專利名稱：用于合成喹啉衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備藥學(xué)活性喹啉化合物包括(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺的新的中間體和方法。
本發(fā)明背景結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物
或它們的藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中Ar為任選取代的苯基基團(tuán)或萘基或C5-7環(huán)二烯基基團(tuán)，或含有5至12個(gè)環(huán)原子并在每一個(gè)環(huán)上包含多達(dá)四個(gè)選自S、O、N的雜原子的具有芳香特性的任選取代的單或稠環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；R為線性的或分枝的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基基團(tuán)或苯基C1-6烷基基團(tuán)、任選取代的包含多達(dá)四個(gè)選自O(shè)和N的雜原子的五元雜芳香環(huán)、羥基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基烷基、C1-6酰氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或當(dāng)環(huán)合到Ar上時(shí)，為基團(tuán)-(CH2)p-，其中p為2或3；可為相同的或不同的R1和R2獨(dú)立為氫或C1-6線性的或分枝的烷基或一起形成-(CH2)n-基團(tuán)，其中n代表3、4或5；或者R1與R一起形成基團(tuán)-(CH2)q-，其中q為2、3、4或5；可為相同的或不同的R3和R4獨(dú)立為氫、C1-6線性的或分枝的烷基、C1-6鏈烯基、芳基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、羧酰氨基、亞磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r為2、3或4和T為C1-6烷基或它形成雜環(huán)基團(tuán)
其中V和V1為氫和u為0、1或2；-O(CH2)s-OW2，其中s為2、3或4并且W為C1-6烷基，羥基烷基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺酰氨基、氨基酰氨基、一-或二烷基氨基酰氨基；存在于該喹啉核上的多達(dá)四個(gè)R3取代基；或者當(dāng)環(huán)合到作為芳基的R5上時(shí)R4為基團(tuán)-(CH2)t-，其中t為1、2或3；和R5為分枝的或線性的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基，其中所述任選的取代基為羥基、鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基中之一，或?yàn)槿芜x取代的含有5至12個(gè)環(huán)原子并在每一個(gè)環(huán)上包含多達(dá)四個(gè)選自S、O、N的雜原子的具有芳香特性的單或稠環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)；這些化合物為NK-3拮抗劑并且用于治療肺部疾病(哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、氣管反應(yīng)過(guò)度、咳嗽)、皮膚疾病和瘙癢(例如特應(yīng)性皮炎和皮膚風(fēng)團(tuán)與潮紅)、神經(jīng)樣炎癥、CNS疾病(帕金森氏病、運(yùn)動(dòng)障礙、焦慮)、驚厥疾病(例如癲癇)、腎疾病、尿失禁、眼炎、炎性疼痛、飲食紊亂(食物攝取抑制)、變應(yīng)性鼻炎、神經(jīng)退行性疾病(例如阿爾滋海默氏病)、牛皮癬、亨廷頓病和抑郁癥。包含在式(Ⅰ)類中的特別有用的NK-3受體拮抗劑為(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺。這樣的化合物和制備這些化合物的方法于1995年12月7日公布的PCT／EP 95／02000中作為WO95／32948公開(kāi)，其公開(kāi)通過(guò)引用結(jié)合到本發(fā)明中。
NK-3受體拮抗劑用于治療哺乳動(dòng)物的COPD和尿失禁的癥狀。這樣化合物的實(shí)例為強(qiáng)力拮抗劑(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺。于1995年12月7日公布的PCT／EP 95／02000中作為WO 95／32948公開(kāi)的方法僅需要三個(gè)步驟，該合成被昂貴的起始原料(例如2-流程1中的α-甲氧基苯乙酮)和造成最后步驟低產(chǎn)率的層析法所困擾。如在流程1中闡明的那樣，DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)介導(dǎo)的4-流程1中3-羥基-2-苯基喹啉-4-羧酸與(S)-1-苯基丙胺的偶合導(dǎo)致得到30-50％分離收率的(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺，并伴隨生成6-流程1的10-20％的化合物(S)-2-苯基-4-[[(1-苯基丙基)氨基]羰基]-3-喹啉基-3-羥基-2-苯基-4-喹啉羧酸酯，需要層析法除去它。不受任何的特別理論束縛，(S)-2-苯基-4-[[(1-苯基丙基)氨基]羰基]-3-喹啉基-3-羥基-2-苯基-4-喹啉羧酸酯顯然是作為(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺的酚氧進(jìn)攻DCC活化的3-羥基-2-苯基喹啉-4-羧酸的副產(chǎn)物而形成的。
流程1
所給出的已知的用于式(Ⅰ)喹啉NK-3受體拮抗劑的合成，需要環(huán)境可行的、市場(chǎng)上易于得到的、更便宜的和更有效的并能提高用于使正-羥基酸與胺偶合提供(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺和相關(guān)的化合物的收率的方法。本發(fā)明提供用于合成(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺和相關(guān)的化合物的新合成方法，該方法避免了使用(2-流程1，α-甲氧基苯乙酮)、避免了使用除去6-流程1的(S)-2-苯基-4-[[(1-苯基丙基)氨基]羰基]-3-喹啉基-3-羥基-2-苯基-4-喹啉羧酸酯的層析法步驟，并且該方法使所需產(chǎn)物的收率從30和50％之間增加到大于70％。此外，根據(jù)本發(fā)明，在一個(gè)反應(yīng)釜中任選制備(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺和相關(guān)的化合物的游離堿的鹽酸鹽而不需要分離和純化該游離堿。
Cragoe等，J．Org．Chem．，1953，19，第561-569頁(yè)公開(kāi)了7-羧基-取代靛紅與取代苯甲酰甲基乙酸酯反應(yīng)以提供3-羥基辛可酸的衍生物。苯甲酰甲基乙酸酯為已知的和／或能夠根據(jù)Normant等，Synthesis，1975，第805-807頁(yè)進(jìn)行制備，該方法公開(kāi)了通過(guò)在乙腈中的二胺催化使乙酸鉀與烷基溴反應(yīng)以提供這樣的乙酸酯。制備脫水-O-羧基水楊酸和脫水-O-羧基乙醇酸的最適方法已在Davies，W．H．，J．Chem．Soc．，1951，第1357-1359頁(yè)中公開(kāi)。從亞硫酰氯與α-羥基羧酸的反應(yīng)制備五元環(huán)亞硫酸酯在Blackbourn等，J．Chem．Soc．(C)，1971，第257-259頁(yè)中公開(kāi)。
以上引用的文獻(xiàn)沒(méi)有一篇描述了本發(fā)明用于式(Ⅰ)或式(Ⅰa)的喹啉NK-3受體拮抗劑或用作合成這樣的喹啉NK-3受體拮抗劑的中間體的本發(fā)明化合物的合成。
本發(fā)明概述本發(fā)明目的為提供新的中間體和用于制備藥用活性化合物的這些中間體的制備方法。
因此，在一方面，本發(fā)明為制備式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式的方法
其中Ar為任選取代的苯基基團(tuán)或萘基或C5-7環(huán)二烯基基團(tuán)，或任選取代的含有5至12個(gè)環(huán)原子并在每一個(gè)環(huán)上包含多達(dá)四個(gè)選自S、O、N的雜原子的具有芳香特性的單或稠環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；R為線性的或分枝的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基基團(tuán)或苯基C1-6烷基基團(tuán)、任選取代的包含多達(dá)四個(gè)選自O(shè)和N的雜原子的五元雜芳香環(huán)、羥基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基烷基、C1-6酰氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或當(dāng)環(huán)合到Ar上時(shí)為基團(tuán)-(CH2)p-，其中p為2或3；可為相同的或不同的R1和R2獨(dú)立為氫或C1-6線性的或分枝的烷基或一起形成-(CH2)n-基團(tuán)，其中n代表3、4或5；或者R1與R一起形成基團(tuán)-(CH2)q-基，其中q為2、3、4或5；可為相同的或不同的R3和R4獨(dú)立為氫、C1-6線性的或分枝的烷基、C1-6鏈烯基、芳基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、羧酰氨基、亞磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r為2、3或4和T為C1-6烷基或它形成雜環(huán)基團(tuán)
其中V和V1為氫和u為0、1或2；-O(CH2)s-OW2，其中s為2、3或4并且W為C1-6烷基羥基烷基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺?；被?、氨基酰氨基、一-或二烷基氨基酰氨基；存在于該喹啉核上的多達(dá)四個(gè)R3取代基；或者當(dāng)環(huán)合到作為芳基的R5上時(shí)，R4為基團(tuán)-(CH2)t-，其中t為1、2或3；和R5為分枝的或線性的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基，其中所述任選取代基為羥基、鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基中之一，或?yàn)槿芜x取代的含有5至12個(gè)環(huán)原子并在每一個(gè)環(huán)包含多達(dá)四個(gè)選自S、O、N的雜原子的具有芳香特性的單或稠環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)；該方法包括1)把式(Ⅲ)化合物加入到
在適宜的溶劑中的堿中，以形成第一個(gè)反應(yīng)混合物，把式(Ⅱ)化合物加入到第一個(gè)反應(yīng)混合物中
以形成第二個(gè)反應(yīng)混合物，并且將第二個(gè)反應(yīng)混合物加熱以形成式(Ⅳ)化合物
2)分離式(Ⅳ)化合物，然后使式(Ⅳ)化合物在適宜的溶劑中與堿反應(yīng)來(lái)形成第三個(gè)反應(yīng)混合物，使第三個(gè)反應(yīng)混合物冷卻，并加入羰基活化劑以形成第四個(gè)反應(yīng)混合物；3)把式(Ⅴ)化合物加入到第四個(gè)反應(yīng)混合物中以形成第五個(gè)反應(yīng)混合物
4)加熱第五個(gè)反應(yīng)混合物；和5)任選使式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽，其中用于式(Ⅱ)至(Ⅵ)化合物的Ar、R、R1、R2、R3、R4和R5如同對(duì)于式(Ⅰ)化合物的定義。
另一方面，本發(fā)明為制備(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺的方法，該方法包括1)將靛紅加入到在適宜的溶劑中的堿中，以形成第一個(gè)反應(yīng)混合物，把α-乙酰氧基酮加入第一個(gè)反應(yīng)混合物中以形成第二個(gè)反應(yīng)混合物，并且加熱第二個(gè)反應(yīng)混合物以形成α-羥基酸；2)分離該α-羥基酸，并且然后使其在適宜的溶劑中與堿反應(yīng)以形成第三個(gè)反應(yīng)混合物，使第三個(gè)反應(yīng)混合物冷卻并加入羰基活化劑以形成第四個(gè)反應(yīng)混合物；4)將伯或仲胺例如(S)-1-苯基丙胺加入到第四個(gè)反應(yīng)混合物中以形成第五個(gè)反應(yīng)混合物；和
5)加熱第五個(gè)反應(yīng)混合物。
在另一方面，本發(fā)明為制備(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺的方法，該方法包括1)使α-羥基酸在適宜的溶劑中與堿反應(yīng)以形成第一個(gè)反應(yīng)混合物，使第一個(gè)反應(yīng)混合物冷卻并加入羰基活化劑以形成第二個(gè)反應(yīng)混合物；2)將伯或仲胺加入到第二個(gè)反應(yīng)混合物中以形成第三個(gè)反應(yīng)混合物；3)加熱第三個(gè)反應(yīng)混合物；和4)任選使(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明為新的式(Ⅶ)中間體化合物
其中Ar和R3如上對(duì)于式(Ⅰ)所定義并且其中R′4為OH或-O-C(O)-Ra，其中Ra為C1-6烷基、芳基，優(yōu)選為甲基。
在另一方面，本發(fā)明為新的式(Ⅷ)的中間體化合物
其中
Ar和R3如同對(duì)權(quán)利要求1中所要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物相同的定義；和N為1或3。本發(fā)明詳細(xì)描述在開(kāi)發(fā)本發(fā)明方法中，特別是當(dāng)對(duì)于式(Ⅳ)化合物而言R4為羥基時(shí)，使4-酸部分的羧基基團(tuán)活化傾向于加成而同時(shí)以單一的操作來(lái)保護(hù)R4的酚氧是合乎需要的。根據(jù)已知的方法(參見(jiàn)例如Davies，W．H．，J．Chem．Soc．，1951，第1357-1359頁(yè))，胺與活化的α-羥基酸的偶合提供了其中胺的加成發(fā)生在不合乎需要的位置的化合物，因此，導(dǎo)致無(wú)法產(chǎn)生合乎要求的α-羥基酰胺。另外，該方法需要使用光氣(COCl2)作為試劑，其為一個(gè)劇毒的化合物，需要特殊的裝置用于工業(yè)用途。
此外，已知使用亞硫酰氯，人們能夠使酸與胺偶合以得到酰胺。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員使用從α-羥基酸起始原料得到酰胺的方法將預(yù)計(jì)為低產(chǎn)率的結(jié)果和不合要求的特別是由于α-羥基部分的副產(chǎn)物(參見(jiàn)Gnaim，J．M．等，J．Org．Chem．，1991，56，第4525頁(yè))。
由于本發(fā)明方法不與任何特別的機(jī)理的理論束縛，據(jù)信與本領(lǐng)域的公開(kāi)相反，式(Ⅳ)化合物和式(Ⅴ)的胺之間的偶合步驟特別地通過(guò)式(Ⅶ)和式(Ⅷ)新的中間體來(lái)進(jìn)行，它們兩者被轉(zhuǎn)化為要求的產(chǎn)物，因此使產(chǎn)率增加兩倍。因此使用本方法避免了形成不合乎需要的副產(chǎn)物，該副產(chǎn)物必須通過(guò)一些形式的純化作用例如層析法來(lái)除去。盡管，通過(guò)本發(fā)明的方法仍可就地產(chǎn)生這些新的中間體以及式(Ⅵ)化合物，它們都容易轉(zhuǎn)化為所要求的產(chǎn)物，因此就說(shuō)明了更有效的方法(以這種方法取得大于70％的產(chǎn)率)以及避免了需要層析步驟的原因。
因此，本發(fā)明提供了制備式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式的方法
其中Ar為任選取代的苯基基團(tuán)或萘基或C5-7環(huán)二烯基基團(tuán)，或任選取代的含有5至12個(gè)環(huán)原子并在每一個(gè)環(huán)上包含多達(dá)四個(gè)選自S、O、N的雜原子的具有芳香特性的單或稠環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；R為線性的或分枝的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基基團(tuán)或苯基C1-6烷基基團(tuán)、任選取代的包含多達(dá)四個(gè)選自O(shè)和N的雜原子的五元雜芳香環(huán)、羥基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基烷基、C1-6酰氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或當(dāng)環(huán)合到Ar上時(shí)為基團(tuán)-(CH2)p-，其中p為2或3；可為相同的或不同的R1和R2獨(dú)立為氫或C1-6線性的或分枝的烷基或一起形成-(CH2)n-基團(tuán)，其中n代表3、4或5；或者R1與R一起形成基團(tuán)-(CH2)q-，其中q為2、3、4或5；可為相同的或不同的R3和R4獨(dú)立為氫或C1-6線性的或分枝的烷基、C1-6鏈烯基、芳基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、羧酰氨基、亞磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r為2、3或4和T為C1-6烷基或它形成雜環(huán)基團(tuán)
其中V和V1為氫和u為0、1或2；-O(CH2)s-OW2，其中s為2、3或4并且W為C1-6烷基羥基烷基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、氨基酰氨基、一-或二烷基氨基酰氨基；存在于該喹啉核上的多達(dá)四個(gè)R3取代基；或者當(dāng)環(huán)合到作為芳基的R5上時(shí)R4為基團(tuán)-(CH2)t-，其中t為1、2或3；和R5為分枝的或線性的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基，其中所述任選的取代基為羥基、鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基中之一，或?yàn)槿芜x取代的含有5至12個(gè)環(huán)原子并在每一個(gè)環(huán)上包含多達(dá)四個(gè)選自S、O、N的雜原子的具有芳香特性的單或稠環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)；該方法包括1)把式(Ⅲ)化合物
加入到在適宜的溶劑中的堿中，以形成第一個(gè)反應(yīng)混合物，把式(Ⅱ)化合物加入到第一個(gè)反應(yīng)混合物中
以形成第二個(gè)反應(yīng)混合物，并且將第二個(gè)反應(yīng)混合物加熱以形成式(Ⅳ)化合物
2)分離式(Ⅳ)化合物，然后使式(Ⅳ)化合物在適宜的溶劑中與堿反應(yīng)來(lái)形成第三個(gè)反應(yīng)混合物，使第三個(gè)反應(yīng)混合物冷卻，并加入羰基活化劑以形成第四個(gè)反應(yīng)混合物；3)把式(Ⅴ)化合物加入到第四個(gè)反應(yīng)混合物中以形成第五個(gè)反應(yīng)混合物；
4)加熱第五個(gè)反應(yīng)混合物；和5)任選使式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽，其中用于式(Ⅱ)至(Ⅵ)的化合物的Ar、R、R1、R2、R3、R4和R5如同對(duì)于式(Ⅰ)化合物中的定義。
應(yīng)該理解的是當(dāng)式(Ⅳ)化合物中的R4定義為羥基時(shí)，那么式(Ⅱ)化合物中的R4應(yīng)為保護(hù)的醇，例如由乙酸酯基團(tuán)保護(hù)，最后將該保護(hù)基團(tuán)脫除保護(hù)。
應(yīng)該理解，第五個(gè)反應(yīng)混合物包括式(Ⅰ)化合物和式(Ⅵ)化合物
經(jīng)過(guò)加熱第五個(gè)反應(yīng)混合物，式(Ⅵ)化合物轉(zhuǎn)化為要求的式(Ⅰ)產(chǎn)物。
作為苯基的Ar實(shí)例為由羥基、鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基任選取代的苯基。當(dāng)Ar被取代時(shí)，優(yōu)選的這些取代基獨(dú)立為一個(gè)或多個(gè)鹵素或C1-6烷基。
作為雜環(huán)基團(tuán)的Ar實(shí)例為噻吩基、吡啶基等等。
作為C5-7環(huán)二烯基基團(tuán)的Ar實(shí)例為環(huán)已二烯基。
Ar為化合物的優(yōu)選的基團(tuán)為由C1-6烷基或鹵素任選取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基或C5-7環(huán)二烯基基團(tuán)。Ar為進(jìn)一步優(yōu)選的基團(tuán)為由C1-6烷基或鹵素任選取代的苯基、噻吩基或C5-7環(huán)二烯基基團(tuán)?；衔锏奶貏e優(yōu)選的基團(tuán)為Ar為苯基、2-氯苯基、2-噻吩基或環(huán)己二烯基。最優(yōu)選Ar為苯基。R的實(shí)例如下為C1-8烷基甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、庚基等；苯基C1-6烷基芐基等；羥基C1-6烷基；-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(Me)OH；二C1-6烷基氨基烷基-CH2NMe2；C1-6烷氧基烷基CH2OMe；C1-6烷基羰基-COMe；C1-6烷氧基羰基-COOMe；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基-CH2COOMe；C1-6烷基氨基羰基-CONHMe；二C1-6烷基氨基羰基-CONMe2或-CO(1-吡咯烷基)當(dāng)環(huán)合到Ar上時(shí)-(CH2)p-為如下的基團(tuán)
當(dāng)R為C1-6烷基時(shí)，優(yōu)選的化合物基團(tuán)為C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基或羥基C1-6烷基。特別優(yōu)選的一組化合物為R為C1-6烷基的化合物。最優(yōu)選R為乙基。
作為C1-6烷基R1和R2的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基等；R1和R一起形成基團(tuán)-(CH2)q-的實(shí)例為螺環(huán)戊烷。優(yōu)選地R1和R2每一個(gè)為氫或C1-6烷基。最優(yōu)選R1和R2每一個(gè)為氫。
R3和R4的實(shí)例獨(dú)立為氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基、羥基、氯、氟、溴、2-(二甲基氨基)乙氧基、二甲基氨基丙氧基、二甲基氨基乙酰氨基、乙酰氨基、二甲基氨基甲基和苯基。優(yōu)選R3為氫、羥基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基。優(yōu)選R4為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、鹵素、氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷基、鄰苯二甲酰烷氧基、一-或二烷基氨基酰氨基和酰氨基。最優(yōu)選R3為氫。最優(yōu)選R4為C1-6烷氧基或羥基。特別優(yōu)選的是R4為羥基。
R5的實(shí)例為環(huán)己基、如上對(duì)Ar定義的任選取代的苯基；作為雜環(huán)基團(tuán)R5的實(shí)例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并呋喃基和吡啶基。優(yōu)選R5為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基和噻唑基。最優(yōu)選R5為苯基。
由本發(fā)明方法制備的優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為其中Ar為由C1-6烷基或鹵素任選取代的苯基；噻吩基或C5-7環(huán)二烯基基團(tuán)；R為C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、羥基C1-6烷基；R1和R2每一個(gè)為氫或C1-6烷基；R3為氫、羥基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基；R4為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、鹵素、氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷基、鄰苯二甲酰烷氧基、一-或二烷基氨基酰氨基和酰氨基；R5為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基和噻唑基的化合物。
由本發(fā)明方法制備的更優(yōu)選的化合物為其中Ar為苯基；R為乙基；R1和R2各為氫；R3為氫；R4為羥基；并且R5為苯基的化合物。
如在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”在所有情況下意指直形的和分枝的1至10個(gè)碳原子的鏈基團(tuán)，除非該鏈的長(zhǎng)度另外限制，包括(但不局限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等等。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”在所有情況下意指直形的和分枝的1至8個(gè)碳原子的鏈基團(tuán)，除非該鏈的長(zhǎng)度被限制結(jié)合到氧原子上，包括(但不局限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等等。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”在所有情況下意指氯、氟、碘和溴。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”在所有情況下意指環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選為3至7個(gè)碳，包括(但不局限于)環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等等。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”或“雜芳基”在所有情況下意指取代的和未取代的芳香環(huán)或環(huán)體系，其可包括雙-或三環(huán)體系和雜芳基部分，其可包括(但不局限于)選自O(shè)、N或S的雜原子。代表性的實(shí)例包括(但不局限于)苯基、芐基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻嗪基和呋喃基。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的”在所有情況下意指該部分可被取代或不被取代，并且如果其被取代的話，每個(gè)部分上一個(gè)或多個(gè)氫由一個(gè)或多個(gè)取代基替代，每一個(gè)取代基獨(dú)立選自如上定義的羥基、鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺。式(Ⅰ)優(yōu)選的藥用活性的鹽為(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺鹽酸鹽。
在此描述的化合物可具有不對(duì)稱中心。除非另外說(shuō)明，所有的手性、非對(duì)映體和外消旋形式包括在本發(fā)明中。經(jīng)常是這樣的情況下，最適治療活性僅通過(guò)兩個(gè)手性中心中的一個(gè)構(gòu)型來(lái)產(chǎn)生。因此合乎需要的是在這些手性中心中僅有一個(gè)絕對(duì)構(gòu)型為高含量形式產(chǎn)生的物質(zhì)。本領(lǐng)域中熟知如何制備光學(xué)活性化合物，例如通過(guò)拆分該外消旋混合物或通過(guò)從光學(xué)活性起始原料來(lái)合成。
式(Ⅲ)的靛紅和取代的靛紅可從市售得到或通過(guò)本領(lǐng)域已知方法例如Marvel，等，Org．Synth．Collect．Vol．I．1941，第327頁(yè)來(lái)制備。
式(Ⅱ)和相關(guān)的式(Ⅱ′)化合物也為已知的，可從市售得到的或者能夠過(guò)已知方法來(lái)制備，參見(jiàn)例如Normant等，Synthesis．1975，第805-807頁(yè)。特別有用的式(Ⅱ)化合物為從Lancaster合成公司采購(gòu)的α-乙酰氧基苯乙酮。
式(Ⅳ)和相關(guān)的式(Ⅳ′)化合物為已知的或通過(guò)包括那些在Marshall等，Cinchoninic Acid Derivatives，Vol．95．1949，第185-190頁(yè)；1956年6月5日授權(quán)的U．S．專利第2，749，347號(hào)和1957年1月1日頒布的U．S．專利第2，776，290號(hào)中公開(kāi)的方法制備得到。在此通過(guò)使用LiOH作為優(yōu)于NaOH的堿對(duì)Marshall中描述的方法進(jìn)行改進(jìn)。
在此公開(kāi)的該合成方法的反應(yīng)在適宜的溶劑中進(jìn)行，它在進(jìn)行反應(yīng)的溫度下基本上為與反應(yīng)物、中間體或產(chǎn)物無(wú)反應(yīng)活性的溶劑(除了也需要作為反應(yīng)試劑外)。使式(Ⅲ)化合物與式(Ⅱ)化合物偶合的適宜溶劑為水、C1-4醇、二甲基亞砜(“DMSO”)和二甲基甲酰胺(“DMF”)。水是優(yōu)選的。
用于該偶合步驟的適宜的堿的水溶液為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鋇。氫氧化鋰是優(yōu)選的。適宜的堿以2和6當(dāng)量的量存在，優(yōu)選為3至5當(dāng)量，并且最優(yōu)選使用4當(dāng)量的堿。
把式(Ⅲ)化合物加入到已經(jīng)加熱至大約40至70℃之間的溫度優(yōu)選大約50至60℃之間的溫度的堿水溶液中。借助與堿水溶液反應(yīng)使式(Ⅲ)化合物的環(huán)打開(kāi)。然后加入式(Ⅱ)化合物，伴隨放熱大約15℃。加入式(Ⅱ)化合物完畢后，生成的反應(yīng)混合物的溫度上升至大約40和大約110℃之間的溫度，優(yōu)選上升至大約80℃，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間(多達(dá)大約三小時(shí))內(nèi)或者直到完成偶合后提供式(Ⅳ)化合物。
在進(jìn)行本方法的下一個(gè)步驟之前，分離式(Ⅳ)化合物。重要地是下一個(gè)步驟在無(wú)水條件下進(jìn)行，因?yàn)轸驶罨瘎├鏢OCl2、草酰氯、DCC、POCl3、COCl2等易于水解而不穩(wěn)定并且將被水破壞。在此用于本方法的優(yōu)選的羰基活化劑為硫酰氯。用于該步驟的適宜的溶劑為質(zhì)子惰性溶劑，包括(但不局限于)極性質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑。更詳細(xì)的說(shuō)，在此使用的溶劑包括(但不局限于)乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃或乙腈。在此使用的優(yōu)選的溶劑為乙酸乙酯。
用于本方法這個(gè)步驟的適宜的堿包括胺堿，特別是叔胺堿。優(yōu)選的胺堿為三乙胺和二異丙基乙胺。最優(yōu)選的為三乙胺。適宜地，在本反應(yīng)方法中使用至少3當(dāng)量的胺堿。
在把該堿加入到式(Ⅳ)化合物中后，將該反應(yīng)混合物冷卻至低于5℃的溫度。該溫度范圍優(yōu)選在大約-2和2℃之間。加入該羰基活化劑(例如硫酰氯、COCl2和POCl3)并然后使該反應(yīng)混合物緩慢(大約1小時(shí))溫?zé)嶂潦覝?大約25℃)，此時(shí)如下顯示的那樣加入式(Ⅴ)或式(Ⅴa)化合物。式(Ⅴ)化合物為來(lái)自BASF、Celgeng，Inc．和Zeeland ChemicalCo．的市售產(chǎn)品，或者能夠使用本領(lǐng)域已知的方法例如Itsuno，S．等，J．Chem．Soc．，Perkin Trans．1，1985，第2039頁(yè)；Burk，M．J．等，J．Am．Chem．Soc．，1996，118第5142頁(yè)和Beak，P．等，J．Am．Chem．Soc．，1996，118，第3757頁(yè)中所述方法進(jìn)行制備。在此用于本方法的特別優(yōu)選的式(Ⅴ)或(Ⅴa)化合物為(S)-1-苯基丙胺。
也不受任何特別的理論約束，為測(cè)量實(shí)際偶合物質(zhì)的反應(yīng)順序的研究通過(guò)薄層層析法揭示，在加入式(Ⅴ)化合物之前于該反應(yīng)混合物中形成了三個(gè)主要成分。當(dāng)分離時(shí)，發(fā)現(xiàn)這三個(gè)成分與(1)式(Ⅶ)化合物；(2)其中n為1的式(Ⅷ)化合物和(3)其中n為3的式(Ⅷ)化合物相一致。如在此限定的條件下，這三個(gè)成分中每一個(gè)均與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，每一個(gè)都提供所要求的式(Ⅰ)化合物。也分離了式(Ⅷ)化合物的三聚物，然而，甚至在劇烈條件下，該化合物不提供所要求的式(Ⅰ)化合物。
沒(méi)有光譜證據(jù)來(lái)證實(shí)化合物(Ⅳ)與化合物(Ⅴ)偶合期間形成以下中間體
推測(cè)使得技術(shù)人員預(yù)見(jiàn)叔胺堿催化該中間體使迅速轉(zhuǎn)化為偶合的式(Ⅷ)物質(zhì)。通過(guò)在室溫下加入式(Ⅴ)化合物，使其中n為1的式(Ⅷ)化合物反應(yīng)產(chǎn)生另一個(gè)式(Ⅵ)中間體，通過(guò)加熱到50和60℃之間的溫度，式(Ⅵ)中間體與另一個(gè)分子的式(Ⅴ)化合物反應(yīng)最后產(chǎn)生兩個(gè)分子的所要求的式(Ⅰ)化合物。通過(guò)促使這些中間體與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)來(lái)增加所要求產(chǎn)物的產(chǎn)率。此外，通過(guò)使式(Ⅵ)副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，不僅增加產(chǎn)率并且省略了以層析法除去該副產(chǎn)物的需要。
在式(Ⅰ)范圍內(nèi)的優(yōu)選的亞組化合物為式(Ⅰa)化合物
其中Ar為任選取代的苯基基團(tuán)或萘基或C5-7環(huán)二烯基基團(tuán)，或任選取代的含有5至12個(gè)環(huán)原子并在每一個(gè)環(huán)上包含多達(dá)四個(gè)選自S、O、N的雜原子的具有芳香特性的單或稠環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)；R為線性的或分枝的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基基團(tuán)或苯基C1-6烷基基團(tuán)、任選取代的包含多達(dá)四個(gè)選自O(shè)和N的雜原子的五元雜芳香環(huán)、羥基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基烷基、C1-6酰氨基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或當(dāng)環(huán)合到Ar上時(shí)為基團(tuán)-(CH2)p-，其中p為2或3；
R2為氫或C1-6線性的或分枝的烷基；和可為相同的或不同的R3和R4獨(dú)立為氫、C1-6線性的或分枝的烷基、C1-6鏈烯基、芳基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、羧酰氨基、亞磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r為2、3或4和T為C1-6烷基或其形成雜環(huán)基團(tuán)
其中V和V1為氫和u為0、1或2；-O(CH2)s-OW2，其中s為2、3或4并且W為C1-6烷基、羥基烷基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺?；被被０被?、一-或二烷基氨基酰氨基；存在于該喹啉核上的多達(dá)四個(gè)R3取代基；該化合物能夠通過(guò)包括以下的方法來(lái)制備1)把式(Ⅲ)化合物
加入到在適宜的溶劑中的堿中，以形成第一個(gè)反應(yīng)混合物，把式(Ⅱa)化合物加入到第一個(gè)反應(yīng)混合物中
以形成第二個(gè)反應(yīng)混合物，并且加熱第二個(gè)反應(yīng)混合物以形成式(Ⅳa)化合物
2)分離式(Ⅳa)化合物，然后使式(Ⅳa)化合物在適宜的溶劑中與堿反應(yīng)來(lái)形成第三個(gè)反應(yīng)混合物，使第三個(gè)反應(yīng)混合物冷卻，并加入羰基活化劑以形成第四個(gè)反應(yīng)混合物；3)把式(Ⅴa)化合物加入到第四個(gè)反應(yīng)混合物中以形成第五個(gè)反應(yīng)混合物；
4)加熱第五個(gè)反應(yīng)混合物；和5)任選使式(Ⅰa)化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中用于式(Ⅱa)化合物和式(Ⅳa)至式(Ⅵa)化合物中的Ar、R、R1、R2、R3、R4和R5如同對(duì)于式(Ⅰa)化合物的定義。
對(duì)式(Ⅰa)化合物而言優(yōu)選的實(shí)施方案如下適宜的Ar為任選由C1-6烷基或鹵素取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基或C5-7環(huán)二烯基基團(tuán)。優(yōu)選Ar為苯基。
適宜的R為C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基或羥基C1- 6烷基。優(yōu)選R為C1-6烷基，最優(yōu)選為乙基。
適宜的R2為氫或C1-6烷基。優(yōu)選R2為氫。
適宜的R3為氫、羥基、鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基。優(yōu)選R3為氫。
適宜的R4為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、鹵素、氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷基、鄰苯二甲酰烷氧基、一-或二烷基氨基酰氨基和酰氨基。優(yōu)選R4為C1-6烷氧基或羥基，最優(yōu)選為羥基。
由本發(fā)明方法制備的式(Ⅰa)化合物的優(yōu)選的基團(tuán)為其中Ar為任選由C1-6烷基或鹵素取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基或C5-7環(huán)二烯基基團(tuán)；R為C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基或羥基C1-6烷基；R2為氫或C1-6烷基；R3為氫、羥基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基；并且R4為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、鹵素、氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷基、鄰苯二甲酰烷氧基、一-或二烷基氨基酰氨基和酰氨基。
由本發(fā)明方法制備的式(Ⅰa)化合物的更優(yōu)選的基團(tuán)為其中Ar為苯基；R為C1-6烷基；R2為氫；R3為氫；和R4為C1-6烷氧基或羥基。
非常優(yōu)選的式(Ⅰa)化合物為其中Ar為苯基；R為乙基；R2為氫；R3為氫；和R4為羥基。
光學(xué)純的式(Ⅴa)化合物為來(lái)自BASF、Celgene，Inc．和ZeelandChemical Co．的市售產(chǎn)品，或者能夠通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法例如Itsuno，S．等，J．Chem．Soc．，Perkin Trans．1，1985，第2039頁(yè)；Burk，M．J．等，J．Am．Chem．Soc．，1996，118，第5142頁(yè)和Beak，P．等，J．Am．Chem．Soc．，1996，118，第3757頁(yè)進(jìn)行制備。如果使用式(Ⅴ)的外消旋混合物的話，則可制備最終的式(Ⅰ)產(chǎn)物的外消旋體。光學(xué)活性的對(duì)映體的分離由已知的方法例如HPLC來(lái)完成。
使式(Ⅲ)化合物與式(Ⅱa)化合物偶合的適宜的溶劑為水、C1-4醇、二甲基亞砜(“DMSO”)和二甲基甲酰胺(“DMF”)。水是優(yōu)選的。
用于該偶合步驟的適宜的堿的水溶液為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鋇。氫氧化鋰是優(yōu)選的。適宜的堿以2和6當(dāng)量之間的量存在，優(yōu)選地為3至5當(dāng)量，并且最優(yōu)選使用4當(dāng)量的堿。
把式(Ⅲ)化合物加入到已經(jīng)加熱至大約40和70℃之間的溫度的堿水溶液中，優(yōu)選大約50和60℃之間的溫度。借助與堿水溶液反應(yīng)使式(Ⅲ)化合物的環(huán)打開(kāi)。然后加入式(Ⅱa)化合物，伴隨放熱大約15℃。加入式(Ⅱa)化合物完畢之后，該生成的反應(yīng)混合物的溫度上升至大約40和大約110℃之間的溫度，優(yōu)選地上升至大約80℃，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間(多達(dá)大約三小時(shí))內(nèi)或者直到偶合完成后提供式(Ⅳa)化合物。
在進(jìn)行本方法的下一個(gè)步驟之前，分離式(Ⅳa)化合物。重要的是下一個(gè)步驟在無(wú)水條件下進(jìn)行，因?yàn)轸驶罨瘎├鏢OCl2、草酰氯、DCC、POCl3、COCl2等易于水解而不穩(wěn)定并且將被水破壞。在此用于本方法的優(yōu)選的羰基活化劑為亞硫酰氯。用于該步驟的適宜的溶劑為質(zhì)子惰性溶劑，包括(但不局限于)極性質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑。更詳細(xì)的說(shuō)，在此使用的溶劑包括(但不局限于)乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃或乙腈。在此使用的優(yōu)選的溶劑為乙酸乙酯。
用于本方法這個(gè)步驟的適宜的堿包括胺堿，特別是叔胺堿。優(yōu)選的胺堿為三乙胺和二異丙基乙胺。最優(yōu)選的為三乙胺。適宜地，在本反應(yīng)方法中使用至少3當(dāng)量的胺堿在把該堿加入到式(Ⅳa)化合物中后，將該反應(yīng)混合物冷卻至低于5℃的溫度。該溫度范圍優(yōu)選在大約-2和2℃之間。加入羰基活化劑，然后使該反應(yīng)混合物緩慢(大約1小時(shí))溫?zé)嶂潦覝?大約25℃)，此時(shí)如下顯示的那樣加入式(Ⅴa)化合物。在此用于本方法的特別優(yōu)選的式(Ⅴa)化合物為(S)-1-苯基丙胺。
將要理解的是第五個(gè)反應(yīng)混合物包括式(Ⅰ)化合物和式(Ⅴia)化合物
加熱第五個(gè)反應(yīng)混合物，將式(Ⅵ)化合物轉(zhuǎn)化為所要求的產(chǎn)物。
本發(fā)明也提供制備(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺的方法，該方法包括1)將靛紅加入到在適宜的溶劑中的堿中，以形成第一個(gè)反應(yīng)混合物，把α-乙酰氧基酮加入到第一個(gè)反應(yīng)混合物中以形成第二個(gè)反應(yīng)混合物，并且加熱第二個(gè)反應(yīng)混合物以形成α-羥基酸；2)使該α-羥基酸在適宜的溶劑中與叔胺堿反應(yīng)以形成第三個(gè)反應(yīng)混合物，使第三個(gè)反應(yīng)混合物冷卻并加入羰基活化劑以形成第四個(gè)反應(yīng)混合物；3)將伯或仲胺加入到第四個(gè)反應(yīng)混合物中以形成第五個(gè)反應(yīng)混合物4)加熱第五個(gè)反應(yīng)混合物；和5)任選使(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。
適宜地，對(duì)步驟(1)來(lái)說(shuō)該堿為水溶性的堿，優(yōu)選為L(zhǎng)iOH。
優(yōu)選地，該α-乙酰氧基酮為α-乙酰氧基苯乙酮。
優(yōu)選地，在步驟(1)中形成的α-羥基酸為3-羥基-2-苯基喹啉-4-羧酸。
優(yōu)選地，步驟(2)的叔胺堿為三乙胺。
優(yōu)選地，步驟(2)的該羰基活化劑為亞硫酰氯。
優(yōu)選地，步驟(3)的胺為(S)-1-苯基丙胺。
第五個(gè)反應(yīng)混合物適宜地包括(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺和(S)-2-苯基-4-[[(1-苯基丙基)氨基]羰基]-3-喹啉基-3-羥基-2-苯基-4-喹啉羧酸酯。
特別優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽為新的(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺鹽酸鹽。該鹽酸鹽根據(jù)以下描述的實(shí)施例來(lái)制備。
以上定義的反應(yīng)產(chǎn)物可轉(zhuǎn)化為其它的中間體產(chǎn)物，它可為式(Ⅰ)或式(Ⅰa)的活性化合物，或者它可通過(guò)熟知的方法用于產(chǎn)生式(Ⅰ)和式(Ⅰa)的化合物。
本發(fā)明也提供制備(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺的方法，該方法包括1)使3-羥基-2-苯基喹啉-4-羧酸在適宜的溶劑中與三乙胺反應(yīng)，以形成第一個(gè)反應(yīng)混合物，冷卻第一個(gè)反應(yīng)混合物，并且加入亞硫酰氯以形成第二個(gè)反應(yīng)混合物，它包括6，14，22，30-四苯基-[1，5，9，13]四氧十六碳炔并[2，3-c6，7-c′10，11-c″14，15-c″′]四喹啉-8，16，24，32-四酮和3-乙酰氧基-2-苯基喹啉-4-羧酸乙酯；2)將(S)-1-苯基丙胺加入第二個(gè)反應(yīng)混合物中，以形成第三個(gè)反應(yīng)混合物，第三個(gè)反應(yīng)混合物包括(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺和(S)-2-苯基-4-[[(1-苯基丙基)氨基]羰基]-3-喹啉基-3-羥基-2-苯基-4-喹啉羧酸酯；3)加熱第三個(gè)反應(yīng)混合物；和4)任選使(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。
將要理解的是反應(yīng)的3-羥基-2-苯基喹啉-4-羧酸能夠通過(guò)以上對(duì)于式(Ⅳ)和式(Ⅳa)描述的方法來(lái)制備。
本發(fā)明也提供新的式(Ⅶ)化合物
其中Ar為任選取代的苯基基團(tuán)或萘基或C5-7環(huán)二烯基基團(tuán)，或任選取代的含有5至12個(gè)環(huán)原子并在每一個(gè)環(huán)上包含多達(dá)四個(gè)選自S、O、N的雜原子的具有芳香特性的單或稠環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；和R3為氫或C1-6線性的或分枝的烷基、C1-6鏈烯基、芳基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、羧酰氨基、亞磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r為2、3或4和T為C1-6烷基或它形成雜環(huán)基團(tuán)
其中V和V1為氫和u為0、1或2；-O(CH2)s-OW2，其中s為2、3或4并且W為C1-6烷基、羥基烷基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺?；被被０被?、一-或二烷基氨基酰氨基；存在于該喹啉核上的多達(dá)四個(gè)R3取代基；和R′4為OH或OAc；這些化合物用作合成式(Ⅰ)的藥用活性喹啉化合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽，尤其是(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺和其鹽酸鹽的中間體。
對(duì)于式(Ⅶ)化合物來(lái)說(shuō)優(yōu)選的實(shí)施方案如下。
適宜的Ar為任選由羥基、鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基取代的苯基、噻吩基或C5-7環(huán)二烯基基團(tuán)。優(yōu)選地當(dāng)Ar為取代的苯基時(shí)，這些取代基為C1-6烷基或鹵素。Ar作為雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為噻吩基和吡啶基。Ar作為C5-7環(huán)二烯基基團(tuán)的實(shí)例為環(huán)己二烯基。
最優(yōu)選Ar為苯基。
R3的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基、羥基、氨基、氯、氟、溴、2-(二甲基氨基)乙氧基、二甲基氨基丙氧基、二甲基氨基乙酰氨基、乙酰氨基、二甲基氨基甲基和苯基。適宜地R3為氫、羥基、鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基。
優(yōu)選R3為氫。
適宜地R′4為乙酰氧基或羥基。
特別優(yōu)選的化合物為3-乙酰氧基-2-苯基喹啉-4-羧酸乙酯，即其中Ar為苯基，R3為氫和R′4為OAc的式(Ⅶ)化合物。
使用在式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅳ)范圍內(nèi)的優(yōu)選的亞組化合物制備新的式(Ⅶ)中間體，即式(Ⅱ′)和(Ⅳ′)的化合物。制備式(Ⅶ)中間體的方法包括1)把式(Ⅲ)化合物
加入到在適宜的溶劑例如水、C1-4醇、DMSO和DMF，優(yōu)選為水中的至少2至6當(dāng)量，最優(yōu)選為4當(dāng)量的堿水溶液中，該堿優(yōu)選為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鋇，最優(yōu)選為氫氧化鋰，以形成第一個(gè)反應(yīng)混合物，把式(Ⅱ′)化合物加入到第一個(gè)反應(yīng)混合物中
以形成第二個(gè)反應(yīng)混合物，并且加熱第二個(gè)反應(yīng)混合物以形成式(Ⅳ′)化合物
2)分離式(Ⅳ′)化合物，然后使式(Ⅳ′)化合物在適宜的溶劑例如乙酸乙酯中與堿(適宜地至少3當(dāng)量的胺堿例如三乙胺和二異丙基乙胺)反應(yīng)，以形成第三個(gè)反應(yīng)混合物，使第三個(gè)反應(yīng)混合物冷卻在大約5℃以下，優(yōu)選地在-2和2℃之間，并且加入羰基活化劑例如亞硫酰氯以形成包括其中R3、R′4和Ar如上對(duì)式(Ⅶ)定義的式(Ⅶ)化合物的第四個(gè)反應(yīng)混合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供新的式(Ⅷ)化合物
其中Ar和R3如同對(duì)于權(quán)利要求1中要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物的定義；和n為1或3。
通過(guò)以上描述的用于制備式(Ⅶ)中間體的方法來(lái)制備式(Ⅷ)中間體，除了因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員將預(yù)料產(chǎn)生兩個(gè)中間體的機(jī)理可能不相同外。優(yōu)選的式(Ⅷ)中間體為其中n為1，即6，14-二苯基[1，5]二氧華(cino)[2，3-c6，7-c′]二喹啉-8，16-二酮。另一個(gè)優(yōu)選的式(Ⅷ)中間體為其中n為3的6，14，22，30-四苯基-[1，5，9，13]四氧十六碳炔并[2，3-c6，7-c′10，11-c″14，15-c″′]四喹啉-8，16，24，32-四酮。
以下實(shí)施例并不打算限定本發(fā)明的范圍。常見(jiàn)化學(xué)領(lǐng)域的名稱和縮寫(xiě)在實(shí)施例中使用。熔點(diǎn)未校正。液相色譜法在3．5微米(0．46×7．5cm)的Zorbax SB C18柱上進(jìn)行，流速為1．0mL／min并在360nm下進(jìn)行檢測(cè)。溶劑為40∶60∶0．1的乙腈∶水∶三氟乙酸。通過(guò)在10微米(0．46×25cm)的Chiralpak AD柱上進(jìn)行，流速為1．0mL／min并在360nm下進(jìn)行檢測(cè)的手性HPLC來(lái)測(cè)量這些產(chǎn)物的手性純度。溶劑為85∶15的正己烷∶乙醇。在二甲基亞砜-d6下使用Bruker儀器得到所有13CNMR(碳核磁共振)和1H NMR(質(zhì)子核磁共振)譜。使用GASPE(掃描聲納(Gated-Spin Echo))脈沖序列進(jìn)行13C波譜。實(shí)施例實(shí)施例Ⅰ3-羥基-2-苯基喹啉-4-羧酸的合成
把360mL的水和LiOH·H2O(34．3 g，800mmol)加入到1L的圓底燒瓶中并在50-60℃下攪拌。加入靛紅(30g，200mmol)并在50-60℃下攪拌該反應(yīng)30分鐘。加入一份固體的α-乙酰氧基苯乙酮(40．95g，230mmol，1．15當(dāng)量)并在80-85℃下加熱該溶液直到通過(guò)如HPLC顯示的那樣靛紅剩余＜5％ PAR(典型地為3小時(shí))。將該反應(yīng)冷卻至室溫，以水(90mL)和叔丁基甲基醚(“TBME”)(210mL)稀釋并轉(zhuǎn)移至分液漏斗。充分振搖該混合物并將水層排入Ehrlenmeyer燒瓶。使用濃HCl(～61mL)使該水層酸化至pH=3．0-3．5并以pH計(jì)監(jiān)測(cè)。把該黃色固體的懸浮液加熱至60-70℃并保持該溫度5-10分鐘然后通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾。以90mL的60-70℃的水沖洗燒瓶并以沖洗液洗滌該濾餅。將該固體真空干燥10分鐘并加入至1L燒瓶中。將600mL的水加入燒瓶中，把該懸浮液加熱至60-70℃，保持該溫度10分鐘，并通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾。以150mL的60-70℃的水沖洗燒瓶并以沖洗液洗滌該濾餅。在80-90℃和＜1 mm Hg下于真空烘箱中干燥該濾餅。干燥至恒重后，得到鮮黃色固體的3-羥基-2-苯基喹啉-4-羧酸(82％)mp 206℃；IR(cm-1)3430，2600，1634；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 8．75(1H，δ，J=8．2 Hz)，8．01(3H，m)，7．59(5H，m)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 171．03，153．98，151．38，139．68，135．62，129．60，129．38，128．27，127．83，126．27，125．22，124．54，115．26。實(shí)施例2(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺鹽酸鹽的合成
將265g(1摩爾)的3-羥基-2-苯基喹啉-4-羧酸和乙酸乙酯(25體積，5．98Kg，6．63L)加到適宜的反應(yīng)器中。在30-40℃下將該黃色漿狀物加熱，并高真空下蒸除乙酸乙酯直到蒸餾釜中剩余15體積的溶劑。在真空蒸餾后，把該黃色漿狀物冷卻至20-25℃。加入三乙胺(3．0摩爾，0．31Kg，0．42L)以提供深橙色的溶液。將該溶液冷卻至-2℃并在大約30分鐘內(nèi)緩慢加入亞硫酰氯(1．05摩爾，0．13Kg，0．080L)，保持該溶液的溫度低于2℃。加料完全后，在25℃下將該褐色漿狀物攪拌1小時(shí)。加入(S)-1-苯基-正丙胺(1．1摩爾，0．16Kg，0．17L)并在65-70℃下加熱大約3小時(shí)。在65-70℃下反應(yīng)3小時(shí)后，使該反應(yīng)物冷卻至20-25℃。向該反應(yīng)器中加入乙酸乙酯(10體積，2．39Kg，2．65L)并攪拌5-10分鐘。加入脫離子水(15體積，3．98Kg，3．98L)。在環(huán)境溫度下使該反應(yīng)內(nèi)容物攪拌5分鐘并然后分離各相。以0．5M枸櫞酸水溶液(2×10體積，2×2．8Kg，2×2．6L)和脫離子水(5體積，1．3Kg，1．3L)先后洗滌有機(jī)層。此時(shí)，從有機(jī)相中取樣并通過(guò)HPLC試驗(yàn)來(lái)測(cè)量以游離堿形式存在的所要求產(chǎn)物的存在和含量。(注意典型的溶液產(chǎn)率范圍在80-84％之間并且技術(shù)人員能夠假定有80％的溶液產(chǎn)率)。加入甲苯(15體積，3．44Kg，3．98L)并借助真空蒸餾濃縮該溶液直到最后得到反應(yīng)器體積為2．2L(這代表保留有基于可得到的游離堿7體積的溶劑)。把IPA(異丙胺)(基于可得到的游離堿3體積，0．72Kg，0．92L)加入到該反應(yīng)器中，并加熱該反應(yīng)器內(nèi)容物至70℃以得到透明溶液。向該溶液緩慢鼓入58．4g(2當(dāng)量)HCl(g)氣體以沉淀出所要求的產(chǎn)物。將該沉淀冷卻至0℃并保持大約1小時(shí)。抽濾收集該產(chǎn)物。以TBME(4體積，0．90Kg，1．22L)沖洗該反應(yīng)燒瓶，并以TBME用作沖洗液來(lái)洗滌濾餅。加入另一份TBME(4體積，0．90Kg，1．22L)重復(fù)洗滌。在70℃／＜1．0mmHg下于真空烘箱中將該產(chǎn)物干燥至恒重。所要求產(chǎn)物的得量為301g，得到72％產(chǎn)率的淡米色產(chǎn)物mp=179-180℃，IR(cm-1)2450，1627，1322；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 9．20(1H，d，J=8，2Hz)，8．19(1H，d，J=8，4 Hz)，7．96(2H，m)，7．71(1H，m)，7．60(5H，m)，7．44(2H，m)，7．37(2H，m)，7．27(1H，m)，5．02(1H，q，J=7．5 Hz)，1．81(2H，m)，0．94(3H，t，J=7．2 Hz)．13C NMR(100．625 MHz)δ 169．8，151．7，144．8，143．3，139．7，134．9，131．3，129．9，129．8，128．3，128．2，128．0，126．8，126．7，126．5，125．7，123．9，55．0，29．3，11．1。
包括(但不局限于)在此說(shuō)明書(shū)中引用的專利和專利申請(qǐng)的所有的公開(kāi)在此通過(guò)引用結(jié)合到本文中，好象每一個(gè)單獨(dú)的公開(kāi)特別地和單獨(dú)地被指明為通過(guò)引用其全部?jī)?nèi)容結(jié)合到本文中。
以上描述充分公開(kāi)了包括了其優(yōu)選的實(shí)施方案的本發(fā)明。在此特別公開(kāi)的這些實(shí)施方案的改變和改進(jìn)處于以下權(quán)利要求的范圍內(nèi)。勿需進(jìn)一步闡明，確信本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠給出先前的描述，最充分地使用本發(fā)明。因此任何實(shí)施例僅打算構(gòu)成舉例說(shuō)明并不以任何方式限定本發(fā)明的范圍。其中權(quán)利要求保護(hù)的全部獨(dú)占權(quán)或優(yōu)先權(quán)的本發(fā)明的實(shí)施方案確定如下。
權(quán)利要求
1．制備式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式的方法
其中Ar為任選取代的苯基基團(tuán)或萘基或C5-7環(huán)二烯基基團(tuán)，或任選取代的含有5至12個(gè)環(huán)原子并在每一個(gè)環(huán)包含多達(dá)四個(gè)選自S、O、N的雜原子的具有芳香特性的單或稠環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；R為線性的或分枝的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基基團(tuán)或苯基C1-6烷基基團(tuán)、任選取代的包含多達(dá)四個(gè)選自O(shè)和N的雜原子的五元雜芳香環(huán)、羥基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基烷基、C1-6酰氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或當(dāng)環(huán)合到Ar上時(shí)為基團(tuán)-(CH2)p-，其中p為2或3；可為相同的或不同的R1和R2獨(dú)立為氫或C1-6線性的或分枝的烷基或一起形成-(CH2)n-基團(tuán)，其中n代表3、4或5；或者R1與R一起形成-(CH2)q-，其中q為2、3、4或5；可為相同的或不同的R3和R4獨(dú)立為氫、C1-6線性的或分枝的烷基、C1-6鏈烯基、芳基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、羧酰氨基、亞磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r為2、3或4和T為C1-6烷基或它形成雜環(huán)基團(tuán)
其中V和V1為氫和u為0、1或2；-O(CH2)s-OW2，其中s為2、3或4并且W為C1-6烷基，羥基烷基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、氨基酰氨基、一-或二烷基氨基酰氨基；多達(dá)四個(gè)R3取代基存在于該喹啉核上；或者當(dāng)環(huán)合到作為芳基的R5上時(shí)R4為基團(tuán)-(CH2)t-，其中t為1、2或3；和R5為分枝的或線性的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基，其中所述任選取代基為羥基、鹵素、C1-6烷氧基或C1- 6烷基中之一，或?yàn)槿芜x取代的含有5至12個(gè)環(huán)原子并在每一個(gè)環(huán)上包含多達(dá)四個(gè)選自S、O、N的雜原子的具有芳香特性的單或稠環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；所述方法包括1)把式(Ⅲ)化合物
加入到在適宜的溶劑中的堿中，以形成第一個(gè)反應(yīng)混合物，把式(Ⅱ)化合物加入到第一個(gè)反應(yīng)混合物中
以形成第二個(gè)反應(yīng)混合物，并且加熱第二個(gè)反應(yīng)混合物以形成式(Ⅳ)化合物
2)分離式(Ⅳ)化合物并且然后使式(Ⅳ)化合物在適宜的溶劑中與堿反應(yīng)來(lái)形成第三個(gè)反應(yīng)混合物，使第三個(gè)反應(yīng)混合物冷卻，并加入亞硫酰氯以形成第四個(gè)反應(yīng)混合物；3)把式(Ⅴ)化合物
加入到第四個(gè)反應(yīng)混合物中以形成第五個(gè)反應(yīng)混合物；4)加熱第五個(gè)反應(yīng)混合物；和5)任選使式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中用于式(Ⅱ)至(Ⅵ)化合物的Ar、R、R1、R2、R3、R4和R5如同對(duì)于式(Ⅰ)化合物的定義。
2．權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)于式(Ⅰ)化合物而言Ar為任選由C1-6烷基或鹵素取代的苯基、噻吩基或C5-7環(huán)二烯基基團(tuán)；R為C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、羥基C1-6烷基；R1和R2各為氫或C1-6烷基；R3為氫、羥基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基；R4為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、鹵素、氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷氧基、一-或二烷基氨基烷基、鄰苯二甲酰烷氧基、一-或二烷基氨基酰氨基和酰氨基；和R5為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基和噻唑基。
3．權(quán)利要求2的方法，其中對(duì)于式(Ⅰ)化合物而言Ar為苯基；R為乙基；R1和R2各為氫；R3為氫；R4為羥基；和R5為苯基。
4．制備(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺的方法，包括1)使3-羥基-2-苯基喹啉-4-羧酸在適宜的溶劑中與三乙胺反應(yīng)，以形成第一個(gè)反應(yīng)混合物，使第一個(gè)反應(yīng)混合物冷卻，并且加入亞硫酰氯以形成把第二個(gè)反應(yīng)混合物，它包括6，14，22，30-四苯基-[1，5，9，13]四氧十六炔并[2，3-c6，7-c′10，11-c″14，15-c″′]四喹啉8，16，24，32-四酮和3-乙酰氧基-2-苯基喹啉-4-羧酸乙酯；2)將(S)-1-苯基丙胺加入第二個(gè)反應(yīng)混合物中，以形成第三個(gè)反應(yīng)混合物，第三個(gè)反應(yīng)混合物包括(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺和(S)-2-苯基-4-[[(1-苯基丙基)氨基]羰基]-3-喹啉基-3-羥基-2-苯基-4-喹啉羧酸酯；3)加熱第三個(gè)反應(yīng)混合物；和4)任選使(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。
5．式(Ⅶ)化合物
其中Ar為任選取代的苯基基團(tuán)或萘基或C5-7環(huán)二烯基基團(tuán)，或任選取代的含有5至12個(gè)環(huán)原子并在每一個(gè)環(huán)上包含多達(dá)四個(gè)選自S、O、N的雜原子的具有芳香特性的單或稠環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；和R3為氫、C1-6線性的或分枝的烷基、C1-6鏈烯基、芳基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、羧酰氨基、亞磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r為2、3或4和T為C1-6烷基或它形成雜環(huán)基團(tuán)
其中V和V1為氫和u為0、1或2；-O(CH2)s-OW2，其中s為2、3或4并且W為C1-6烷基、羥基烷基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、氨基酰氨基、一-或二烷基氨基酰氨基；多達(dá)四個(gè)R3取代基存在于該喹啉核上；R′4為OH或OAc。
6．權(quán)利要求5的式(Ⅶ)化合物，它為
7．式(Ⅷ)化合物
其中Ar和R3為如同對(duì)于權(quán)利要求1中要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物所定義；和n為1或3。
8．權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅰ)化合物為(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺。
9．(-)-(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺鹽酸鹽的化合物。
10．制備式(Ⅰa)化合物的方法
其中Ar為任選取代的苯基基團(tuán)或萘基或C5-7環(huán)二烯基基團(tuán)，或任選取代的含有5至12個(gè)環(huán)原子并在每一個(gè)環(huán)上包含多達(dá)四個(gè)選自S、O、N的雜原子的具有芳香特性的單或稠環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；R為線性的或分枝的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基基團(tuán)或苯基C1-6烷基基團(tuán)、任選取代的包含多達(dá)四個(gè)選自O(shè)和N的雜原子的五元雜芳香環(huán)、羥基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基烷基、C1-6酰氨基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或當(dāng)環(huán)合到Ar上時(shí)為基團(tuán)-(CH2)p-，其中p為2或3；R2為氫或C1-6線性的或分枝的烷基；和可為相同的或不同的R3和R4獨(dú)立為氫、C1-6線性的或分枝的烷基、C1-6鏈烯基、芳基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、羧酰氨基、亞磺酰氨基、三氟甲基、氨基、一-和二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r為2、3或4和T為C1-6烷基或它形成雜環(huán)基團(tuán)
其中V和V1為氫和u為0、1或2；-O(CH2)s-OW2，其中s為2、3或4并且W為C1-6烷基、羥基烷基、一-或二烷基氨基烷基、酰氨基、烷基磺?；被?、氨基酰氨基、一-或二烷基氨基酰氨基；存在于該喹啉核上的多達(dá)四個(gè)R3取代基；該方法包括1)把式(Ⅲ)化合物加入到
在適宜的溶劑中的堿中，以形成第一個(gè)反應(yīng)混合物，把式(Ⅱa)化合物加入到第一個(gè)反應(yīng)混合物中
以形成第二個(gè)反應(yīng)混合物，并且加熱第二個(gè)反應(yīng)混合物以形成式(Ⅳa)化合物
2)分離式(Ⅳa)化合物，然后使式(Ⅳa)化合物在適宜的溶劑中與堿反應(yīng)來(lái)形成第三個(gè)反應(yīng)混合物，使第三個(gè)反應(yīng)混合物冷卻，并加入羰基活化劑以形成第四個(gè)反應(yīng)混合物；3)把式(Ⅴa)化合物
加入到第四個(gè)反應(yīng)混合物中以形成第五個(gè)反應(yīng)混合物；4)加熱第五個(gè)反應(yīng)混合物；和5)任選使式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中用于式(Ⅱa)和(Ⅳa)化合物至(Ⅵa)化合物的Ar、R、R1、R2、R3、R4和R5如同對(duì)于式(Ⅰa)化合物的定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備藥學(xué)上活性喹啉化合物包括(－)－(S)－N－(α－乙基芐基)－3－羥基－2－苯基喹啉－4－甲酰胺的新的中間體和方法。
文檔編號(hào)A61K31/47GK1278796SQ98810978
公開(kāi)日2001年1月3日 申請(qǐng)日期1998年9月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月17日
發(fā)明者J·西斯科, M·梅林格, C·科瓦爾斯基 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司