專利名稱：作為抗血栓形成劑的雙哌啶類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制血纖維蛋白原與Gp Ⅱb/Ⅲa血小板受體結(jié)合的可以作為抗血栓形成劑用于治療的新化合物。
在導(dǎo)致血栓(凝塊)形成并隨后導(dǎo)致其蔓延的病理過程中，血小板凝集代表關(guān)鍵步驟，因?yàn)樗谴爽F(xiàn)象惡化的根源。具體地講，一旦血栓被引發(fā)，特別是在動(dòng)脈血循環(huán)中，若干相互依存的生化反應(yīng)發(fā)生，使得越來越多血小板通過溶解性血纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為增大血小板團(tuán)塊的不溶性血纖維蛋白絲而凝集，其先發(fā)生在動(dòng)脈血管損傷部位，隨后在此血管腔中發(fā)展。
在此血小板凝集機(jī)制中，Gp Ⅱb/Ⅲa受體的激活是血小板凝集擴(kuò)大的根源。纖維蛋白原可以通過其兩個(gè)二聚體與這些受體結(jié)合、增強(qiáng)血小板之間的結(jié)合并因此引起了血小板團(tuán)塊的形成，在動(dòng)脈粥樣斑塊的破裂位點(diǎn)形成血栓。
不論在進(jìn)行處置心臟病治療(經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)；移植片固定模的插入)、心臟手術(shù)(主動(dòng)脈-冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)；瓣膜手術(shù))、在急性心臟病中(心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征等)還是在某些腦局部缺血中或可能使后續(xù)抗血栓治療復(fù)雜化的在心肌局部缺血過程中出現(xiàn)的所有動(dòng)脈血栓形成中，血小板凝集機(jī)制都是特別活躍的。
因此，抑制或防止與破損動(dòng)脈硬化斑接觸的血小板的活化，代表治療血栓形成、特別是動(dòng)脈血栓形成的新且有效的治療方法，并且是防止包括不穩(wěn)定性心絞痛和心肌梗塞在內(nèi)的急性冠狀動(dòng)脈綜合征的有效手段。
本發(fā)明提供血纖維蛋白原與Gp Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合的新的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。
本發(fā)明還提供可以口服給藥的、可以獲得延長(zhǎng)的作用期并避免出血危險(xiǎn)的化合物。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的化合物及其與藥用酸形成的加成鹽式Ⅰ 其中ⅰ)R1選自-C1-C4烷基、C3-C12單或雙環(huán)環(huán)烷基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基，這些基團(tuán)任選地被選自鹵素和羥基的基團(tuán)取代；-單、雙或三環(huán)C6-C14芳基，-雜芳基，選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和吡嗪基；-芳核被任選地取代的苯基(C1-C4)烷基和萘基(C1-C4)烷基，所述芳基和雜芳基可被獨(dú)立地選自如下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷氧基、硝基，其中R是C1-C4烷基的基團(tuán)-COOR、-CH2COOR或-O-CH2-COOR，-下式的基團(tuán) 其中R4和R4′選自C1-C8烷基和單或多環(huán)C3-C12環(huán)烷基，這些基團(tuán)任選地被選自鹵素和羥基的基團(tuán)取代，R4′也可以是氫，或者R4和R4′一起形成四亞甲基或五亞甲基，這后兩個(gè)基團(tuán)本身可以被特別是C6-C14芳基或(C6-C14)芳基(C1-C4)烷基取代；-下式的基團(tuán) 其中m=1至4而R5選自苯基、甲氧基苯基、吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并噻吩基和苯并呋喃基，而R2是氫，ⅱ)或者R1是氫而R2選自下式的基團(tuán)-NH-CO-R6，R6選自C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷氧基、芐氧基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基和苯并二氧雜環(huán)己烷基，及下式的基團(tuán)-NH-SO2-R7，R7選自-C1-C5烷基，其任選地被選自鹵素、羥基和三氟甲基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；-C2-C5鏈烯基；-單或雙環(huán)C3-C12環(huán)烷基；-單、雙或三環(huán)C6-C14芳基；-雜芳基，選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、苯并二氧雜環(huán)已烷基，苯并二氧雜環(huán)戊烯基、異噁唑基、苯并二噁英基、苯并噻吩基、噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基和苯并噻唑基；-苯基(C1-C4)烷基和萘基(C1-C4)烷基；-及下式的基團(tuán) 其中n=1、2或3而B選自-CH2-、O或S及-NH-，
芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、三氟甲基、C1-4烷硫基、C1-C4烷氧基、C1-4烷基磺?；⑾趸?、二((C1-C4)烷基)氨基、其中R是C1-C4烷基的基團(tuán)-COOR、-CH2-COOR或-O-CH2COOR，苯基和萘基及選自噻吩基、呋喃基和吡啶基的雜芳基，ⅲ)R3選自氫原子、C1-C4烷基和苯基(C1-C4)烷基；ⅳ)A選自基團(tuán)-NH-CHR10-,-NH-CHR10-CH2-和 其中p=1或2,-R10選自氫、C1-C4烷基和C6-C14芳基，v)Z1和Z2是氫原子或胺的保護(hù)基。特定的一組式(Ⅰ)化合物由式(Ⅰa)的化合物及其與藥用酸形成的加成鹽表示式Ⅰa 其中Oⅰ)R1選自-C1-C4烷基、C3-C12單或雙環(huán)環(huán)烷基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基，這些基團(tuán)任選地被選自鹵素和羥基的基團(tuán)取代；-單、雙或三環(huán)C6-C14芳基，-雜芳基，選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和吡嗪基；-芳基核上任選地被取代的苯基(C1-C4)烷基和萘基(C1-C4)烷基，
所述芳基和雜芳基可被獨(dú)立地選自如下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷氧基、硝基、其中R是C1-C4烷基的基團(tuán)-COOR、-CH2COOR或-O-CH2-COOR，-下式的基團(tuán) 其中R4和R4′選自C1-C8烷基和單或多環(huán)C3-C12環(huán)烷基，這些基團(tuán)任選地被選自鹵素和羥基的基團(tuán)取代，R4′也可以是氫，或者R4和R4′一起形成四亞甲基或五亞甲基，這后兩個(gè)基團(tuán)本身可以被特別是C6-C14芳基或(C6-C14)芳基(C1-C4)烷基取代；-下式的基團(tuán) 其中m=1至4而R5選自苯基、甲氧基苯基、吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并噻吩基和苯并呋喃基，而R2是氫，ⅱ)或者R1是氫而R2選自下式的基團(tuán)-NH-CO-R6，R6選自C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷氧基、芐氧基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基和苯并二氧雜環(huán)己烷基，及下式的基團(tuán)-NH-SO2-R7，R7選自-C1-C5烷基，其任選地被選自鹵素、羥基和三氟甲基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；-單或雙環(huán)C3-C12環(huán)烷基；-單、雙或三環(huán)C6-C14芳基；
-雜芳基，選自吡啶基、噻吩基、喹啉基、苯并二氧雜環(huán)己烷基，苯并二氧雜環(huán)戊烯基和異噁唑基；-苯基(C1-C4)烷基和萘基(C1-C4)烷基；-及下式的基團(tuán) 其中n=1、2或3；芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺?；?、硝基、二((C1-C4)烷基)氨基和其中R是C1-C4烷基的基團(tuán)-COOR、-CH2-COOR或-O-CH2COOR，ⅲ)R3選自氫原子、C1-C4烷基和苯基(C1-C4)烷基；ⅳ)Z1和Z2是氫原子或胺的保護(hù)基。
一組優(yōu)選的化合物以其中R1=H而R2是式-NH-SO2-R7的基團(tuán)的化合物表示。
更具體地，優(yōu)選其中R7是選自萘基、取代的萘基、聯(lián)苯基和苯基噻吩基的基團(tuán)此類化合物。
作為芳基的實(shí)例，可以提及苯基、α-萘基、β-萘基、芴基和聯(lián)苯基。
C1-C5烷基可以是直鏈或支鏈的?？梢蕴峒暗膶?shí)例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基和戊基。
單環(huán)環(huán)烷基可以是，例如，環(huán)戊基或環(huán)己基。
多環(huán)環(huán)烷基可以是，例如，金剛烷基(adamantyl)、降冰片基和樟腦基。
炔基可以是，例如，乙炔基、炔丙基和丁炔基基團(tuán)。
鏈烯基可以是，例如，乙烯基、戊烯基和烯丙基。
C1-C4烷氧基可以同樣為直鏈或支鏈的?？梢蕴峒暗膶?shí)例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。
鹵素可以選自氟、氯、溴和碘。
可以提及的胺的保護(hù)基為乙氧基羰基、芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基和叔丁氧羰基。
“與藥用酸形成的加成鹽”指具有游離堿的生物性質(zhì)而沒有副作用的鹽。這些鹽可以特別是與無機(jī)酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸和有機(jī)酸；酸式金屬鹽如正磷酸二鈉和硫酸氫鉀形成的鹽。
式(Ⅰ)的化合物可以制備如下a1)下式的酸式Ⅱ 其中R8和R9為保護(hù)基，與下式的胺反應(yīng) 式Ⅲ或者a2)下式的酸 式Ⅳ其中R8和R9是保護(hù)基，與下式的胺反應(yīng)式Ⅴ 得到式(Ⅰb)的化合物 式Ⅰbb)任選地，將R2基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环NR2基團(tuán)，c)以及任選地除去保護(hù)基。式(Ⅱ)的化合物可以按照如下反應(yīng)方案制備(當(dāng)R8和R9=Boc時(shí))方案1
通過將式(Ⅰ)的化合物與某種藥用酸在適宜的溶劑中反應(yīng)可以常規(guī)地獲得加成鹽。相反，通過用強(qiáng)堿處理可以由加成鹽獲得此堿。
下面的實(shí)施例舉例說明了式(Ⅰ)化合物的制備。
A-制備式Ⅳ的酸合成4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}丁酸(化合物3)A-1合成4-(4-吡啶基)-2-[2-(4-吡啶基)乙基]丁酸二鹽酸鹽(化合物1)將鈉(3.5g,0.15mol)加入到4-乙烯基吡啶(165g,1.49mol)和丙二酸二乙酯(120g,0.75mol)的400ml乙醇溶液中。將此混合物回流加熱18小時(shí)。將大多數(shù)乙醇蒸發(fā)掉并在乙醚(約300ml)中溶解此殘余物，然后用鹽水洗滌。蒸發(fā)掉溶劑得到油狀物，將其在400ml的12N鹽酸中回流加熱12小時(shí)。將所得混合物蒸發(fā)至干得到紅棕色油狀物，將其溶解在約11異丙醇中并置于室溫。將所得溶液過濾，用異丙醇和丙酮清洗并真空干燥得到190g米色固體。
收率=74％熔點(diǎn)=172℃1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ2.1(m,4H),2.5(m,1H),3.0(t,4H),8.0(d,4H),8.7(d,4H)。
A-2合成4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酸二鹽酸鹽(化合物2)將4-(4-吡啶基)-2-[2-(4-吡啶基)乙基]丁酸二鹽酸鹽(118g,0.344mol)在1.51乙酸中的混合物在10％鈀碳(10g)存在下在100psi下在60℃氫化24小時(shí)。將此混合物過濾并蒸發(fā)得到油狀物，將其在乙醚中研磨得到懸浮液。將此懸浮液過濾，用乙醚清洗并干燥得到126g米色固體。
收率=104％(含乙酸)熔點(diǎn)=180℃1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ1.35(m,8H),1.6(m,6H),2.0(bd,4H),2.3(m,1H),3.0(bt,4H),3.4(bd,4H)。
A-3合成4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}丁酸(化合物3)室溫下將二碳酸二叔丁酯(90g,0.413mol)加入到4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酸二鹽酸鹽(71.5g,0.203mol)在300ml(1.2mol)4M氫氧化鈉和300ml叔丁醇中的溶液中。繼續(xù)攪拌4小時(shí)。分離出有機(jī)相，然后用1N HCl和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到粗品。加入環(huán)己烷并在約0℃下將此混合物放置結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，用環(huán)己烷清洗并真空干燥得到71g白色固體。
收率=73％熔點(diǎn)=162℃1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.25(m,4H),1.35(m,3H),1.45(s,19H),1.6(bd,6H),2.25(m,1H),2.88(bt,4H),4.05(bs,4H)。
B-制備式Ⅱ化合物B-1合成2-[(4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}丁?；?氨基]乙酸(化合物4)室溫下將2,4,6-三氟-1,3,5-三嗪(3.6g,26.7mmol)加入到4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基]丁酸(18.6g,38.6mmol)的150 ml二氯甲烷和吡啶(3.1g,39.2mmol)溶液中。攪拌3小時(shí)后，加入水。用水洗滌此有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，然后過濾。將此濾液直接用于下步反應(yīng)。
將此溶液加入到甘氨酸甲酯鹽酸鹽(4.9g,39mmol)和二異丙基乙基胺(11g,85.3mmol)的50ml二氯甲烷混合物中。室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后加入1N鹽酸。用水洗滌此有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到油狀物，將其直接水解。
將上述獲得的產(chǎn)物在150ml四氫呋喃、30ml水和氫氧化鋰一水合物(4.2g,100mmol)中的溶液室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑并在水中溶解此殘余物，酸化至pH為2并用乙酸乙酯萃取。將此萃取物用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到18.2g白色固體。
收率=88％(3個(gè)步驟)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95-1.65(m,36H),2.04(m,1H),2.65(bt,4H),4.0(bd,6H),6.39(bs,1H)。
合成B-1用于制備下列化合物B-2 3-[(4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}丁?；?氨基)丙酸(化合物5)起始物3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽收率=86％B-3 3-[(4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}丁?；?氨基]-3-甲基丙酸(化合物6)起始物3-氨基丁酸乙酯收率=49％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.03(m,4H),1.15(m,4H),1.25(d,3H),1.35(m,2H),1.45(s,20H),1.63(bd,6H),1.95(m,1H),2.55(dd,2H),2.65(bt,4H),4.0(bs,4H),4.35(m,1H),6.25(d,1H)。
B-4 3-[(4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}丁?；?氨基]-3-苯基丙酸(化合物7)起始物3-氨基-3-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽收率=68％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.9-1.35(m,10H),1.45(s,20H),1.58(m,6H),2.00(m,1H),2.60(bq,4H),2.90(dq,2H),4.0(bd,4H),5.45(q,1H),6.78(d,1H),7.25(m,5H)。
B-5(3R)-1-(4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}丁?；?六氫-3-吡啶甲酸(化合物8)起始物(R)-3-哌啶甲酸乙酯L-酒石酸鹽收率66％C-制備式Ⅰb的化合物C-1-制備式Ⅰb的化合物(R1≠H,R2=H)1)4-{3-{[1-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物9)室溫下，將氯甲酸異丁基酯(1.5g,11mmol)加入到4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}丁?；?氨基]乙酸(化合物4)(5.4g,10mmol)的50ml乙酸乙酯和N-甲基嗎啉(2.2g,22mmol)溶液中。攪拌10分鐘后，加入3-氨基-3-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙酸乙酯鹽酸鹽(2.8g,10mmol)。在50℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，再加入2N鹽酸。用水洗滌此有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并通過閃式色譜(20/1二氯甲烷/甲醇)純化得到6.7g白色固體。
收率=88％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.9-1.7(m,39H),2.05(m,1H),2.6(bs,4H),2.8(dq,2H),4.0(m,8H),5.3(q,1H),6.55(t,1H),6.75(m,3H),7.55(d,1H)。
將上述方法用于制備下列化合物2)4-(5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[3-乙氧基-1-(4-異丙基苯基)-3-氧代異丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基)四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物10)起始物3-氨基-3-(4-異丙基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽收率=82％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.9-1.7(m,45H),2.05(m,1H),2.6(bs,4H),2.,8(m,3H),4.0(m,8H),5.4(q,1H),6.5(t,1H),7.15(d,2H),7.2(d,2H),7.45(d,1H)。
3)4-(5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-([(2-{[3-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基)四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物11)起始物3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽收率=59％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.9-1.7(m,39H)2.05(m,1H),2.6(bs,4H),2.8(dq,2H),3.75(s,3H),4.0(m,8H),5.38(q,1H),6.55(t,1H),6.85(d,2H),7.2(d,2H),7.45(d,1H)。
4)4-(5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[3-乙氧基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基)四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物12)起始物3-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽收率=82％5)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({3-乙氧基-1-[3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯基]-3-氧代丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物13)起始物3-氨基-3-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽收率=61％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.9-1.7(m,42H),2.05(m,1H),2.6(bs,4H),2.8(dq,2H),4.0(m,8H),4.28(q,2H),4.6(s,2H),5.4(q,1H),6.5(t,1H),6.8(dd,1H),6.9(m,2H),7.2(d,1H),7.45(d,1H)。
6)4-(5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[3-乙氧基-1-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基)四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物14)起始物3-氨基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽收率=78％
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.9-1.7(m,39H),2.05(m,1H),2.6(bs,4H),2.83(dq,2H),3.8(s,3H),4.0(m,8H),5.4(q,1H),6.5(t,1H),6.8(dd,1H),6.85(m,2H),7.2(t,1H),7.45(d,1H)。
7)4-{3-{[1-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物15)起始物3-氨基-3-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基)丙酸乙酯鹽酸鹽收率=83％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.9-1.7(m,39H),2.05(m,1H),2.65(bs,4H),2.8(dq,2H),4.0(m,8H),4.25(s,4H),5.3(m,1H),6.55(t,1H),6.79(s,1H),6.81(d,2H),7.5(d,1H)。
8)4-(5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[3-乙氧基-1-(3-吡啶基)-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基)四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物16)起始物3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯二鹽酸鹽收率=69％9)4-(5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基)-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基)四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物17)起始物3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽收率=69％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.2(m,4H),1.25(t,3H),1.3(m,2H),1.4(s,20H),1,6(m,6H),2.05(m,1H),2.5(t,2H),2.6(bt,4H),3.5(q,2H),3.9(d,2H),4.0(bs,4H),4.15(q,2H),6.4(bt,1H),6.65(bt,1H)。
10)4-(5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[3-乙氧基-1-甲基-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基)四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物18)起始物3-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽收率=70％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0(m,4H),1.1-1.35(m,13H),1.4(s,19H),1.55(m,6H),2.05(m,1H),2.5(m,2H),2.6(bt,4H),3.85(m,2H),4.0(bs,4H),4.1(q,2H),4.3(m,1H),6.4(t,1H),6.75(d,1H)。
11)4-(5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[3-乙氧基-3-氧代-1-苯乙基丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基)四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物19)起始物3-氨基-5-苯基戊酸乙酯鹽酸鹽收率=27％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0(m,4H),1.1-1.3(m,10H),1.4(s,19H),1.55(m,6H),1.85(m,2H),2.0(m,1H),2.5(d,2H),2.6(m,6H),3.85(d,2H),4.0(bs,4H),4.1(q,2H),4.25(m,1H),6.25(t,1H),6.6(d,1H),7.1(m,3H),7.2(t,2H)。
12)合成4-{3-({[2-({1-[(1-金剛烷基氨基)羰基]-(1S)-3-芐氧基-3-氧代丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基)四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物20)室溫下，將氯甲酸異丁基酯(1.7g,12.4mmol)加入到2-[(4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}丁?；?氨基]乙酸(化合物4)(6.9g,11mmol)的150ml乙酸乙酯和N-甲基嗎啉(5g,49.5mmol)溶液中。得到白色懸浮液。攪拌10分鐘后，加入(3S)-3-氨基-4-(1-金剛烷基氨基)-4-氧代丁酸芐基酯三氟乙酸鹽(6.9g,11.2mmol)的20ml乙酸乙酯溶液。室溫下繼續(xù)攪拌18小時(shí)。加入2N鹽酸。用水洗滌此有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到粗品，將其通過閃式色譜(20/1二氯甲烷/甲醇)純化得到6.6g米色固體。
收率=68％將上述方法用于制備下列化合物13)4-{3-({[2-({1-[[2-(1H-吲哚-4-基)乙基]氨基]羰基]-(1S)-3-芐氧基-3-氧代丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基)四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物21)起始物(3S)-3-氨基-4-[2-(1H-吲哚-4-基)乙基氨基]-4-氧代丁酸芐基酯三氟乙酸鹽收率=49％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.25(m,6H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.65(m,5H),2.95(m,3H),3.55(m,2H),3.78(dq,2H),4.05(bs,4H),4.8(m,1H),5.05(s,2H),6.3(t,1H),6.8(t,1H),7.0(d,1H),7.1(t,1H),7.2(m,2H),7.35(m,6H),7.6(d,1H),8.2(s,1H)。
14)4-{3-({[2-({1-[{(4-甲氧基苯乙基)氨基}羰基]-(1S)-3-芐氧基-3-氧代丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基)四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物22)起始物(3S)-3-氨基-4-[(4-甲氧基苯乙基)氨基]-4-氧代丁酸芐基酯三氟乙酸鹽收率=59％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.25(m,6H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.65(m,7H),3.05(dd,1H),3.4(m,2H),3.75(s,3H),3.85(d,2H),4.05(bs,4H),4.78(m,1H),5.1(s,2H),6.4(t,1H),6.8(m,3H),7.1(d,2H),7.2(d,1H),7.4(m,5H)。
15)4-{3-({[2-({1-[{(3-苯基丙基)氨基)羰基]-(1S)-3-芐氧基-3-氧代丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物23)起始物(3S)-3-氨基-4-[(3-苯基丙基)氨基]-4-氧代丁酸芐基酯三氟乙酸鹽收率=79％16)4-{3-({[2-({1-[{(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲基)氨基}羰基]-(1S)-3-芐氧基-3-氧代丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物24)起始物(3S)-3-氨基-4-[(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基]-4-氧代丁酸芐基酯三氟乙酸鹽收率=54％17)4-{3-({[2-({1-[{(3-甲氧基苯乙基)氨基}羰基]-(1S)-3-芐氧基-3-氧代丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物25)起始物(3S)-3-氨基-4-[(3-甲氧基苯乙基)氨基]-4-氧代丁酸芐基酯三氟乙酸鹽收率=65％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.95-1.25(m,7H),1.25-1.5(m,23H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.65(m,4H),2.75(t,2H),3.05(dd,1H),3.45(q,2H),3.8(s,3H),3.85(d,2H),4.05(bs,4H),4.78(m,1H),5.1(s,2H),6.48(t,1H),6.75(m,3H),6.9(t,1H),7.4(m,6H)。
18)4-{3-({[2-({1-[{(2-羥基-1,1-二甲基乙基)氨基}羰基]-(1S)-3-芐氧基-3-氧代丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物26)起始物(3S)-3-氨基-4-[(2-羥基-1,1-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁酸芐基酯三氟乙酸鹽收率=34％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,5H),1.15-1.35(m,12H),1.45(s,20H),1.65(m,7H),2.1(m,1H),2.62(m,6H),3.08(dd,1H),3.5(q,2H),3.8(dd,2H),4.0(bs,4H),4.8(m,1H),5.1(s,2H),6.8(s,1H),6.9(t,1H),7.8(m,6H)。
19)4-{3-({[2-({1-[{(1-異丙基-2-甲基丙基)氨基)羰基]-(1S)-3-芐氧基-3-氧代丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物27)起始物(3S)-3-氨基-4-[(1-異丙基-2-甲基丙基)氨基]-4-氧代丁酸芐基酯三氟乙酸鹽收率=59％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.9(m,9H),1.0-1.35(m,11H),1.4(s,20H),1.6(bs,6H),1.79(m,2H),2.05(m,1H),2.65(m,6H),3.1(dd,1H),3.55(m,1H),3.9(d,2H),4.05(bs,5H),4.82(m,1H),5.15(dd,2H),6.3(t,1H),6.45(d,1H),7.3(m,6H)。
20)4-{3-({[2-({(1S)-3-(芐氧基)-3-氧代-1-[(4-芐基哌啶子基)羰基]-丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物28)起始物(3S)-3-氨基-4-氧代-4-(4-芐基哌啶子基)丁酸芐基酯三氟乙酸鹽收率=55％C-2-制備式Ⅰb的化合物(R1=H,R2≠H)1)合成4-[(10S)-3-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}-(乙氧基羰基)-4,7,12-三氧代-14-苯基-13-氧雜-5,8,11-三氮雜十四烷-1-基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物29)
將氯甲酸異丁基酯(13g,95.2mmol)室溫下加入到2-[(4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}丁?；?氨基]乙酸(化合物4)(46g,85.2mmol)在550ml乙酸乙酯溶液和N-甲基嗎啉(19g,188mmol)中的溶液中，得到懸浮液。攪拌20分鐘后，加入(2S)-3-氨基-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}丙酸乙酯鹽酸鹽(26.3g,86.9mmol)。室溫下繼續(xù)攪拌18小時(shí)并用水、1N鹽酸和水洗滌此反應(yīng)介質(zhì)，然后用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到粗品，將其通過閃式色譜(20/1二氯甲烷/甲醇)純化得到61g白色固體。
收率91％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0(m,4H),1.15(m,4H),1.25(m,5H),1.4(s,20H),1.65(m,6H),2.0(m,1H),2.62(bt,4H),3.62(bs,2H),3.85(m,2H),4.05(bs,4H),4.2(bt,2H),4.4(m,1H),5.08(s,2H),5.95(d,1H),6.4(bs,1H),6.9(bs,1H),7.4(bs,5H)。
上述方法用于制備下列化合物2)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({2-[(環(huán)己基磺酰基)氨基]-3-甲氧基-3-氧代丙基}氨基]-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物30)起始物3-氨基-2[(環(huán)己基磺?；?氨基]丙酸甲酯三氟乙酸鹽收率=81％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.1-1.5(m,31H),1.6(m,6H),1.7(bd,1H),1.85(bd,2H),2.05(m,1H),2.2(bt,2H),2.60(bt,4H),2.85(m,1H),3.55(m,1H),3.7(m,1H),3.80(s,3H),3.95(m,2H),4.05(bs,4H),4.2(m,1H),5.7(d,1H),6.55(t,1H),6.95(t,1H)。
3)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({2-[(異丙基磺?；?氨基]-3-乙氧基-3-氧代丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物31)
起始物3-氨基-2-[(異丙基磺?；?氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽收率60％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.2(m,4H),1.3(t,3H),1.35(dd,6H),1.45(s,21H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.65(bt,4H),3.15(m,1H),3.55(m,1H),3.75(m,1H),3.95(t,2H),4.05(bs,4H),4.20(m,1H),4.25(q,2H),5.6(d,1H),6.45(t,1H),6.85(t,1H)。
4)4-{3-({[2-({2-[(1,3-苯并噻唑-2-基磺酰基)氨基]-3-乙氧基-3-氧代丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物32)起始物3-氨基-2-[(1,3-苯并噻唑-2-基磺?；?氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽收率=43％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.15(t,3H),1.20(m,4H),1.3(m,2H),1.45(s,20H),1.60(m,6H),2.10(m,1H),2.65(bt,4H),3.70(m,1H),3.80(m,1H),3.95(d,2H),4.05(m,6H),4.55(dd,1H)6.50(t,1H),6.85(bs,1H),7.10(t,1H),7.55(m,2H),7.95(dd,1H),8.10(dd,1H)。
5)4-[(11S)-3-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}-11-(乙氧基羰基)-4,8,13-三氧代-15-苯基-14-氧雜-5,9,12-三氮雜十五烷-1-基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(化合物33)起始物化合物5和(2S)-3-氨基-2{[(芐氧基)羰基]氨基}丙酸乙酯鹽酸鹽收率=65％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0(m,4H),1.15(m,4H),1.25(t,5H),1.4(s,20H),1.55(m,6H),1.9(m,1H),2.3(bt,2H),2.60(bq,4H),3.4(m,2H),3.6(t,2H),4.0(bs,4H),4.2(q,2H),4.4(m,1H),5.05(s,2H),5.95(d,1H),6.4(t,1H),6.55(t,1H),7.3(s,5H)。
6)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[3-({3-乙氧基-2-[(2-萘基磺?；?氨基]-3-氧代丙基}氨基)-1-甲基-3-氧代丙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物34)起始物化合物6和(2S)-3-氨基2-[(2-萘基磺?；?氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽收率=75％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.9(t,3H),1.05(m,3H),1.20(m,8H),1.30(m,2H),1.45(s,20H)1.60(m,6H),1.95(m,1H),2.40(dq,2H),2.65(bt,4H),3.50(m,1H),3.65(m,1H),3.85(m,2H),4.05(m,5H),4.30(m,1H),6.05(d,1H),6.65(m,2H),7.65(m,2H),7.80(d,1H),7.90(d,1H),8.00(d,2H),8.40(s,1H)。
7)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[3-({3-乙氧基-2-[(2-萘基磺?；?氨基]-3-氧代丙基}氨基)-3-氧代-1-苯基丙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物35)起始物化合物7和(2S)-3-氨基-2-[(2-萘基磺?；?氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽收率=77％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.95(t,3H),1.00(m,4H),1.10(m,4H),1.30(m,2H),1.45(s,20H)1.60(m,6H),2.05(m,1H),2.65(bd,4H),2.70(m,2H),3.40(m,1H),3.60(m,1H),3.80(m,2H),4.00(m,6H),5.40(m,1H),5.85(d,1H),6.40(m,1H),7.25(m,5H),7.65(m,2H),7.76(m,1H),7.90(d,1H),7.95(m,2H),8.40(d,1H)。
8)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(3R)-3-[({3-乙氧基-2-[(2-萘基磺酰基)氨基]-3-氧代丙基}氨基)羰基]四氫-1(2H)-吡啶基]羰基}戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(化合物36)
起始物化合物8和(2S)-3-氨基-2-[(2-萘基磺?；?氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽收率=67％9)合成4-{3-{[(2-{[(2S)-2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯鹽酸鹽(化合物37)將4-[(10S)-3-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}-10-(乙氧基羰基)-4,7,12-三氧代-14-苯基-13-氧雜-5,8,11-三氮雜十四烷-1-基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物29)(60g,76.1mmol)、10％鈀碳(5g)在400ml乙醇和77ml 1N鹽酸乙醇溶液中的混合物,室溫下在約25psi下氫化30分鐘。將所得混合物過濾并蒸發(fā)得到52g米色固體。
收率=99％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0(m,4H),1.18(m,4H),1.27(t,5H),1.42(s,20H),1.58(m,6H),2.0(m,1H),2.6(bt,4H),3.35(m,1H),3.55(m,1H),3.68(m,1H),3.9(d,2H),4.02(bs,4H),4.18(q,2H),6.38(bt,1H),6.72(bt,1H)。
上述方法用于制備下列化合物10)合成4-{3-{[(3-{[(2S)-2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基}-3-氧代丙基)氨基]羰基}-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物38)起始物化合物33收率=97％11)合成4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-[(苯基磺酰基)氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物39)將4-{3-{[(2-{[(2S)-2-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物37)(3.31g,4.8mmol)溶解于含三乙胺(1.04g,5mmol)的50ml二氯甲烷中并在約5℃下加入苯磺酰氯(0.9g,5mmol)。室溫下2小時(shí)后，加入水。用1N HCl洗滌此有機(jī)相，然后用水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)得到粗品，將其通過閃式色譜(15/1二氯甲烷/甲醇)純化得到2.8g白色固體。
收率=74％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,7H),1.25(m,6H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.08(m,1H),2.6(bs,4H),3.5(m,1H),3.67(m,1H),4.0m,9H),6.28(t,1H),6.62(t,1H),7.1(t,1H),7.5(m,3H),7.82(d,2H)。
上述方法用于制備下列化合物12)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-[(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基羰基)氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物40)起始物胡椒基酰氯收率=74％13)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-[(2-萘基磺?；?氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物41)起始物2-萘基磺酰氯收率=74％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.95(t,3H),1.05(m,4H),1.2(m,4H),1.35(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.1(m,1H),2.63(bt,4H),3.55(m,1H),3.7(m,1H),3.9(q,2H),4.0(m,7H),6.3(bs,1H),6.55(t,1H),7.05(t,1H),7.65(m,2H),7.8(d,1H),7.9(d,1H),7.95(d,2H),8.4(s,1H)。
14)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-[(4-丙基苯基磺?；?氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物42)起始物4-丙基苯基磺酰氯收率=78％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.95(t,3H),1.05-1.4(m,15H),1.5(s,18H),1.65(m,8H),2.15(m,1H),2.65(bt,6H),3.45(m,1H),3.8(m,1H),4.0(m,9H),6.0(d,1H),6.55(t,1H),6.9(t,1H),7.35(d,2H),7.75(d,2H)。
15)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-[((1,1′-聯(lián)苯基)-4-基磺?；?氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物43)起始物4-聯(lián)苯基磺酰氯收率=81％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,7H),1.15(m,4H),1.35(m,2H),1.4(s,20H),1.55(m,6H),2.05(m,1H),2.6(bt,4H),3.5(m,1H),3.65(m,1H),3.85-4.1(m,9H),6.25(bs,1H),6.6(bt,1H),7.05(bt,1H),7.4(m,3H),7.55(d,2H),7.65(d,2H),7.85(d,2H)。
16)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-[(1-萘基磺酰基)氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物44)起始物1-萘基磺酰氯收率=92％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.9(t,3H),1.05(m,4H),1.2(m,4H),1.3(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.6(bt,4H),3.45(m,1H),3.6(m,1H),3.75(m,2H),3.8(m,2H),4.0(m,5H),6.3(d,1H),6.4(bt,1H),6.75(bt,1H),7.5(t,1H),7.6(t,1H),7.7(t,1H),7.9(d,1H),8.05(d,1H),8.2(d,1H),8.65(d,1H)。
17)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-[(4-(甲基磺?；?苯基磺?；?氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物45)起始物4-(甲基磺?；?苯基磺酰氯收率=80％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0(m,4H),1.1(t,3H),1.2(m,4H),1.3(m,2H),1.4(m,20H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.65(bt,4H),3.1(s,3H),3.55(m,1H),3.65(m,1H),3.9(d,2H),4.0(m,7H),6.6(bt,2H),7.05(bt,1H),8.05(dd,4H)。
18)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-[(2-噻吩基磺?；?氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物46)起始物2-噻吩基磺酰氯收率=78％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0(m,4H),1.15(m,7H),1.3(m,2H),1.4(s,20H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.6(bt,4H),3.55(m,1H),3.7(m,1H),3.9(dq,2H),4.05(m,7H),6.25(bs,1H),6.55(bt,1H),6.95(bt,1H),7.05(dd,1H),7.55(dd,2H)。
19)4-{5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-[({2-[((2S)-2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-3-乙氧基-3-氧代丙基}氨基]-2-氧代乙基}氨基)羰基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物47)起始物4-氯苯基磺酰氯收率=63％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.05(m,4H),1.15(t,3H),1.2(m,4H),1.3(m,2H),1.4(s,20H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.6(bt,4H),3.45(m,1H),3.7(m,1H),4.0(m,9H),6.1(bd,1H),6.45(bt,1H),6.95(bt,1H)7.45(d,2H),7.75(d,2H)。
20)4-{5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-[({2-[((2S)-2-([(4-氟苯基)磺?；鵠氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)羰基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物48)起始物4-氟苯基磺酰氯收率=82％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.05(m,4H),1.15(t,3H),1.2(m,4H),1.3(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.1(m,1H),2.65(bt,4H),3.5(m,1H),3.7(m,1H),4.1(m,9H),6.2(bs,1H),6.55(bt,1H),7.0(bt,1H),7.2(t,2H),7.85(dd,2H)。
21)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-[(6-甲氧基-2-萘基磺?；?氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物49)起始物6-甲氧基-2-萘基磺酰氯收率=71％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.95(t,3H),1.0(m,4H),1.15(m,4H),1.25(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.6(bt,4H),3.45(m,1H),3.7(m,1H),3.75(q,2H),3.9(s,3H),4.0(m,8H),6.05(bd,1H),6.45(bt,1H),6.75(bt,1H),7.1(d,1H),7.2(d,1H),7.75(m,3H),8.25(s,1H)。
22)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-[(基磺?；?氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物50)起始物基磺酰氯收率=67％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0(m,4H),1.10(t,3H)1.20(m,4H),1.35(m,2H),1.45(s,20H),1.65(m,6H),2.05(m,1H),2.25(s,3H),2.65(s,6H),2.67(m,4H),3.50(m,1H),3.65(m,1H),3.85-4.15(m,9H),5.90(d,1H),6.40(bt,1H),6.70(bt,1H),6.90(s,2H)。
23)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-[(丁基磺?；?氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物51)起始物正丁基磺酰氯收率=66％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.9(t,3H),1.0(m,4H),1.15(m,4H),1.25-1.4(s,27H),1.6(m,6H),1.75(m,2H),2.05(m,1H),2.65(bt,4H),3.0(t,2H),3.5(m,1H),3.75(m,1H),3.9(t,2H),4.05(bs,4H),4.2(m,3H),5.85(d,1H),6.55(bt,1H),7.0(bt,1H)。
24)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-[(4-甲基苯基磺酰基)氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物52)起始物4-甲基苯基磺酰氯收率=68％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0(m,4H),1.15(t,3H),1.2(m,4H),1.35(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.1(m,1H),2.4(s,3H),2.65(bt,4H),3.45(m,1H),3.75(m,1H),3.85-4.15(m,9H),5.95(bd,1H),6.5(bt,1H),6.85(bt,1H),7.25(d,2H),7.7(d,2H)。
25)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-[(3-甲基苯基磺?；?氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物53)
起始物3-甲基苯基磺酰氯收率=86％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0(m,4H),1.05(t,3H),1.1(m,4H),1.3(m,2H)1.4(s,20H),1.6(m,6H),2.1(m,1H),2.4(s,3H),2.65(bt,4H),3.4(m,1H),3.75(m,1H),3.85-4.1(m,9H),5.9(bs,1H),6.45(bt,1H),6.8(bt,1H),7.4(d,2H),7.6(m,2H)。
26)4-[(10S)-3-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}-10-(乙氧基羰基)-4,7,12,12-四氧代-13-苯基-12λ6-硫雜-5,8,11-三氮雜十三烷-1-基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物54)起始物4-芐基磺酰氯收率=49％1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.0(m,4H),1.2(m,4H)1.25(m,5H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.6(bt,4H),3.5(m,2H),3.9(m,2H),4.0(bs,4H),4.2(q,2H),4.3(q,2H),5.75(bd,1H),6.4(bt,1H),6.75(bt,1H),7.55(m,5H)。
27)4-[(10S,13E)-3-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}-10-(乙氧基羰基)-4,7,12,12-四氧代-14-苯基-12λ6-硫雜-5,8,11-三氮雜-13-十四烯-1-基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物55)起始物反式-β-苯乙烯磺酰氯收率=57％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0(m,4H),1.1-1.2(m,7H),1.3(m,2H),1.45(m,20H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.6(bt,4H),3.5(m,1H),3.8(m,1H),3.85-4.15(m,9H),5.95(bs,1H),6.5(bt,1H),6.75(d,1H),6.95(bt,1H),7.35-7.5(m,6H)。
28)4-[(10S)-3-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}-10-(乙氧基羰基)-4,7,12,12-四氧代-14-苯基-12λ6-硫雜-5,8,11-三氮雜十四烷-1-基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物56)起始物化合物55的氫化產(chǎn)物收率=96％1H-NMR(400 MHz,CDCl3):δ 1.0(m,4H),1.15(m,4H),1.25(m,5H),1.4(s,20H),1.55(m,6H),2.05(m,1H),2.6(bt,4H),3.0-3.3(m,3H),3.55(m,1H),3.75(m,1H),3.9(d,2H),4.05(bs,5H),4.25(d,2H),6.0(bs,1H),6.55(bt,1H),7.0(bt,1H),7.1-7.5(m,5H)。
29)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-({[3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀氨基)丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基)四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物57)起始物3-三氟甲基苯基磺酰氯收率=77％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0(m,7H),1.15(m,4H),1.25(m,2H),1.4(s,20H),1.55(m,6H),2.05(m,1H),2.55(bt,4H),3.5(m,1H),3.65(m,1H),3.85-4.05(m,9H),6.4(bs,1H),6.55(bt,1H),7.0(bt,1H),7.6(t,1H),7.75(d,1H),7.95(d,1H),8.05(s,1H)。
30)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[(2S)-3-乙氧基-2-({[3-硝基苯基]磺酰基}氨基)-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基)四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物58)起始物3-硝基苯基磺酰氯收率=55％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0(m,4H),1.15(t,3H),1.2(m,4H),1.35(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.1(m,1H),2.65(bt,4H),3.65(m,2H),3.9-4.2(m,9H),6.65(bt,1H),7.15(t,1H),7.7(t,1H),8.2(d,1H),8.4(d,1H),8.7(s,1H)。
31)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[(2S)-3-乙氧基-2-({[3-甲氧基苯基]磺?；鶀氨基)-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基)四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物59)起始物4-甲氧基苯基磺酰氯收率=55％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0(m,4H),1.15(t,3H),1.2(m,4H),1.35(m,2H),1.45(s,20H),1.65(m,6H),2.05(m,1H),2.65(bt,4H),3.45(m,1H),3.75(m,1H),3.85(s,3H),3.9-4.1(m,9H),5.9(bs,1H),6.5(bt,1H),6.85(bt,1H),6.95(d,2H),7.75(d,2H)。
32)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-[(8-喹啉基磺酰基)氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基)羰基}戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物60)起始物8-喹啉基磺酰氯收率=55％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.9(t,3H),1.05(m,4H),1.2(m,4H),1.3(m,2H),1.45(m,20H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.65(bt,4H),3.5(m,1H),3.65-4.2(m,10),6.35(bt,1H),6.65(bt,1H),7.2(bs,1H),7.55(q,1H),7.65(t,1H),8.05(d,1H),8.25(d,1H),8.35(d,1H),9.05(d,1H)。
33)4-{5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-[({2-[((2S)-2-{[(3,5-二甲基-4-異噁唑基)磺?；鵠氨基}-3-乙氧基-3-氧代丙基}氨基]-2-氧代乙基}氨基)羰基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物61)起始物3,5-二甲基-4-異噁唑基磺酰氯收率=81％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.2(m,7H),1.3(m,2H),1.45(m,20H),1.65(m,6H),2.05(m,1H),2.4(s,3H),2.6(s,3H),2.65(bt,4H),3.5(m,1H),3.7(m,1H),3.85-4.1(m,9H),6.4(bs,1H),6.55(bt,1H),7.0(bt,1H)。
34)4-{5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-[({2-[((2S)-2-{([5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺?；?氨基}-3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)羰基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物62)起始物5-二甲基氨基-1-萘基磺酰氯收率=73％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.9(t,3H),1.15(m,4H),1.3(m,2H),1.45(m,20H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.6(bt,4H),2.85(s,6H),3.45(m,1H),3.6(m,1H),3.8(m,4H),3.9-4.1(m,5H),6.15(bs,1H),6.35(bt,1H),6.6(bt,1H),7.2(d,1H),7.5(t,1H),7.6(t,1H),8.2(d,1H),8.25(d,1H),8.55(d,1H)。
35)4-{3-{[(2-{[(2S)-2-({[2-(乙酰基氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]磺?；鶀氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物63)起始物2-(乙酰基氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基磺酰氯收率=64％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.15-1.4(m,9H),1.45(s,20H),1.6(bd,6H),2.1(m,1H),2.3(s,3H),2.45(s,3H),2.65(bt,4H),3.55(m,1H),3.7(m,1H),3.9-4.2(m,9H),6.85(bt,1H),7.2(bt,1H)。
36)4-{5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-[({2-[((2S)-2-{([3-氯丙基]磺?；?氨基}-3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)羰基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物64)
起始物3-氯丙基磺酰氯收率=68％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.2(m,4H),1.35(m,5H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.3(m,2H),2.65(bt,4H),3.2(t,2H)3.6(m,1H)3.65(t,2H),3.75(m,1H),3.95(d,2H),4.05(bs,4H),4.25(q,3H),6.1(bd,1H),6.6(bt,1H),7.1(bt,1H)。
37)4-{5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-[({2-[((2S)-2-{([4-甲氧基-1-萘基]磺?；?氨基}-3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)羰基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物65)起始物4-甲氧基-1-萘基磺酰氯收率=71％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.9(t,3H),1.05(m,4H),1.15(m,4H),1.35(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.65(bt,4H),3.45(m,1H),3.6(m,1H),3.75-4.05(m,9H),4.1(s,3H),6.2(d,1H),6.35(bt,1H),6.65(bt,1H),6.8(d,1H),7.6(t,1H),7.7(t,1H),8.15(d,1H),8.35(d,1H),8.6(d,1H)。
38)4-(5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-[({2-[((2S)-2-{([6,7-二甲氧基-2-萘基]磺酰基)氨基}-3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)羰基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物66)起始物6,7-二甲氧基-2-萘基磺酰氯收率=63％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0(t,3H),1.05(m,4H),1.2(m,4H),1.35(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.1(m,1H),2.65(bt,4H),3.45(m,1H),3.75(m,1H),3.8-4.1(m,15H),6.0(d,1H),6.5(bt,1H),6.9(bt,1H),7.15(s,1H),7.2(s,1H),7.3(s,1H),7.7(d,1H),7.8(d,1H),8.25(s,1H)。
39)4-(5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基]磺酰基}氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物67)起始物2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基磺酰氯收率=54％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.2(m,7H),1.35(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.1(m,1H),2.6(s,3H),2.7(m,7H),3.55(m,1H),3.7(m,1H),3.85-4.15(m,9H),6.35(d,1H),6.5(bt,1H),6.95(bt,1H)。
40)4-{5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[3,5-二甲基-1H-吡唑基-4-基]磺?；鶀氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物68)起始物3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基磺酰氯收率=50％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.2(m,7H),1.3(m,2H),1.45(s,20H),1.65(m,6H),2.1(m,1H),2.4(s,6H),2.65(bt,4H),3.5(m,1H),3.7(m,1H),3.9(bs,2H),4.05(m,7H),6.4(bd,1H),6.75(bt,1H),7.15(bs,1H),11.8(bs,1H)。
41)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-[(3-吡啶基磺酰基)氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物69)起始物3-吡啶基磺酰氯收率=61％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.15(t,3H),1.2(m,4H),1.35(m,2H),1.45(m,20H),1.65(m,6H),2.1(m,1H),2.65(bt,4H),3.6(m,1H),3.7(m,1H),3.9-4.15(m,9H),6.65(bt,1H),6.7(d,1H),7.15(bt,1H),7.45(q,1H),8.15(dd,1H),8.8(d,1H),9.05(s,1H)。
42)4-{3-{[(2-{[(2S)-2-({1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺酰基}氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物70)起始物1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺酰氯收率=61％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.2(m,7H),1.3(m,2H),1.45(s,20H),1.65(m,6H),2.1(m,1H),2.65(bt,4H),3.5(m,1H),3.7(m,1H),3.85-4.1(m,9H),6.05(d,1H),6.1(s,2H),6.55(bt,1H),6.85(d,1H),6.9(bt,1H),7.25(d,1H),7.4(d,1H)。
43)4-{5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[(2S)-2-({2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基磺酰基}氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物71)起始物2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基磺酰氯收率=61％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.2(m,7H),1.35(m,2H),1.45(s,20H),1.65(m,6H),2.1(m,1H),2.65(bt,4H),3.45(m,1H),3.75(m,1H),3.9-4.1(m,9H),4.3(dd,4H),5.95(bs,1H),6.5(bt,1H),6.85(d,1H),6.95(d,1H),7.3(dd,1H),7.35(d,1H)。
44)4-{3-{[(2-{[(2S)-2-({1-苯并噻吩-2-基磺酰基}氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物72)起始物1-苯并噻吩-2-基磺酰氯收率=74％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.95(t,3H),1.05(m,4H),1.2(m,4H),1.3(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.1(m,1H),2.65(bt,4H),3.5(m,1H),3.7(m,1H),3.85(m,4H),4.05(m,5H),6.45(bt,2H),6.9(bt,1H),7.5(m,2H),7.9(d,1H),8.2(d,1H),8.25(s,1H)。
45)4-{5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[2,5-二甲基-3-呋喃基]磺?；鶀氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基}四氫-1(2H-)吡啶甲酸叔丁基酯(化合物73)起始物2,5-二甲基-3-呋喃基磺酰氯收率=78％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.2(m,7H),1.3(m,2H),1.45(s,20H),1,6(m,6H),2.1(m,1H),2.25(s,3H),2.5(s,3H),2.65(bt,4H),3.45(m,1H),3.75(m,1H),3.85-4.15(m,9H),5.9(bs,1H),6.1(s,1H),6.45(bt,1H),6.85(bt,1H)。
46)4-{5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[4-環(huán)己基苯基]磺?；鶀氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物74)起始物4-環(huán)己基苯基磺酰氯收率=64％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.1(m,7H),1.15-1.5(m,30H),1.6(m,6H),1.8(m,6H),2.1(m,1H),2.65(m,5H),3.45(m,1H),3.75(m,1H),3.85-4.15(m,9H),5.9(bs,1H),6.45(bt,1H),6.85(bt,1H),7.35(d,2H),7.75(d,2H)。
47)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[(2S)-3-乙氧基-2-({[4-氟-1-萘基]磺?；鶀氨基)-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物75)起始物4-氟-1-萘基磺酰氯收率=64％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.9(t,3H),1.05(m,4H),1.2(m,4H),1.35(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.1(m,1H),2.65(bt,4H),3.5(m,1H),3.65(m,1H),3.8(q,2H),3.85(bd,2H),4.05(m,5H),6.3(bs,1H),6.45(bt,1H),6.8(bt,1H),7.2(t,1H),7.7(t,1H),7.75(t,1H),8.23(t,1H),8.65(d,1H)。
48)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[(2S)-3-乙氧基-2-({[4-氯-1-萘基]磺酰基}氨基)-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物76)起始物4-氯-1-萘基磺酰氯收率=63％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.9(t,3H),1.1(m,4H),1.2(m,4H),1.35(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.1(m,1H),2.65(bt,4H),3.5(m,1H),3.6(m,1H),3.8(q,2H),3.85(bd,2H),3.95-4.15(m,5H),6.4(bt,2H),6.8(bt,1H),7.65(d,1H),7.75(m,2H),8.4(d,1H),8.7(d,1H)。
49)4-{5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]磺?；鶀氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物77)起始物2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基磺酰氯收率=74％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.2(m,7H),1.35(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.1(m,1H),2.65(bt,4H),3.25(t,2H),3.45(m,1H),3.75(m,1H),3.85-4.1(m,9H),4.65(t,2H),5.8(d,1H),6.45(bt,1H),6.8(d,2H),7.6(d,1H),7.65(s,1H)。
50)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({[(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-{[4-(2-噻吩基)苯基磺?；鵠氨基}丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物78)起始物4-(2-噻吩基)-苯基磺酰氯收率=78％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.1(m,7H),1.2(m,4H),1.35(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.1(m,1H),2.65(bq,4H),3.5(m,1H),3.75(m,1H),3.9-4.1(m,9H),6.1(d,1H),6.5(bt,1H),6.9(bt,1H),7.1(t,1H),7.4(dd,2H),7.7(d,2H),7.85(d,2H)。
51)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-{[2-(2-噻吩基)苯基磺?；鵠氨基}丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物79)起始物2-(2-噻吩基)-苯基磺酰氯收率=63％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.2(m,7H),1.3(m,2H),1.45(s,20H),1.65(m,6H),2.05(m,1H),2.65(bt,4H),3.5(m,2H),3.8-4.1(m,9H),5.3(d,1H),6.25(bt,1H),6.4(bt,1H),7.15(t,1H),7.5(m,4H),7.6(t,1H),8.1(d,1H)。
52)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-{[4-(2-呋喃基)苯基磺?；鵠氨基}丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物80)起始物4-(2-呋喃基)-苯基磺酰氯收率=62％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.1(m,7H),1.2(m,4H),1.35(m,2H),1.45(s,20H),1.65(m,6H),2.1(m,1H),2.65(bt,4H),3.5(m,1H),3.75(m,1H),3.85-4.1(m,9H),6.05(bs,1H),6.5(bt,1H),6.55(d,1H),7.5(s,1H),7.75(d,2H),7.8(d,2H)。
53)4-{3-{[(2-{[(2S)-2-({1-苯并呋喃-2-基磺?；鶀氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物81)起始物1-苯并呋喃-2-基磺酰氯收率=52％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.1(m,7H),1.2(m,4H),1.3(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.1(m,1H),2.65(bt,4H),3.65(m,1H),3.75(m,1H),3.9-4.15(m,8H),4.25(m,1H),6.45(bt,1H),6.9(bt,1H),7.35(m,2H),7.48(t,1H),7.65(d,1H),7.7(d,1H)。
54)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-[(2-萘基甲基磺?；?氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物82)25起始物2-萘基甲磺酰氯收率=61％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.1(t,3H),1.2(m,4H),1.3(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.65(bt,4H),3.4(m,1H),3.5(m,1H),3.75-4.1(m,9H),4.4(q,2H),5.7(bs,1H),6.4(bt,1H),6.7(bt,1H),7.5(m,3H),7.8(m,4H)。
55)4-{5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[2,3-二氫-1H-茚-5-基]磺酰基}氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物83)起始物5-二氫化茚磺酰氯收率=62％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.1(t,3H),1.2(m,4H),1.35(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.1(t,2H),2.65(bt,4H),2.95(t,4H),3.45(m,1H),3.75(m,1H),3.85-4.1(m,9H),5.85(d,1H),6.45(bt,1H),6.8(bt,1H),7.3(d,1H),7.6(d,1H),7.65(s,1H)。
56)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-{[(5-苯基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物84)起始物5-苯基-2-噻吩磺酰氯收率=60％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.15(t,3H),1.2(m,4H),1.35(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.65(bt,4H),3.55(m,1H),3.8(m,1H),3.9-4.15(m,9H),6.4(bt,1H),6.8(bt,1H),7.25(d,1H),7.4(m,3H),7.55(m,3H)。
57)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({(2S)-3-乙氧基-3-氧代-2-[(5,6,7,8-四氫-2-萘次甲基磺?；?氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物85)起始物5,6,7,8-四氫-2-萘磺酰氯收率=12％
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.1(t,3H),1.2(m,4H),1.3(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),1.8(bs,4H),2.1(m,1H),2.65(bt,4H),2.8(bs,4H),3.45(m,1H),3.75(m,1H),3.85-4.15(m,9H),5.9(bs,1H),6.5(bt,1H),6.85(bt,1H),7.2(d,1H),7.49(d,1H),7.65(s,1H)。
58)4-[(10S,13E)-3-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}-10-(乙氧基羰基)-4,7,12,12-四氧代-12λ6-硫雜-5,8,11-三氮雜-13-十七碳烯-1-基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物86)起始物(E)-1-戊烯基磺酰氯收率=21％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.9(t,3H),1.05(m,4H),1.2(m,4H),1.27(t,3H),1.30(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.05(m,1H),2.2(q,2H),2.65(bt,4H),3.45(m,1H),3.75(m,1H),3.85-4.10(m,7H),4.2(q,2H),5.65(d,1H),6.15(d,1H),6.45(bt,1H),6.75(dt,1H),6.8(bt,1H)。
59)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[3-({(3S)-3-乙氧基-2-[(2-萘基磺酰基)氨基]-3-氧代丙基}氨基)-3-氧代丙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物87)起始物化合物38和2-萘基磺酰氯收率=76％1H-NMR(400MHz,CDCl3):0.95(t,3H),1.05(m,4H),1.2(m,4H),1.30(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.0(m,1H),2.4(m,2H),2.65(bq,4H),3.45(m,1H),3.55(m,2H),3.7(m,1H),3.85(q,2H),4.0(bs,4H),4.1(bs,1H),6.0(bd,1H),6.75(m,2H),7.65(m,2H),7.8(d,1H),7.9(d,1H),7.95(d,2H),8.4(s,1H)。
60)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[3-({(3S)-3-乙氧基-3-氧代-2-[(苯基磺?；?氨基]丙基}氨基)-3-氧代丙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物88)起始物化合物38和苯磺酰氯收率=76％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(m,4H),1.1(t,3H),1.2(m,4H),1.30(m,2H),1.45(s,20H),1.6(m,6H),2.0(m,lH),2.4(t,2H),2.65(bt,4H),3.4(m,1H),3.55(m,2H),3.7(m,1H),4.0(q,2H),4.05(bs,4H),5.9(d,1H),6.5(m,2H),7.5(t,2H),7.6(d,1H),7.85(d,1H)。
61)4-[(10S)-3-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}-13-(7,7-二甲基-2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)-10-(乙氧基羰基)-4,7,12,12-四氧代-12λ6-硫雜-5,8,11-三氮雜十三烷-1-基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物89)按照針對(duì)化合物29所述的操作方法,以(2S)-3-氨基-2-({[(7,7-二甲基-2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)甲基]磺?；鶀氨基)丙酸乙酯鹽酸鹽和化合物4為原料。
收率=78％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.90(s,3H),1.00(s,3H),1.05(m,4H),1.20(m,4H),1.30(t,5H),1.45(s,20H),1.55(m,6H),1.95(t,3H),2.05(m,2H),2.15(t,1H),2.20(m,1H),2.40(m,lH),2.65(bt,4H),3.00(d,lH),3.50(m,2H),3.80(m,1H),3.95(dq,2H),4.05(bs,4H),4.20(q,2H),4.30(m,1H),6.40(t,1H),6.50(d,1H),6.70(t,1H)。
62)(2R)-3-({2-[(4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}丁酰基)氨基]乙酰基}氨基)-2-[(2-萘基磺?；?氨基]丙酸(化合物90)室溫下,將氯甲酸異丁基酯(3.3g,24.2mmol)加入到2-[(4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}丁?；?氨基]乙酸(化合物4)(10.8g,20mmol)的200mlTHF和N-甲基嗎啉(5g,49.5mmol)溶液中。得到懸浮液。攪拌20分鐘后,在0℃下,加入(2R)-3-氨基-2-[(2-萘基磺?；?氨基]丙酸(8g,25mmol)和水(80ml)的混合物。在0-5℃下繼續(xù)攪拌30分鐘,然后在室溫下攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)掉THF并用1N鹽酸將此水溶液酸化至pH 2。用乙醚萃取此混合物。用水洗滌此萃取物,用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到粗品,將其通過閃式色譜(10/0.5/0.5二氯甲烷/甲醇/乙酸)純化得到8.3g米色固體。
收率=51％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0(m,4H),1.15(m,4H),1.25(m,2H),1.4(s,20H),1.55(bd,6H),2.1(m,1H),2.6(bq,4H),3.6(m,1H),3.75(m,1H),3.8-4.1(m,7H),6.6(d,1H),6.95(bt,1H),7.25(bt,1H),7.6(m,2H),7.85(t,2H),7.95(t,2H),8.45(s,1H)。
D-按照路線a2制備式Ⅰb的化合物式Ⅳ的酸與式Ⅴ的胺反應(yīng)63)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({3-乙氧基-2-[(2-萘基磺?；?氨基]-3-氧代丙基}氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物91)室溫下,將3-[(2-氨基-2-苯基乙?；?氨基]-2-[(2-萘基磺?；?氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽(1.7g,3mmol)和二異丙基乙基胺(0.8g,6.2mmol)加入到4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}丁?；?參見合成B-1)(1.55g,3mmol)的50ml二氯甲烷溶液中。攪拌3小時(shí)后，加入水。用水洗滌此有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到粗品，將其通過閃式色譜(20/1二氯甲烷/甲醇)純化得到1.2g白色固體。
收率=44％1H-NMR(400MHz,CDCl3),:δ0.95(m,3H),1.00(m,4H),1.20(m,4H),1.40(m,2H),1.47(s,20H),1.60(m,6H),2.05(m,1H),2.60(bd,4H),3.50(m,1H),3.58(m,1H),3.65(m,1H),3.80(m,2H),3.99(m,4H),5.45(m,1H),5.75(dd,1H),6.40(dt,1H),6.85(dd,1H),7.35(m,5H),7.52(m,2H),7.75(d,1H),7.95(m,3H),8.37(d,1H)。
此方法用來制備下列化合物64)4-[5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-3-({[2-({3-乙氧基-2-[(2-萘基磺?；?氨基]-3-氧代丙基}氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基}羰基)戊基]四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物92)起始物3-[(2-氨基丙酰基)氨基]-2-[(2-萘基磺?；?氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽收率=71％1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.95(t,3H),1.05(m,4H),1.20(m,4H),1.30(d,5H),1.45(s,20H),1.60(m,6H),2.00(m,1H),2.65(bs,4H),3.50(m,1H),3.70(m,1H),3.88(m,2H),4.08(m,4H),4.50(m,1H),6.10(bd,1H),6.30(d,1H),6.90(t,1H),7.65(m,2H),7.80(d,1H),7.90(d,1H),8.00(d,2H),8.40(s,1H)。
實(shí)施例13-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸乙酯二鹽酸鹽(CRL42725)將4-{3-{[1-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基}氨基}羰基}-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物9)(3.3g,4.35mmol)溶解于5ml二噁烷中，然后加入10ml 4N二噁烷鹽酸溶液。室溫下將此混合物攪拌20分鐘，然后傾析二噁烷。加入乙醚并再次傾析，然后蒸發(fā)至干。得到白色粉末，將其溶解于約150ml水中，然后過濾并將濾液凍干，得到2.4g白色固體。
收率=87％
MS(ES):m/z 559(M+H)+1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ1.1(m,7H),1.25(m,6H),1.45(m,4H),1.75(m,4H),2.15(m,1H),2.75(m,6H),3.2(m,4H),3.62(m,2H),4.0(q,2H),5.12(q,1H),6.0(s,2H),6.8(dd,2H),6.95(s,1H),8.1(t,1H),8.45(d,1H),8.8(bs,2H),9.1(bs,2H)。
用實(shí)施例1所述方法制備下列化合物實(shí)施例23-[3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸乙酯二鹽酸鹽(CRL42640)起始物化合物13收率=92％1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ1.3(t,3H),1.45(m,13H),1.7(m,4H),1.95(m,4H),2.35(m,1H),3.0(m,6H),3.4(m,4H),3.75(s,2H),3.95(s,2H),4.18(q,2H),4.35(q,2H),4.8(s,2H),5.42(t,1H),6.92(d,1H),7.05(m,2H),7.35(t,1H)。
實(shí)施例33-[3-(3-甲氧基苯基)]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸乙酯二鹽酸鹽(CRL42661)起始物化合物14收率=93％1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ1.3(t,3H),1.5(m,17H),2.0(m,4H),2.33(m,1H),3.0(m,6H),3.4(m,4H),3.9(s,3H),3.98(s,2H),4.2(m,2H),5.42(t,1H),6.95(m,2H),7.05(bs,2H),7.32(t,1H)。
實(shí)施例4(2S)-2-[(2-萘基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸乙酯二鹽酸鹽(CRL42968)起始物化合物41收率=100％[α]D-16.5(c=0.97,水)MS(ES):m/z 644(m+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.85(t,3H),1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.45(m,4H),1.7(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.2(m,5H),3.3(m,1H),3.6(m,4H),3.95(m,1H),7.7(m,2H),7.8(d,1H),8.0-8.2(m,5H),8.4(s,1H),8.55(d,1H),8.85(bd,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例53-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42630)將1g(23.8mmol)氫氧化鋰一水合物加入到4-{3-{[1-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-5-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]戊基}四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(化合物9)(7.6g,10mmol)的80ml四氫呋喃和20ml水溶液中。室溫下4小時(shí)后，蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑。加入水并將此混合物酸化至pH 2，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌此萃取物并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)此濾液得到6.3g酸。
將所得酸溶解于10ml乙酸乙酯中，然后加入50ml3N乙酸乙酯-鹽酸溶液。室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。傾析此混合物。加入水(約200ml)后凍干，得到4.7g白色固體。
收率=78％MS(ES):m/z 531(M+H)+1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ1.5(m,12H),1.95(m,4H),2.25(m,1H),2.75(bs,2H),2.9(m,4H),3.3(m,4H),3.85(s,2H),5.29(bs,1H),5.95(s,2H),6.8(d,2H),6.85(m,3H)。
用實(shí)施例5描述的方法制備下列化合物實(shí)施例63-(4-異丙基苯基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42548)起始物化合物10收率=98％MS-Cl:m/z 529(M+H)+1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ1.5(m,16H),1.65(m,4H),1.95(m,5H),2.35(m,1H),3.0(m,6H),3.4(m,4H),3.95(m,2H),5.4(t,1H),7.25(d,2H),7.38(d,2H)。
實(shí)施例73-(4-甲氧基苯基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42549)起始物化合物11收率=98％MS-Cl:m/z 517(M+H)+1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ1.5(m,14H),1.95(m,4H),2.16(m,1H),2.9(dq,2H),3.0(m,4H),3.4(m,4H),3.85(s,3H),3.95(s,2H),5.35(t,1H),6.92(d,2H),7.35(d,2H)。
實(shí)施例83-(3,4-二甲氧基苯基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42590)起始物化合物12收率=80％MS-Cl:m/z:547(M+H)+1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ1.15-1.65(m,14H),1.8(m,4H),2.25(m,1H),2.85(m,6H),3.3(bs,4H),3.78(s,3H),3.8(s,3H),3.85(m,2H),5.25(t,1H),6.85(d,2H),6.95(d,1H)。
實(shí)施例93-[(3-羧基乙氧基)苯基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42639)起始物化合物13收率=79％1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ1.2-1.65(m,14H),1.85(m,4H),2.25(m,1H),2.7-3.0(m,6H),3.3(bs,4H),3.78(d,2H),4.68(s,2H),5.3(t,1H),6.82(d,1H),6.95(m,2H),7.25(t,1H)。
實(shí)施例103-(3-甲氧基苯基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42660)起始物化合物14收率=81％MS(ES):m/z 517(M+H)+1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ1.4(m,8H),1.55(m,2H),1.68(m,4H),1.95(bs,4H),2.3(m,1H),2.9(dd,2H),3.0(m,4H),3.4(m,4H),3.86(s,3H),3.95(s,2H),5.4(m,1H),6.9(m,1H),7.0(m,2H),7.3(t,1H)。
實(shí)施例113-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42718)起始物化合物15收率=84％MS(ES):m/z 545(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O):δ1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.4(m,4H),1.7(m,4H),2.15(m,1H),2.6(t,2H),2.75(m,4H),3.15(bd,4H),3.7(s,2H),4.05(s,4H),5.05(m,1H),6.72(s,1H),6.78(d,2H)。
實(shí)施例123-(3-吡啶基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸三鹽酸鹽(CRL42722)起始物化合物16收率=95％MS(ES):m/z 488(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.4(m,4H),1.65(m,4H),2.15(m,1H),2.85(m,4H),2.9(bd,2H),3.15(m,4H),3.7(m,2H),5.25(m,1H),8.1(bs,1H),8.25(bs,2H),8.65(d,1H),8.85(bs,1H),8.95(m,4H),9.2(bs,2H)。
實(shí)施例133-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43040)起始物化合物17收率100％MS(ES):m/z 411(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.45(m,4H),1.75(bd,4H),2.15(m,1H),2.35(t,2H),2.75(bq,4H),3.15(bd,4H),3.25(q,2H),3.65(d,2H),7.9(t,1H),8.15(t,1H),8.85(bq,2H),9.15(bd,2H)。
實(shí)施例143-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丁酸二鹽酸鹽(CRL43041)起始物化合物18
收率=100％MS(ES):m/z 425(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(d,3H)1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.4(m,4H),1.7(bd,4H),2.15(m,1H),2.25(q,1H),2.45(q,1H),2.75(bq,4H),3.15(bd,4H),3.6(m,2H),4.05(m,1H),7.85(d,1H),8.1(t,1H),8.8(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例155-苯基-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}戊酸二鹽酸鹽(CRL43042)起始物化合物19收率=100％MS(ES):m/z 515(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.15(m,4H),1.25(m,6H),1.45(m,4H),1.75(m,6H),2.2(m,1H),2.4(m,2H),2.5(m,1H),2.65(m,1H),2.75(bq,4H),3.15(bd,4H),3.7(bq,2H),4.05(m,1H),7.2(m,3H),7.25(t,2H),7.95(d,1H),8.2(t,1H),8.8(bs,2H),9.15(bd,2H)。
實(shí)施例16(3S)-4-(1-金剛烷基氨基)-4-氧代-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丁酸二鹽酸鹽(CRL42592)起始物化合物20收率94％MS(ES):m/z 588(M+H)+1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ1.25(m,10H),1.5(m,4H),1.6(s,6H),1.82(bd,4H),1.9(bs,9H),2.2(m,1H),2.6(m,2H),2.86(bt,4H),3.25(bd,4H),3.7(d,2H),4.5(t,1H)。
實(shí)施例17(3S)-4-{[2-(1H-吲哚-4-基)乙基]氨基}-4-氧代-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丁酸二鹽酸鹽(CRL42678)起始物化合物21收率=100％MS(ES):m/z 597(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.45(m,4H),1.75(m,4H),2.2(m,1H),2.55(m,2H),2.75(m,6H),3.15(m,4H),3.35(m,2H),3.75(bs,2H),4.6(m,1H),6.98(t,1H),7.08(t,1H),7.16(s,1H),7.35(m,1H),7.55(d,1H),8.1(d,1H),8.2(bs,2H),8.9(bs,2H),9.2(bs,2H),10.9(bs,1H)。
實(shí)施例18(3S)-4-[(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-4-氧代-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丁酸二鹽酸鹽(CRL42694)起始物化合物22收率=97％1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.25(m,6H),1.45(m,4H),1.8(bd,4H),2.15(m,1H),2.5(m,2H),2.65(t,2H),2.75(bd,4H),3.15(bd,6H),3.7(s,5H),4.55(m,1H),6.85(d,2H),7.15(d,2H),8.1(d,1H),8.15(m,2H),8.95(bd,2H),9.2(bd,2H)。
實(shí)施例19(3S)-4-(3-苯基丙基氨基)-4-氧代-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丁酸二鹽酸鹽(CRL42719)起始物化合物23
收率=100％MS(ES):m/z 572(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.4(m,4H),1.7(m,6H),2.15(m,1H),2.55(m,4H),2.75(bd,4H),3.05(m,2H),3.2(bd,4H),3.7(d,2H),4.55(m,1H),7.2(m,5H),8.15(m,3H),8.9(bs,2H),9.1 5(bs,2H)。
實(shí)施例20(3S)-4-[(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基]-4-氧代-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丁酸二鹽酸鹽(CRL42720)起始物化合物24收率90％MS(ES):m/z 588(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.4(m,4H),1.7(m,4H),2.15(m,1H),2.55(bs,2H),2.75(bd,4H),3.15(d,4H),3.7(d,2H),4.15(d,2H),4.6(m,1H),5.95(s,2H),6.7(d,1H),6.8(s,1H),6.81(d,1H),8.2(m,2H),8.55(t,1H),8.9(bs,2H),9.15(bs,2H)。
實(shí)施例21(3S)-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丁酸二鹽酸鹽(CRL42721)起始物化合物25收率=100％1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.4(m,4H),1.7(m,4H),2.15(m,1H),2.5(m,4H),2.7(m,6H),3.15(m,6H),3.7(s,5H),4.55(m,1H),6.75(s,3H),7.15(t,1H),8.1(d,1H),8.2(bs,2H),8.9(bs,2H),9.15(bs,2H)。
實(shí)施例22(3S)-4-[(2-羥基-1,1-二甲基乙基)氨基]-4-氧代-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丁酸二鹽酸鹽(CRL42726)起始物化合物26收率=100％MS(ES):m/z 526(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,7H),1.25(m,7H),1.4(m,4H),1.7(m,4H),2.15(m,1H),2.5(m,2H),2.6(m,1H),2.7(bd,4H),3.1(bd,4H),3.3(q,1H),3.7(bs,2H),4.05(m,1H),4.45(m,1H),4.65(m,1H),8.05-8.5(m,3H),8.9(bs,2H),9.15(bs,2H)。
實(shí)施例23(3S)-4-[(1-異丙基)-2-甲基丙基)氨基]-4-氧代-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丁酸二鹽酸鹽(CRL42727)起始物化合物27收率=89％MS(ES):m/z 552(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.8(m,9H),1.15(m,11H),1.25(m,4H),1.85(m,6H),2.15(m,1H),2.6(m,1H),2.75(m,4H),3.15(m,4H),3.4(m,4H),3.7(m,2H),4.55(m,1H),7.3(d,1H),8.3(m,2H),8.95(bs,2H),9.2(bs,2H)。
實(shí)施例24(2S)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42717)起始物化合物29收率=97％[α]D-8(C=2.2,H20)MS(ES):m/z 560(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.45(m,4H),1.75(m,4H),2.15(m,1H),2.8(bd,4H),3.2(bd,4H),3.3(m,1H),3.5(m,1H),3.7(m,2H),4.1(q,1H),5.05(s,2H),7.35(m,4H),7.55(d,1H),8.05(s,1H),8.15(s,1H),8.9(bs,2H),9.2(bs,2H)。
實(shí)施例252-[(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基羰基)氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42731)起始物化合物40收率=100％MS(ES):m/z 574(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.25(m,6H),1.45(m,4H),1.75(m,4H),2.2(m,1H),2.75(m,4H),3.2(bd,4H),3.48(m,1H),3.65(m,3H),4.45(m,1H),6.1(s,1H),7.0(d,1H),7.5(s,1H),7.55(d,1H),8.25(bd,2H),8.65(d,1H),8.95(bs,2H),9.2(bs,2H)。
實(shí)施例262-[(苯基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42724)起始物化合物39收率=95％MS-Cl:m/z 566(M)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.25(m,6H),1.45(m,4H),1.75(m,4H),2.2(m,1H),2.75(m,4H),3.1 5(bd,4H),3.25(m,1H),3.5(m,2H),3.8(m,1H),7.6(m,3H),7.8(m,2H),8.05(bd,2H),8.25(d,1H),9.0(bd,2H),9.25(bd,2H)。
實(shí)施例27(2S)-2-[(2-萘基磺酰基)氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42796)起始物化合物41收率=91％[α]D-10.1(C=0.86,H2O)MS(ES):m/z 616(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.45(m,4H),1.7(m,4H),2.15(m,1H),2.75(bd,4H),3.2(bd,5H),3.4(m,1H),3.55(dq,2H),3.95(q,1H),7.7(m,2H),7.8(d,1H),8.0(m,3H),8.15(dd,2H),8.35(d,1H),8.4(s,1H),8.7(bs,2H),8.95(bd,2H)。
實(shí)施例282-{[(4-丙基苯基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42811)起始物化合物42收率=94％MS(ES):m/z 608(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.85(t,3H),1.15(m,4H),1.25(m,6H),1.35(m,4H),1.6(q,2H),1.7(m,4H),2.1(m,1H),2.65(t,2H),2.75(m,4H),3.15(m,4H),3.25(m,1H),3.5(m,2H),3.8(m,1H),7.35(d,2H),7.65(d,2H),8.0(t,1H),8.05(m,1H),8.1(d,1H),8.8(bd,2H),9.05(bd,2H)。
實(shí)施例29(3S)-4-氧代-4-(4-芐基哌啶子基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基)-丁酸二鹽酸鹽(CRL42591)起始物化合物28收率=89％MS(ES):m/z 612(M+H)+1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ1.3-1.6(m,12H),1.9(m,6H),2.26(m,1H),2.55(m,4H),2.92(m,6H),3.45(m,6H),3.85(bd,2H),4(bt,1H),4.4(bd,1H),5.2(bs,1H),7.15(m,3H),7.25(t,2H)。
實(shí)施例302-[([1,1-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42913)起始物化合物43收率=96％MS(ES):m/z 642(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.30(m,6H),1.45(m,4H),1.75(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.20(bd,5H),3.40(m,1H),3.60(dq,2H),3.9(m,1H),7.45(t,1H),7.5(t,2H),7.75(d,2H),7.85(s,4H),8.05(bs,2H),8.3(d,1H),8.9(bq,2H),9.15(bd,2H)。
實(shí)施例312-[(1-萘基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42914)起始物化合物44
收率96％MS(ES):m/z 616(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.05(m,4H),1.2(m,6H),1.4(m,4H),1.7(bd,4H),2.1(m,1H),2.75(bq,4H),3.15(bd,5H),3.3(m,1H),3.45(dq,2H),3.85(q,1H),7.65(m,3H),7.95(m,2H),8.05(d,1H),8.1(d,1H),8.2(d,1H),8.5(d,1H),8.65(d,1H),8.75(bs,2H),9.0(bd,2H)。
實(shí)施例322-({[4-(甲基磺?；?苯基]磺?；鶀氨基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42969)起始物化合物45收率=91％MS(ES):m/z 644(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.4(m,4H),1.7(bd,4H),2.1(m,1H),2.7(bq,4H), 3.15(bd,5H),3.25(s,3H),3.35(m,1H),3.55(dq,2H),3.9(m,1H),7.95-8.1(m,6H),8.55(d,1H),8.8(bq,2H),9.05(bd,2H)。
實(shí)施例332-[(2-噻吩基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42985)起始物化合物46收率=97％MS(ES):m/z 572(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.05(m,4H),1.25(m,6H),1.4(m,4H),1.7(bd,4H),2.15(m,1H),2.7(bq,4H),3.15(bd,5H),3.35(m,1H),3.55(dq,2H),3.85(q,1H),7.15(dd,1H),7.5(t,1H),7.9(t,1H),8.0(t,1H),8.05(t,1H),8.4(d,1H),8.8(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例342-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42986)起始物化合物47收率92％MS(ES):m/z 600(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.4(m,4H),1.7(bd,4H),2.1(m,1H),2.7(bq,4H),3.15(bd,5H),3.3(m,1H),3.55(dq,2H),3.8(q,1H),7.6(d,2H),7.75(d,2H),8.05(m,2H),8.35(d,1H),8.85(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例352-{[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42999)起始物化合物48收率97％MS(ES):m/z584(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.45(m,4H),1.75(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.2(bd,5H),3.35(m,1H),3.6(dq,2H),3.85(m,1H),7.4(t,2H),7.85(dd,2H),8.05(m,2H),8.30(d,1H),8.8(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例36(2S)-2-{[(6-甲氧基-2-萘基)磺酰基]氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43000)起始物化合物49收率=90％[α]D-10(C=1,H2O)MS(ES):m/z 646(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.4(m,4H),1.7(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.2(bd,5H),3.35(m,1H),3.6(dq,2H),3.85(m,1H),3.9(s,3H),7.3(d,1H),7.45(s,1H),7.75(d,1H),8.0(d,1H),8.05(m,3H),8.25(d,1H),8.3(s,1H),8.8(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例372-[(基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43031)起始物化合物50收率=98％MS(ES):m/z 608(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.4(m,4H),1.7(bd,4H),2.15(m,1H),2.25(s,3H),2.55(s,6H),2.75(bq,4H),3.2(bd,5H),3.35(m,1H),3.55(dq,2H),3.8(q,1H),7.0(s,2H),8.0(m,3H),8.85(bq,2H),9.15(bd,2H)。
實(shí)施例38(2S)-2-[(丁基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43032)起始物化合物51收率=90％D-10.5(C=1,H2O)MS(ES):m/z 546(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.9(t,3H),1.15(m,4H),1.25-1.5(m,12H),1.6-1.75(m,6H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.0(m,2H),3.15(bd,4H),3.25(m,1H),3.45(m,1H),3.7(dq,2H),3.95(m,1H)7.6(d,1H)8.05(t,1H),8.15(t,1H),8.85(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例392-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43033)起始物化合物52收率=87％MS(ES):m/z580(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.45(m,4H),1.75(bd,4H),2.15(m,1H),2.4(s,3H),2.75(bq,4H),3.15(bd,5H),3.35(m,1H),3.55(dq,2H),3.8(q,1H),7.35(d,2H),7.7(d,2H),8.0(t,1H),8.05(t,1H),8.1(d,1H),8.8(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例402-{[(3-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43043)起始物化合物53收率=99％MS(ES):m/z 580(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.4(m,4H),1.7(bd,4H),2.1(m,1H),2.35(s,3H),2.7(bq,4H),3.15(bd,5H),3.3(m,1H),3.5(dq,2H),3.8(m,1H),7.4(m,2H),7.55(m,2H),8.0(m,2H),8.15(d,1H),8.8(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例412-[(芐基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43055)起始物化合物54收率=99％MS(ES):m/z 580(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.45(m,4H),1.75(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.15(bd,4H),3.35(m,1H),3.45(m,1H),3.7(d,2H),3.95(m,1H),4.35(s,2H),7.35(m,5H),7.6(d,1H),8.1(t,1H),8.15(t,1H),8.85(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例422-({[(E)-2-苯基乙烯基]磺?；鶀氨基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43057)起始物化合物55收率=100％MS(ES):m/z 592(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.45(m,4H),1.75(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.15(bd,4H),3.3(m,1H),3.45(m,1H),3.65(m,2H),3.9(m,1H),7.15(d,1H),7.35(d,1H),7.45(m,3H),7.7(m,2H),7.9(d,1H),8.1(m,2H),8.9(bq,2H),9.15(bd,2H)。
實(shí)施例432-[(2-苯乙基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43056)起始物化合物56收率=96％MS(ES):m/z 594(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.45(m,4H),1.7(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),2.95(m,1H),3.1(m,1H),3.15(bd,5H),3.3(m,2H),3.5(m,1H),3.7(m,2H),4.05(m,1H),7.3(m,5H),7.8(d,1H),8.1(m,2H),8.9(bq,2H),9.15(bd,2H)。
實(shí)施例442-({[3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀氨基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43058)起始物化合物57收率=93％MS(ES):m/z 634(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.4(m,4H),1.75(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.2(bd,5H),3.4(m,1H),3.6(dq,2H),3.95(m,1H),7.85(t,1H),8.0(d,1H),8.05(m,4H),8.6(t,1H),8.85(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例452-{[(3-硝基苯基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43059)起始物化合物58收率=90％MS(ES):m/z 611(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.45(m,4H),1.75(bd,4H),2.1 5(m,1H),2.75(bq,4H),3.2(bd,5H),3.35(m,1H),3.6(dq,2H),3.9(m,1H),7.9(t,1H),8.1(m,2H),8.2(d,1H),8.45(dd,1H),8.55(s,1H),8.75(d,1H),8.85(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例462-{[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙酰基]氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43060)起始物化合物59收率=95％MS(ES):m/z 596(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.45(m,4H),1.75(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.2(bd,5H),3.35(m,1H),3.6(dq,2H),3.8(m,1H),3.85(s,3H),7.1(d,2H),7.7(d,2H),8.05(m,3H),8.85(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例472-[(8-喹啉基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸三鹽酸鹽(CRL43061)起始物化合物60收率=100％MS(ES):m/z 617(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO):δ1.15(m,4H),1.25(m,6H),1.45(m,4H),1.75(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.2(bd,4H),3.35(m,2H),3.55(dq,2H),4.25(m,1H),7.75(m,3H),8.0(t,1H),8.1(t,1H),8.3(m,2H),8.6(d,1H),8.9(bd,2H),9.1(m,1H),9,(bd,2H)。
實(shí)施例48
2-{[(3,5-二甲基-4-異噁唑基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43068)起始物化合物61收率=85％MS(ES):m/z 585(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.45(m,4H),1.75(bd,4H),2.15(m,1H),2.35(s,3H),2.6(s,3H),2.75(bq,4H),3.2(bd,SH),3.4(m,1H),3.6(dq,2H),3.85(m,1H),8.1(t,2H),8.6(d,1H),8.9(bq,2H),9.15(bd,2H)。
實(shí)施例492-({[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺?；鶀氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸三鹽酸鹽(CRL43069)起始物化合物62收率=100％MS(ES):m/z 659(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.3(m,6H),1.45(m,4H),1.7(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.2(bs,11H),3.35(m,2H),3.5(q,1H),3.9(q,1H),7.75(q,2H),7.9(bs,1H),7.95(t,1H),8.05(t,1H),8.7(dd,2H),8.9(bq,2H),9.15(bd,2H)。
實(shí)施例502-({[2-(乙?；被?-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]磺?；鶀氨基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43070)起始物化合物63收率=100％
MS(ES):m/z 644(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.45(m,4H),1.75(bd,4H),2.15(m,1H),2.2(s,3H),2.45(s,3H),2.8(bq,4H),3.2(bd,5H),3.4(m,1H),3.6(dq,2H),3.9(m,1H),8.1(m,2H),8.45(d,1H),8.85(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例512-{[(3-氯丙基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43078)起始物化合物64收率=100％MS(ES):m/z 566(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.25(m,6H),1.45(m,4H),1.75(bd,4H),2.15(m,3H),2.75(bq,4H),3.15(m,7H),3.45(m,1H),3.65(m,2H),3.75(t,2H),3.95(m,1H),7.75(d,1H),8.1(m,2H),8.8(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例522-{[(4-甲氧基-1-萘基)磺酰基]氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43079)起始物化合物65收率=95％MS(ES):m/z 646(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.45(m,4H),1.7(bd,4H),2.1(m,1H), 2.75(bq,4H),3.15(bd,5H),3.3(m,1H),3.45(dq,2H),3.8(m,1H),4.05(s,3H),7.1(d,2H),7.60(t,1H),7.7(t,1H),7.9(t,1H),8.0(t,1H),8.1(d,2H),8.3(d,1H),8.35(d,1H),8.6(d,1H),8.85(bs,2H),9.1(bs,2H)。
實(shí)施例532-{[(6,7-二甲氧基-2-萘基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43080)起始物化合物66收率=86％MS(ES):m/z 676(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.45(m,4H),1.75(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.15(bd,5H),3.35(m,1H),3.55(dq,2H),3.85(m,1H),3.9(s,3H),3.92(s,3H),7.45(s,1H),7.55(s,1H),7.65(d,1H),7.9(d,1H),8.05(bs,2H),8.20(d,1H),8.25(s,1H),8.85(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例542-{[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43120)起始物化合物67收率=94％MS(ES):m/z 601(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.45(m,4H),1.75(bd,4H),2.15(m,1H),2.5(s,3H),2.65(s,3H),2.75(bq,4H),3.2(bd,5H),3.4(m,1H),3.6(dq,2H),3.9(q,1H),8.1(m,2H),8.7(d,1H),8.9(bq,2H),9.15(bd,2H)。
實(shí)施例552-{[(3,5-二甲基-1H-吡唑基-4-基)磺?；鵠氨基}-3{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基)丙酸二鹽酸鹽(CRL43121)起始物化合物68收率=98％MS(ES):m/z 584(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.25(m,6H),1.4(m,4H),1.7(bd,4H),2.15(m,1H),2.3(s,6H),2.75(bq,4H),3.15(bd,5H),3.3(m,1H),3.6(dq,2H),3.75(m,1H),7.8(d,1H),8.0(bt,1H),8.1(bt,1H),8.8(bq,2H),9.15(bd,2H)。
實(shí)施例562-[(3-吡啶基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸三鹽酸鹽(CRL43122)起始物化合物69收率=69％MS(ES):m/z 567(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO):δ1.1(m,4H),1.3(m,6H),1.45(m,4H),1.7(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bd,4H),3.15(bd,5H),3.45(m,1H),3.55(dq,2H),3.95(q,1H),7.75(t,1H),8.1 5(bd,2H),8.35(d,1H),8.75(d,1H),8.9(bd,1H),8.95(bd,2H),9.0(s,1H),9.2(bd,2H)。
實(shí)施例572-[(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43123)起始物化合物70收率=91％MS(ES):m/z 610(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.4(m,4H),1.7(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.15(bd,5H),3.3(m,1H),3.6(dq,2H),3.75(m,1H),6.1(d,2H),7.0(d,1H),7.2(s,1H),7.25(d,1H),8.05(m,3H),8.75(bd,2H),9.05(bd,2H)。
實(shí)施例582-[(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43124)起始物化合物71收率=91％MS(ES):m/z 624(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.3(m,6H),1.4(m,4H),1.7(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.15(bd,5H),3.3(m,1H),3.6(dq,2H),3.75(q,1H),4.3(dd,2H),6.95(d,1H),7.2(d,1H),7.22(s,1H),8.05(m,3H),8.85(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例592-[(1-苯并噻吩-2-基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43125)起始物化合物72收率=99％MS(ES):m/z 622(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.4(m,4H),1.7(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.15(bd,5H),3.3(m,1H),3.45(dq,2H),3.9(q,1H),7.5(m,2H),8.0(m,2H),8.1(d,1H),8.2(d,1H),8.45(s,1H),8.55(d,1H),8.9(bq,2H),9.15(bd,2H)。
實(shí)施例602-{[(2,5-二甲基-3-呋喃基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43131)起始物化合物73,收率=99％MS(ES):m/z 584(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.3(m,6H),1.45(m,4H),1.75(bd,4H),2.15(m,1H),2.25(s,3H),2.4(s,3H),2.75(bq,4H),3.2(bd,5H),3.35(m,1H),3.6(dq,2H),3.8(m,1H),6.2(s,1H),8.05(m,3H),8.8(bq,2H),9.05(bd,2H)。
實(shí)施例612-{[(4-環(huán)己基苯基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43132)起始物化合物74收率94％MS(ES):m/z 648(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.0-1.5(m,20H),1.75(m,8H),2.15(m,1H),2.6(bt,1H),2.75(bq,4H),3.2(bd,5H),3.35(m,1H),3.5(dq,2H),3.85(q,1H),7.15(d,2H),7.7(d,2H),7.98(t,1H),8.04(t,1H),8.1(d,1H),8.8(bq,2H),9.05(bd,2H)。
實(shí)施例622-{[(4-氟-1-萘基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43133)起始物化合物75
收率=90％MS(ES):m/z 634(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.4(m,4H),1.7(bd,4H),2.1(m,1H),2.75(bq,4H),3.15(bd,5H),3.3(m,1H),3.5(dq,2H),3.85(q,1H),7.5(t,1H),7.8(m,2H),8.0(m,2H),8.15(m,2H),8.65(d,1H),8.7(d,1H),8.8(bq,2H),9.05(bd,2H)。
實(shí)施例632-{[(4-氯-1-萘基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43134)起始物化合物76收率=91％MS(ES):m/z 650(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.4(m,4H),1.7(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.15(bd,5H),3.35(m,1H),3.5(dq,2H),3.85(q,1H),7.85(m,3H),8.0(m,2H),8.1(t,1H),8.75(m,4H),9.0(bd,2H)。
實(shí)施例642-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43142)起始物化合物77收率=94％MS(ES):m/z 608(M+H)+1H-NMR-(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.4(m,4H),1.7(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.2(m,7H),3.3(m,1H),3.6(dq,2H),3.75(q,1H),4.65(t,2H),6.9(d,1H),7.52(d,1H),7.6(s,1H),8.0(d,1H),8.05(t,1H),8.10(t,1H),8.85(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例652-({[4-(2-噻吩基)苯基]磺?；鶀氨基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43143)起始物化合物78收率=66％MS(ES):m/z 648(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.35(m,4H),1.7(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.1(bd,5H),3.3(m,1H),3.55(dq,2H),3.85(m,1H),7.2(bs,1H),7.65(bs,2H),7.75(dd,4H),8.05(m,2H),8.30(d,1H),8.85(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例662-({[2-(2-噻吩基)苯基]磺酰基}氨基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43144)起始物化合物79收率=97％MS(ES):m/z 648(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.4(m,4H),1.7(bd,4H),2.1(m,1H),2.75(bq,4H),3.15(bd,4H),3.3(m,1H),3.35(m,1H),3.65(dq,2H),3.8(q,1H),7.1(t,1H),7.35(d,1H),7.5(d,2H),7.6(m,3H),7.85(d,1H),8.0(d,1H),8.1(m,2H),8.8(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例67
2-({[4-(2-呋喃基)苯基]磺酰基}氨基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43146)起始物化合物80收率=84％MS(ES):m/z 632(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.45(m,4H),1.75(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.2(bd,5H),3.35(m,1H),3.6(dq,2H),3.85(q,1H),6.7(d,1H),7.2(d,1H),7.8(d,2H),7.85(m,3H),8.1(m,2H),8.25(d,1H),8.85(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例682-[(1-苯并呋喃-2-基磺?；?氨基]-3-([2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43147)起始物化合物81收率=94％MS(ES):m/z 606(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.2(m,6H),1.4(m,4H),1.75(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.15(bd,5H),3.5(m,1H),3.55(dq,2H),4.05(m,1H),7.4(t,1H),7.5(m,2H),7.7(d,1H),7.75(d,1H),8.05(bs,2H),8.8(bd,3H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例692-{[(2-萘基甲基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43158)起始物化合物82收率=88％
MS(ES):m/z 630(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.2(m,7H),1.45(m,4H),1.7(m,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.1(bd,4H),3.4(m,2H),3.7(d,2H),4.05(q,1H),4.5(s,2H),7.55(d,2H),7.65(d,1H),7.95(m,4H),8.05(t,1H),8.1(t,1H),8.6(bq,2H),8.85(bd,2H)。
實(shí)施例702-[(2,3-二氫-1H-茚-5-基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43159)起始物化合物83收率94％MS(ES):m/z 606(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.25(m,6H),1.4(m,4H),1.7(bd,4H),2.05(m,2H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),2.9(t,4H),3.15(bd,5H),3.35(m,1H),3.5(dq,2H),3.8(q,1H),7.4(d,1H),7.55(d,1H),7.6(s,1H),8.0(m,4H),8.75(bq,2H),9.0(bd,2H)。
實(shí)施例712-{[(5-苯基-2-噻吩基))磺?；鵠氨基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43160)起始物化合物84收率=97％MS(ES):m/z 648(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.4(m,4H),1.7(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.15(bd,5H),3.4(m,1H),3.6(dq,2H),3.95(q,1H),7.4(m,3H),7.55(s,2H),7.75(d,2H),8.05(bs,2H),8.55(d,1H),8.85(bq,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例722-[(5,6,7,8-四氫-2-萘基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43161)起始物化合物85收率=97％MS(ES):m/z 620(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.45(m,4H),1.75(bs,8H),2.15(m,1H),2.75(bs,8H),3.2(bd,5H),3.35(m,1H),3.55(dq,2H),3.8(q,1H),7.2(d,1H),7.45(d,2H),8.0(m,3H),8.75(bq,2H),9.0(bd,2H)。
實(shí)施例732-{[(E)-1-戊烯基磺?；鵠氨基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基)丙酸二鹽酸鹽(CRL43176)起始物化合物86收率=93％MS(ES):m/z558(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.9(t,3H),1.15(m,4H),1.25(m,6H),1.45(m,6H),1.75(bd,4H),2.15(q,3H),2.75(bq,4H),3.2(bd,5H),3.4-3.75(m,4H),6.3(d,1H),6.5(dt,1H),7.65(d,1H),8.0(t,1H),8.1(t,1H),8.75(bq,2H),9.0(bd,2H)。
實(shí)施例742-[(環(huán)己基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43190)起始物化合物30
收率=93％MS(ES):m/z 572(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.05-1.40(m,15H),1.45(m,4H),1.60(bd,1H),1.75(m,6H),2.0-2.25(m,3H),2.75(bq,4H),2.85(m,1H),3.15(bd,4H),3.25(m,1H),3.45(m,1H),3.70(m,2H),3.95(m,1H),7.5(d,1H),8.10(m,2H),8.85(bd,2H),9.1(bd,2H)。
實(shí)施例752-[(異丙基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43191)起始物化合物31收率=97％MS(ES):m/z 532(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1-1.35(m,16H),1.45(m,4H),1.75(bd,4H),2.15(m,1H),2.75(bq,4H),3.1(m,1H),3.2(bd,4H),3.3(m,1H),3.45(m,1H),3.70(m,2H),3.95(m,1H),7.5(d,1H),8.05(t,1H),8.10(t,1H),8.8(bq,2H),9.05(bd,2H)。
實(shí)施例762-[(1,3-苯并噻唑-2-基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43194)起始物化合物32收率=98％MS(ES):m/z 623(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(m,4H),1.30(m,6H),1.45(m,4H),1.70(m,4H),2.15(m,1H),2.75(bd,4H),3.15(bd,4H),3.25(m,1H),3.60(m,3H),4.20(q,1H),7.70(m,2H),8.05(bd,2H),8.20(d,1H),8.30(d,1H),8.90(bd,2H),9.20(bd,2H),9.25(d,1H)。
實(shí)施例77(2S)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-3-([3-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基]丙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43022)起始物化合物33收率=88％MS(ES):m/z 574(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.10(m,4H),1.25(m,6H),1.45(m,4H),1.75(bd,4H),2.05(m,1H),2.25(t,2H),2.75(bq,4H),3.15(bd,6H),3.3(m,1H),3.45(m,1H),4.1(m,1H),5.05(s,2H),7.35(s,5H),7.55(d,1H),7.95(t,1H),8.15(t,1H),8.95(bq,2H),9.15(bs,2H)。
實(shí)施例782-[(2-萘基磺?；?氨基]-3-{[3-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)丙?；鵠氨基]丙酸二鹽酸鹽(CRL43021)起始物化合物87收率=84％MS(ES):m/z 630(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):1.05(m,4H),1.25(m,6H),1.40(m,4H),1.75(bd,4H),2.05(m,3H),2.75(bq,4H),3.15(m,7H),3.3(m,1H),3.95(q,1H),7.7(m,2H),7.8(d,1H),7.9(t,1H),8.05(d,1H),8.1(m,3H),8.3(d,1H),8.4(s,1H),9.0(bd,2H),9.25(bd,2H)。
實(shí)施例792-[(苯基磺?；?氨基]-3-{[3-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)丙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43145)起始物化合物88收率=86％
MS(ES):m/z 580(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.05(m,4H),1.25(m,6H),1.40(m,4H),1.70(bd,4H),2.05(m,1H),2.1(q,2H),2.75(bq,4H),3.1 5(m,1H),3.30(m,1H),3.85(q,1H),7.55(m,3H),7.8(d,1H),7.9(t,1H),8.1(t,1H),8.25(d,1H),8.9(bd,2H),9.10(bd,2H)。
實(shí)施例802-[(2-萘基磺酰基)氨基]-3-{[3-({4-(4-哌啶基)2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)丁酰基]氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43195)起始物化合物34收率=100％MS(ES):m/z 644(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.9(d,3H),1.05(m,4H),1.25(m,6H),1.40(m,4H),1.70(m,4H),1.95(m,1H),2.00(m,1H),2.15(dd,1H),2.75(bq,4H),3.05(m,1H),3.20(bd,4H),3.35(m,1H),3.95(m,2H),7.70(m,3H),7.8(d,1H),8.05(m,2H),8.10(dd,2H),8.30(d,1H),8.35(s,1H),8.75(bt,2H),9.0(bd,2H)。
實(shí)施例812-[(2-萘基磺?；?氨基]-3-{[3-苯基-3-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)丁酰基]氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43196)起始物化合物35收率=87％MS(ES):m/z 706(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.00(m,4H),1.25(m,6H)1.40(m,4H),1.65(dd,4H),2.10(m,1H),2.40(m,1H),2.75(bd,4H),3.00(m,1H),3.10(bs,4H),3.25(m,1H),3.75(m,1H),3.98(q,1H),7.25(m,5H),7.65(m,2H),7.80(m,1H),8.00(t,1H),8.10(m,3H),8.30(t,1H),8.45(d,1H),8.48(m,1H),8.75(bt,2H),9.05(bt,2H)。
實(shí)施例822-[(2-萘基磺?；?氨基]-3-{[((3R)-1-{4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀六氫-3-吡啶基)羰基]氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43197)起始物化合物36收率=93％MS(ES):m/z 670(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.05(m,4H),1.25-1.60(m,14H),1.73(bt,4H),2.00(m,1H),2.45(m,1H),2.75(m,6H),3.10(m,5H),3.35(m,1H),3.90(m,2H),4.30(dd,1H),7.70(m,2H),7.80(m,1H),8.00(m,1H),8.10(m,3H),8.40(m,2H),8.85-9.25(m,4H)。
實(shí)施例832-[(2-萘基磺?；?氨基]-3-{[2-苯基-2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43210)起始物化合物91收率=94％1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.95(m,1H),1.0-1.5(m,13H),1.60(bd,2H),1.70(bd,2H),2.35(m,1H),2.70(m,4H),3.15(m,5H),3.25(m,1H),3.95(m,1H),5.50(t,1H),7.25(m,5H),7.65(m,2H),7.80(d,1H),8.01(d,1H),8.10(m,1H),8.15(d,1H),8.30(q,1H),8.40(s,1H),8.50(t,2H),8.75(bs,2H),9.00(bs,2H)。
實(shí)施例84:
2-[(2-萘基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)丙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43214)
起始物化合物92收率=89％1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.00(d,3H),1.08(m,4H),1.27(m,6H),1.42(m,4H),1.70(bd,4H),2.12(m,1H),2.73(bd,4H),3.00(m,1H),3.20(bs,4H),3.48(m,1H),3.89(q,1H),4.18(t,1H),7.65(m,2H),7.82(d,1H),7.95(d,1H),8.06(d,2H),8.15(q,2H),8.35(d,1H),8.40(s,1H),8.85(m,2H),9.10(bs,2H)。
實(shí)施例852-({[(7,7-二甲基-2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)甲基]磺?；鶀氨基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL43215)起始物化合物89收率=90％1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.80(s,3H),1.05(s,3H),1.15(m,4H),1.30(m,6H),1.45(m,6H),1.75(bd,4H),1.90(m,2H),2.05(t,1H),2.15(m,1H),2.35(m,2H),2.75(bq,4H),3.05(d,1H),3.20(bd,4H),3.30(m,1H),3.35(d,1H),3.50(m,1H),3.70(dq,2H),4.00(m,1H),7.65(d,1H),8.10(m,2H),8.85(bs,2H),9.10(bs,2H)。
實(shí)施例86(2R)-2-[(2-萘基磺酰基)氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸二鹽酸鹽(CRL42956)將(2R)-3-({2-[(4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]乙基}丁?；?氨基]乙?；鶀氨基)-2-[(2-萘基磺?；?氨基]丙酸(化合物90)(8g,9.8mmol)溶解于30ml乙酸乙酯中，然后室溫下加入150 ml3N乙酸乙酯-鹽酸。繼續(xù)攪拌40分鐘，然后加入乙酸乙酯。通過真空干燥得到白色粉末。加入500ml水后，通過凍干得到5.92g白色固體。
收率=98％[α]D+9.5(C=0.15,H2O)MS(ES):m/z 616(M+H)+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.1(m,4H),1.25(m,6H),1.45(m,4H),1.7(m,4H),2.15(m,1H),2.75(bd,4H),3.2(bd,5H),3.4(m,1H),3.55(dq,2H),3.95,(q,1H),7.7(m,2H),7.8(d,1H),8.0(m,3H),8.15(dd,2H),8.35(d,1H),8.4(s,1H),8.7(bs,2H),8.95(bd,2H)。
針對(duì)式Ⅰ化合物對(duì)血小板凝集的抑制活性的研究在體外進(jìn)行，即讓從在標(biāo)準(zhǔn)條件下采自未接受任何可能干擾血液凝集的物質(zhì)或藥物的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(豚鼠)及健康人體的全血血樣中新分離的血小板直接接觸該化合物的不同濃度溶液。此抗血小板凝集活性也在離體/體外進(jìn)行研究，即在給豚鼠使用要求保護(hù)的物質(zhì)后，檢測(cè)被吸收和在血液中循環(huán)的被測(cè)產(chǎn)物部分引起的抗凝集作用強(qiáng)度和時(shí)間。
1．體外藥物學(xué)研究1.1對(duì)豚鼠血小板的研究通過心內(nèi)穿刺采集雄性Dunkin-Hartley豚鼠(重約330g)的血液，4.5ml血加0.5ml檸檬酸三鈉(濃度為1.55％的水溶液)以防止出現(xiàn)任何凝集。通過將裝有全血的試管在150g離心15分鐘得到血小板富集血漿(PRP)。
將PRP收集為“貯庫”。用Coulter ZM血液自動(dòng)裝置計(jì)數(shù)在這些貯庫中含有的血小板如果需要，進(jìn)行稀釋以便使血漿中血小板的濃度在200000至400000血小板/mm3之間。同時(shí)，通過以1500g離心15分鐘用這些貯庫的其它樣本制備血小板貧乏血漿(PPP)。
通過向一定體積的PRP中加入膠原溶液(1μg/ml)，用Chrono-log Corporation凝集檢測(cè)儀(490-D，或560 VS)進(jìn)行血小板凝集的動(dòng)力學(xué)研究，該儀器使用光學(xué)手段檢測(cè)血栓的出現(xiàn)。
通過向PRP貯庫樣本中加入給定體積的溶劑(對(duì)照)和遞增濃度1.5×10-8M、7×10-8M、1.5×10-7M、3×10-7M、7×10-7M、1.5×10-6M和7×10-5M的化合物，確定50％抑制濃度(IC50)。凝集抑制的檢測(cè)在37℃于攪拌下接觸3分鐘后進(jìn)行。
1.2對(duì)人血小板的研究通過穿刺肘彎靜脈從一組相同年齡的10位健康人體采集靜脈血，并用裝有0.129M檸檬酸鈉水溶液(每9體積血存在1體積檸檬酸鹽溶液)的玻璃試管收集。然后，在20℃和100g下第一次將每個(gè)試管離心15分鐘以便獲得血小板富集血漿(PRP)；移出此PRP后，將試管再次以2000g離心15分鐘以便在這一次移出血小板貧乏血漿(PPP)。
對(duì)于每個(gè)確定的PRP樣本，用Coulter ZM計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)血小板。然后，用每個(gè)樣本研究通過加入得自Coultronics的Chromo-par-Reagent膠原葡萄糖溶液(使用濃度為5μg/ml)引起的血小板凝集的抑制作用隨著在10-8M至10-5M范圍內(nèi)(濃度實(shí)例為10-8M、5×10-7M、3×10-7M、10-7M、8×10-6M、6×10-6M、4×10-6M、2×10-6M、10-6M、5×10-5M、10-5M)每一化合物濃度遞增的變化。首先，對(duì)每種化合物制備10-3M的水溶液。在每個(gè)檢測(cè)系列中進(jìn)行用來檢查溶劑(參考值)對(duì)血小板凝集的可能作用的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，這一作用在37℃在攪拌下接觸3分鐘后檢測(cè)。
從每種化合物的每個(gè)濃度檢測(cè)的對(duì)血小板凝集抑制百分率計(jì)算50％抑制濃度(IC50)。
2．豚鼠的離體/體外藥物學(xué)研究在與上述相同的豚鼠(Dunkin-Hartley種)體內(nèi)對(duì)化合物抗血小板凝集活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。劑量為150至10mg/kg的每個(gè)產(chǎn)物和每種載體(5ml/kg)在禁食一夜的豚鼠采血前1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)或12小時(shí)通過胃途徑(g.r.)給藥。對(duì)動(dòng)物進(jìn)行的治療是隨機(jī)的。
采血，然后以與體外研究所述相同的條件處理。
每個(gè)實(shí)驗(yàn)濃度所得的抑制血小板凝集的結(jié)果，使計(jì)算每種被測(cè)產(chǎn)物的IC50濃度及研究抑制作用的動(dòng)力學(xué)及其作用時(shí)間成為可能。
結(jié)果整理于下表中。
-沒有數(shù)據(jù)。
本發(fā)明因此還涉及含有效量式(Ⅰ)化合物或其與藥用酸形成的鹽的藥物組合物。
更具體地，本發(fā)明涉及用于抑制血小板凝集的含有效量這些化合物之一的組合物。
本發(fā)明還涉及-用于抑制哺乳動(dòng)物體內(nèi)血纖維蛋白原與血小板結(jié)合的方法，該方法包括向此哺乳動(dòng)物給藥有效量的這些化合物之一，-用于治療患者體內(nèi)血栓形成的方法，該方法包括向此患者給藥有效量的這些化合物之一，-用于預(yù)防患者體內(nèi)血栓形成的危險(xiǎn)的方法，該方法包括向此患者給藥有效量的這些化合物之一。
式(Ⅰ)的化合物可以特別用于下列領(lǐng)域ⅰ)在心臟手術(shù)(冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù))或處置心臟病治療(經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、移植片固定模的插入)-在這些情況下，將這些化合物加入到對(duì)動(dòng)脈血栓形成危險(xiǎn)性的公知預(yù)防性治療中；乙酰水楊酸在處置前開始口服給藥(150至500mg/天口服)，然后繼續(xù)進(jìn)行；在處置期間開始靜脈內(nèi)輸液非分餾的肝素，然后持續(xù)48至96小時(shí)?？稍诎⑺蛊チ纸o藥的同時(shí)口服(0.5至1.5mg/kg)或在結(jié)合或不結(jié)合快速濃注的條件下靜脈內(nèi)輸液(0.25至1mg/kg/24小時(shí))給藥式Ⅰ化合物。第48小時(shí)后，如果治療是靜脈內(nèi)給藥，應(yīng)通過口服(0.25至10mg/kg，分兩次攝入，間隔12小時(shí))更替給藥方式以便有利于住院護(hù)理以及走動(dòng)治療。
(ⅱ)在可能呈現(xiàn)不穩(wěn)定心絞痛或心肌梗塞的患者體內(nèi)動(dòng)脈血栓形成的二級(jí)預(yù)防在這些情況下，要求保護(hù)的化合物所呈現(xiàn)的重要的生物可利用性，即快速達(dá)到有效循環(huán)濃度的可能性(由于它們能抑制血纖維蛋白原與血小板的結(jié)合)，使處于表現(xiàn)出動(dòng)脈血栓形成危險(xiǎn)的期間內(nèi)的患者口服使用所要求保護(hù)的藥物成為可能。在這些情況下，這些化合物可以有利地以每天口服1至3次的頻率給藥，這得益于其高的生物可利用性及其長(zhǎng)的作用時(shí)間，所選擇的劑量為0.5-10 mg/kg。
含本申請(qǐng)所述活性組份之一的藥物組合物以堿或藥用鹽或含酯官能團(tuán)的前藥形式摻混活性物質(zhì)，該酯官能團(tuán)口服后在體內(nèi)釋放。這些藥物組合物摻混本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的輔劑和載體。后者選自藥典記載的全部藥學(xué)范疇?？梢蕴峒暗挠糜谥苽淇诜幬飫┬偷膶?shí)例為淀粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、乳糖、聚乙二醇等。可以使用的藥物劑型選自如下可分的或不可分的片劑、膠囊、錠劑、顆粒劑或粉劑。根據(jù)所治療病理的特征及每個(gè)患者的形態(tài)，每日口服劑量為0.02至50mg/kg/天，每天1至3次，間隔均勻以便維持占有血小板GpⅡb/Ⅲa受體的有效水平。通過靜脈內(nèi)途徑，用于治療急性期的藥物劑型的設(shè)計(jì)使得單個(gè)劑量隨著隨后進(jìn)行的手術(shù)的即時(shí)進(jìn)展基于最有效地抑制血小板凝集而變化。在本文中，輸液用凍干物和備用溶質(zhì)使得將劑量個(gè)別改變?yōu)?.01mg/kg/天至20mg/kg/天成為可能。
權(quán)利要求
1．下式(Ⅰ)的化合物及其與藥用酸形成的加成鹽式Ⅰ 其中ⅰ)R1選自-C1-C4烷基、C3-C12單或雙環(huán)環(huán)烷基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基，這些基團(tuán)任選地被選自鹵素和羥基的基團(tuán)取代；-單、雙或三環(huán)C6-C14芳基，-雜芳基，選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和吡嗪基；-芳核任選地被取代的苯基(C1-C4)烷基和萘基(C1-C4)烷基，此芳基和雜芳基可被獨(dú)立地選自如下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺?；1-C4烷氧基、硝基及其中R是C1-C4烷基的基團(tuán)-COOR、-CH2COOR或-O-CH2-COOR，-下式的基團(tuán) 其中R4和R4′選自C1-C8烷基和單或多環(huán)C3-C12環(huán)烷基，這些基團(tuán)任選地被選自鹵素和羥基的基團(tuán)取代，R4′也可以是氫，或者R4和R4′一起形成四亞甲基或五亞甲基，這后兩個(gè)基團(tuán)本身可以被特別是C6-C14芳基或(C6-C14)芳基(C1-C4)烷基取代；-下式的基團(tuán) 其中m=1至4而R5選自苯基、甲氧基苯基、吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并噻吩基和苯并呋喃基，而R2是氫，ⅱ)或者R1是氫而R2選自下式的基團(tuán)-NH-CO-R6，R6選自C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷氧基、芐氧基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基和苯并二氧雜環(huán)己烷基，及下式的基團(tuán)-NH-SO2-R7，R7選自-C1-C5烷基，其任選地被選自鹵素、羥基和三氟甲基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；-C2-C5鏈烯基；-單或雙環(huán)C3-C12環(huán)烷基；-單、雙或三環(huán)C6-C14芳基；-雜芳基，選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、苯并二氧雜環(huán)己烷基，苯并二氧雜環(huán)戊烯基、異噁唑基、苯并二噁英基、苯并噻吩基、噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基和苯并噻唑基；-苯基(C1-C4)烷基和萘基(C1-C4)烷基；-及下式的基團(tuán) 其中n=1、2或3而B選自-CH2-、O或S及-NH-，芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、三氟甲基、C1-4烷硫基、C1-C4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、硝基、二((C1-C4)烷基)氨基和其中R是C1-C4烷基的基團(tuán)-COOR、-CH2-COOR或-O-CH2COOR，苯基和萘基及選自噻吩基、呋喃基和吡啶基的雜芳基，ⅲ)R3選自氫原子、C1-C4烷基和苯基(C1-C4)烷基；ⅳ)A選自基團(tuán)-NH-CHR10-,-NH-CHR10-CH2-和 其中p=1或2，-R10選自氫、C1-C4烷基和C6-C14芳基，ⅴ)Z1和Z2是氫原子或胺的保護(hù)基。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中它是下式的化合物及其與藥用酸形成的加成鹽 式Ⅰa其中ⅰ)R1選自-C1-C4烷基、C3-C12單或雙環(huán)環(huán)烷基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基，這些基團(tuán)任選地被選自鹵素和羥基的基團(tuán)取代；-單、雙或三環(huán)C6-C14芳基，-雜芳基，選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和吡嗪基；-芳核任選地被取代的苯基(C1-C4)烷基和萘基(C1-C4)烷基，此芳基和雜芳基可被獨(dú)立地選自如下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺?；1-C4烷氧基、硝基及其中R是C1-C4烷基的基團(tuán)-COOR、-CH2COOR或-O-CH2-COOR，-下式的基團(tuán) 其中R4和R4′選自C1-C8烷基和單或多環(huán)C3-C12環(huán)烷基，這些基團(tuán)任選地被選自鹵素和羥基的基團(tuán)取代，R4′也可以是氫，或者R4和R4′一起形成四亞甲基或五亞甲基，這后兩個(gè)基團(tuán)本身可以被特別是C6-C14芳基或(C6-C14)芳基(C1-C4)烷基取代；-下式的基團(tuán) 其中m=1至4而R5選自苯基、甲氧基苯基、吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并噻吩基和苯并呋喃基，而R2是氫，ⅱ)或者R1是氫而R2選自下式的基團(tuán)-NH-CO-R6，R6選自C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷氧基、芐氧基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基和苯并二氧雜環(huán)己烷基，及下式的基團(tuán)-NH-SO2-R7，R7選自-C1-C5烷基，其任選地被選自鹵素、羥基和三氟甲基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；-單或雙環(huán)C3-C12環(huán)烷基；-單、雙或三環(huán)C6-C14芳基；-雜芳基，選自吡啶基、噻吩基、喹啉基、苯并二氧雜環(huán)己烷基，苯并二氧雜環(huán)戊烯基和異噁唑基；-苯基(C1-C4)烷基和萘基(C1-C4)烷基；-及下式的基團(tuán) 其中n=1、2或3；芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自如下的基團(tuán)取代鹵素、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺?；?、硝基、二((C1-C4)烷基)氨基和其中R是C1-C4烷基的基團(tuán)-COOR、-CH2-COOR或-O-CH2COOR，ⅲ)R3選自氫原子、C1-C4烷基和苯基(C1-C4)烷基；ⅳ)Z1和Z2是氫原子或胺的保護(hù)基。
3．權(quán)利要求1的化合物，其中R1=H而R2是式-NH-SO2-R7的基團(tuán)。
4．權(quán)利要求3的化合物，其中R7選自萘基、取代的萘基、苯基噻吩基和聯(lián)苯基。
5．權(quán)利要求1的化合物，它們是下列化合物及其與藥用酸形成的加成鹽(2S)-2-[(2-萘基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}-氨基)乙?；鵠氨基}丙酸乙酯；3-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸；2-[(苯基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸；(2S)-2-[(2-萘基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸；2-[([1,1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸；2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)-乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸；2-[(2-噻吩基磺?；?氨基]-3-{(2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸；(2S)-2-{[(6-甲氧基-2-萘基)磺酰基]氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸；2-[(基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸；2-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸；2-({[3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀氨基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸；2-{[(3-硝基苯基)磺?；鵠氨基}3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸；2-{[(3,5-二甲基-4-異噁唑基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸；2-({[5-(二甲基氨基)-1-萘基)磺?；鶀氨基)-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}-氨基)乙?；鵠氨基}丙酸；2-{[(6,7-二甲氧基-2-萘基)磺酰基]氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸；2-[(3-吡啶基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸；2-[(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸；2-[(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸；2-[(1-苯并噻吩-2-基磺酰基)氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸；2-{[(2,5-二甲基-3-呋喃基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸；2-{[(4-氟-1-萘基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸；2-{[(4-氯-1-萘基)磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸；2-[(1-苯并呋喃-2-基磺酰基)氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸；2-[(2,3-二氫-1H-茚-5-基磺?；?氨基]-3{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸；2-{[(5-苯基-2-噻吩基))磺?；鵠氨基}-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁酰基}氨基)乙?；鵠氨基}丙酸；2-[(5,6,7,8-四氫-2-萘基磺?；?氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙酰基]氨基}丙酸；2-[(2-萘基磺?；?氨基]-3-{[3-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)丙?；鵠氨基}丙酸；(2R)-2-[(2-萘基磺酰基)氨基]-3-{[2-({4-(4-哌啶基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]丁?；鶀氨基)乙?；鵠氨基}丙酸。
6．式(Ⅰ)的化合物的制備方法，其中a1)下式的酸 式Ⅱ其中R8和R9為保護(hù)基，與下式的胺反應(yīng) 式Ⅲ或者a2)下式的酸 式Ⅳ其中R8和R9是保護(hù)基，與下式的胺反應(yīng) 式Ⅴ得到式(Ⅰb)的化合物 式Ⅰbb)任選地將R2基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环NR2基團(tuán)，c)以及任選地除去保護(hù)基。
7．治療組合物，其中含有權(quán)利要求1的化合物作為活性組份。
8．權(quán)利要求1的化合物在制備抗血栓形成藥物方面的用途。
9．用于抑制哺乳動(dòng)物體內(nèi)血纖維蛋白原與血小板結(jié)合的方法，其中包括向此哺乳動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10．用于抑制患者體內(nèi)血小板凝集的方法，其中包括向此患者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11．用于治療患者體內(nèi)血栓形成的方法，其中包括向此患者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12．用于預(yù)防患者體內(nèi)血栓形成危險(xiǎn)的方法，其中包括向此患者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
13．下式的化合物 式Ⅱ其中R8和R9是保護(hù)基而A如權(quán)利要求1定義。
14．下式的化合物 式Ⅳ其中R8和R9是保護(hù)基。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的化合物,其中:R
文檔編號(hào)A61K31/454GK1312799SQ9980977
公開日2001年9月12日 申請(qǐng)日期1999年7月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月17日
發(fā)明者C·約, M·亨利, T·吉鮑洛特, B·萊蘇 申請(qǐng)人:L·拉峰試驗(yàn)公司