一種2-溴-5-碘甲苯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)品合成領(lǐng)域，涉及芳環(huán)鹵代芳烴的合成方法，尤其涉及一種 2-溴-5-碘甲苯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-溴-5-碘甲苯是治療抑郁癥、糖尿病、高血壓、風(fēng)濕病等疾病藥物的重要合成原 料，應(yīng)用廣泛。
[0003] 文獻(xiàn)（應(yīng)用化學(xué)，2012,41 (7) :1291-1293)報(bào)導(dǎo)一種2-溴-5碘甲苯的合成工藝 改進(jìn)，以鄰甲苯胺為原料，經(jīng)碘代、重氮化溴代路線制得產(chǎn)物。該文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的方法中，碘代步 驟以高碘酸鈉為氧化劑，在醋酐、冰醋酸、濃硫酸混合體系中進(jìn)行碘代，中間體須經(jīng)重結(jié)晶 純化后使用。在重氮化步驟中以硫酸為反應(yīng)試劑，溴代步驟中以氫溴酸為溴代試劑，重氮化 與溴代分開(kāi)進(jìn)行，總體收率66. 1%。該方法使用原輔料種類較多，廢酸因成分不單一，無(wú)法 套用，處理成本大，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重。
[0004] 該文獻(xiàn)中還提到了另一種合成路線，是以間甲基苯胺為原料，與三氯氧磷、N，N-二 甲基甲酰胺，N-溴代丁二酰亞胺（NBS)在微波作用下進(jìn)行Vilsmeier-Haack反應(yīng)制得 4_溴-2-甲基苯胺，再經(jīng)重氮化碘代后通過(guò)柱層析制得，總體收率51. 8%。三氯氧磷屬劇 毒危險(xiǎn)品，微波設(shè)備要求特殊，且產(chǎn)品經(jīng)柱層析法分離，效率低下，并不適合規(guī)?；a(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種2-溴-5-碘甲苯合成方法。
[0006] 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案為：
[0007] 以鄰甲苯胺為起始原料，在乙酸乙酯/冰醋酸混合溶劑中，以過(guò)碳酸鈉為氧化劑， 碘為碘化試劑，經(jīng)碘代反應(yīng)后制得4-碘-2-甲基苯胺。4-碘-2-甲基苯胺在氫溴酸體系 中，加入銅粉/溴化亞銅催化，經(jīng)重氮化和溴代反應(yīng)，一鍋生成2-溴-5-碘甲苯。最后經(jīng)有 機(jī)溶劑萃取分層，有機(jī)相脫溶，高真空精餾得目標(biāo)產(chǎn)物?；厥盏臍滗逅峤?jīng)純化和再生后可多 次套用。
[0008] 具體步驟如下： 「00091 總合成路線
[0011] 步驟1、鄰甲基苯胺的碘代
[0012] 反應(yīng)方程式：
[0013]
[0014] 在乙酸乙酯/冰醋酸混合溶劑中，加入鄰甲基苯胺、過(guò)碳酸鈉和碘粉。在一定溫 度下保溫反應(yīng)。反應(yīng)完畢加入亞硫酸鈉除去過(guò)氧化物，再經(jīng)過(guò)濾、蒸餾濃縮脫除溶劑，得到 4-碘-2-甲基苯胺。蒸出的乙酸乙酯/冰醋酸混合溶劑重新經(jīng)組分比例調(diào)整后可套用。
[0015] 步驟2、4_碘-2-甲基苯胺的重氮化溴代
[0016] 反應(yīng)方程式：
[0018] 將碘代所得產(chǎn)物投入氫溴酸中，加入銅粉和溴化亞銅，在一定溫度下滴加亞硝酸 鈉水溶液進(jìn)行重氮化溴代反應(yīng)，反應(yīng)完畢后過(guò)濾掉不溶鹽分，再用氯仿萃取濾液中的反應(yīng) 產(chǎn)物，靜置分層，回收含溴化亞銅的氫溴酸。有機(jī)相依次經(jīng)水洗去酸、堿洗、水洗兩次、脫溶、 高真空精餾得到產(chǎn)物2-溴-5-碘甲苯。蒸出的氯仿直接套用。
[0019] 步驟3、回收氫溴酸的純化和再生
[0020] 回收氫溴酸先用氯仿萃取掉其中有機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行純化。將另一份清潔的氫溴酸加 熱，蒸出溴化氫氣體，通入純化的回收氫溴酸中，達(dá)到使用濃度后可進(jìn)行套用，但受其中鹽 分逐步增高的影響，可套用次數(shù)約8次。含雜質(zhì)的氯仿經(jīng)再次蒸餾后套用。
[0021] 其中，步驟1中使用的碘粉/碘粒為工業(yè)級(jí)；鄰甲苯胺為工業(yè)級(jí)，含量彡99.0%， 用量為碘粉重量的〇. 9倍；乙酸乙酯：冰醋酸=4:5(V/V);碘粉：混合溶劑=1:9(W/V);過(guò) 碳酸鈉為工業(yè)級(jí)，活性氧含量13~15%，用量為碘重量的0. 65倍（W/W)。
[0022] 步驟1中反應(yīng)溫度為梯度控制，前1. 5小時(shí)反應(yīng)溫度為25~30°C，后3小時(shí)反應(yīng) 溫度為45~50°C。
[0023] 步驟1中無(wú)水亞硫酸鈉為工業(yè)品，用量約為過(guò)碳酸鈉的1/10 (W/W)，在反應(yīng)體系中 攪拌至少30分鐘除盡過(guò)氧化物。
[0024] 步驟1中脫溶為二段脫溶操作，并以循環(huán)熱水箱為供熱源，水溫95°C。脫溶時(shí)80°C 之前常壓蒸餾，80°C后改為-0. 075Mpa真空下減壓蒸餾，至基本無(wú)溶劑蒸出。
[0025] 步驟1中蒸出的混合溶劑用比重計(jì)測(cè)量比重。高于標(biāo)準(zhǔn)值則補(bǔ)充乙酸乙酯，低于 標(biāo)準(zhǔn)值則補(bǔ)充冰醋酸。標(biāo)準(zhǔn)值以實(shí)際溫度下標(biāo)準(zhǔn)混合溶劑比重為準(zhǔn)。調(diào)節(jié)誤差控制在〇. Ig/ cm3以內(nèi)。
[0026] 步驟2中氫溴酸為工業(yè)級(jí)，含量彡48%，用量為碘的20倍（W/W);亞硝酸鈉為工業(yè) 級(jí)，含量> 98 %，用量為碘的0. 8倍（W/W)，配制成40 %水溶液使用。銅粉為電解銅粉，顆粒 應(yīng)小于200目，用量為碘的1/100 (W/W);溴化亞銅為工業(yè)級(jí)，用量為碘的1/100 (W/W);如使 用回收氫溴酸，因其本身含有溴化亞銅，只需補(bǔ)加1/500 (W/W)的銅粉即可。
[0027] 步驟2中先將銅粉和溴化亞銅投入4-碘-2-甲基苯胺的氫溴酸溶液中，升溫至 30°C，攪拌30分鐘后再開(kāi)始滴加亞硝酸鈉水溶液。
[0028] 步驟2中滴加亞硝酸鈉水溶液時(shí)保持溫度在30~35°C，滴加時(shí)間3~3. 5小時(shí)。 滴加完畢后將溫度提高至40~45°C保溫1小時(shí)。
[0029] 步驟2中萃取用氯仿為工業(yè)品，用量為氫溴酸重量的1/3 (W/W)，萃取兩次，萃取溫 度40~50°C，每次萃取攪拌15分鐘，靜置15分鐘分層，合并兩次萃取的有機(jī)相。
[0030] 步驟2中有機(jī)相堿洗,使用2%碳酸鈉水溶液為堿洗水,用量為有機(jī)相的1/2 (W/ W)，洗滌溫度不超過(guò)40°C。
[0031] 步驟2中的有機(jī)相水洗，使用常水，每次用量為有機(jī)相的1/3(W/W)，將有機(jī)相pH值 洗至7~8之間。
[0032] 步驟2中脫溶為二段脫溶操作，并以循環(huán)熱水箱為供熱源，水溫95°C。脫溶時(shí)80°C 之前常壓蒸餾，80°C后改為-0. 09Mpa真空下減壓蒸餾，至基本無(wú)溶劑蒸出。
[0033] 步驟2中高真空精餾操作，-0. 097Mpa下，收集148~153°C餾分，含量彡98%，產(chǎn) 品冷至40°C以下后塑料容器灌裝，于避光，陰涼處保存。釜?dú)埩粼诟獌?nèi)與下一批次物料一起 精餾，當(dāng)正餾分顏色開(kāi)始加深，含量下降趨勢(shì)明顯時(shí)再清空釜?dú)垺?br>[0034] 步驟3中萃取回收氫溴酸中的雜質(zhì)，使用工業(yè)級(jí)氯仿，用量為氫溴酸重量的 1/3 (W/W)，萃取一次，萃取溫度40°C，攪拌15分鐘，靜置30分鐘分層。
[0035] 步驟3中純化的回收氫溴酸再生，使用工業(yè)級(jí)48%氫溴酸為溴化氫供給源，攪拌 加熱后，將逸出的溴化氫氣體通入l〇°C以下的回收氫溴酸中，待回收氫溴酸濃度達(dá)到48% 以后可以套用。作為溴化氫供給源的氫溴酸可以多次使用，直至加熱溫度達(dá)95°C后仍無(wú)明 顯溴化氫氣體逸出為止。
[0036] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其顯著優(yōu)點(diǎn)是：
[0037] 1.碘代反應(yīng)中所用的氧化劑過(guò)碳酸鈉與其他氧化劑如碳酸鈉、高碘酸鈉、過(guò)氧化 脲、過(guò)硼酸鈉等相比，氧化性能可靠，性質(zhì)相對(duì)安全穩(wěn)定，便宜易得，且對(duì)環(huán)境友好。
[0038] 2.碘代反應(yīng)中使用的乙酸乙酯/冰醋酸混合溶劑，比硫酸/醋酐/冰醋酸混合體 系的組分簡(jiǎn)單，且能減少氧化碘代過(guò)程中焦油類副產(chǎn)物的生成，利于提高產(chǎn)品質(zhì)量，并可以 被簡(jiǎn)單處理后套用，減少了成本。
[0039] 3.重氮化溴代反應(yīng)一鍋完成，大大減少了設(shè)備投入，不需要考慮重氮液的低溫儲(chǔ) 存，同時(shí)簡(jiǎn)化了操作，重氮和溴代過(guò)程中僅使用同一種酸，減少了原料種類，減少了溴代過(guò) 程中因重氮液中硫酸存在而導(dǎo)致的副產(chǎn)物的生成，提高了產(chǎn)質(zhì)量。
[0040] 4.含溴化亞銅的氫溴酸可以套用，使得催化劑和氫溴酸的消耗大大減少，降低了 成本，減輕了環(huán)保壓力。
[0041] 5.不需要復(fù)雜的中間體純化處理，簡(jiǎn)化了操作，達(dá)到了節(jié)能降耗的目的。
[0042] 所用設(shè)備均為常規(guī)設(shè)備，投入小，操作簡(jiǎn)單；反應(yīng)條件溫和，控制難度小。
【附圖說(shuō)明】
[0043] 圖1是本發(fā)明2-溴-5-碘甲苯的合成方法的工藝流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0044] 下面結(jié)合附圖和【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0045] 實(shí)施例1
[0046] 步驟1碘代
[0047] 在500mL四口燒瓶中投入乙酸乙酯82mL和冰醋酸IOlmL,再投入碘粉20. 43g、 過(guò)碳酸鈉13. 57g，18. 41g鄰甲苯胺，有酸堿中和放熱，在常水冷卻條件下攪拌，得到深棕 色澄清溶液，懸浮有少量醋酸鈉固體小顆粒。用恒溫水浴保持反應(yīng)溫度27°C ±1°C反應(yīng)1 小時(shí)30分鐘后，將水浴加熱升溫至53°C，使反應(yīng)液溫度上升至48°C，繼續(xù)保溫反應(yīng)2小 時(shí)32分鐘后，反應(yīng)液顏色已明顯變淺。取反應(yīng)液滴于濾紙，觀察5分鐘，棕色斑點(diǎn)顏色穩(wěn) 固，無(wú)碘升華導(dǎo)致的褪色現(xiàn)象，說(shuō)明碘基本反應(yīng)完畢。繼續(xù)保溫30分鐘后，加入I. 48g亞 硫酸鈉，攪拌30分鐘后抽濾掉不溶鹽分。將過(guò)濾后的清液重新投入四口燒瓶，用恒溫水浴 加熱升溫，常壓下蒸出乙酸乙酯和醋酸共沸物，根據(jù)出餾情況逐步抬升水浴溫度，當(dāng)水浴溫 度達(dá)95°C仍蒸不出溶劑時(shí)，改用真空減壓蒸饋，-0. 075Mpa約25分鐘后，基本無(wú)溶劑蒸出， 最終真空-0. 〇85Mpa，水浴95. 6°C，瓶?jī)?nèi)氣相溫度88°C。結(jié)束蒸餾，剩余棕褐色粘稠液為 4-碘-2-甲基苯胺。
[0048] 步驟2重氮化溴代
[0049] 往蒸餾剩余物中加入新鮮48%氫溴酸399. 46g，充分?jǐn)嚢?，有淺棕色鹽生成。加入 〇. 23g電解銅粉和0. 21g溴化亞銅，用水浴加熱反應(yīng)液至32°C，保溫?cái)嚢?0分鐘。在乙醇 制冷系統(tǒng)中，將反應(yīng)液降溫至25°C。開(kāi)始緩慢滴加40%亞硝酸鈉水溶液（16. 32g亞硝酸鈉 +24. 74g常水），當(dāng)反應(yīng)溫度上升至28°C時(shí)，開(kāi)啟乙醇制冷攪拌，設(shè)定制冷液溫度18°C溫度， 持續(xù)移除反應(yīng)熱。反應(yīng)溫度維持在32~34°C之間。亞硝酸鈉水溶液滴加總耗時(shí)約3小時(shí) 10分鐘，滴加完畢后，將四口瓶移至恒溫水浴系統(tǒng)，緩慢加熱反應(yīng)液至44°C，在該溫度繼續(xù) 保溫反應(yīng)1小時(shí)左右，得到深褐色反應(yīng)液，夾雜棕黃色鹽粒。用兩層耐酸濾布鋪設(shè)于漏斗 中，抽濾掉反應(yīng)液中固體不溶物，得到深褐色澄清液。在清液中加入148. 3g氯仿，在44°C 攪拌萃取15分鐘后，將反應(yīng)液移入用分液漏斗中，靜置15分鐘后分層。將分出的酸層重新 投入四口瓶，再加入131. 5g氯仿，在41°C攪拌萃取15分鐘，轉(zhuǎn)移入分液漏斗中靜置15分 鐘后分層，合并兩次萃取的有機(jī)層。最終得到深褐色有機(jī)相和淺綠色澄清回收氫溴酸。在 有機(jī)層中加入l〇8g常水，常溫下攪拌洗滌15分鐘后靜置分去水層，洗去大部分酸。再加入 2%碳酸鈉水溶液152g，在23°C攪拌15分鐘后靜置分去水層，使有機(jī)層呈堿性。最后再用 106g水常溫下攪拌洗滌15分鐘后靜置分層去水，再次用103g常水重復(fù)上述水洗分層過(guò)程， 最終有機(jī)層pH在