專利名稱：治療方法
技術領域：
本發(fā)明涉及促進戒煙或減少吸煙量或防止再度吸煙的方法，并特別涉及帕羅西汀在此療法中的用途。
抗抑郁和抗帕金森氏性的藥物描述于美國專利US-A-3912743和US-A-4007196中。其中描述的特別重要的一種化合物是帕羅西汀，4-(4′-氟苯基)-3-(3′,4′-亞甲基-二氧基苯氧基甲基)哌啶的(-)反式異構體(見US-A-4007196的實施例2)。此化合物是選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)。帕羅西汀的鹽酸鹽被允許用于人的治療中，特別是治療抑郁、強迫觀念與行為疾病(OCD)和恐慌。
在商業(yè)用途中，帕羅西汀鹽酸鹽以結晶半水合物的形式提供(見Beecham Group的EP-A-0223403)。還已知多種結晶無水形式(見SmithKline Beecham plc的WO96/24595)。
SSRI化合物如氟西汀和舍曲林已被推薦用于治療化學品依賴(見US5130338)包括尼古丁戒斷癥狀(見US4940585和US4999382)。但是，多種臨床研究表明雖然氟西汀對與戒煙有關的因素如體重增加和飲酒是有利的，但是其不能提高戒煙率(見Mizes等，Psychopharmacol.Bull.32,No.3,491；Sullivan等，J.Clin.Pharmacol.29,No.9,850,1980)。
現驚奇地發(fā)現帕羅西汀作為藥物對于促進戒煙或減少吸煙量或防止再度吸煙具有潛在的治療用途。
因此，本發(fā)明提供了促進戒煙或降低吸煙量或防止再度吸煙的方法，該方法包括給由此需要的人有效、無毒量的帕羅西汀或其藥用鹽或水合物。
本發(fā)明還提供了帕羅西汀或其藥用鹽或水合物在制備用于促進戒煙或降低吸煙量或防止再度吸煙的藥物方面的用途。
用于本發(fā)明的帕羅西汀適宜地以游離堿或其藥用鹽的形式存在。優(yōu)選帕羅西汀的藥用鹽是結晶鹽酸鹽。制備帕羅西汀鹽酸鹽的適當方法包括美國專利4009196、4721723、4902801、4861893和5039803和PCT/CB93/00721中提及的方法。特別優(yōu)選的是按照EP-A-0233403制備的半水合物。
通過將帕羅西汀或其藥用鹽或水合物與適當的載體混合可以制備用于促進戒煙或降低吸煙量或防止再度吸煙的藥物，其中載體可以以常規(guī)方式包括稀釋劑、粘合劑、填充劑、崩解劑、矯味劑、著色劑、潤滑劑或防腐劑。
優(yōu)選該藥物是單位劑型，且適于用于醫(yī)藥或獸醫(yī)領域。例如，這些制劑可以是包裝的形式，其中附加了用于促進戒煙或降低吸煙量或防止再度吸煙的手寫或印刷的說明。
帕羅西汀或其藥用鹽或溶劑化物的適宜劑量范圍依賴于吸煙疾病的嚴重性及此患者的癥狀。其還特別依賴于吸收強度和給藥頻率及給藥途徑的關系。
帕羅西汀或其藥用鹽或溶劑化物可以通過任何途徑配制給藥，實例為口服、舌下、直腸、局部、透皮、非腸道、靜脈內或肌肉內給藥。如果需要，制劑可以設計為帕羅西汀或其藥用鹽或水合物的緩釋形式。這些藥物還可以含有在促進戒煙或降低吸煙量或防止再度吸煙方法中有利的其它活性組份，如尼古丁或其藥用衍生物。
例如，這些藥物可以是片劑、膠囊、小藥囊、藥瓶、散劑、顆粒劑、錠劑、重新構建的粉末，或者液體劑型，例如溶液劑或混懸劑，或栓劑。
例如，那些適于口服給藥的藥物，可以含有常規(guī)賦形劑如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如，乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘油；片劑潤滑劑，例如，硬脂酸鎂；崩解劑，例如，淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；或藥用硬化劑如十二烷基硫酸鈉。
可以通過混合、填充、壓片等常規(guī)方法獲得固體藥物。反復混合操作可以用來使帕羅西汀或其鹽或水合物徹底分布在使用了大量填充劑的藥物中。當該藥物是片劑、散劑或錠劑形式時，可以使用適于配制固體藥物組合物的任何載體，實例有硬脂酸鎂、淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、小麥粉和白堊。按照一般藥物實踐中熟知的方法可以將片劑包衣，特別是用腸溶包衣。此藥物還可以是可攝取的膠囊形式，例如含帕羅西汀或其鹽及載體或其它賦形劑(如果需要)的明膠膠囊。
液體形式的口服給藥藥物可以是，例如，乳劑、糖漿或酏劑，或可以以干燥產品的形式存在，在使用前用水或其它適宜載體重新構建。這樣的液體藥物可以含有常規(guī)添加劑如助懸劑，如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠、氫化的食用脂肪；乳化劑，如卵磷脂、脫水山梨醇單硬脂酸酯或阿拉伯膠；水或非水載體，其可以包括食用油，例如杏仁油、分餾的椰子油、油性酯如甘油酯、或丙二醇、或乙醇、甘油、水或生理鹽水；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；以及常規(guī)矯味劑或著色劑(如果需要)。
帕羅西汀或其藥用鹽或溶劑化物還可以通過非口服途徑給藥。按照常規(guī)藥學方法，例如，藥物可以配制為栓劑以進行直腸給藥。它們還可以配制為含水或非水溶液、混懸劑或乳液的注射形式，該配制在藥用液體中進行，例如滅菌無熱原水或非腸道給藥用油或液體混合物。該液體可以含抑菌劑、抗氧化劑或其它防腐劑、使該溶液與血液等滲的緩沖劑或溶質、增稠劑、助懸劑或其它藥用添加劑。這些形式可以以單位劑型的形式存在如安瓿或一次性注射器具，或以多劑量形式如瓶的形式(可以從其中抽取適當的劑量)，或可以用來制備注射劑的固體形式或濃縮物。
如上所述，帕羅西汀或其藥用鹽或溶劑化物的有效劑量依賴于所治療吸煙疾病的嚴重性、患者的病癥并依賴于給藥的頻率和途徑。一個單位劑量一般含2至1000mg并優(yōu)選含30至500mg，特別是20、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg。此組合物可以一日給藥一次或多次，例如，每天2、3或4次，而70千克的成人的總日劑量一般是100至3000mg。優(yōu)選該單位劑量含約2至20mg的帕羅西汀(以游離堿計算)并以多次(如果需要)給藥來達到如前所述的每日劑量。
本發(fā)明優(yōu)選以控釋或延遲釋放劑型實施，該劑型中含有帕羅西汀或其藥用鹽。
控釋指劑型中的活性物質的釋放被改變得以比即釋產品(如常規(guī)吞咽片劑或膠囊)更慢的速度發(fā)生的任何制劑技術。
延遲釋放指劑型中活性物質的釋放被改變得以比常規(guī)即釋產品更遲的時間發(fā)生。從延遲釋放制劑中活性物質的隨后釋放也可以是上述控釋的形式。
適于摻入帕羅西汀的控釋制劑的實例描述于緩釋藥物治療，Chemical Technology Review No.177,J.C.Johnson編輯。Nyes Data Corporation 1980。
控釋藥物轉運，基礎和應用，第2版。J.R.Robinson,V.H.L.Lee.Mercel.Dekkes Inc.New York 1987。
適于摻入帕羅西汀的延遲釋放制劑的實例描述于Reminton′s Pharmaceutical Sciences，第16版，Mack PublishingCompany 1980,Ed.A.Osol。
這些控釋制劑優(yōu)選以活性物質如帕羅西汀的釋放主要在通過胃和小腸期間起作用的方式配制，而延遲釋放制劑優(yōu)選配制成使活性物質如帕羅西汀避免在胃中釋放并主要在通過小腸期間起作用。
所述制劑優(yōu)選配制成使活性物質的釋放主要在攝入后1.5至3小時。
優(yōu)選的制劑最終為腸溶包衣片劑或囊片，蠟或聚合物包衣的片劑或膠囊片或延時基層或其組合。
特別優(yōu)選的制劑描述于美國專利No.5102666中。
因此，本發(fā)明的一個特定方面涉及聚合物控釋組合物的用途，其中含有(1)聚碳酸酯鈣鹽組份與(2)水在帕羅西汀存在下相互作用形成的反應復合物，其中聚碳酸酯鈣鹽組份為吸水膨脹但是不溶于水、纖維性交聯羧基官能團聚合物，所述聚合物含有(a)多個至少約80％含至少一個羧基官能度的重復單元，(b)約0.05至約1.5％基本上沒有聚鏈烯基聚醚的交聯劑，所述百分數分別基于未聚合重復單元和交聯劑的重量。聚碳酸酯鈣鹽存在量為約0.1至約99％(重量)，例如，約10％?；钚晕镔|的存在量為約0.0001至約65％(重量)，例如，約5至20％。水的存在量為約5至約200％(重量)，例如，5至10％。該相互作用在pH約3至約10之間，例如，約6至7進行。此聚碳酸酯的鈣鹽原來以鈣鹽的形式存在，含約5至約25％鈣離子。
進一步特別優(yōu)選的制劑描述于美國專利No.5422123。
因此，另一個特定的方面涉及帕羅西汀的控釋系統(tǒng)，其中含有(a)沉積核，其含有有效量的帕羅西汀并具有固定的幾何形式，及(b)給所述沉積核提供的支撐平臺，其中所述沉積核含帕羅西汀，以及至少一種選自如下的組份(1)在接觸水或含水液體時膨脹的聚合物和能形成凝膠的聚合物，其中所述可膨脹聚合物與所述能形成凝膠的聚合物的比例為1∶9至9∶1，及(2)同時具有膨脹和成凝膠性質的單一聚合物，且所述支撐平臺是彈性支撐物，其施用于所述沉積核，以便其部分覆蓋沉積核表面并隨沉積核水合作用變化，并在含水液體中緩慢溶解和/或緩慢形成凝膠。此支撐平臺可以含聚合物如羥丙甲基纖維素，增塑劑如甘油酯，粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，親水試劑如乳糖和硅膠及/或疏水試劑如硬脂酸鎂和甘油酯。此聚合物(一種或多種)一般占此支撐平臺重量的30至90％，例如，約35至40％。增塑劑可以占此支撐平臺重量的至少2％，例如，約15至20％。粘合劑(一種或多種)、親水試劑(一種或多種)和疏水試劑(一種或多種)一般最多共占此支撐平臺重量的約50％，例如，約40至50％。
本發(fā)明還提供了用于促進戒煙或降低吸煙量或防止再度吸煙的藥物組合物，其中含有有效量的帕羅西汀或其藥用鹽或溶劑化物及藥用載體。這些組合物可以按照如上所述的方式制備。
本發(fā)明的帕羅西汀產品可以選擇性地與含尼古丁的戒煙助劑如貼、膠或吸入劑同時給藥。
下列實施例描述了用于本發(fā)明的適宜藥物組合物。
實施例1(親水骨架)顆粒內％w/w帕羅西汀鹽酸鹽11.45羥丙甲基纖維素(Methocel)E51.25乳糖 12.3顆粒外羥丙甲基纖維素K100LV 30.0乳糖 44.0硬脂酸鎂 1.0總計 100.0實施例2(親水骨架)顆粒內％w/w帕羅西汀鹽酸鹽11.45羥丙甲基纖維素(Methocel)E51.25乳糖 12.3顆粒外羥丙甲基纖維素K100LV 27.5
羥丙甲基纖維素K4M7.5乳糖 39.0硬脂酸鎂 1.0總計 100.0實施例3(即釋核芯上的pH敏感包衣)片劑核芯 ％w/w帕羅西汀鹽酸鹽 11.45乳糖 64.05微晶纖維素 20.0淀粉乙醇酸鈉 4.0硬脂酸鎂 0.5共計 100.0片劑包衣(用量約占片劑核芯重量的6-10％)％w/w羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯90.0甘油三乙酸酯 10.0實施例4(即釋核芯上的pH敏感包衣)片劑核芯如實施例3片劑包衣(用量約占片劑核芯重量的6-10％)％w/w乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯90.0鄰苯二甲酸二乙酯 10.0實施例5(即釋核芯上的控釋包衣)片劑核芯如實施例3片劑包衣(用量約占片劑核芯重量的5-12％)％w/w丙烯酸乳狀液(Eudragit)RS 100 86.0鄰苯二甲酸二丁酯 10.0滑石 4.0FD&C黃色No.6 0.01實施例6(控釋核芯上的pH敏感包衣)片劑核芯如實施例3片劑包衣如實施例3實施例7(包封的控釋包衣珠粒)微粒 ％w/w(約)非糖核 30帕羅西汀鹽酸鹽 40明膠 8乳糖 20滑石 2包衣 ％w/w甘油單硬脂酸酯 36.6甘油二硬脂酸酯 53.4白蠟 10.0實施例8(控釋雙層片劑)活性層組份 mg/片 功能帕羅西汀鹽酸鹽22.89*活性羥丙甲基纖維素K4M 15.00 水凝膠聚合物乳糖單水合物 62.0 親水試劑聚乙烯吡咯烷酮3.0 粘合劑硬脂酸鎂 1.0 疏水試劑Syloid 2441.0親水試劑支撐平臺組份mg/片功能Compritol 888 15.04增塑劑乳糖單水合物29.32親水試劑聚乙烯吡咯烷酮 4.0 粘合劑硬脂酸鎂1.52 疏水試劑羥丙甲基纖維素E529.32水凝膠聚合物氧化鐵 0.08 著色劑總片劑重量 184.89mg*相當于20mg帕羅西汀游離堿。
將每層的粉末在高剪切混合器/制粒機中濕法制粒并在流化床干燥機中干燥。在Manesty三層壓片機上壓制此雙層片劑。
實施例9(腸溶包衣的聚碳酸酯鈣鹽制劑)核芯組份mg/片 功能帕羅西汀鹽酸鹽 22.89*活性聚碳酸酯鈣鹽20.00 骨架無水乳糖146.11親水試劑/稀釋劑聚乙烯吡咯烷酮 10.0 粘合劑硬脂酸鎂1.0 疏水試劑/潤滑劑水**0.024 制粒液體腸溶包衣組份mg/片 功能丙烯酸乳狀液22.19 聚合物滑石1.53 潤滑劑枸櫞酸三乙酯1.00 增塑劑水**24.6 稀釋劑膜包衣Opadry pink10.5膜包衣水** 94.5稀釋劑磨光包衣Opadry clear 0.750水** 29.3稀釋劑*相當于20mg帕羅西汀游離堿。
**在加工中除去。
在高剪切混合器/制粒機中將活性組份濕法制粒，并在流化床干燥機中干燥。然后加入硬脂酸鎂并在低剪切混合器中處理。然后，在B型旋轉壓片機上將此混合物壓片。用Accela cota進行包衣。
實施例10(控釋雙層片劑)活性層組份 mg/片 功能帕羅西汀鹽酸鹽22.89*活性羥丙甲基纖維素K4M 20.00 水凝膠聚合物乳糖單水合物 60.0 親水試劑聚乙烯吡咯烷酮5.0 粘合劑硬脂酸鎂 1.0 疏水試劑Syloid 2441.0 親水試劑支撐平臺組份 mg/片功能Compritol 88814.72 增塑劑乳糖單水合物 30.60 親水試劑聚乙烯吡咯烷酮 2.80 粘合劑硬脂酸鎂 0.80 疏水試劑羥丙甲基纖維素E5 30.60 水凝膠聚合物Syloid 244 0.40親水試劑氧化鐵 0.08著色劑總片劑重量 189.89mg*相當于20mg帕羅西汀游離堿。
制法如實施例8所述。
實施例11(控釋雙層片劑)活性層組份 mg/片 功能帕羅西汀鹽酸鹽22.89*活性羥丙甲基纖維素K4M 15.00 水凝膠聚合物乳糖單水合物 63.31 親水試劑聚乙烯吡咯烷酮2.0 粘合劑硬脂酸鎂 1.0 疏水試劑Syloid 2440.40 親水試劑支撐平臺-如實施例10。
總片劑重量184.60mg*相當于20mg帕羅西汀游離堿。
制法如實施例8。
實施例12(腸溶包衣控釋雙層片劑)活性層組份 mg/片 功能帕羅西汀鹽酸鹽28.61*活性羥丙甲基纖維素K4M 18.75 水凝膠聚合物乳糖一水合物 79.14 親水試劑聚乙烯吡咯烷酮2.50 粘合劑硬脂酸鎂 1.25 疏水試劑Syloid 244 0.50親水試劑支撐平臺組份 mg/片功能Compritol 88815.04增塑劑乳糖單水合物 30.50親水試劑聚乙烯吡咯烷酮 4.00 粘合劑硬脂酸鎂 0.80 疏水試劑羥丙甲基纖維素E5 29.32水凝膠聚合物Syloid 244 0.32 親水試劑氧化鐵 0.02 著色劑腸溶包衣組份mg/片功能丙烯酸乳狀液13.27聚合物滑石3.31 潤滑劑枸櫞酸三乙酯1.33 增塑劑水**36.25稀釋劑總片劑重量 228.66mg*相當于25mg帕羅西汀游離堿。
**在加工中除去。
制法如實施例9。
實施例13按照常規(guī)方法將下列組分混合在一起并壓制為重約300mg、含20mg帕羅西汀(以游離堿計算)的片劑。帕羅西汀鹽酸鹽半水合物228.8g磷酸氫鈣二水合物 2441.2g羥丙甲基纖維素2910150.0g淀粉乙醇酸鈉 150.0g硬脂酸鎂 30.0g總片劑重量3000.0g
權利要求
1．促進戒煙或降低吸煙量或防止再度吸煙的方法，該方法包括給需要的人使用有效、無毒量的帕羅西汀或其藥用鹽或溶劑化物。
2．帕羅西汀或其藥用鹽或溶劑化物在制備用于促進戒煙或降低吸煙量或防止再度吸煙的藥物中的用途。
3．權利要求2的用途，其中帕羅西汀是游離堿或其藥用鹽的形式。
4．權利要求3的用途，其中帕羅西汀的藥用鹽是結晶鹽酸鹽。
5．權利要求4的用途，其中鹽酸鹽是半水合物。
6．權利要求2至5任一項的用途，其中帕羅西汀以控釋或延遲釋放制劑的方式給藥。
7．權利要求6的用途，其中帕羅西汀是口服給藥。
8．權利要求7的用途，其中控釋或延遲釋放制劑含有(a)沉積核，其含有有效量的帕羅西汀并具有固定的幾何形式，及(b)給所述沉積核提供的支撐平臺，其中所述沉積核含帕羅西汀，以及至少一種選自如下的組份(1)在接觸水或含水液體時膨脹的聚合物和能形成凝膠的聚合物，其中所述可膨脹聚合物與所述能形成凝膠的聚合物的比例為1∶9至9∶1，及(2)同時具有膨脹和成凝膠性質的單一聚合物，且所述支撐平臺是彈性支撐物，其施用于所述沉積核，以便其部分覆蓋沉積核表面并隨沉積核水合作用變化，并在含水液體中緩慢溶解和/或緩慢形成凝膠。
9．權利要求2至8任一項的用途，其中帕羅西汀與含尼古丁的戒煙助劑一同給藥。
全文摘要
促進戒煙或降低吸煙量或防止再度吸煙的方法,包括給需要的人使用有效、無毒量的帕羅西汀或其藥用鹽或溶劑化物。
文檔編號A61K31/4525GK1305379SQ99807465
公開日2001年7月25日 申請日期1999年6月16日 優(yōu)先權日1998年6月16日
發(fā)明者M·X·斯泰納 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司