專利名稱：治療心房顫動的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過同時給予治療有效量或更少的雷諾嗪或其藥用鹽和決奈達(dá)隆(dronedarone)或其藥用鹽，來治療和/或預(yù)防心房顫動(心房纖維性顫動，atrialfibrillation)和/或心房撲動的方法。本發(fā)明還涉及適合這種共同給予的藥物制劑(藥物劑型，藥物配方)。
背景技術(shù)：
心室顫動(AF)是最普遍的心律失常，其發(fā)病率隨著年齡增加。據(jù)估計年齡超過80歲的所有人中有8%經(jīng)歷過該類型的異常心律，并且AF占由于心律失調(diào)而入院的三分之一。僅在美國就有超過220萬人患有AF。Fuster等人Circulation 2006114 (7) : e257_354。雖然心房顫動通常無癥狀，但其會導(dǎo)致心悸或胸痛。長期心房顫動通常會導(dǎo)致充血性心カ衰竭和/或中風(fēng)的形成。當(dāng)心臟試圖補(bǔ)償降低的心臟效率時發(fā)展為心カ衰竭，而當(dāng)血栓在心房中形成，進(jìn)入血流并停留在大腦中時會發(fā)生中風(fēng)。肺栓塞也以這種方式發(fā)生。目前治療AF的方法包括電和/或化學(xué)心臟復(fù)律和激光消融。處方中通常開抗凝血劑，如華法林，達(dá)比加群，和肝素以避免中風(fēng)。雖然目前關(guān)于心率和心律控制之間的選擇存在一些爭論，參見Roy等人.N Engl J Med2008 358:25; 2667-2677，但通常使用P阻斷劑、強(qiáng)心苷和鈣通道阻斷劑來實現(xiàn)心率控制。最常見的抗心律失常藥物之ー為胺碘酮，通常對于急性和慢性心律失常，包括急性和/或慢性AF均可給予。不幸的是，胺碘酮是ー種毒性較高的藥物并具有廣泛的不期望的副作用。這些作用中最危險的是出現(xiàn)間質(zhì)性肺病。甲狀腺毒性、甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)是常見的，其對眼睛和肝臟有影響。此外，許多患者(8%-18%)由于無法耐受副作用而在一年后停止使用胺碘酮。決奈達(dá)隆，一種胺碘酮的非碘化衍生物，可降低心血管疾病的住院治療以及患有心房顫動和/或心房撲動(AFL)患者的死亡率，但其在臨床中的抗AF效果次于胺碘酮2’3。經(jīng)過數(shù)個大型試驗4_8，美國食品和藥品監(jiān)瞀管理局(FDA)在2009年7月批準(zhǔn)了決奈達(dá)隆(400mg BID)以降低患有陣發(fā)性或持續(xù)性AF或AFL的患者的心血管疾病住院治療的風(fēng)險。在臨床研究中，在患有AF/AFL的患者中研究了劑量為決奈達(dá)隆400、600或800mg每日兩次(BID)。決奈達(dá)隆400mg BID與復(fù)發(fā)性心房顫動風(fēng)險的顯著降低相關(guān)，但決奈達(dá)隆600mg BID和800mg BID的劑量是無效的并且耐受性差。因此，非常需要提高決奈達(dá)隆抗心律失常療效的方法。目前已發(fā)現(xiàn)決奈達(dá)隆和雷諾嗪的組合具有協(xié)同作用，產(chǎn)生較強(qiáng)的電生理作用而導(dǎo)致心臟病中的房性心律失常顯著抑制。例如，決奈達(dá)隆和雷諾嗪的組合在降低AV結(jié)傳導(dǎo)和室性心動過速中具有協(xié)同作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明基于同時給予患者決奈達(dá)隆和雷諾嗪可提供心室和/或心房率和/或心律控制這一驚人和意外的發(fā)現(xiàn)?？刂菩穆屎托穆傻哪芰捎糜谥委熀皖A(yù)防患者的心房顫動和/或心房撲動，以及在全文中所描述的各種其它心臟病癥。進(jìn)ー步預(yù)期的是，當(dāng)以治療有效劑量給予決奈達(dá)隆并以治療有效劑量給予雷諾嗪吋，同時給予是有用的。進(jìn)ー步預(yù)期的是，如果以低于其各自治療劑量的量如協(xié)同有效量給予，則決奈達(dá)隆和雷諾嗪中的ー種或兩種由于它們的協(xié)同效應(yīng)而可以是有效的。因此，在ー個方面中，本發(fā)明涉及用于在需要其治療的患者中治療和/或預(yù)防心房顫動和/或心房撲動的方法。所述方法包括同時給予協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆或其ー種或多種藥用鹽和協(xié)同治療量的雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。在另ー個方面中，本發(fā)明涉及用于降低決奈達(dá)隆或其ー種或多種藥用鹽的不期望的副作用的方法，所述方法包括同時給予協(xié)同治療量的雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。在另ー個方面中，本發(fā)明涉及用于降低決奈達(dá)隆或其ー種或多種鹽的治療有效劑量的方法，所述方法包括同時給予協(xié)同治療量的雷諾嗪或其一種或多種鹽。在另ー個方面中，本發(fā)明涉及用于降低由雷諾嗪或其一種或多種鹽引起的患者QT間期延長的方法，其中所述方法包括給予患者協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆或其一種或多種鹽。在另ー個方面中，本發(fā)明涉及用于降低由決奈達(dá)隆或其一種或多種鹽引起的患者QT間期延長的方法，其中所述方法包括給予患者協(xié)同治療量的雷諾嗪或其一種或多種鹽。在另ー個方面中，本發(fā)明涉及用于在需要其的患者中調(diào)節(jié)心室和/或心房率的方法，所述方法包括同時給予患者協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽(或它們的ー種或多種藥用鹽)。在另ー個方面中，本發(fā)明涉及用于在需要其的患者中調(diào)節(jié)心室和/或心房律的方法，所述方法包括同時給予患者協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其(它們的)ー種或多種藥用鹽。在另ー個方面中，本發(fā)明涉及用于在需要其的患者中提供心室和/或心房的節(jié)律和速率控制的方法，所述方法包括同時給予患者協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。在另ー個方面中，本發(fā)明涉及用于在需要其的患者中減輕或預(yù)防尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的方法，所述方法包括同時給予患者協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。在另ー個方面中，本發(fā)明涉及在易患心室顫動的患者中預(yù)防心室顫動(心室纖顫)的方法，所述方法包括同時給予患者協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽。在另ー個方面中，本發(fā)明涉及在需要其的患者中調(diào)節(jié)電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)的方法，所述方法包括同時給予患者協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。 在另ー個方面中，本發(fā)明涉及在需要其的患者中治療或預(yù)防室上性心動過速或室性心動過速的方法，所述方法包括同時給予協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆或其ー種或多種藥用鹽和等于協(xié)同治療量的雷 諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。在另ー個方面中，本發(fā)明涉及在需要其的患者中預(yù)防住院和死亡的方法，所述方法包括同時給予協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆或其ー種或多種藥用鹽和等于協(xié)同治療量的雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。在某些實施方式中，患者患有心房顫動和/或心房撲動。在另ー個方面中，本發(fā)明涉及在需要其的患者中預(yù)防中風(fēng)和心力衰竭的方法，所述方法包括同時給予協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆或其ー種或多種藥用鹽和等于協(xié)同治療量的雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。在另ー個方面中，本發(fā)明涉及藥物制劑(藥物劑型，藥物配方)，其包括協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆或其ー種或多種藥用鹽，協(xié)同治療量的雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽，以及藥用載體。在本發(fā)明的另ー個方面中，提供了治療心房顫動的方法，其包括同時給予協(xié)同治療有效量的決奈達(dá)隆和協(xié)同治療有效量的雷諾嗪。兩種藥劑可単獨給予或在単獨或組合的劑量單位中同時給予。如果單獨給予，則可在給予決奈達(dá)隆之前或之后給予雷諾嗪，但通常在決奈達(dá)隆之如給予雷諾嚷。在本發(fā)明的另ー個方面中，提供了用于降低決奈達(dá)隆的不良副作用的方法。所述方法包括同時給予協(xié)同治療有效量的決奈達(dá)隆和協(xié)同治療有效量的雷諾嗪。與之前一祥，兩種藥劑可單獨給予或者在単獨或組合的劑量單位中同時給予。如果單獨給予，則可在給予決奈達(dá)隆之前或之后給予雷諾嗪，但通常在決奈達(dá)隆之前給予雷諾嗪。


如在全部圖中所使用的,術(shù)語“Ran 5”是指雷諾嗪M (微摩爾),而術(shù)語“Dron10”是指決奈達(dá)隆IOu M0圖I.雷諾嗪和決奈達(dá)隆單獨或組合對不同心房和心室區(qū)域的動作電位持續(xù)時間(action potential duration) (APD)的影響。顯示了代表性動作電位和在周期長度(CL)為500ms (毫秒或ms)的刺激下的冠狀動脈灌注的心房和心室標(biāo)本中對APD5tl和APD9tl影響的總結(jié)數(shù)據(jù)。n=7-8。CT=界嵴，PM=梳狀肌，M細(xì)胞=M細(xì)胞區(qū)域，Epi=心外膜。Ran 5=雷諾嗪5iiM，Dron 10=決奈達(dá)隆10 y M。與各自對照(C)相比*p〈0. 05。與Dron 10相比fp〈0. 05，與洗脫組相比$ p〈0. 05。圖2.雷諾嗪和決奈達(dá)隆誘導(dǎo)有效不應(yīng)期(ERP)的延長和心房中復(fù)極后不應(yīng)性的出現(xiàn)(PRR，心房中ERP和APD7tl的差異和心室中ERP和APD9tl的差異；ERP相當(dāng)于心房中的APD7ch75，且相當(dāng)于心室中的APD9tlX CL=500ms。心室數(shù)據(jù)由心外膜獲得，且心房數(shù)據(jù)由心臟內(nèi)梳狀肌(PM)獲得。n=7-8。與對照(C)相比*p〈0. 05。與洗脫組相比f P〈0. 05。與DronlO相比fp〈0.05。與各自ERP相比#p〈0. 05。圖3.雷諾嗪和決奈達(dá)隆單獨或組合引起對Vmax較強(qiáng)的心房選擇性速率依賴性抑制。A :以周期長度(CL)為500ms (左側(cè)圖)起搏的心房和心室心臟標(biāo)本的Vmax作為對照的百分比。B :從CL由500加速至300ms后的心房和心室動作電位的Vmax作為對照中在CL為500ms下所記錄的Vmax值的百分比。“心房”代表組合的PM和CT數(shù)據(jù)?！靶氖摇贝韥碜孕氖倚ㄐ螛?biāo)本的組合的Epi和M細(xì)胞數(shù)據(jù)。n=7-8。與各自對照(C)相比*p〈0. 05。與洗脫組相比tp〈0.05。與Dron 10相比$-p〈0. 05。與各自心房值相比#_p〈0. 05。
圖4.決奈達(dá)隆和雷諾嗪的組合在快速活化率下對最大動作電位上升速率(Vmax)的心房選擇性協(xié)同抑制。顯示了動作電位(AP)跟蹤和在起搏率由CL為500加速至300ms的過程中記錄的相應(yīng)的Vmax值。與雷諾嗪的速率依賴性心房選擇性有關(guān)的機(jī)理為在快速活化率下心房的舒張間期消失，但心室的舒張間期未消失(由于心房中動作電位的晩期3延長)，使鈉通道從藥物誘導(dǎo)的阻滯中的恢復(fù)率降低，從而促進(jìn)藥物對Vmax的心房選擇性作用。圖5.雷諾嗪和決奈達(dá)隆單獨或組合對冠狀動脈灌注的心房和心室標(biāo)本中的傳導(dǎo)時間的影響。通過測量來自冠狀動脈灌注的心房和心室標(biāo)本的ECG記錄中的“P波”和“QRS”復(fù)合波的持續(xù)時間來估計傳導(dǎo)時間。與各自對照(C)相比*p〈0. 05。與洗脫組相比tp〈0.05。與 Dron 10相比|卩〈0.05。n=6_7。圖6.雷諾嗪(5y M)和決奈達(dá)隆(10 y M )単獨或組合抑制興奮性(即興奮的舒張期閾值，DTE)的效果。DTE測量由心臟內(nèi)梳狀肌(心房)和心外膜(心室)獲得。與對照(C)相比郵〈0.05;與洗脫組相比1^〈0.05;與對照，Ran 5，洗脫組，和Dron 10相比$p〈0.05。n=5-9o圖7.雷諾嗪(5 ii M)和決奈達(dá)隆(10 ii M)單獨或組合延長允許1:1活化的最短周期長度(CL)的心房選擇性作用。與各自對照相比*P〈0. 05 ;與洗脫組和Dron相比tP〈0. 05。與Ran相比！:-P〈0. 05。與各自心房值相比#_p〈0. 001。圖8.決奈達(dá)隆(IOii M)和雷諾嗪(5ii M)的組合可有效終止持續(xù)性AF和/或預(yù)防其在冠狀動脈灌注的右心房中的誘發(fā)。A :藥物組合可終止持續(xù)性こ酰膽堿(Ach)(0. 5 ii M)-介導(dǎo)的AF。AF最初轉(zhuǎn)變?yōu)閾鋭与S后轉(zhuǎn)變?yōu)楦]性心律。B :使用ACh (I y M )預(yù)治療后，由于鈉通道的抑制，決奈達(dá)隆和雷諾嗪的組合可防止AF的快速起搏誘發(fā)(參見Vmax降低)。起搏率從周期長度(CL)為500加速至130ms導(dǎo)致I: I反應(yīng)的失敗。圖9.肺靜脈(PV)肌袖標(biāo)本中的心率突然變化后，雷諾嗪和決奈達(dá)隆的組合對Vmax的協(xié)同作用。A :周期長度(CL)由5000變?yōu)?00ms后記錄的Vmax跟蹤。B :圖表顯示Vmax變化的復(fù)合數(shù)據(jù)。心率由CL 5000變化至300ms在對照條件下誘導(dǎo)Vmax降低13%，且在單獨或組合給予雷諾嗪(5 PM)或決奈達(dá)隆(IOiiM)后分別誘導(dǎo)降低19%、20%和50%。與對照相比*p〈0. 05。與僅有雷諾嗪或決奈達(dá)隆相比#pく0. 05。圖10.在PV肌袖標(biāo)本中鈉通道從雷諾嗪(5iiM)、決奈達(dá)隆(IOiiM)及其組合的阻滯中的恢復(fù)率。n=4。顯示了在Sl-Sl為300ms時隨S1-S2變化的Vmax值。與僅有雷諾嗪或決奈達(dá)隆相比，使用藥物組合阻滯后從阻滯中的恢復(fù)明顯減慢。與對照、僅有雷諾嗪和僅有決奈達(dá)隆相比*P〈0. 05。圖11.雷諾嗪(5 ii M)和決奈達(dá)隆(10 ii M)的組合可消除PV肌袖標(biāo)本中的延遲后去極化(DAD)誘導(dǎo)的觸發(fā)活動。A :異丙腎上腺素(I U M)和高鈣(5. 4mM)誘導(dǎo)的觸發(fā)反應(yīng)，接著發(fā)生DAD。B :雷諾嗪(5 PM)可消除觸發(fā)搏動但仍存在明顯的DAD。C :洗脫雷諾嗪可恢復(fù)觸發(fā)反應(yīng)并接著發(fā)生DAD。D :決奈達(dá)隆(IOiiM)可消除觸發(fā)反應(yīng)但仍存在DAD。E :雷諾嗪和決奈達(dá)隆的組合可消除所有DAD和觸發(fā)活動并誘導(dǎo)2:1活化失敗。F :在藥物組合的持續(xù)存在下，刺激強(qiáng)度增加可恢復(fù)I: I活化，但不可恢復(fù)DAD活動。基礎(chǔ)周期長度(BCL) =120ms。圖12 :在PV肌袖標(biāo)本中，雷諾嗪(5 ii M)和決奈達(dá)隆(5 ii M)的組合可消除DAD誘 導(dǎo)的觸發(fā)活動。A :異丙腎上腺素(IiiM)和高鈣(5. 4mM)引起DAD誘導(dǎo)的觸發(fā)活動。B :雷諾嗪(5 PM)可消除觸發(fā)搏動但仍存在DAD。C :洗脫雷諾嗪可恢復(fù)觸發(fā)活動。D.決奈達(dá)隆(5 PM)可降低觸發(fā)反應(yīng)的數(shù)量。仍存在單次觸發(fā)搏動接著發(fā)生DAD。E :決奈達(dá)隆和雷諾嗪的組合可消除所有DAD和觸發(fā)活動，并誘導(dǎo)2:1活化失敗。F :在藥物組合的持續(xù)存在下，刺激強(qiáng)度的増加可恢復(fù)I: I活化，但不可恢復(fù)DAD活動。基礎(chǔ)周期長度(BCL) =150ms。圖13.在豚鼠離體心臟中，雷諾嗪和決奈 達(dá)隆單獨和組合時増加S-H間期(AV結(jié)傳導(dǎo))和AV結(jié)文氏周期長度的協(xié)同性作用。3、4和5 (赫茲)Hz下的S-H間期的基線值分別為 35±2、42±2 和 51±2ms。Ran :雷諾嗪(3 y M，n=14) ；Dron :=決奈達(dá)隆(0. 3 y M，n=14)；試驗測量的雷諾嗪和決奈達(dá)隆的個體效果的計算總和與E (R+D)具有顯著差異；*，雷諾嗪和決奈達(dá)隆組合的效果的試驗測量值與計算的E (R+D)具有顯著差異，p〈0. 01。圖14.在豚鼠離體心臟中，決奈達(dá)隆(D)、雷諾嗪(R)、決奈達(dá)隆加雷諾嗪(R+D的組合)和維拉帕米(V)對自發(fā)(固有)心率(SAR)的影響。R、D、R+D、和V治療組的對照(無藥物)SAR 值分別為 225±7 (n=5)，231±6 (n=4)，240±9 (n=5)和 225±3 (n=3)次搏動/min (或bpm), *, V與其自身對照具有顯著差異，p〈0. 01。圖15. Dron (A, n=8), Ran (B, n=4)和 Dron 存在下的 Ran (0. 3 和 10 u M, C)或Ran存在下的Dron (6和10 u M,D)的濃度-反應(yīng)關(guān)系。*,與對照(僅有Dron或Ran)或僅有Dron (C)或僅有Ran (D)具有顯著差異，p〈0. 05。圖16.在雌兔尚體心臟中，雷諾嚷和決奈達(dá)隆單獨或組合時對心室動作電位持續(xù)時間(MAPD9tl)的影響(重新繪制的數(shù)據(jù)如圖3所示)。圖A :在決奈達(dá)隆(0. 3和IOiiM)不存在和存在時，雷諾嗪引起MAPD9tl相似的相對升高。圖B :決奈達(dá)隆減輕雷諾嗪(6和IOiiM)導(dǎo)致的MAPD9tl升高。LV是指左心房。圖17.決奈達(dá)隆在IOiiM的高濃度下可將由E-4031 (—種抑制劑)引起的尖端扭轉(zhuǎn)(TdP)的發(fā)生由4/6降低至1/6心臟。在60nM的E-4031存在下，雷諾嗪(10 y M)與0.3UM決奈達(dá)隆可降低TdP的發(fā)生率。Ctrl是指對照，而Wash是指洗脫組。圖18. E-4031 (60納摩(nM))(—種IKr抑制劑)可誘導(dǎo)自發(fā)性和3_秒停止觸發(fā)的 TdP發(fā)作。決奈達(dá)隆(0. 1-0. 3iiM)未終止 TdP。A :對照；B :E-4031 (60nM) ；C E-4031(60nM)和決奈達(dá)隆(0. IuM);和 D :E_4031 (60nM)和決奈達(dá)隆(0. 3 y M)。圖19.在該心臟中，決奈達(dá)隆(6-10 iiM)未終止由E-4031引起的TdP。然而，當(dāng)組合使用雷諾嗪(6-10iiM)與決奈達(dá)隆(IOiiM)時可消除TdP。E:E-4031 (60nM)和決奈達(dá)H(6uM)；F E-4031 (60nM)和決奈達(dá)隆(10 y M) ;G :E_4031 (60nM)、決奈達(dá)隆(10 y M)、和雷諾嗪(6-10 PM)。圖20.由E-4031 (60nM)引起的TdP未被決奈達(dá)隆(0. 3 ii M)終止，但被雷諾嗪(6iiM)和決奈達(dá)隆(0. 3iiM)的組合消除。A :對照；B :E-4031 (60nM) ；C E-4031 (60nM)和決奈達(dá)隆(0. 3iiM) ；D E-4031 (60nM)、決奈達(dá)隆(0. 3 y M)、和雷諾嗪(6 y M)。圖21.在こ酰膽堿(ACh)的存在下，雷諾嗪和決奈達(dá)隆單獨和組合時降低電誘發(fā)的心房顫動(AF)發(fā)病率的效果。高濃度的雷諾嗪(10-30 PM)在こ酰膽堿(ACh)的存在下降低AF發(fā)病率(左側(cè)圖)。在決奈達(dá)隆(0. 3iiM)的存在下，較低和治療相關(guān)濃度的雷諾嗪(6-10 ii M)在Ach的存在下可降低AF發(fā)病率。Flec是指氟卡胺。圖22.在こ酰膽堿(ACh)的存在下，決奈達(dá)隆和雷諾嗪消除早搏誘發(fā)的AF卿，由S1S2電刺激引起的AF)。在無藥物(對照，A)和在0.6 ii M Ach (B),0.6uM Ach加上0. 3 y M決奈達(dá)隆(C)和0. 6 i! M Ach加上0. 6 i! M決奈達(dá)隆和3或6 y M雷諾嗪的組合(分別為D和E)存在下，獲自心臟的左心房單相動作電位(MAP)的代表性記錄。圖23.決奈達(dá)隆降低將表達(dá)hNavl. 5的HEK293細(xì)胞暴露于晚Na+增強(qiáng)劑七氟菊酯(IOiiM)而誘發(fā)的晚Na+。引起晚Na+半數(shù)最大抑制的決奈達(dá)隆的濃度計算為4 PM。圖24.在從豚鼠左心室分離的單個肌細(xì)胞(n= = 7)中，決奈達(dá)隆(Dron,30和IOOnM)降低異丙腎上腺素(Iso，50nM)誘導(dǎo)的延遲后去極化(DAD)的幅度。每個箭頭表示DAD ;通過電子設(shè)備計算DAD的幅度。底部的圖表代表由于不同濃度的決奈達(dá)隆(即，10nM、30nM和IOOnM)導(dǎo)致的DAD的百分比抑制。圖25.在從豚鼠左心室分離的單個肌細(xì)胞(n=7)中，雷諾嗪(Ran，3和6 y M)降低異丙腎上腺素(Iso，50nM)誘導(dǎo)的延遲后去極化(DAD)的幅度。每個箭頭表示DAD ;通過電子設(shè)備計算DAD的幅度。底部的圖表代表由于不同濃度的雷諾嗪(即，3 ii M和6 ii M)導(dǎo)致的DAD的百分比抑制。圖26.在從豚鼠左心室分離的單個肌細(xì)胞(n=5)中，決奈達(dá)隆(IOOnM)和雷諾嗪(3uM)的組合降低異丙腎上腺素(Iso，50nM)誘導(dǎo)的延遲后去極化(DAD)的幅度。決奈達(dá)隆和雷諾嗪的效果可累加。每個箭頭表示DAD;通過電子設(shè)備計算DAD的幅度。底部的圖表代表由決奈達(dá)隆(100恤)、雷諾嗪(31^)、以及決奈達(dá)隆(1001^)和雷諾嗪(31^)導(dǎo)致的DAD的百分比抑制。
具體實施例方式I.定義和一般參數(shù)如本說明書中所使用的，以下單詞和短語通常具有如下所述的含義，除非當(dāng)其所使用的上下文中另有規(guī)定。應(yīng)注意除非上下文另有明確規(guī)定，否則如本文以及在權(quán)利要求中所使用的単數(shù)形式的“ー個”、“ー種”和“該(所述)”包括復(fù)數(shù)指稱。因此，例如所提到的組合物中的“藥用載體”包括兩種或多種藥用載體等?！鞍?包含)”是指組合物和方法包括所列舉的要素，但不排除其它要素。當(dāng)“基本上由……組成”用于定義組合物和方法時，是指排除對預(yù)期應(yīng)用的組合具有任何實質(zhì)意義的其它要素。因此，基本上由如本文所定義的要素組成的組合物不排除來自分離和純化方法的痕量污染物和藥用載體如磷酸鹽緩沖液、防腐劑等。“由……組成”是指排除其它成分以及給予本發(fā)明所述組合物的實質(zhì)方法步驟中的大于微量要素的成分。由這些過渡性術(shù)語所定義的實施方式均在本發(fā)明的范圍內(nèi)?！皼Q奈達(dá)隆”或“Dron”描述在美國專利5，223，510中。其是指化合物N_{2_ 丁基-3-[4-(3-ニ丁基氨基丙氧基)苯甲?；鵠苯并呋喃-5-基}并具有以下化學(xué)式
權(quán)利要求
1.一種用于在需要其的患者中治療或預(yù)防心房顫動和/或心房撲動的方法，所述方法包括同時給予協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，単獨給予所述決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其一種或多種鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，靜脈內(nèi)給予所述決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其ー種或多種鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，ロ服給予所述決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其一種或多種鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其ー種或多種鹽作為組合劑量單位給予。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述組合劑量單位為片劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所給予的雷諾嗪或其一種或多種鹽的量為每日約 50mg 至約 3000mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所給予的雷諾嗪或其一種或多種鹽的量為每日約 50mg 至約 1500mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述雷諾嗪或其一種或多種鹽作為緩釋制劑給予。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所給予的決奈達(dá)隆或其一種或多種鹽的量為每日約50mg至約800mg。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所給予的決奈達(dá)隆或其ー種或多種鹽的量為姆日約50mg至約600mg。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所給予的決奈達(dá)隆或其ー種或多種鹽的量為姆日約50mg至約400mg。
13.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述決奈達(dá)隆或其ー種或多種鹽作為速釋或緩釋制劑給予。
14.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述雷諾嗪或其一種或多種鹽和決奈達(dá)隆或其一種或多種鹽每日給予兩次。
15.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述雷諾嗪或其一種或多種鹽和決奈達(dá)隆或其一種或多種鹽姆日給予一次。
16.一種用于降低決奈達(dá)隆或其ー種或多種藥用鹽的不良副作用的方法，包括同時給予協(xié)同治療量的雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。
17.一種用于降低決奈達(dá)隆或其ー種或多種藥用鹽的治療有效劑量的方法，包括同時給予協(xié)同治療量的雷諾嗪或其一種或多種鹽。
18.一種用于降低由雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽引起的患者QT間期延長的方法，所述方法包括給予所述患者協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆或其ー種或多種藥用鹽。
19.一種用于降低由決奈達(dá)隆或其一種或多種藥用鹽引起的患者QT間期延長的方法，所述方法包括給予所述患者協(xié)同治療量的雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。
20.一種用于在需要其的患者中調(diào)節(jié)心室和/或心房率的方法，所述方法包括同時給予協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，當(dāng)心房率較高吋，AV傳導(dǎo)減慢。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，心房率降低。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，在竇性心律期間，心率未顯著下降。
24.一種用于在需要其的患者中調(diào)節(jié)心室和/或心房律的方法，所述方法包括同時給予協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，患者的竇性心律被維持。
26.一種用于在需要其的患者中提供心室和/或心房的節(jié)律和速率控制的方法，所述方法包括同時給予協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求20、24或26所述的方法，其中，所述患者患有心房顫動。
28.一種用于在需要其的患者中減輕或預(yù)防尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的方法，所述方法包括同時給予協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。
29.一種在易患心室顫動的患者中預(yù)防心室顫動的方法，所述方法包括同時給予協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。
30.一種用于在需要其的患者中調(diào)節(jié)電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)的方法，所述方法包括同時給予協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。
31.ー種在需要其的患者中治療或預(yù)防室上性心動過速或室性心動過速的方法，包括同時給予協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。
32.一種預(yù)防患有心房顫動和/或心房撲動的患者住院和/或死亡的方法，包括同時給予協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。
33.ー種在需要其的患者中預(yù)防中風(fēng)和/或充血性心力衰竭的方法，包括同時給予協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆和雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。
34.ー種藥物制劑，包括協(xié)同治療量的雷諾嗪和決奈達(dá)隆或其ー種或多種藥用鹽，以及藥用載體。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物制劑，被配制成用于靜脈內(nèi)給予。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物制劑，被配制成用于ロ服給予。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物制劑，其中，所述制劑為片劑形式或膠囊劑形式。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物制劑，其中，所述片劑或膠囊劑包括約IOmg至約SOOmg的決奈達(dá)隆或其ー種或多種藥用鹽。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的制劑，其中，所述片劑或膠囊劑包括約25mg至約600mg的決奈達(dá)隆或其ー種或多種藥用鹽。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的制劑，其中，所述片劑或膠囊劑包括約25mg至約400mg的決奈達(dá)隆或其ー種或多種藥用鹽。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的制劑，其中所述片劑或膠囊劑包括約50mg至約200mg的決奈達(dá)隆或其ー種或多種藥用鹽。
42.根據(jù)權(quán)利要求37所述的制劑，其中，所述片劑或膠囊劑包括約50mg至約IOOOmg的雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的制劑，其中，所述片劑或膠囊劑包括約IOOmg至約750mg的雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的制劑，其中，所述片劑或膠囊劑包括約150mg至約375mg的雷諾嗪或其ー種或多種藥用鹽。
45.根據(jù)權(quán)利要求37所述的制劑，其中，雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽被配制成用于持續(xù)釋放。
46.根據(jù)權(quán)利要求37所述的制劑，其中，決奈達(dá)隆或其一種或多種藥用鹽被配制成用于快速釋放。
47.根據(jù)權(quán)利要求37所述的制劑，其中，決奈達(dá)隆或其一種或多種藥用鹽被配制成用于持續(xù)釋放。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療或預(yù)防心房顫動和/或心房撲動的方法，包括同時給予協(xié)同治療量的決奈達(dá)隆或其一種或多種藥用鹽以及協(xié)同治療量的雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽。還提供了用于調(diào)節(jié)心室和心房律和心室和心房率的方法。本發(fā)明也涉及適合這種組合給予的藥物制劑。
文檔編號A61K31/495GK102665713SQ201080058336
公開日2012年9月12日 申請日期2010年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月21日
發(fā)明者亞歷山大·布拉什尼科夫, 曾德婉, 查爾斯·安茨葉列維奇, 約翰·施賴奧克, 路易斯·貝拉爾迪內(nèi)利 申請人:吉利德科學(xué)股份有限公司