使用甲苯處理并真空濃縮。殘余褐色油狀物使用5％ Na2CO3溶液(400ml)和四氫呋喃(40ml)處理，混合物在室溫下攪拌30分鐘。水溶液用Et2O洗滌(2x)，水相用2M的HCl酸化，乙酸乙酯萃取(2x)。合并后的有機相用Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)除去溶劑得到標(biāo)題化合物2.8g，40％。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.085(3H，s)，1.419(2H，m)，1.485(4H，m)，1.701(2H，m)，3.225(4H，m)，3.342(1H，s)。
描述150. 反式-1-異氰酰基-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己烷(D150)
在室溫下，向反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己烷羧酸(D149，15.0mmol，2.8g)的無水甲苯(70ml)溶液中加入Et3N(1.3當(dāng)量，19.6mmol，2.7ml)和二苯基磷?；B氮化物(1.0當(dāng)量，15.0mmol，3.2ml)?；旌衔镌?0℃下回流2小時。混合物冷卻至室溫，傾入1M的NaOH(70ml)中；水溶液用EtOAc萃取(2x)。有機相合并后用Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)除去溶劑得到粗化合物。粗產(chǎn)物隨后通過二氧化硅柱色譜法純化(EtOAc-正己烷)，得到標(biāo)題化合物1.33g，48％。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.327(3H，s)，1.61(8H，m)，3.197(3H，s)3.355(1H，m)。
描述151. 反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己胺單鹽酸鹽(D151)
在室溫下向反式-1-異氰?；?1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己烷(D150，7.27mmol，1.33g)的THF(30ml)溶液中加入濃HCl(6ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，加入濃HCl(數(shù)滴)。反應(yīng)放置過夜后蒸發(fā)除去溶劑，得到標(biāo)題化合物0.9g，69％。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.260(3H，s)，1.39(2H，m)，1.632(4H，m)，1.87(2H，m)，3.157(1H，m)，3.217(3H，s)。
描述152. 1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶酮(D152)
將反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己胺單鹽酸鹽(D151，7.69mmol，1.1g)、1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(D49，1.7當(dāng)量，13.1mmol)、3.5g K2CO3(1.5當(dāng)量，11.5mmol，1.5g)、水(40ml)和乙醇(80ml)在80℃下回流直到通過TLC觀察不到起始原料。混合物在NaHCO3和二氯甲烷之間分配。由于機械溢出導(dǎo)致?lián)p失部分產(chǎn)物。重復(fù)上述操作。粗產(chǎn)物隨后通過二氧化硅柱色譜法純化(MeOH-NH3-二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物650mg，35％。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)0.85(3H，s)，1.50(8H，m)1.762(2H，t)，2.301(4H，t)，2.725(4H，t)，3.207(3H，s)，3.274(1H，m)。
描述153. 1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D153)
向1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶酮(D152，2.67mmol，650mg)在2M的NH3的甲醇溶液(15.0當(dāng)量，40.0mmol，20ml)中的溶液中加入10％Pd/C漿糊(65mg)。混合物在50psi和室溫下氫化24小時。混合物通過Kieselguhr過濾，用乙醇(100ml)洗滌。蒸發(fā)除去溶劑得到粗產(chǎn)物。對粗產(chǎn)物重復(fù)上述反應(yīng)，然后放置24小時?；旌衔锿ㄟ^Celite過濾，用乙醇洗滌后蒸發(fā)除去溶劑，得到標(biāo)題化合物390mg，68％，M++H＝227。
描述154. N-(5-氟-2-硝基苯基)-1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D154)
在氬氣下，將二異丙基乙胺(0.55mL，3.23mmol)和2，4-二氟-1-硝基苯(123μL，1.12mmol)加入至1-[反式-4-(甲氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D153，306mg，1.02mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。反應(yīng)在100℃的微波反應(yīng)器中加熱30分鐘，然后再加熱30分鐘?；旌衔飪A入飽和NaHCO3(50mL)，用EtOAc萃取(3x)。合并后的有機相依次用鹽水、H2O和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。粗殘余物通過SCX(5g)純化，然后經(jīng)色譜法處理(二氧化硅，CH2Cl2-0.5％ NH3/9.5％ MeOH/90％CH2Cl2)得到黃色油狀物。該黃色油狀物隨后經(jīng)色譜法處理(摻雜胺的二氧化硅，己烷-EtOAc)得到標(biāo)題化合物(204mg，55％)，為黃色油狀物。MH+366。
描述155. (2-氨基-5-氟苯基){1-[反式-4-(甲氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D155)
在氬氣下，將阮內(nèi)鎳(0.25mL，10％ H2O溶液)加入至劇烈攪拌的N-(5-氟-2-硝基苯基)-1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D154，245mg，0.67mmol)的EtOH(10mL)溶液中。逐滴加入水合肼(220μL，7.06mmol)，再加入第二份阮內(nèi)鎳(0.25mL，10％ H2O溶液)。反應(yīng)攪拌1小時后，通過Kieselguhr過濾，使用EtOH。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得到標(biāo)題化合物(205mg，91％)，為褐色油狀物，靜置固化得到褐色固體。MH+336。
描述D156. N-(5-氯-2-硝基苯基)-1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D156)
在室溫和氬氣下，將二異丙基乙胺(0.53mL，3.12mmol)和6-氯-2-氟-1-硝基苯(197mg，1.12mmol)加入至1-[反式-4-(甲氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D153，318mg，1.06mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。反應(yīng)在110℃的微波反應(yīng)器中加熱30分鐘，然后加入第二份6-氯-2-氟-1-硝基苯(81mg，0.46mmol)，再加熱30分鐘。反應(yīng)傾入飽和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc萃取(3x)。合并后的有機相依次用鹽水、H2O和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。粗殘余物通過SCX(5g)純化后色譜法處理(二氧化硅，CH2Cl2-0.5％ NH3/9.5％ MeOH/90％ CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物(323mg，85％)，為黃色油狀物。
M(Cl-35)+382，M(Cl-37)H+384。
描述D157. (2-氨基-5-氯苯基){1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D157)
在室溫和氬氣下，將N-(5-氯-2-硝基苯基)-1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D156，323mg，0.85mmol)在EtOH(10mL)中劇烈攪拌。加入阮內(nèi)鎳(0.25mL，10％ H2O溶液)，再加入水合肼(260μL，8.35mmol)。加入第二份阮內(nèi)鎳(0.25mL，10％ H2O溶液)，反應(yīng)劇烈攪拌30分鐘?；旌衔锿ㄟ^Kieselguhr過濾，使用EtOH洗滌后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮得到標(biāo)題化合物(305mg)，為金褐色固體。
M(Cl-35)+352，M(Cl-37)H+354。
描述158. 2-氟-4-乙氧基-1-硝基苯(D158)
將3-氟-4-硝基苯酚(3g)、碘乙烷(3ml)和碳酸鉀(5.5g)的丁-2-酮(100ml)溶液在85℃下加熱2.5小時?；旌衔锢鋮s后過濾，濾液蒸發(fā)。用己烷研磨得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(3g)。
描述159. N-[5-(乙氧基)-2-硝基苯基]-1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D159)
在微波容器中加入2-氟-4-乙氧基-1-硝基苯(D158，0.3g)、1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D153的二HCl鹽，0.3g)、二甲基甲酰胺(4ml)和二異丙基乙胺(1.0ml)，同時在200℃的微波反應(yīng)器中加熱20分鐘。冷卻后的反應(yīng)蒸發(fā)并溶解于甲醇，裝填在SCX柱上，先后用甲醇和2M氨的甲醇溶液洗脫。氨的甲醇溶液部分蒸發(fā)后，殘余物經(jīng)硅膠色譜法處理，用0-5％二氯甲烷-氨的甲醇溶液洗脫得到標(biāo)題化合物，為黃色玻璃狀(0.358g)。MH+＝392。
描述160. 4-(乙氧基)-N2-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D160)
將N-[5-(乙氧基)-2-硝基苯基]-1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D159，0.35g)的乙醇(50ml)溶液、阮內(nèi)鎳(～2ml)和水合肼(2ml)在40℃下攪拌30分鐘，然后冷卻，過濾，濾液蒸發(fā)后，與乙醇共沸得到標(biāo)題化合物，為玻璃狀(0.26g)。MH+＝362。
描述161. N-[5-(乙氧基)-2-硝基苯基]-1-[反式-1-甲基-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D161)
在微波容器中加入2-氟-4-乙氧基-1-硝基苯(D158，0.3g)、1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D58，0.312g)、二甲基甲酰胺(4ml)和二異丙基乙胺(1.0ml)，在200℃的微波反應(yīng)器中加熱20分鐘。冷卻后的反應(yīng)蒸發(fā)，溶解于甲醇，裝填在SCX柱上，先后用甲醇和2M氨的甲醇溶液洗脫。氨的甲醇溶液部分蒸發(fā)后，殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，用0-5％二氯甲烷-氨的甲醇溶液洗脫得到標(biāo)題化合物，為黃色玻璃狀(0.123g)。MH+＝406。
描述162. 4-(乙氧基)-N2-{1-[反式-1-甲基-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D162)
將N-[5-(乙氧基)-2-硝基苯基]-1-[反式-1-甲基-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶胺(D161，0.123g)的乙醇(30ml)溶液、阮內(nèi)鎳(～1ml)和水合肼(1ml)在40℃下攪拌30分鐘，然后冷卻，過濾，濾液蒸發(fā)后與乙醇共沸得到標(biāo)題化合物，為玻璃狀(0.092g)。MH+＝376。
描述163. N-(5-氯-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶胺(D163)
在室溫和氬氣下，將二異丙基乙胺(0.52mL，3.06mmol)和4-氯-2-氟-1-硝基苯(364mg，2.07mmol)加入至1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶胺二鹽酸鹽(D58，318mg，1.02mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。反應(yīng)在110℃的微波反應(yīng)器中加熱30分鐘，然后混合物傾入飽和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc萃取(3x)。合并后的有機相依次用鹽水、H2O和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。粗殘余物通過SCX(5g)純化，然后經(jīng)色譜法處理(二氧化硅，CH2Cl2-0.5％ NH3/9.5％ MeOH/90％ CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物(153mg，38％)，為黃色油狀物。M(Cl-35)+396，M(Cl-37)H+398。
描述164. (2-氨基-5-氯苯基){1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D164)
在氬氣下，將N-(5-氯-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶胺(D163，153mg，0.40mmol)在EtOH(10mL)中劇烈攪拌。先后加入阮內(nèi)鎳(0.25mL，10％ H2O溶液)和水合肼(130μL，4.17mmol)。加入第二份阮內(nèi)鎳(0.25mL，10％ H2O溶液)，反應(yīng)劇烈攪拌30分鐘。混合物通過Kieselguhr過濾，用EtOH洗滌后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮得到標(biāo)題化合物(139mg，95％)，為黃色油狀物。M(Cl-35)+366，M(Cl-37)H+368。
實施例1. 6-甲基-1-[1-(順式-4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E1)
將順式5-甲基-N-[1-(4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，2-苯二胺(D7，320mg；0.9mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液在0℃下先后使用三光氣(110mg，0.4當(dāng)量)和二異丙基乙胺(0.23ml，1.5當(dāng)量)處理，然后在0℃下保持1小時?；旌衔镉胮H9的水洗滌。干燥，蒸發(fā)后色譜法處理(20g二氧化硅，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)得到220mg(71％)來自乙醚的游離堿。然后將其轉(zhuǎn)化為230mg來自乙醚的鹽酸鹽。
1H NMR(HCl鹽)δ(d6DMSO)1.4(2H，m)，1.7(2H，m)，1.8-2.1(6H，m)，2.35(3H，s)，2.9(2H，m)，3.2(3H，s)，3.2-3.6(6H，m)，4.55(1H，m)，6.8(2H，ABq)，7.5(1H，s)，10.55(1H，br s)，10.8(1H，s)，MH+344。
實施例2. 6-甲基-1-[1-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E2)
將反式5-甲基-N-[1-(4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，2-苯二胺(D8，100mg，0.3mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液在0℃下先后使用三光氣(40mg，0.4當(dāng)量)和二異丙基乙胺(0.08ml，1.5當(dāng)量)處理，然后在0℃下保持1小時。混合物用pH為9的水洗滌。干燥，蒸發(fā)后色譜法處理(10g二氧化硅，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)得到標(biāo)題化合物，從乙醚中分離得到鹽酸鹽65mg。
1H NMR(HCl鹽)δ(d6DMSO)1.2(2H，m)，1.6(2H，m)，1.9(2H，m)，2.15(4H，m)，2.35(3H，s)，2.9(2H，m)，3.25(3H，s)，3.1-3.6(6H，m)，4.55(1H，m)，6.8(2H，ABq)，7.5(1H，s)，10.55(1H，br s)，10.8(1H，s)，MH+344。
實施例3. 1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E3)
在室溫下，向(2-氨基-5-甲基苯基){1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D14，110mg，0.33mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入二異丙基乙胺(0.085ml，1.5當(dāng)量，0.50mmol)?；旌衔锢鋮s至0℃，加入雙(三氯甲基)碳酸酯(40mg，0.4當(dāng)量，0.13mmol)。30分鐘后，混合物傾入水中；水溶液用二氯甲烷萃取(2x)，有機相交替用鹽水和水洗滌(2x)。合并有機相，用Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)除去溶劑。產(chǎn)物使用HCl(3ml的1M乙醚溶液)處理得到標(biāo)題產(chǎn)物(44mg，37％)。M+-H＝356。
1H NMR(HCl鹽)δ(d6DMSO，400MHz)1.093(3H，t)，1.221(2H，m)，1.542(2H，m)1.887(2H，m)2.108(3H，d)2.333(3H，s)2.782(2H，m)，3.202(4H，m)3.473(4H，m)4.542(1H，m)6.805(1H，d)6.871(1H，d)7.345(1H，s)，10.00(1H，br)，10.80(1H，s)。
實施例4. 1-{1-[順式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E4)
在室溫下，向(2-氨基-5-甲基苯基){1-[順式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D17，147mg，0.4mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入二異丙基乙胺(0.09ml，1.5當(dāng)量，0.7mmol)。混合物冷卻至0℃，在氬氣下加入雙(三氯甲基)碳酸酯(0.053g，0.4當(dāng)量，0.2mmol)。30分鐘后加入水，水溶液用二氯甲烷萃取(2x)，有機相交替用鹽水和水洗滌(2x)。合并有機相，用Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)除去溶劑。產(chǎn)物使用HCl(3ml的1M乙醚溶液)處理。產(chǎn)物進一步先后通過色譜法(EtOAc 60％己烷)、SCX和Waters Xbridge色譜柱純化，用乙腈/水/0/1％甲酸洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物(33mgs，21％)。M+-H＝358。
1H NMR(HCl鹽)δ(d6DMSO 400MHz)1.129(3H，t)，1.441(2H，t)，1.689(2H，q)，1.887(4H，t)，1.982(2H，d)，2.331(3H，s)，2.828(2H，m)，3.247(3H，m)，3.427(2H，q)，3.492(3H，m)，4.555(1H，m)，6.801(1H，d)，6.870(1H，d)，7.462(1H，s)，10.3(1H，br s)，10.8(1H，s)。
實施例5. 6-甲基-1-{1-[順式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(E5)
將攪拌的(2-氨基-5-甲基苯基){1-[順式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D23，400mg，1.15mmol)和二異丙基乙胺(0.25ml，1.4mmol，1.5當(dāng)量)的二氯甲烷(35ml)溶液在0℃和氬氣下使用固體三光氣(138mg，0.46mmol，0.4當(dāng)量)處理，同時在室溫下保持3天(64％轉(zhuǎn)化)?；旌衔锸褂盟?20ml)處理，用二氯甲烷萃取(2 x 20ml)。合并的萃取液用MgSO4干燥并真空濃縮得到米色固體，經(jīng)二氧化硅柱色譜法處理(40g二氧化硅用于200mg粗產(chǎn)物5％-15％ 0.4MNH3的甲醇/二氯甲烷12CV溶液)，得到150mg(35％收率)標(biāo)題化合物。
1H NMR(游離堿)δ(CDCl3400MHz)0.9(3H，t)，1.4(2H，m)，1.6(6H，m)，1.7(2H，m)，1.85(2H，m)，2.0(2H，m)，2.4(6H，m)，3.1(2H，m)，3.35(2H，t)，3.5(1H，s)，4.3-4.4(1H，m)，6.85(1H，d)，6.9(1H，d)，7.15(1H，s)，8.3(1H，s)。
MH+372和373。
實施例6. 6-甲基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E6)
將攪拌的(2-氨基-5-甲基苯基){1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D24，310mg，0.89mmol)和二異丙基乙胺(0.23ml，0.36mmol，1.5當(dāng)量)的二氯甲烷(20ml)溶液在0℃和氬氣下使用固體三光氣(107mg，0.4當(dāng)量)處理，同時在0℃下保持30分鐘。混合物使用水處理，用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用MgSO4干燥并真空濃縮得到330mg標(biāo)題化合物，為褐色固體。將上述物質(zhì)溶解于二氯甲烷，使用1M的HCl/乙醚(5ml)處理后真空濃縮得到鹽酸鹽，為白色固體(360g，99％收率)。
1H NMR(HCl鹽)δ(CD3OD 400MHz)0.95(3H，t)，1.3-1.4(2H，m)，1.5-1.7(4H，m)，2.05-2.3(6H，m)，2.4(3H，m)，2.75-2.9(2H，m)，3.25-3.4(4H，m)，3.45(2H，t)，3.6-3.7(2H，m)，4.5-4.6(1H，m)，6.9(2H，m)，7.15(1H，m)。
MH+372和373。
實施例7. 6-甲基-1-(1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E7)
將攪拌的(2-氨基-5-甲基苯基)(1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)胺(D31，187mg，0.54mmol)和二異丙基乙胺(0.144ml，0.81mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液在0℃和氬氣下使用固體三光氣(64mg，0.22mmol)處理，同時在0℃下保持45分鐘?；旌衔锵群笫褂盟?10ml)和稀NaHCO3溶液(15ml)處理，用二氯甲烷萃取(2 x 20ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物用1:1乙酸乙酯/乙醚(8ml)研磨得到白色固體，15分鐘后濾出，用冷的1:1乙酸乙酯/乙醚洗滌，在50℃下真空干燥得到白色固體。將該物質(zhì)溶解于二氯甲烷(2ml)和甲醇(0.3ml)，使用1M的HCl/乙醚(0.60ml)處理并真空濃縮。殘余物用乙醚(5ml)研磨得到白色固體，濾出后用乙醚后干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(HCl鹽)δ(d6DMSO，400MHz)1.07(6H，d)，1.12-1.28(2H，m)，1.48-1.63(2H，m)，1.78-1.90(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.32(3H，s)，2.82-3.00(2H，m)，3.12-3.35(4H，m)，3.42-3.55(2H，m)，3.62-3.75(1H，m)，4.50-4.65(1H，m)，6.79(1H，d)，6.86(1H，d)，7.61(1H，s)，10.78(1H，s)，10.85(1H，br s)。
實施例8. 6-甲基-1-{1-[順式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E8)
將(2-氨基-5-甲基苯基){1-[順式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D36，91mg，0.27mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)，冷卻至0℃；然后在0℃下先后加入雙(三氯甲基)碳酸酯(0.4當(dāng)量，0.11mmol，31mg)和Hunig’s堿二異丙基乙胺(1.5當(dāng)量，68μl)；混合物在相同溫度下攪拌1小時，然后用NaHCO3(飽和水溶液)猝滅。分離兩相后，有機相用Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過色譜法純化(MeOH-NH3-DCM)得到標(biāo)題化合物76mg，80％，99.7％＝異構(gòu)體純度。標(biāo)題化合物隨后使用HCl溶液(1M乙醚溶液，2當(dāng)量)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)0.851(3H，s)，1.139(2H，t)，1.585(4H，m)，1.669(2H，d)，1.884(2H，d)，2.141(2H，t)，2.262(2H，t)，2.316(3H，s)，3.011(2H，d)，3.241(3H，s)，4.020(1H，m br)，6.768(1H，d)，6.836(1H，d)，6.994(1H，s)10.7(1H，s br)。
實施例9. 6-甲基-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E9)
將(2-氨基-5-甲基苯基){1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D37，30mg，0.091mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)，冷卻至0℃。然后在0℃下先后加入雙(三氯甲基)碳酸酯(0.4當(dāng)量，0.036mmol，11mg)和Hunig’s堿二異丙基乙胺(1.5當(dāng)量，23μl)?；旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?小時，然后用NaHCO3(飽和水溶液)猝滅。分離兩相后，有機相用Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)除去溶劑得到粗產(chǎn)物，通過色譜法純化(MeOH-NH3-DCM)得到標(biāo)題化合物9mg，28％，97.8％＝異構(gòu)體純度。標(biāo)題化合物隨后使用HCl溶液(1M乙醚溶液，2當(dāng)量)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)0.851(3H，s)，1.503(6H，m)，1.663(2H，dbr)，1.794(2H，m br)，2.157(2H，t)，2.272(2H，t)，2.320(3H，s)，3.045(2H，d)，3.161(3H，s)，4.027(1H，m br)，6.768(1H，d)，6.836(1H，d)，7.000(1H，s)，10.7(1H，s br)。
實施例10. 6-甲基-1-(1-{順式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E10)
將攪拌的(2-氨基-5-甲基苯基)(1-{順式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)胺(D39，170mg，0.49mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液在0℃和氬氣下先后使用二異丙基乙胺(0.13ml，0.74mmol)和固體三光氣(57mg，0.196mmol)處理，同時在0℃下保持1小時?；旌衔锵群笫褂盟?10ml)和稀NaHCO3溶液(15ml)處理，用二氯甲烷萃取(2x25ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物溶解于二氯甲烷(4ml)，使用1M的HCl/乙醚(0.7ml)處理并真空濃縮。殘余物用乙醚(10ml)研磨得到白色固體，濾出后在50℃下真空干燥得到鹽酸鹽，為白色固體(170mg，85％)。
1H NMR(HCl鹽)δ(d6DMSO，400MHz)1.10(6H，d)，1.39-1.52(2H，m)，1.62-1.80(2H，m)，1.80-2.00(6H，m)，2.32(3H，s)，2.82-3.00(2H，m)，3.18-3.32(3H，m)，3.40-3.55(2H，m)，3.55-3.70(2H，m)，4.50-4.65(1H，m)，6.80(1H，d)，6.87(1H，d)，7.60(1H，s)，10.73(1H，br s)，10.80(1H，s)。
實施例11和12. 順式和反式1-(1-[4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(順式＝E11；反式＝E12)
在微波容器中加入4-(2-氧代-1-苯并咪唑基)哌啶(0.217g，1mmol)、4-乙氧基環(huán)己酮(D10，0.22g，1.55mmol)、乙酸(0.2ml)、二氯甲烷(15ml)和(聚苯乙烯基甲基)三甲基銨氰基硼氫化物(4.3毫當(dāng)量/g)(750mg)，在110℃的微波反應(yīng)器中加熱20分鐘。加入另外的4-乙氧基環(huán)己酮(146mg，1.0mmol)和(聚苯乙烯基甲基)三甲基銨氰基硼氫化物(300mg)，混合物在110℃的微波反應(yīng)器中繼續(xù)加熱20分鐘。冷卻后的混合物真空過濾，濾液裝填在5g SCX柱上，先后用甲醇和氨的甲醇溶液洗脫。除去氨的甲醇溶液餾分中的溶劑，得到260mg澄清油狀物，使用Waters Xbridge色譜柱純化，并用碳酸氫銨水溶液(10mmol；用氨水調(diào)節(jié)至pH10)和乙腈的梯度作為流動相，得到順式和反式異構(gòu)體。一旦得到之后，將每種異構(gòu)體再次溶解于二氯甲烷(2ml)，加入1摩爾濃度的HCl的乙醚溶液(0.5ml)，除去溶劑得到標(biāo)題化合物。
得到較快洗脫出來的異構(gòu)體(反式異構(gòu)體；E12)，為白色固體(0.024g)。MH+＝344。
1HNMR δ d6DMSO，250MHz)1.1-1.4(推測8H，m)，1.65(推測2H，m)，1.8(推測2H，m)，2.0(推測2H，m)，2.2-2.4(推測6H，m)，2.9(推測2H，d)，3.1-3.2(推測1H，m)，3.4-3.5(推測2H，q)，4.0-4.2(推測1H，m)，7.0(推測3H，m)，7.2(推測1H，m)。
得到較慢洗脫出來的異構(gòu)體(順式異構(gòu)體；E11)，為白色固體(0.026g)。
MH+＝344。
1HNMR δ(CDCl3，250MHz)1.29(推測3H，t)，1.25-1.5(推測3H，m)，1.6-2.05(m)，2.3-2.5(推測5H，m)，3.0-3.1(推測2H，m)，3.4-3.6(推測4H，m)，4.25-4.45(推測1H，m)，7.0-7.1(推測3H，m)，7.3(推測1H，m)，8.05(推測1H，s)。
實施例13. 1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-氟-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E13)
將攪拌的N2-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-4-氟-1，2-苯二胺(D72，≤0.33mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在0℃和氬氣下使用二異丙基乙胺(0.087ml，0.49mmol)處理，然后加入固體三光氣(38mg，0.13mmol)，同時保持30分鐘?；旌衔锸褂孟aHCO3溶液(10ml)處理，用二氯甲烷萃取(2x20ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到米色固體，由EtOAc/Et2O重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的游離堿，為白色固體(90mg，≥76％)。將其溶解于二氯甲烷(2ml)，使用1M的HCl/Et2O(0.30ml)處理后在氬氣流下濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色固體MH+＝362。
1H NMR(游離堿)δ(CDCl3，400MHz)1.15-1.42(推測7H，t+m)，1.82(2H，br m)，1.92(2H，br m)，2.12(2H，br m)，2.30-2.50(5H，m)，3.10-3.13(2H，m)，3.13-3.35(1H，m)，3.52(2H，q)，4.25-4.40(1H，m)，6.73-6.80(1H，m)，6.96-7.02(1H，m)，7.05(1H，br d)，9.83(1H，s)。
實施例14. 6-溴-1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E14)
將攪拌的4-溴-N2-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D74，600mg，1.5mmol)和二異丙基乙胺(0.4ml，2.25mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液在0℃下使用三光氣(178mg，0.6mmol)處理，同時攪拌30分鐘?；旌衔镉盟惋柡蚇aHCO3溶液洗滌，然后用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到白色固體，用10％ Et2O/石油醚洗滌得到標(biāo)題化合物的游離堿，為白色固體(426mg，67％)。將其一部分(226mg)溶解于二氯甲烷(10ml)，使用1M的HCl/Et2O(5ml)處理，攪拌30分鐘后真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色固體(220mg)。MH+＝423，424。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.09(3H，t)，1.12-1.30(2H，m)，1.48-1.62(2H，m)，1.90(2H，br d)，2.05-2.18(4H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.15-3.30(4H，m)，3.41-3.55(4H，m)，4.53-4.65(1H，m)，6.95(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.66(1H，d)，10.35(1H，br m)，11.11(1H，s)。
實施例15. 1-{1-[順式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-(三氟甲基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮單鹽酸鹽(E15)
向1-(4-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(D141，0.63mmol，180mg)的二氯乙烷(5ml)溶液中加入4-(乙氧基)環(huán)己酮(D10，4當(dāng)量，2.52mmol，358mg)、Et3N(數(shù)滴)和5A分子篩。反應(yīng)放置攪拌過夜。加入NaBH(OAc)3(1.5eq.，0.9464mmol，0.2g)，反應(yīng)放置攪拌4夜?；旌衔镉?M的NaOH(1ml)堿化。反應(yīng)用NaHCO3猝滅，水溶液用二氯甲烷萃取。有機相合并后用水洗滌(2 x 50ml)，用Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)除去溶劑得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過二氧化硅柱色譜法純化(10％ MeOH/二氯甲烷)，再用BiotageKP-NHTM-二氧化硅柱色譜法處理(11％-13％ EtOAc的正己烷溶液)得到標(biāo)題化合物的游離堿23mg，9％。M++H＝412。將其隨后用HCl溶液(1M Et2O溶液)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，得到23mg。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.111(3H，t)，1.397(2H，m)，1.694(2H，q)，1.937(6H，m)，2.782(2H q)，3.240(3H，m)，3.404(2H，q)，3.536(3H，m)，4.626(1H m)，7.172(1H，d)，7.373(1H，d)，7.707(1H，s)，10.05(1H，s br)，11.45(1H，s)。
實施例16 6-乙基-1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E16)
將攪拌的4-乙基-N2-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D76，348mg，1mmol)和二異丙基乙胺(0.17ml，1.5mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液在0℃下使用三光氣(118mg，0.4mmol)處理，在0℃下攪拌30min?；旌衔镉盟惋柡蚇aHCO3溶液洗滌，然后用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到淺黃色固體。將其溶解于二氯甲烷(5ml)，使用HCl/Et2O(3ml)處理并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色固體(260mg，65％)。MH+＝372。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.05-1.33(2H，m)，1.10(3H，t)，1.21(3H，t)，1.47-1.63(2H，m)，1.85(2H，br d)，2.05-2.25(4H，m)，2.50-2.68(2H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.13-3.30(4H，m)，3.35-3.55(4H，m)，4.50-4.62(1H，m)，6.80-6.90(2H，m)，7.54(1H，s)，10.7(1H，br m)，10.80(1H，s)。
實施例17 6-環(huán)丙基-1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E17)
將攪拌的4-環(huán)丙基-N2-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D78，200mg，0.56mmol)和二異丙基乙胺(0.14ml，0.84mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液在0℃下使用三光氣(66mg，0.23mmol)處理，同時在0℃下攪拌30分鐘。溶液用水和飽和NaHCO3溶液洗滌，然后用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物溶解于二氯甲烷(10ml)，使用1M的HCl/Et2O(3ml)處理，攪拌30分鐘后真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色固體(165mg，72％)。MH+＝384。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)0.70-0.77(2H，m)，0.84-0.94(2H，m)，1.09(3H，t)，1.10-1.30(2H，m)，1.48-1.62(2H，m)，1.85(2H，br d)，1.88-2.00(1H，m)，2.04-2.20(4H，m)，2.78-2.95(2H，m)，3.15-3.30(4H，m)，3.40-3.55(4H，m)，4.50-4.62(1H，m)，6.71(1H，d)，6.85(1H，d)，7.28(1H，s)，10.6(1H，br m)，10.78(1H，s)。
實施例18. 1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-(甲氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E18)
將攪拌的N2-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-4-(甲氧基)-1，2-苯二胺(D80，120mg，0.35mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在0℃和氬氣下使用二異丙基乙胺(0.092ml，0.52mmol)處理，然后加入固體三光氣(40mg，0.14mmol)，保持30分鐘?；旌衔锸褂?0％ Na2CO3溶液(10ml)處理，用二氯甲烷萃取(2 x 15ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到米色固體，由1:1EtOAc/Et2O重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的游離堿，為白色固體(105mg，81％)。將其溶解于二氯甲烷(5ml)，使用1M的HCl/Et2O(0.3ml)處理后真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色固體(110mg)。MH+＝374。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.07(3H，t)，1.10-1.30(4H，m)，1.47-1.67(2H，m)，1.80-1.92(2H，m)，2.03-2.23(4H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.12-3.32(4H，m)，3.40-3.65(推測2H)，3.79(3H，s)，4.50-4.67(1H，m)，6.58(1H，d)，6.87(1H，d)，7.26(1H，s)，10.71(1H，s)，10.8(1H，br m)。
實施例19和20. 順式和反式-1-{1-[4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(順式＝E19；反式＝E20)
在微波容器中加入1-(4-哌啶基)-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(D83，337mg)、4-(乙氧基)環(huán)己酮(D10，190mg)、(聚苯乙烯基甲基)三甲基銨氰基硼氫化物(4.3毫當(dāng)量/g0.6g)、醋酸鈉(100mg)、二氯甲烷(10ml)、乙酸(200μl)，在110℃的微波反應(yīng)器中加熱20分鐘。加入另外的4-(乙氧基)環(huán)己酮(D10，0.06g)和(聚苯乙烯基甲基)三甲基銨氰基硼氫化物(4.3meq/g0.6g)，在110℃的微波反應(yīng)器中加熱20分鐘。冷卻后的混合物過濾后，濾液裝填在SCX柱上，先后用甲醇和氨的甲醇溶液洗脫。氨的甲醇溶液餾分蒸發(fā)后，所得到的混合物使用Waters Xbridge色譜柱純化。使用碳酸氫銨水溶液(10毫摩爾濃度，用氨水調(diào)節(jié)至pH10)和乙腈的梯度作為流動相，得到順式和反式異構(gòu)體。一旦得到后，將每種異構(gòu)體再次溶解于二氯甲烷(2ml)，加入1摩爾濃度的HCl的乙醚溶液(0.5ml)，然后除去溶劑。
得到較快洗脫出來的異構(gòu)體(反式異構(gòu)體E20)，為白色固體(0.035g)。MH+＝428。
1H NMR δ(DMSO，250MHz)1.1(3H，t)，1.1-1.3(2H，m)，1.4-1.7(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.0-2.2(4H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.1-3.4(4H，m)，3.4-3.6(4H，m)，4.5-4.7(1H，br m)，6.95-7.1(2H，m)，7.15(1H，s)，10.4(1H，br)，11.2(1H，s)。
得到較慢洗脫出來的異構(gòu)體(順式異構(gòu)體E19)，為白色固體(0.015g)。MH+＝428。
1H NMR δ(DMSO，250MHz)1.1(3H，t)，1.35-1.5(2H，m)，1.6-1.8(2H，m)，1.8-2.1(6H，m)，2.6-2.8(2H，m)，3.1-3.6(obs，m)，4.5-4.7(1H，m)，7.0-7.1(2H，m)，7.5(1H，s)，9.6-9.8(1H，br)，11.2(1H，s)。
實施例21. 順式/反式-6-甲基-1-[1-(4-三氟甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E21)
將8-[(三氟甲基)氧基]-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(D85，400mg)、THF(5ml)和5M鹽酸水溶液(5ml)的混合物在室溫下攪拌2小時，然后在二氯甲烷/水之間分配。有機層隨后干燥并得到粗酮。將該粗酮與1-(4-哌啶基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(D145，110mg，0.5mmol)、(聚苯乙烯基甲基)三甲基銨氰基硼氫化物(600mg，2.04mmol/g，1.25mmol)、二氯甲烷(2.5ml)和乙酸(0.15ml，2.5mmol)合并，在110℃的微波反應(yīng)器中加熱10分鐘。冷卻后的混合物過濾，濾液裝填在SCX柱上，先后用甲醇和氨的甲醇溶液洗脫。氨的甲醇溶液餾分蒸發(fā)后，所得到的混合物使用Waters Xbridge色譜柱純化。使用碳酸氫銨水溶液(10毫摩爾濃度，用氨水調(diào)節(jié)至pH10)和乙腈的梯度作為流動相，得到標(biāo)題化合物，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，由乙醚結(jié)晶得到異構(gòu)體的混合物42mg。
1HNMR(HCl鹽)δ(d6DMSO)1.5-2.2(9H，m)，2.35(3H，s)，2.8(2H，m)，3.2-3.6(11H，m)，4.4(0.4H，m)，4.55(1H，m)，4.7(0.6H，br s)，6.8-6.9(2H，m)，7.5(1H，2s)，10.55(0.6H，br s)，10.7(0.4H，br s)，10.8(1H，2s)，MH+398。
實施例22. 1-(1-{順式-4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E22)
將攪拌的N2-(1-{順式-4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)-4-甲基-1，2-苯二胺(D91，600mg)和二異丙基乙胺(0.6ml)的二氯甲烷(20ml)溶液在0℃和氬氣下一次性用固體三光氣(0.2g，0.67mmol)處理，攪拌至室溫過夜。混合物用二氯甲烷稀釋，稀NaHCO3溶液、鹽水洗滌，Na2SO4干燥并除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜法處理，用二氯甲烷-氨的甲醇溶液0-10％洗脫。產(chǎn)物溶解于甲醇，使用1M的HCl/乙醚處理，真空濃縮得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，為白色固體(38mg)。MH+＝384。
1H NMR δ(DMSO，400MHz)0.2(2H，m)，0.5(2H，m)，1.05(1H，m)，1.4(2H，m)，1.7(2H，m)，1.9(4H，m)，2.0(2H，m)，2.33(3H，s)，2.75(2H，m)，3.3(obs，m)，3.55(3H，m)，4.55，(1H，m)，6.79(1H，d)，6.88(1H，d)7.33(1H，s)，9.75(1H，m)，10.8(1H，s)。
實施例23. 1-(1-{反式-4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(E23)
將攪拌的N2-(1-{反式-4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)-4-甲基-1，2-苯二胺(D92，380mg，1.06mmol)和二異丙基乙胺(0.3ml)的二氯甲烷(20ml)溶液在0℃和氬氣下使用固體三光氣(126mg，0.42mmol)處理，攪拌至室溫過夜?；旌衔镉枚燃淄橄♂專aHCO3溶液、鹽水洗滌，Na2SO4干燥并除去溶劑。由乙醇(270mg)得到標(biāo)題化合物，為白色固體。將該物質(zhì)溶解于甲醇/二氯甲烷，使用1M的HCl/乙醚處理并真空濃縮得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，為白色固體(270mg)。MH+＝384。
1H NMR δ(DMSO，400MHz)0.15(2H，m)，0.45(2H，m)，0.95(1H，m)，1.2(2H，m)，1.55(2H，m)，1.85(2H，m)，2.1(4H，m)，2.32(3H，s)，2.85(2H，m)，2.9(2H，m)，3.22(obs，m)，3.5(2H，m)，4.55，(1H，m)，6.80(1H，d)，6.87(1H，d)7.51(1H，s)，10.6(1H，m)，10.8(1H，s)。
實施例24. 反式-6-甲基-1-[1-(4-環(huán)丙基氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E24)
將反式-5-甲基-N-[1-(4-環(huán)丁氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，2-苯二胺(D98，50mg，0.14mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液在0℃下先后使用三光氣(20mg，0.4當(dāng)量)和二異丙基乙胺(0.04ml，1.5當(dāng)量)處理，然后在0℃下保持1小時?；旌衔镌诙燃淄橹g分配，用碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥，蒸發(fā)后結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，由乙醚結(jié)晶分離得到鹽酸鹽31mg。
1HNMR(HCl鹽)δ(d6DMSO)1.2(2H，m)，1.5(4H，m)，1.9(3H，m)，2.15(5H，m)，2.35(3H，s)，2.8(2H，m)，3.2(4H，m)，3.5(2H，m)，4.0(1H，m)，4.6(1H，m)，6.8(2H，m)，7.4(1H，s)，10.2(1H，br s)，10.8(1H，s)，MH+384。
實施例25和26. 順式和反式-1-(1-[4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(順式＝E25；反式＝E26)
在微波容器中加入4-(2-氧代-1-苯并咪唑烷基)哌啶(0.217g，1mmol)，4-丙氧基環(huán)己酮(D19，0.22g，1.41mmol)、乙酸(0.2ml)、二氯甲烷(15ml)和(聚苯乙烯基甲基)三甲基銨氰基硼氫化物(4.3毫當(dāng)量/g)(0.75g)，在110℃的微波反應(yīng)器中加熱20分鐘。加入另外的4-丙氧基環(huán)己酮(0.156g，1.0mmol)和(聚苯乙烯基甲基)三甲基銨氰基硼氫化物(300mg)，混合物在110℃的微波反應(yīng)器中再加熱20分鐘。冷卻后的混合物真空過濾，濾液裝填在5g SCX柱上，先后用甲醇和氨的甲醇溶液洗脫。除去氨的甲醇溶液餾分中的溶劑得到300mg澄清結(jié)晶，使用Waters Xbridge色譜柱純化，使用碳酸氫銨水溶液(10mmol；用氨水調(diào)節(jié)至pH10)和乙腈的梯度作為流動相，得到順式和反式異構(gòu)體。一旦得到后，將每種異構(gòu)體再次溶解于二氯甲烷(2ml)，加入1摩爾濃度的HCl的乙醚溶液(0.5ml)，除去溶劑得到標(biāo)題化合物。
得到較快洗脫出來的異構(gòu)體(反式異構(gòu)體；E26)，為白色固體(44mg)。MH+＝358。
1HNMR δ d6DMSO，250MHz)0.86(3H，t)，1.1-1.3(3H，m)，1.4-1.7(4H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.0-2.2(4H，d)，2.7-2.9(2H，m)，3.1-3.5(推測5H，m)，3.5-3.6(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，7.0(3H，m)，7.4-7.6(1H，m)，10.0(1H，s)，10.9(1H，s)。
得到較慢洗脫出來的異構(gòu)體(順式異構(gòu)體；E25)，為白色固體(15mg)。MH+＝358。
1HNMR δ(d6DMSO，250MHz)0.9(3H，t)，1.35-2.1(推測13H，br m)，2.6-2.9(2H，br s)，3.1-3.45(推測5H，br m)，3.5(2H，br s)，4.45-4.7(1H，br m)，7.0(3H，s)，7.5(1H，br m)，10.0(1H，br s)，10.9(1H，s)。
實施例27. 6-溴-1-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E27)
將攪拌的4-溴-N2-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D100，574mg，1.4mmol)和二異丙基乙胺(0.35ml，2.1mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液在0℃下使用三光氣(166mg，0.56mmol)處理，同時在0℃下攪拌30分鐘。混合物用水和飽和NaHCO3溶液洗滌，然后用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到白色固體，用10％ Et2O/石油醚混合物洗滌得到標(biāo)題化合物的游離堿(398mg，65％)。將其中一部分(198mg)溶解于二氯甲烷(10ml)，使用1M的HCl/Et2O(5ml)處理，攪拌30分鐘后真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色固體(200mg)。MH+＝437，438。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)0.87(3H，t)，1.12-1.30(2H，m)，1.42-1.63(4H，m)，1.90(2H，br d)，2.05-2.20(4H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.10-3.30(4H，m)，4.43-4.54(2H，m)，4.50-4.65(1H，m)，6.95(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.68(1H，s)，10.32(1H，br m)，11.12(1H，s)。
實施例28 6-乙基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E28)
將攪拌的4-乙基-N2-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D102，180mg，0.5mmol)和二異丙基乙胺(0.085ml，0.75mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液在0℃下使用三光氣(59.2mg，0.12mmol)處理，同時在0℃下攪拌30分鐘。混合物用水和飽和NaHCO3溶液洗滌，然后用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到白色固體。將其溶解于二氯甲烷(5ml)，使用HCl/Et2O(3ml)處理并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色固體(200mg，95％)。MH+＝386。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)0.86(3H，t)，1.15-1.30(5H，t+m)，1.42-1.62(4H，m)，1.82-1.92(2H，m)，2.08-2.18(4H，m)，2.61(2H，q)，2.76-2.90(2H，m)，3.14-3.3(4H，m)，3.38(2H，t)，3.50(2H，br d)，4.50-4.62(1H，m)，6.83(1H，d)，6.89(1H，d)，7.43(1H，s)，10.35(1H，br m)，10.78(1H，s)。
實施例29 6-環(huán)丙基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E29)
將攪拌的4-環(huán)丙基-N2-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D104，70mg，0.2mmol)和二異丙基乙胺(0.5ml)的二氯甲烷(10ml)溶液在0℃下使用三光氣(28mg，0.1mmol)處理，同時在0℃下加熱30分鐘。溶液用水和飽和NaHCO3溶液洗滌，然后用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物溶解于二氯甲烷(5ml)，使用1M的HCl/Et2O(1ml)處理，攪拌30分鐘后真空濃縮得到標(biāo)題化合物(70mg，81％)。MH+＝398。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)0.70-0.78(2H，m)，0.83-0.91(5H，t+m)，1.12-1.28(2H，m)，1.42-1.62(4H，m)，1.82(2H，br d)，1.90-2.00(1H，m)，2.10(2H，br d)，2.18(2H，br d)，2.85-3.00(2H，m)，3.12-3.30(4H，m)，3.37(2H，t)，3.48(2H，br d)，4.52-4.62(1H，m)，6.70(1H，dd)，6.85(1H，d)，7.38(1H，s)，10.78(1H，s)，11.04(1H，br m)。
實施例30和31. 順式和反式-1-{1-[4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(順式＝E30；反式＝E31)
在微波容器中加入1-(4-哌啶基)-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(D83，337mg)、4-(丙氧基)環(huán)己酮(D19，190mg)、(聚苯乙烯基甲基)三甲基銨氰基硼氫化物(4.3毫當(dāng)量/g0.6g)、醋酸鈉(100mg)、二氯甲烷(10ml)、乙酸(200μl)，在110℃的微波反應(yīng)器中加熱總共30分鐘。冷卻后的混合物過濾，濾液裝填在SCX柱上，先后用甲醇和氨的甲醇溶液洗脫。氨的甲醇溶液餾分蒸發(fā)后，所得到的混合物使用Waters Xbridge色譜柱純化。使用梯度碳酸氫銨水溶液(10毫摩爾濃度，用氨水調(diào)節(jié)至pH10)和乙腈作為流動相，得到順式和反式異構(gòu)體。
得到較快洗脫出來的異構(gòu)體(反式異構(gòu)體；E31)，為白色固體(0.071g)。MH+＝442。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.91(3H，t)，1.2-1.4(5H，m)，1.85(2H，m)，1.94(2H，m)，2.11(2H，m)，2.4(4H，m)，3.07(2H，m)，3.15(1H，m)，3.41(2H，t)，4.30(1H，m)，6.93(1H，d)，7.02(1H，d)7.16(1H，m)，9.02(1H，s)。
19F NMR δ(d6DMSO)-58.24ppm 得到較慢洗脫出來的異構(gòu)體(順式異構(gòu)體E30)，為白色固體(0.077g)。MH+＝442。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)0.91(3H，t)，1.4(2H，m)，1.55-1.75(6H，m)，1.82(2H，m)，2.00(2H，m)，2.3-2.5(4H，m)，3.07(2H，m)，3.15(1H，m)，3.33(2H，t)，3.45(1H，m)，4.30(1H，m)，6.93(1H，d)7.04(1H，d)，7.17(1H，m)，9.16(1H，s)。
19F NMR δ(d6DMSO)-58.23ppm 實施例32. 1-{1-[順式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E32)
將攪拌的N2-{1-[順式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-4-甲基-1，2-苯二胺(D106，150mg，0.44mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在0℃和氬氣下使用二異丙基乙胺(0.116ml，0.65mmol)處理，再加入固體三光氣(51mg，0.174mmol)，同時在0℃下保持1.5小時?；旌衔镉孟aHCO3溶液(10ml)處理，用二氯甲烷萃取(2 x 10ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，真空濃縮后，固體殘余物由二氯甲烷/EtOAc重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的游離堿，為白色固體(115mg，71％)。將一部分產(chǎn)物(84mg)溶解于二氯甲烷(2ml)和MeOH(5ml)的混合物，使用1M的HCl/Et2O(0.35ml)處理并真空濃縮。用Et2O研磨得到固體，濾出后用Et2O洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(86mg)。MH+＝372。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.13(3H，t)，1.36(3H，s)，1.48-1.62(2H，m)，1.67-1.77(2H，m)，1.80-1.92(4H，br m)，1.92-2.05(2H，m)，2.33(3H，s)，2.82-3.00(2H，m)，3.13-3.27(2H，m)，3.41(2H，q)，3.50(1H，s)，3.67(2H，br d)，4.55-4.67(1H，m)，6.79(1H，d)，6.87(1H，d)，7.55(1H，s)，9.95(1H，br m)，10.80(1H，s)。
實施例33. 1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E33)
將攪拌的N2-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-4-甲基-1，2-苯二胺(D108，160mg，0.464mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在0℃和氬氣下使用二異丙基乙胺(0.124ml，0.696mmol)處理，然后加入固體三光氣(55mg，0.186mmol)，同時在0℃下保持1.5小時?；旌衔锸褂孟aHCO3溶液(10ml)處理，用二氯甲烷萃取(2 x 10ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，真空濃縮后殘余物由1:1 Et2O/EtOAc結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的游離堿，為白色固體(120mg，70％)。將部分產(chǎn)物(85mg)溶解于二氯甲烷(3ml)和MeOH(5ml)的混合物，使用1M的HCl/Et2O(0.35ml)處理并真空濃縮。殘余物用Et2O研磨得到固體，濾出后用Et2O洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(86mg)。MH+＝372。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.11(3H，t)，1.22-1.40(2H，m)，1.34(3H，s)，1.85(2H，br d)，1.90-2.05(6H，m)，2.32(3H，s)，2.86-3.01(2H，m)，3.12-3.38(3H，m)，3.47(2H，q)，3.65(2H，br d)，4.54-4.68(1H，m)，6.79(1H，d)，6.86(1H，d)，7.65(1H，s)，10.40(1H，br m)，10.76(1H，s)。
實施例34. 6-甲基-1-{1-[順式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮單鹽酸鹽(E34)
(E34) 將(2-氨基-5-甲基苯基){1-[順式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D112，53mg，0.128mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)，加入Hunigh堿二異丙基乙胺(1.5當(dāng)量，32微升)。混合物隨后冷卻至0℃，然后在0℃下分批加入雙(三氯甲基)碳酸酯(0.4當(dāng)量，0.05mmol，15mg)?；旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?.5小時，然后用鹽水猝滅，堿化至pH＝10，所得到的水相用EtOAc萃取(2x)。合并有機相，干燥(Na2SO4)，過濾后蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過二氧化硅色譜法處理(MeOH-NH3-二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物的游離堿(40mg，75％)。隨后將其溶解于二氯甲烷(2ml)，在室溫下使用HCl溶液(1M的Et2O溶液，0.2ml)處理。混合物在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)除去溶劑得到標(biāo)題化合物(43mgs，完全轉(zhuǎn)化)。M++H＝385。
1HNMR δ(DMSO，500MHz)0.900(3H，t)，1.351(3H，s)，1.524(4H，m)，1.728(2H，d)，1.909(6H，m)，2.341(3H，s)，2.809(2H，q)，3.177(2H，q)，3.329(2H，t)，3.467(1H，s br)，3.667(2H，d)，3.567(1H，m)，6.805(1H，m)，6.872(1H，d)，7.361(1H，s)，9.461(1H，t，寬峰)，10.774(1H，s)。
實施例35. 6-甲基-1-{1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮單鹽酸鹽(E35)
將(2-氨基-5-甲基苯基){1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D113，45mg，0.128mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)，加入Hunigh堿(1.5當(dāng)量，32微升)?；旌衔镫S后冷卻至0℃，然后在0℃下分批加入雙(三氯甲基)碳酸酯(0.4當(dāng)量，0.05mmol，15mg)?；旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?.5小時后，用鹽水猝滅，堿化至pH＝10，所得到的水相用EtOAc萃取(2x)。合并有機相，用Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)除去溶劑得到粗產(chǎn)物，通過二氧化硅色譜法純化(MeOH-NH3-二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物的游離堿(50mg，完全轉(zhuǎn)化)。然后將其溶解于二氯甲烷(2ml)，在室溫下使用HCl溶液(1M的Et2O溶液，0.2ml)處理。混合物在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)除去溶劑得到標(biāo)題化合物(55mgs，完全轉(zhuǎn)化)。M++H＝385。
1HNMR δ(DMSO，500MHz)0.444(3H，t)，1.287(5H，m)，1.485(2H，m)，1.919(8H，m)，2.326(3H，s)，2.903(2H，q)，3.190(3H，m)，3.376(2H，在水峰下)，3.640(2H，d)，4.589(1H，m)，6.793(1H，d)，6.862(1H，d)，7.578(1H，s)，10.203(1H，t，寬峰)，10.760(1H，s)。
實施例36. 反式6-甲基-1-[1-(1-乙基-4-丙氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E36)
將反式5-甲基-N-[1-(1-乙基-4-丙氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，2-苯二胺(D126，40mg，0.1mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液在0℃下先后使用三光氣(12mg，0.04mmol)和二異丙基乙胺(0.03ml，0.15mmol)處理，然后在0℃下保持30分鐘。混合物在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間分配。干燥，蒸發(fā)后由乙醚結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為游離堿。將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，同樣由乙醚分離得到，20mg。
1HNMR(HCl鹽)δ(d6DMSO)0.85(3H，t)，1.05(3H，t)，1.3(2H，m)，1.5(2H，m)，1.9(4H，m)，2.05(4H，m)，2.35(3H，s)，2.8(2H，m)，3.2(2H，m)，3.6(2H，m)，4.6(1H，m)，6.8(2H，m)，7.35(1H，s)，9.1(1H，br s)，10.8(1H，s)，MH+400。
實施例37. 3-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-腈鹽酸鹽(E37)
將攪拌的4-氨基-3-({1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基)苯甲腈(D128，120mg，0.35mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在0℃和氬氣下使用二異丙基乙胺(0.092ml，0.52mmol)處理，然后加入固體三光氣(40mg，0.14mmol)并保持1小時?；旌衔锸褂?0％Na2CO3溶液(10ml)處理，用二氯甲烷萃取(2 x 15ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，真空濃縮后殘余物使用WatersXbridge色譜柱純化，用乙腈/水/0.1％甲酸洗脫得到標(biāo)題化合物的游離堿，為白色固體(50mg，39％)。將其(85mg)溶解于二氯甲烷(5ml)，使用1M的HCl/Et2O(0.2ml)處理，真空濃縮得到標(biāo)題化合物，為白色固體(54mg)。MH+＝369。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.09(3H，t)，1.10-1.30(2H，m)，1.47-1.63(2H，m)，1.92(2H，br d)，2.05-2.18(4H，m)，2.71-2.88(2H，m)，3.18-3.40(推測4H，m)，3.4-3.55(推測4H，m)，4.57-4.70(1H，m)，7.16(1H，d)，7.48(1H，d)，7.99(1H，s)，10.26(1H，br m)，11.55(1H，s)。
實施例38. 3-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-腈鹽酸鹽(E38)
將攪拌的4-氨基-3-({1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}氨基)苯甲腈(D130，60mg，0.168mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在0℃和氬氣下先后使用二異丙基乙胺(42μL，0.252mmol，32.5mg)和固體三光氣(19mg，0.067mmol)處理，同時在0℃下保持1小時。混合物使用NaHCO3水溶液(10ml)處理，用二氯甲烷萃取(2 x 15ml)。合并的萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮得到橙色殘余物。殘余物隨后使用Waters Xbridge色譜柱在高pH下純化，得到標(biāo)題化合物的游離堿(24mg，38％)，然后將其使用1M的HCl/乙醚(0.25ml)處理，蒸發(fā)除去溶劑得到標(biāo)題化合物(24mg，34％)，為白色固體。
1H NMR(游離堿)δ(CDCl3，400MHz)0.96(3H，s)，1.21(3H，t)，1.43-1.71(6H，m)，1.84-1.94(4H，m)，2.23-2.30(4H，m)，3.18(2H，d)3.5(1H，m)，3.52(2H，q)，4.29(1H，m)，7.15(1H，d)，7.4(1H，d)，7.52(1H，s)，9.81(1H，s)。
實施例39. 1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-(甲磺?；?-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E39)
將攪拌的6-溴-1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(E14的游離堿)(130mg，0.31mmol)的DMSO(1ml)溶液在室溫和氬氣下使用甲亞磺酸鈉(sodium methanesulphinate)(35mg，0.34mmol)、碘化亞銅(I)(5.9mg，0.031mmol)和L-脯氨酸鈉鹽(8.5mg，0.062mmol)處理，然后在95℃下加熱18小時。加入另外的亞磺酸鈉(sodium sulphinate)(70mg)、碘化亞銅(I)(12mg)和L-脯氨酸鈉鹽(17mg)，混合物在95℃下再加熱58小時?；旌衔锓爬浜螅褂?0％ Na2CO3溶液(20ml)和EtOAc(25ml)處理，充分振搖后通過Kieselguhr過濾。分離EtOAc層，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物使用Waters Xbridge色譜柱純化，用乙腈/水/0.1％甲酸洗脫得到標(biāo)題化合物的游離堿，為白色固體(12mg)。將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，為黃色固體。MH+＝422。
1H NMR(游離堿)δ(CDCl3，400MHz)1.20-1.40(4H，m)，1.21(3H，t)，1.80-2.05(4H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.34-2.52(推測5H，m)，3.02-3.12(推測2H，m)，3.10(3H，s)，3.17-3.27(1H，m)，3.52(2H，q)，4.23-4.37(1H，m)，7.24(1H，d)，6.89(1H，dd)，7.80(1H，d)，10.20(1H，br s)。
實施例40. 6-甲基-1-{1-[順式-4-(2-丙炔-1-基氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(E40)
將攪拌的4-甲基-N2-{1-[順式-4-(2-丙炔-1-基氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D136，200mg，0.58mmol)和二異丙基乙胺(200μl)的二氯甲烷(10ml)溶液在0℃和氬氣下使用固體三光氣(0.07mg)處理，同時攪拌2小時。混合物用二氯甲烷稀釋，稀NaHCO3溶液洗滌，硫酸鈉干燥后除去溶劑。由乙醚得到標(biāo)題化合物，為白色固體(156mg)。MH+＝368。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.45(2H，m)，1.55-1.8(obs，m)，1.85(2H，m)，2.02(2H，m)，2.4(obs，m)，3.05(2H，m)，3.75(1H，m)，4.15(2H，s)，4.34(1H，m)，6.83(1H，d)，6.92(1H，d)，7.14(1H，s)，8.44(1H，s)。
實施例41. 6-甲基-1-{1-[反式-4-(2-丙炔-1-基氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(E41)
將攪拌的4-甲基-N2-{1-[反式-4-(2-丙炔-1-基氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D137，280mg)和二異丙基乙胺(0.3ml)的二氯甲烷(20ml)溶液在0℃和氬氣下使用固體三光氣(97mg)處理，同時攪拌1小時?；旌衔镉枚燃淄橄♂?，稀NaHCO3溶液洗滌，Hydromatrix干燥后除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠色譜法處理，用二氯甲烷-氨的甲醇溶液0-10％洗脫。得到標(biāo)題化合物，為白色固體(180mg)。MH+＝368。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)1.2-1.4(5H，m)，1.8(2H，m)，1.95(1H，m)，2.12(2H，m)，2.4(8H，m)，3.06(2H，m)，3.45(1H，m)，4.19(2H，s)，4.33(H，m)，6.83(1H，d)，6.93(1H，d)，7.12(1H，s)，8.17(1H，s)。
實施例42. 1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-氟-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E42)
將攪拌的(2-氨基-5-氟苯基){1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D147，97mg，0.277mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液在0℃和氬氣下先后使用二異丙基乙胺(70μL，0.415mmol，53mg)和固體三光氣(33mg，0.11mmol)處理，同時在0℃下攪拌1小時?；旌衔锸褂孟aHCO3溶液(20ml)處理后，用二氯甲烷萃取(2 x 25ml)。合并的萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮得到標(biāo)題化合物的游離堿。隨后將該殘余物使用Et2O(5ml)處理，收集所得到的沉淀，為游離堿(31mg)。然后將其使用1M的HCl/乙醚(0.25ml)處理并攪拌20分鐘，固體過濾后得到標(biāo)題化合物(38mg，33％)，為白色固體。MH+376。
1H NMR(游離堿)δ(CDCl3，400MHz)0.94(3H，s)，1.19-1.26(4H，m)，1.48-1.52(2H，m)，1.64-1.70(2H，m)，1.82-1.92(4H，m)，2.22-2.36(4H，m)，3.14-3.16(2H，d)，3.43-3.53(4H，m)，4.23-4.28(1H，m)，6.74-6.79(1H)，6.95-7.02(2H，m)，8.63(1H，s)。
實施例43. 6-氟-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E43)
在室溫和氬氣下，將二異丙基乙胺(210μL，1.23mmol)加入至(2-氨基-5-氟苯基){1-[反式-4-(甲氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D155，205mg，0.61mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。反應(yīng)冷卻至0℃，分批加入三光氣(69mg，0.23mmol)。反應(yīng)攪拌1小時后加入2M的NaOH(10mL)。混合物隨后用CH2Cl2(20mL)和飽和NaHCO3(20mL)稀釋。水層用CH2Cl2萃取(2x)，合并后的有機相干燥后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮得到紫色固體。該殘余物使用EtOAc-Et2O(1:1，4mL)處理，得到白色固體，將其與甲苯共沸(2 x 5mL)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為白色固體。該游離堿先后使用MeOH(2mL)和1M的HCl的Et2O溶液(0.58mL)處理?；旌衔飻嚢?0分鐘后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得到標(biāo)題化合物(103mg，42％)，為淺黃色固體。MH+362。
1H NMR δ(DMSO-d6，400MHz)1.22-1.38(5H，m)，1.78-2.08(8H，m)，2.73-2.88(2H，m)，3.07-3.30(3H，m)，3.23(3H，s)，3.62-3.71(2H，m)，4.62(1H，m)，6.79-6.88(1H，m)，6.94-7.00(1H，m)，7.56(1H，m)，9.80(1H，m)，10.99(1H，s)。
實施例44. 6-氯-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E44)
在室溫和氬氣下，將二異丙基乙胺(290μL，1.70mmol)加入至(2-氨基-5-氯苯基){1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D157，305mg，0.87mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。反應(yīng)冷卻至0℃，分批加入三光氣(86mg，0.29mmol)。反應(yīng)攪拌1小時后加入2M的NaOH(10mL)?；旌衔镫S后用CH2Cl2(20mL)和飽和NaHCO3(20mL)稀釋。水層用CH2Cl2萃取(2x)，合并后的有機相干燥后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。粗殘余物使用CH2Cl2處理后過濾。固體用EtOAc研磨得到粉紅色固體，與甲苯共沸(6x2mL)，然后溶解于熱MeOH-CH2Cl2，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。固體再次溶解于熱MeOH-CH2Cl2，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得到標(biāo)題化合物的游離堿，為灰白色固體。將該游離堿先后懸浮于MeOH(2mL)和1M的HCl的Et2O溶液(0.45mL)。混合物攪拌30分鐘后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得到標(biāo)題化合物(92mg，26％)，為淺粉紅色固體。M(Cl-35)+378，M(Cl-37)H+380。
1H NMR δ(DMSO-d6，400MHz)1.24-1.38(5H，m)，1.71-1.82(2H，m)，1.90-2.08(6H，m)，2.67-2.79(2H，m)，3.08-3.26(3H，m)，3.26(3H，s)。3.62-3.31(2H，m)，4.49(1H，m)，6.98-7.07(2H，m)，7.52-7.58(1H，m)，9.36(1H，m)，11.12(1H，s)。
實施例45. 6-(乙氧基)-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E45)
將三光氣(0.082g)加入至4-(乙氧基)-N2-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D160，0.26g)、二氯甲烷(20ml)和二異丙基乙胺(1ml)的溶液中，同時在冰浴溫度下攪拌。溶液攪拌至室溫過夜，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠色譜法處理，用0-10％二氯甲烷-氨的甲醇溶液洗脫得到標(biāo)題化合物的游離堿，為白色固體(0.12g)。將其溶解于二氯甲烷，使用氯化氫的乙醚溶液處理，除去溶劑后由乙醚(0.105g)得到標(biāo)題化合物，為白色固體。MH+＝388。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)(游離堿)0.93(3H，s)，1.45-1.7(～11H，m)，1.8-2.0(4H，m)，2.2-2.4(4H，m)，3.1(2H，m)，3.3(obs，m)，4.05(2H，m)，6.59(1H，d of d)，6.86(1H，d)，6.92(1H，d)，8.65(1H，s)。
實施例46. 6-(乙氧基)-1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E46)
(E46) 將三光氣(0.02g)加入至4-(乙氧基)-N2-{1-[反式-1-甲基-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D162，0.09g)、二氯甲烷(10ml)和二異丙基乙胺(1ml)的溶液中，同時在冰浴溫度下攪拌。溶液攪拌至室溫過夜，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠色譜法處理，用0-10％二氯甲烷-氨的甲醇溶液洗脫得到標(biāo)題化合物的游離堿，為油狀物(0.08g)。將其溶解于二氯甲烷，使用氯化氫的乙醚溶液處理，除去溶劑后由乙醚(0.067g)得到標(biāo)題化合物，為白色固體。MH+＝402。
1H NMR δ(d6DMSO，250MHz)(游離堿)0.94(3H，s)，1.22(3H，t)，1.4-1.7(obs，m)，1.8-2.0(4H，m)，2.2-2.4(4H，m)，3.15(2H，m)，34-3.6(3H，m)，4.05(2H，q)，4.25(1H，m)，6.60(1H，d of d)，6.80(1H，d)，7.00(1H，d)，9.8(1H，s)。
實施例47. 6-氯-1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E47)
在室溫和氬氣下，將固體支持的二異丙基芐胺(293mg，1.04mmol)加入至(2-氨基-5-氯苯基){1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}胺(D164，139mg，0.38mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。反應(yīng)冷卻至0℃，逐滴加入三光氣(42mg，0.14mmol)。反應(yīng)攪拌2小時后加入2M的NaOH(10mL)。混合物隨后過濾，用飽和NaHCO3溶液洗滌。水層用CH2Cl2萃取(2x)，合并后的有機相干燥(Na2SO4)后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮得到褐色固體。該固體用EtOAc研磨得到淺褐色固體，通過色譜法純化(摻雜胺的二氧化硅，己烷-EtOAc)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為淺褐色固體。將該游離堿懸浮于MeOH(2mL)，然后加入1M的HCl的Et2O溶液(0.33mL)?；旌衔飻嚢?0分鐘后過濾得到標(biāo)題化合物(63mg，38％)，為淺粉紅色固體。
M(Cl-35)+392，M(Cl-37)H+394。
1HNMR δ(DMSO-d6，400MHz)1.10(3H，t，J7)，1.28-1.40(5H，m)，1.76(2H，m)，1.90-2.05(6H，m)，2.71(2H，m)，3.15(3H，m)，3.48(2H，q，J7)，3.66(2H，m)，4.58(1H，m)，7.02(2H，m)，7.55(1H，s)，9.34(1H，m)，11.11(1H，s)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其鹽或溶劑化物
其中
·R6選自氫、氰基、鹵素、C1-6烷基、被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C3-6環(huán)烷基、被一個或多個氟原子取代的C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基和被一個或多個氟原子取代的C1-6烷氧基；
·R選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基和C2-6炔基，任何烷基或環(huán)烷基任選被一個或多個氟原子取代；以及
·Q是氫或C1-6烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6選自氫、氰基、鹵素、C1-6烷基、被一個、兩個或三個氟原子取代的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基和被一個、兩個或三個氟原子取代的C1-6烷氧基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R6選自氫、氰基、氟、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺?；?、三氟甲基和環(huán)丙基。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項所述的化合物，其中R選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基和C2-4炔基，任何烷基或環(huán)烷基任選被一個、兩個或三個氟原子取代。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R選自甲基、乙基、丙基、異丙基、CF3、環(huán)丙基甲基、丙炔基和環(huán)丁基。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項所述的化合物，其中Q選自氫和C1-3烷基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其是
1)6-甲基-1-[1-(順式-4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
2)6-甲基-1-[1-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
3)1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
4)1-{1-[順式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
5)6-甲基-1-{1-[順式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
6)6-甲基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
7)6-甲基-1-(1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
8)6-甲基-1-{1-[順式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
9)6-甲基-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
10)6-甲基-1-(1-{順式-4-[(1-甲基乙基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
11)順式-(1-[4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
12)反式-1-(1-[4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
13)1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-氟-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
14)6-溴-1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
15)1-{1-[順式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-(三氟甲基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
16)6-乙基-1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
17)6-環(huán)丙基-1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
18)1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-(甲氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
19)順式-1-{1-[4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
20)反式-1-{1-[4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
21)6-甲基-1-[1-(4-三氟甲氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
22)1-(1-{順式-4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
23)1-(1-{反式-4-[(環(huán)丙基甲基)氧基]環(huán)己基}-4-哌啶基)-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
24)反式-6-甲基-1-[1-(4-環(huán)丙基氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
25)順式-1-(1-[4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
26)反式-1-(1-[4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
27)6-溴-1-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
28)6-乙基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
29)6-環(huán)丙基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
30)順式-1-{1-[4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
31)反式-1-{1-[4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
32)1-{1-[順式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
33)1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
34)6-甲基-1-{1-[順式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
35)6-甲基-1-{1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
36)反式-6-甲基-1-[1-(1-乙基-4-丙氧基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
37)3-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-腈
38)3-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-腈
39)1-{1-[反式-4-(乙氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-(甲磺酰基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
40)6-甲基-1-{1-[順式-4-(2-丙炔-1-基氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
41)6-甲基-1-{1-[反式-4-(2-丙炔-1-基氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
42)1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-6-氟-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
43)6-氟-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
44)6-氯-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
45)6-(乙氧基)-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
46)6-(乙氧基)-1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
47)6-氯-1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基環(huán)己基]-4-哌啶基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
或其鹽或溶劑化物。
8.藥物組合物，其含有如權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物和可藥用載體。
9.如權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物，其用于治療。
10.如權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物，其用于治療需要激動毒蕈堿M1受體的病癥。
11.如權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物，其用于治療精神障礙或認(rèn)知缺損。
12.如權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物在制備用于治療需要激動毒蕈堿M1受體的病癥的藥物中的用途。
13.如權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物在制備用于治療精神障礙或認(rèn)知缺損的藥物中的用途。
14.治療需要激動毒蕈堿M1受體的病癥的方法，所述方法包括向有該需要的哺乳動物施用有效量的如權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物。
15.治療精神障礙或認(rèn)知缺損的方法，所述方法包括向有該需要的哺乳動物施用有效量的如權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物。
16.制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，所述方法選自
(i)方法(A1)，其包括將式(II)化合物與式(III)化合物在適合還原烷基化的條件下偶聯(lián)
式(II)中R6’是如權(quán)利要求1中定義的基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，
式(III)中R’是如權(quán)利要求1中定義的基團R或者可轉(zhuǎn)化為R的基團；
(ii)方法(A2)，其包括將如方法(A1)中定義的式(II)化合物與如方法(A1)中定義的式(III)化合物在氰化物源存在下、在適合Grignard反應(yīng)的條件下反應(yīng)，形成氰基中間體(XXXX)
其中R6’是如權(quán)利要求1中定義的基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，R’是如權(quán)利要求1中定義的基團R或者可轉(zhuǎn)化為R的基團，Q是C1-6烷基，以及X是溴、碘或氯；
(iii)方法(B)，其包括將式(IV)化合物與式(V)化合物任選在惰性溶劑中、任選在堿存在下、且任選在加熱下進行反應(yīng)
式(IV)中R6’是如權(quán)利要求1中定義的基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，R’是如權(quán)利要求1中定義的基團R或者可轉(zhuǎn)化為R的基團，Q如權(quán)利要求1中定義，
式(V)中X和Y均表示離去基團；
(iv)方法(C)，其包括將式(VI)化合物用鈀或銅催化劑(VII)處理完成分子內(nèi)環(huán)化
式(VI)中R6’是如權(quán)利要求1中定義的基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，R’是如權(quán)利要求1中定義的基團R或者可轉(zhuǎn)化為R的基團，Q如權(quán)利要求1中定義，以及Z是離去基團例如溴、碘、氯或三氟甲磺酸基；
(v)方法(D)，其包括將式(VIII)化合物與式(IX)化合物通過在惰性溶劑例如二甲苯中加熱，隨后還原哌啶雙鍵進行偶聯(lián)
式(VIII)中R6’是如權(quán)利要求1中定義的基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，
式(IX)中R’是如權(quán)利要求1中定義的基團R或者可轉(zhuǎn)化為R的基團，Q如權(quán)利要求1中定義，以及Ra是C1-5烷基；
(vi)方法(E)，其包括將式(X)化合物與試劑/試劑的組合反應(yīng)以實現(xiàn)化合物(X)的Curtius重排，再分子內(nèi)環(huán)化
式(X)中R6’是如權(quán)利要求1中定義的基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，R’是如權(quán)利要求1中定義的基團R或者可轉(zhuǎn)化為R的基團，Q如權(quán)利要求1中定義；
以及
(vii)方法(F)，其包括將式(XI)化合物與式(XII)化合物在烷基化或Mitsunobu反應(yīng)條件下偶聯(lián)
式(XI)中R6’是如權(quán)利要求1中定義的基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，
式(XII)中R’是如權(quán)利要求1中定義的基團R或者可轉(zhuǎn)化為R的基團，Q如權(quán)利要求1中定義，以及Z是羥基或離去基團；
以及對于上述的任何方法，隨后任選進行下述步驟
-除去任意的保護基團；和/或
-將式(I)化合物或其鹽或溶劑化物轉(zhuǎn)化為其它的式(I)化合物或其鹽或溶劑化物。
17.式(II)化合物或其鹽或溶劑化物、或式(IV)化合物或其鹽或溶劑化物、或式(VI)化合物或其鹽或溶劑化物、或式(X)化合物或其鹽或溶劑化物
其中在各個式(II)、式(IV)、式(VI)和式(X)中，R6’是如權(quán)利要求1中定義的基團R6或者可轉(zhuǎn)化為R6的基團，以及Z是離去基團。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物、鹽和溶劑化物，其中Q、R和R6如權(quán)利要求中所定義。本發(fā)明還公開了該化合物用于治療，例如治療精神障礙和認(rèn)知缺損中的用途。
文檔編號A61K31/4184GK101448495SQ200780018823
公開日2009年6月3日 申請日期2007年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月22日
發(fā)明者戴維·G·庫珀, 伊恩·T·福布斯, 文森佐·加齊亞, 堅 金, 揚·勞查特, 格雷厄姆·沃克, 保羅·A·懷曼 申請人:葛蘭素集團有限公司