專利名稱：：4－氨基噻唑衍生物、其制備及其作為細(xì)胞周期蛋白依賴型激酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有用于抑制細(xì)胞周期蛋白依賴型激酶(CDK)(如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6)的氨基噻唑化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及含有該化合物的藥物組合物的治療或預(yù)防應(yīng)用，以及通過給予有效量的這些化合物來治療惡性腫瘤和其它疾病的方法。
背景技術(shù)：
：不受控制的細(xì)胞增殖是癌癥的標(biāo)志。應(yīng)各種刺激產(chǎn)生的細(xì)胞增殖表現(xiàn)為細(xì)胞分裂周期反常，細(xì)胞通過該細(xì)胞分裂周期來繁殖和分裂。腫瘤細(xì)胞通常對通過細(xì)胞分裂周期來直接或間接地調(diào)節(jié)進(jìn)展的基因有損壞作用。CDK組成了一類在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期不同期之間的過渡方面起關(guān)鍵作用的酶，這些過渡例如是從G1中的休眠期(在有絲分裂和新一輪細(xì)胞分裂的DNA復(fù)制開始之間)進(jìn)展到S期(活性DNA合成期)，或從G2進(jìn)展到產(chǎn)生活性有絲分裂和細(xì)胞分裂的M期。例如參見，Science，274卷(1996)1643-1677頁以及Ann.Rev.CellDev.Bio1.，13卷(1997)261-291頁中編輯的文章。調(diào)節(jié)性細(xì)胞周期蛋白亞基(如細(xì)胞周期蛋白A、B1、B2、D1、D2、D3和E)與催化性激酶亞基(如cdc2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5和CDK6)結(jié)合形成CDK復(fù)合物。如其名稱所暗示的，為了使其目標(biāo)基質(zhì)磷酸化，CDK對細(xì)胞周期蛋白亞基有絕對的依賴性，不同的激酶/細(xì)胞周期蛋白起著調(diào)節(jié)進(jìn)展通過細(xì)胞周期特定部分的作用。D細(xì)胞周期蛋白對胞外生長信號敏感，并響應(yīng)細(xì)胞周期G1期的促分裂素而被激活。CDK4/細(xì)胞周期蛋白D通過磷酸化并從而滅活成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白(Rb)而在細(xì)胞周期進(jìn)展中起重要作用。磷酸化過低的Rb與一轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子家族結(jié)合，但當(dāng)CDK4/細(xì)胞周期蛋白D對Rb的磷酸化作用過多時(shí)，這些轉(zhuǎn)錄因子被釋放并激活基因，這些基因的產(chǎn)物負(fù)責(zé)向S期前進(jìn)。CDK4/細(xì)胞周期蛋白D對Rb的磷酸化和滅活作用允許細(xì)胞通過G1期的限制點(diǎn)之外，于是對胞外生長或抑制信號的敏感性喪失，細(xì)胞將發(fā)生細(xì)胞分裂。在G1晚期，Rb還被CDK2/細(xì)胞周期蛋白E磷酸化并滅活，而且，最近的證據(jù)表明，CDK2/細(xì)胞周期蛋白E還通過獨(dú)立于Rb磷酸化的平行通道調(diào)節(jié)進(jìn)入S期(見Lukas等人，“細(xì)胞周期蛋白E誘導(dǎo)S期而不激活pRb2/E3F通道”，GenesandDev.，11卷(1997)，1479-1429頁)。由CDK4/細(xì)胞周期蛋白D和CDK2/細(xì)胞周期蛋白E的作用實(shí)現(xiàn)的從G1到S期的進(jìn)展受各種消極和積極的生長調(diào)節(jié)機(jī)制的支配。生長刺激物(如促分裂素)導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白D1的合成增加，從而增加了有功能性的CDK4。相反，細(xì)胞生長可以響應(yīng)DNA損傷或負(fù)生長刺激物通過誘導(dǎo)出內(nèi)源性抑制性蛋白質(zhì)而“停止”。這些天然存在的蛋白質(zhì)抑制劑包括p21WARI/CIPI，p27KIPI和p16INK4u家族，后面的家族只抑制CDK4(見Harper，″細(xì)胞周期蛋白依賴型激酶抑制劑″，CancerSurv.，29卷(1997)，91-107頁)。在該控制系統(tǒng)中的反常，尤其是影響CDK4和CDK2功能的那些反常，牽連到細(xì)胞發(fā)展成高度增殖狀態(tài)特征的惡性腫瘤，如家族性黑色素瘤、食管癌和胰癌(例如參見Hall和Peters，″人癌細(xì)胞中的細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期蛋白-依賴型激酶和CDK抑制劑的遺傳改變″Adv.CancerRes.，68卷(1996)，67-108頁；和Kamb等人，″可能涉及許多腫瘤類型成因的細(xì)胞周期調(diào)控因子″，Science，264卷(1994)，436-440頁)。細(xì)胞周期蛋白D1的過度表達(dá)與食管、乳房和磷狀細(xì)胞癌相關(guān)聯(lián)(例如參見DelSal等人，″細(xì)胞周期和癌G1限制點(diǎn)處的關(guān)鍵行為″，CriticalRev.Oncogenesis，71卷(1996)，127-142頁)。在家族性黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、白血病、肉瘤以及胰癌、非小細(xì)胞肺癌、和頭和頸癌中，編碼p16家族的CDK4特異性抑制劑的基因通常具有缺失和突變(見Nobori等人，“多種人癌中細(xì)胞周期蛋白依賴型激酶-4抑制劑基因的缺失”，Nature，368卷(1994)，753-756頁)。在各種實(shí)體腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞周期蛋白E的擴(kuò)增和/過度表達(dá)，而且升高的細(xì)胞周期蛋白E的水平與差的預(yù)后有關(guān)。另外，作為CDK2/細(xì)胞周期蛋白E的底物和抑制劑的CDK抑制劑p27的細(xì)胞水平在乳房、結(jié)腸和前列腺癌中異常地低，p27的表達(dá)水平與疾病階段成相反的關(guān)系(如Loda等人，″攻擊性結(jié)腸直腸癌中細(xì)胞周期蛋白-依賴型激酶抑制劑p27的蛋白體依賴型降解的增加″，NatureMedicine，3卷(1997)，231-234頁)。p21蛋白看來也向CDK傳遞p53腫瘤抑制信號；因此，所有人癌中約50％的p53突變可能會間接導(dǎo)致CDK活性失調(diào)(deregulation)。正在出現(xiàn)的數(shù)據(jù)為用抑制CDK、尤其是CDK4和CDK2的化合物作為抗增生性治療劑提供了強(qiáng)有力的根據(jù)。現(xiàn)已提出了將某些生物分子用于此目的。例如，美國專利5,621,082(授予Xiong等人)公開了編碼CDK6抑制劑的核酸，歐洲專利申請0666270A2描繪了作為CDK1和CDK2抑制劑的肽和肽模擬物。已經(jīng)鑒定出了作為CDK抑制劑的幾種小分子(關(guān)于最近的評論參見Webster，″靶向細(xì)胞周期的治療潛力″Exp.Opin.Invest.Drugs，7卷(1988)，865-887頁)。黃酮黃吡啶酚(flavopiridol)顯示出對于CDK的抑制比對其它激酶有適當(dāng)?shù)倪x擇性，但是CDK4、CDK2和CDK1的抑制是均等的，IC50均在0.1-0.3μM范圍內(nèi)。黃吡啶酚目前正作為腫瘤學(xué)化療劑進(jìn)行II期臨床實(shí)驗(yàn)(Sedlacek等人，″黃吡啶酚(L86-8275；NSC649890)，一種用于腫瘤治療的新的激酶抑制劑″，Int.J.Oncol.，第9卷(1996)，1143-1168頁)。其它出版物，例如美國專利5,733,920(授予Mansuri等人)(國際公開號為MO97/16447)和國際公布號WO97/42949和WO98/17662中描述了黃吡啶酚的類似物。在下列文獻(xiàn)中描述了以嘌呤為基的衍生物的結(jié)果Schow等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，7卷(1997)2697-2702頁；Grant等人，Proc.Amer.Assoc.CancerRes，39卷(1998)，Abst.1207；Legravend等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8卷(1998)，793-798頁；Gray等人，Science，281卷(1998)，533-538頁；和Furer等人，216thACSNAtl.Mtg.(1998年8月23-27日，Boston)，AbstMEDI-218。另外，下列出版物公開了某些抑制細(xì)胞周期蛋白依賴型激酶和生長因子介導(dǎo)的激酶的某些嘧啶類國際出版物WO98/33798；Ruetz等人，Proc.Amer.Assoc.CancerRes.，39卷(1998)，Abst.3976；和Meyer等人，Proc.Amer.Assoc.CancerRes.，39卷(1998)，Abst.3794。然而，仍然需要有一種容易合成、作為一種或多種CDK或CDK/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的強(qiáng)效抑制劑的小分子化合物。由于CDK4可能作為大多數(shù)細(xì)胞中細(xì)胞分裂的通用激活劑，且因?yàn)镃DK4/細(xì)胞周期蛋白D以及CDK/細(xì)胞周期蛋白E的復(fù)合物控制了細(xì)胞周期的G1早期，因此，需要有效的特異性的CDK4和/或CDK2的抑制劑來治療一種或多種腫瘤。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是獲得抑制一種或多種CDK(如CDK2、CDK4和/或CDK6)或其細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物活性的化合物和藥物組合物。本發(fā)明另一個(gè)目的是獲得一種通過CDK抑制、較佳的是通過抑制CDK4或CDK4/D型細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物和/或CDK2或CDK2/E型細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物、來治療癌適應(yīng)癥的有效方法。本發(fā)明另一目的是獲得含有有效封閉癌細(xì)胞過渡至其增生性階段的化合物的藥物組合物。本發(fā)明的這些和其它目的和優(yōu)點(diǎn)可以從下文的詳細(xì)描述中看出，它們是通過本發(fā)明下述的細(xì)胞周期控制劑來實(shí)現(xiàn)的。在一個(gè)總的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，它包含(a)一種細(xì)胞周期控制劑，它選自(i)式I化合物其中R1是取代或未取代的基團(tuán)，它選自C1-6-烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)；C1-6-鏈烯基；C1-6-炔基；C1-6-烷氧基；C1-6-醇；碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)烷基，它可以是單環(huán)或稠合或非稠合的多環(huán)(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)或雜環(huán)烷基，它可以是單環(huán)或稠合的或非稠合的多環(huán)(如吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基)；碳環(huán)或雜環(huán)，單環(huán)或稠合或非稠合的多環(huán)芳基(如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基)；羰基(例如羧基，酯、醛或酮)；醚；(C1-6-烷基)-羰基；(C1-6-烷基)-芳基；(C1-6-烷基)-環(huán)烷基；(C1-6-烷基)-(C1-6-烷氧基)；芳基-(C1-6-烷氧基)；硫醚(如芳基-S-芳基，環(huán)烷基-S-芳基，環(huán)烷基-S-環(huán)烷基，或二烷基硫醚)；硫羥；和磺酰基；和R2是取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合的或非稠合多環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)；其中R1和R2的每個(gè)任選的取代基獨(dú)立為鹵素(例如氯、碘、溴或氟)；氧(＝O)；鹵烷基(例如，三氟甲基)；C1-6-烷基；C1-6-鏈烯基；C1-6-炔基；羥基；C1-6-烷氧基；碳環(huán)環(huán)烷基，它可以是單環(huán)或稠合的或非稠合的多環(huán)(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，或雜環(huán)烷基，它可以是單環(huán)或稠合的或非稠合的多環(huán)(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基)；碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合的或非稠合的多環(huán)芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基)；氨基(伯、仲或叔)；硝基；硫羥；硫醚；亞胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺?；话被酋?；酮；醛或酯；(ii)式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；和(iii)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物前體(prodrug)和有藥物活性的代謝物；和(b)藥學(xué)上可接受的載體。在另一總的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，該組合物包含(a)一種細(xì)胞周期控制劑，它選自(i)式I化合物其中R1選自R2是取代或未取代的、碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合的或非稠合多環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)；其中R2的每個(gè)任選的取代基獨(dú)立為鹵素(例如氯、碘、溴或氟)；氧(＝O)；鹵烷基(例如，三氟甲基)；C1-6-烷基；C1-6-鏈烯基；C1-6-炔基；羥基；C1-6-烷氧基；碳環(huán)環(huán)烷基，它可以是單環(huán)或稠合的或非稠合的多環(huán)(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，或雜環(huán)烷基，它可以是單環(huán)或稠合的或非稠合的多環(huán)(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基)；碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合的或非稠合的多環(huán)芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基)；氨基(伯、仲或叔)；硝基；硫羥；硫醚；亞胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺?；?；氨磺酰；酮；醛或酯；(ii)式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；和(iii)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物前體和有藥物活性的代謝物；和(b)藥學(xué)上可接受的載體。這些組合物可用作哺乳動(dòng)物CDK/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物、昆蟲CDK或真菌CDK復(fù)合物的抑制劑。這些組合物還可用來控制增殖、分化和/或凋亡。因此，本發(fā)明的一個(gè)總的方面涉及含有藥學(xué)有效量的細(xì)胞周期控制劑的藥物組合物。在一個(gè)較佳的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種強(qiáng)效細(xì)胞周期控制劑，其中式I中的R2是鄰位取代的芳基環(huán)結(jié)構(gòu)(例如，鄰位取代的苯基)。這些藥劑中特別佳的是R2是鄰位雙取代的苯基。本發(fā)明還涉及用細(xì)胞周期控制劑來治療受CDK抑制介導(dǎo)、尤其是受CDK4和/或CDK2抑制介導(dǎo)的那些疾病或失調(diào)的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及治療惡性腫瘤或癌類疾病的方法，該方法是給予含有細(xì)胞周期控制劑的藥物組合物。另外，本發(fā)明還涉及該細(xì)胞周期控制劑預(yù)防或治療霉菌感染的用途。本發(fā)明的其它方面、優(yōu)點(diǎn)和較佳的特征可從下列詳細(xì)描述明顯獲得。發(fā)明詳述和較佳實(shí)施方案在一個(gè)總的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，它各自包含(a)抑制CDK有效量的細(xì)胞周期控制劑，該細(xì)胞周期控制劑是(i)式I化合物其中R1是取代或未取代的基團(tuán)，它選自C1-6-烷基；C1-6-鏈烯基；C1-6-炔基；C1-6-烷氧基；碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合的多環(huán)環(huán)烷基；碳環(huán)或雜環(huán)，單環(huán)或稠合或非稠合的多環(huán)芳基；羰基；醚；(C1-6-烷基)-羰基；(C1-6-烷基)-芳基；(C1-6-烷基)-環(huán)烷基；(C1-6-烷基)-(C1-6-烷氧基)；芳基-(C1-6-烷氧基)；硫醚；硫羥；和磺?；缓蚏2是取代或未取代的、碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合的或非稠合多環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)；其中R1和R2的每個(gè)任選的取代基獨(dú)立為鹵素；鹵烷基；C1-6-烷基；C1-6-鏈烯基；C1-6-炔基；羥基；C1-6-烷氧基；氨基；硝基；硫羥；硫醚；亞胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺?；?；氨磺酰；酮；醛或酯；(ii)式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；或(iii)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物前體(prodrug)或有藥物活性的代謝物；和(b)藥學(xué)上可接受的載體。在另一總的實(shí)施方案中，R1和R2可以獨(dú)立選自除上述基團(tuán)外的下列基團(tuán)；氧；碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合的多環(huán)的環(huán)烷基；和碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合的多環(huán)芳基。這些取代基可進(jìn)一步被選自這些基團(tuán)的取代基任選的取代。R1部分的例子可以包括取代或未取代的芳基和烷基，如苯基、吡啶基、苯并咪唑基、芐基和C1-6-烷基。在一個(gè)較佳的實(shí)施方案中，這些基團(tuán)具有選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基；鹵素；氧；鹵烷基；C1-6-烷基；環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；芳基；羥基；C1-6-烷氧基；氨基；硝基；硫醚；氰基；酰氨基；羧基；亞磺酰氨基；酮；醛和酯。其它較佳的R1部分是被烷基胺或吡啶基團(tuán)取代的苯基，該烷基或吡啶基團(tuán)具有選自上述R1段所述的任選的取代基。烷基胺取代基可以是5元至7元雜環(huán)烷基，除了成環(huán)的氮原子外，它還任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子。這些較佳的R1基團(tuán)的例子包括對位被雜環(huán)烷基(例如哌啶基、哌嗪基、噻嗪基或嗎啉基或吡啶基)取代的苯基。下面是較佳的R1基團(tuán)例子其它特別佳的R1基團(tuán)包括被羰基或氨磺酰部分取代苯基，其中羰基碳以及氨磺酰氮可被進(jìn)一步任選地取代。下面是較佳的R1基團(tuán)的例子其中R3選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基和胺。R1部分的其它較佳例子包括取代或未取代的苯基、烷基芐基、烷基、羧基芐酯、芐基氧苯基、二甲氨基苯基、吡啶基、苯乙基、烷基羧基、烷基哌啶基、苯基氨基、環(huán)己基、芐基羧基烷基、芐基硝基、苯基-烷氧基、苯甲酸乙酯、芐基羧基、烷基苯并咪唑、苯并咪唑、芐基二甲氨基、吡啶基-氨磺酰(sulfanyl)、氰基芐基、和苯基氨磺酰。在一個(gè)較佳的實(shí)施方案中，式I中的R2是較大的基團(tuán)，例如取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)單環(huán)、或取代或未取代的稠合或非稠合的碳環(huán)或雜環(huán)多環(huán)。更佳的，R2是取代的(碳或聚)-(單環(huán)或多環(huán))；還要佳的，R2是這樣一個(gè)環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)，其在與核心結(jié)構(gòu)連接點(diǎn)的毗鄰處或鄰位上有取代基。例如，較佳的R2種類包括鄰位取代的芳族環(huán)結(jié)構(gòu)，例如鄰位取代的苯基或噻吩基，或1，2-取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)結(jié)構(gòu)，如2-取代的環(huán)戊-1-烯基。R2部分的特別佳的例子包括取代或未取代的下列基團(tuán)鄰-鹵苯基(鄰-氟苯基、鄰-氯苯基、鄰-碘苯基或鄰-溴苯基)、鄰-硝基苯基、鄰-氨基苯基、鄰-C1-6-烷基苯基、鄰-C1-6-烷氧基苯基(例如，鄰-甲氧基苯基或鄰-乙氧基苯基)、鄰-C1-6-烷氧基苯并噻吩基、鄰-甲基噻吩基、芐腈和羧基芐基。R2部分的特別佳的例子還包括鄰位二取代的芳基，例如2，6-二鹵代苯基(例如2，6-二氟苯基)和2-鹵代-6-三氟甲基苯基(例如，2-氟-6-三氟甲基苯基)。驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)式I化合物中的R2為1，2-取代的環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)，而該結(jié)構(gòu)任選地具有一個(gè)或多個(gè)額外的取代基(如鄰位取代的芳基在對位還有另一個(gè)取代基)時(shí)，式I化合物是強(qiáng)效的CDK抑制劑。式I化合物的特別佳的例子包括另一較佳的式I化合物是其它特別佳的式I化合物的例子包括本發(fā)明的藥物組合物可以替換地或除式I化合物外，還包含式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、或該化合物或其鹽的藥物前體或有藥物活性的代謝物作為活性組分。這些化合物、鹽、藥物前體和代謝物有時(shí)在本文中一并稱為“細(xì)胞周期控制劑”。本發(fā)明的組合物抑制了CDK/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物(例如在細(xì)胞周期的G0或G1期有活性的那些復(fù)合物，如CDK2、CDK4、和/或CDK6復(fù)合物)的激酶活性。本發(fā)明較佳的組合物所含細(xì)胞周期控制劑對CDK4或CDK4/D型細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的抑制常數(shù)約為1μM或更低，更佳的約為500nm或更低，還要佳的約為200nM或更低，最佳的約為100nM或更低。本發(fā)明的特別佳的化合物包括對CDK4/細(xì)胞周期蛋白D3的抑制常數(shù)(KiCDK4/D3)約為100nM或更低的那些化合物。本發(fā)明的其它較佳組合物所含的細(xì)胞周期控制劑對CDK2或CDK2/E型細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的抑制常數(shù)約為1μM或更低，更佳的約為500nM或更低，還要佳的約為200nM或更低，最佳的約為100nM或更低。式I的某些化合物可以各種立體異構(gòu)或互變異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括了所有這些抑制CDK的化合物，包括基本上純的對映體、消旋混合物和互變體形式的活性化合物。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”指藥理學(xué)上可接受的且對給予細(xì)胞周期控制劑的個(gè)體基本上沒有毒性。藥學(xué)上可接受的鹽包括從合適的無毒性有機(jī)或無機(jī)酸或無機(jī)堿制成的常規(guī)酸加成鹽或堿加成鹽。典型的酸加成鹽包括從例如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸這些無機(jī)酸衍生獲得的鹽；從例如對甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙二磺酸、羥乙磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、苯乙酸、丙酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、谷氨酸、水楊酸、磺胺酸和富馬酸這些有機(jī)酸衍生獲得的鹽。典型的堿加成鹽包括從氫氧化銨(例如氫氧化季銨，如氫氧化四甲銨)衍生獲得的鹽，從無機(jī)堿如堿金屬或堿土金屬(例如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂)氫氧化物衍生獲得的鹽，以及從有機(jī)堿如碳酸鹽、碳酸氫鹽、胺、芐胺、哌啶和吡咯烷衍生獲得的鹽。術(shù)語“藥物前體”指藥學(xué)上可接受的式I化合物(或其鹽)的代謝前體。藥物前體在給予對象時(shí)可以是無活性的，而是在體內(nèi)被轉(zhuǎn)變成有活性的式I化合物。術(shù)語“有活性的代謝物”是指藥學(xué)上可接受的、有效的式I化合物的代謝產(chǎn)物。式I化合物的藥物前體和有活性的代謝物可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)來確定。本發(fā)明的細(xì)胞周期控制劑可作為藥劑用于治療哺乳動(dòng)物、尤其是人體內(nèi)以內(nèi)源性組織不需要的增生為特征的增生性疾病。式I化合物可用來治療患有與細(xì)胞過量增殖有關(guān)的疾病(如癌、牛皮癬、涉及白細(xì)胞有不需要的增殖的免疫疾病、以及再狹窄和其它平滑肌疾病)的對象。另外，這些化合物可用來預(yù)防有絲分裂后的組織和/或細(xì)胞分化。本發(fā)明的藥物組合物或制劑包含藥學(xué)上可接受的載體以及至少一種有效量的細(xì)胞周期控制劑。術(shù)語“有效量”指顯著抑制真核細(xì)胞(例如哺乳動(dòng)物、昆蟲、植物或真菌細(xì)胞)增殖和/或預(yù)防真核細(xì)胞反分化，且對于指定的用途(如具體的治療性處理)有效的用量。當(dāng)然，為獲得治療或抑制效果而給予的細(xì)胞周期控制劑的具體劑量可用本領(lǐng)域已知的方式根據(jù)病例周圍的特定環(huán)境因素來確定，這些因素例如包括給予的具體制劑、給藥途徑、治療的病情、以及受治療的對象或宿主。典型的細(xì)胞周期控制劑全天劑量(可以單劑或多劑給予)含有的劑量水平約為0.01-50毫克/千克體重。本發(fā)明的細(xì)胞周期控制劑可以任何合適的途徑來給予，例如口服、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或鼻內(nèi)給予。細(xì)胞周期控制劑宜在給藥前配制成適用于所需給藥途徑的組合物。本發(fā)明的藥物組合物或制劑含有有效量的細(xì)胞周期控制劑以及藥學(xué)上可接受的載體，例如用于該制劑的稀釋劑或賦形劑。當(dāng)載體作為稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，作為活性組分的載體、賦形劑或介質(zhì)。本發(fā)明的組合物可以通過將活性組分和載體共混，或?qū)⑵湎♂層谳d體中，或?qū)⑵浒饣虬以谳d體中(可以是膠囊、小袋、紙容器等形式)來制得。除了一種或多種細(xì)胞周期控制劑以及任何其它活性組分外，典型的組分包括Avicel(微晶纖維素)、淀粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、花生油、橄欖油、單硬脂酸甘油酯、Tween80(聚山梨醇酯80)、1，3-丁二醇、可可豆油、蜂蠟、聚乙二醇、丙二醇、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、2-辛基月桂醇、芐醇、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、磷酸氫二鈉、氯化鈉和水。組合物可以制成適合所需給藥方式的各種形式。例如，藥物組合物可以制成片劑、丸劑、粉劑、錠劑、袋劑、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、氣霧劑(作為固體或在液體基質(zhì)中)、油膏(例如含有高達(dá)10％(重量)的細(xì)胞周期控制劑)、軟凝膠和硬凝膠膠囊、栓劑、無菌可注射液、無菌包裝的粉末等。本發(fā)明的藥物組合物含有細(xì)胞周期控制劑，以及任選地一種或多種活性組分，如已知的與該細(xì)胞周期控制劑相容且適用于受治療的適應(yīng)征的抗增生劑。在一個(gè)較佳的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含有效量的式I的細(xì)胞周期控制劑作為活性組分。本發(fā)明的化合物可用類似于下文具體描述的那些化合物的方式來制得，其有字母的實(shí)施例的前綴(即A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M和N)表明了通用的合成方案。實(shí)施例實(shí)施例A(1)(4-氨基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-(3-硝基苯基)-甲酮(methanone)按照Gewald等人，J.Prakt.Chem.，35卷(1967)，97-104頁所述的步驟，將鈉(188毫克，8.20毫摩爾)仔細(xì)地溶于0℃的甲醇(9毫升)中，使其溫?zé)嶂潦覝亍⑺萌芤悍峙尤氚彪?345毫克，8.20毫摩爾)和異硫氰酸苯酯(0.98毫升，8.2毫摩爾)的混合物中，此時(shí)放出熱量。加入2-溴-3′-硝基苯乙酮(2.00克，8.2毫摩爾)，室溫下攪拌所得混合物過夜。用水(150毫升)稀釋該混合物。過濾出棕黃色固體，用水和少量乙醚清洗，真空干燥，用乙醇重結(jié)晶，獲得2.17克(得率為52％)深棕色晶體狀的標(biāo)題化合物，其熔點(diǎn)(mp)為186-187℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.95(1H，s)，8.44(1H，t，J＝1.9Hz)，8.54-8.22(2H，bs)，8.34(1H，ddd，J＝8.2，1.9，0.9Hz)，8.12(1H，ddd，J＝8.2，1.9，0.9Hz)，7.78(1H，t，J＝8.2Hz)，7.62(2H，d，J＝7.8Hz)，7.36(2H，t，J＝7.8Hz)，7.09(1H，t，J＝7.8Hz).ESIMS(MH+)341.分析計(jì)算值C16H12N4O3S·EtOHC，55.94；H，4.70；N，14.50；S，8.30.實(shí)測值C，55.96；H，4.73；N，14.40；S，8.29.實(shí)施例A(2)(4-氨基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-(4-硝基苯基)-甲酮以類似于實(shí)施例A(1)所述的方式制備本標(biāo)題化合物。在用乙醇重結(jié)晶后，從異硫氰酸苯酯和2-溴-4′-硝基-苯乙酮得到3.06克紅棕色晶體(得率為55％)，熔點(diǎn)為162-164℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.91(1H，s)，8.38(2H，bs)，8.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.90(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(2H，d，J＝7.5Hz)，7.36(2H，t，J＝7.5Hz)，7.10(1H，d，J＝7.5Hz).FABMS(MH+)341.分析計(jì)算值C16H12N4O3SC，56.46；H，3.55；N，16.46；S，9.42.實(shí)測值C，56.54；H，3.54；N，16.52；S，9.42.實(shí)施例A(3)[4-氨基-2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-苯基-甲酮以類似于實(shí)施例A(1)所述的方式制備本標(biāo)題化合物。在用乙醇重結(jié)晶后，從異硫氰酸吡啶-3-基酯和苯甲酰甲基氯得到4.1克黃色晶體(得率為75％)，其熔點(diǎn)為227-229℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.95(1H，s)，8.82(1H，d，J＝2.5Hz)，8.28(1H，dd，J＝4.7，1.2Hz)，8.23(2H，bs)，8.12(1H，ddd，J＝8.4，2.8，1.6Hz)，7.68(1H，d，J＝6.9Hz)，7.66(1H，d，J＝7.8Hz)，7.54-7.44(3H，m)，7.39(1H，dd，J＝8.4，4.7Hz).HRFABMS計(jì)算值C15H13N4OS(MH+)297.0810.Found297.0815.分析計(jì)算值C15H12N4OS·EtOHC，59.63；H，5.30；N，16.36；S，9.36.實(shí)測值C，59.62；H，5.32；N，16.43；S，9.41.實(shí)施例A(4)(4-氨基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基-甲酮以類似于實(shí)施例A(1)所述的方式制備本標(biāo)題化合物。在用95％乙醇重結(jié)晶后，從異硫氰酸苯酯和2-(2-溴乙酰)吡啶(見Menasse等人，Helv.Chim.Acta，38卷(1955)，1289-1291頁；Imuta等人，J.Org.Chem.，45卷(1980)，3352-3355頁)得到510毫克棕色針狀晶體(得率為71％)，其熔點(diǎn)為181.5-183.0℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.75(1H，s)，8.92(1H，bs)，8.66(1H，ddd，J＝5.11.8，1.2Hz)，8.22(1H，bs)，8.13(1H，dt，J＝7.5，1.2Hz)，8.01(1H，dt，J＝7.5，1.8Hz)，7.69(2H，dd，J＝7.5，1.2Hz)，7.54(1H，ddd，J＝7.5，5.1，1.2Hz)，7.36(2H，t，J＝7.5Hz)，7.07(1H，dt，J＝7.5，1.2Hz).HRFABMS計(jì)算值C15H13N4OS(MH+)297.0810.實(shí)測值297.0818.分析計(jì)算值C15H12N4OS·H2OC，57.31；H，4.49；N，17.82；S，10.20.實(shí)測值C，57.31H，4.46；N，17.80；S，10.14.實(shí)施例A(5)4-[4-氨基-5-(2-硝基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯甲酸乙酯以類似于實(shí)施例A(1)所述的方式制備本標(biāo)題化合物。在用乙醇重結(jié)晶后，從異硫氰酸4-乙酯基-苯酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到1.2克黃色粉末(得率為59％)，其熔點(diǎn)為262-265℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.08(1H，s)，8.12(2H，bs)，8.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，dt，J＝7.2，1.2Hz)，7.77-7.66(3H，m)，7.73(1H，d，J＝8.7Hz)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz).ESIMS(MH+)413.分析計(jì)算值C19H18N4O3SC，55.33；H，3.91；N，13.58；S，7.77.實(shí)測值C，55.22；H，3.86；N，13.48；S，7.67.實(shí)施例A(6)[4-氨基-2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮以類似于實(shí)施例A(1)所述的方式制備本標(biāo)題化合物。在用乙醇重結(jié)晶后，從6-異硫氰酸酯基-2-甲基-1H-苯并咪唑(見Galley等人，德國專利公開號DE2259220(1973)；C.A.編號478781(1973))和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到1.2克棕色晶體(得率為62％)，其熔點(diǎn)為190.0-192.5℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.20(1H，bs)，10.76(1H，s)，8.10-8.76(3H，m)，7.76(1H，t，J＝7.0Hz)，7.70-7.58(3H，m)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，2.44(3H，s).FABMS(MH+)395.分析計(jì)算值C18H14N6O3S·H2OC，52.42；H，3.91；N，20.38；S，7.77.實(shí)測值C，52.29；H，3.89；N，20.31；S，7.86.實(shí)施例A(7)[4-氨基-2-(4-碘-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮以類似于實(shí)施例A(1)所述的方式制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸4-碘苯酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到7.9克桔紅色粉末(得率為88％)，其熔點(diǎn)為182-184℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.89(1H，s)，8.20(1H，s)，8.50(1H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.7，6.2Hz)，7.72-7.62(4H，m)，7.41(2H，d，J＝8.7Hz).FABMS(MH+)467.分析計(jì)算值C16H11N4O3SIC，41.21；H，2.38；N，12.02；S，6.88；I，27.22.實(shí)測值C，41.34；H，2.46；N，12.07；S，7.02；I，27.35.實(shí)施例A(8)[4-氨基-2-(4-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯基-甲酮以類似于實(shí)施例A(1)所述的方式制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸4-硝基苯酯和苯甲酰甲基氯得到2.5克固體(得率為60％)，其熔點(diǎn)為280-281.5℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.38(1H，s)，8.30-8.18(2H，bs)，8.23(2H，d，J＝9.3Hz)，7.87(2H，d，J＝9.3Hz)，7.69(2H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.56-7.44(3H，m).FABMS(MH+)341.分析計(jì)算值C16H12N4O3SC，56.46；H，3.55；N，16.46；S，9.42.實(shí)測值C，56.40；H，3.49；N，16.40；S，9.41.實(shí)施例A(9)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基-氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮以類似于實(shí)施例A(1)所述的方式制備本標(biāo)題化合物。用乙醇/甲醇重結(jié)晶后，從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英文譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到1.5克紅棕色非晶形粉末(得率為83％)，其熔點(diǎn)為249-255℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.50(1H，bs)，10.84(1H，s)，8.20(1H，s)，8.60(2H，bs)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.88-7.78(1H，m)，7.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.66(1H，t，J＝7.5Hz)，7.65(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.7Hz)，7.21(1H，d，J＝8.7Hz).FABMS(MH+)381.分析計(jì)算值C17H12N6O3SC，53.68；H，3.18；N，22.09；S，8.43.實(shí)測值C，53.69；H，3.14；N，21.99；S，8.39.實(shí)施例A(10)[4-氨基-2-(4-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮以類似于實(shí)施例A(1)所述的方式制備本標(biāo)題化合物。在用乙醇水溶液重結(jié)晶后，從異硫氰酸4-甲氧基苯酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到562毫克紅棕色晶體(得率為43％)，其熔點(diǎn)為185-188℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.65(1H，s)，8.25(2H，bs)，8.20(1H，d，J＝7.5Hz)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，7.66(1H，t，J＝7.5Hz)，7.62(1H，d，J＝7.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.7Hz)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，3.72(3H，s).FABMS(M+Na+)393.分析計(jì)算值C17H14N4O4SC，55.13；H，3.81；N，15.13；S，8.66.實(shí)測值C，55.08；H，3.83；N，15.11；S，8.56.實(shí)施例A(11)[4-氨基-2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮基本上如實(shí)施例A(1)所述制備本標(biāo)題化合物。在用5％甲醇/二氯甲烷柱層析后，從異硫氰酸吡啶-3-基酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到750毫克黃色固體(得率為42％)，其熔點(diǎn)為143.5-146.0℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.95(1H，bs)，8.62(1H，s)，8.19(1H，dd，J＝4.7，1.3Hz)，8.08-7.86(4H，m)，7.76(1H，td，J＝8.3，0.9Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.4，1.3Hz)，7.62(1H，d，J＝7.5Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.4，4.7Hz).FABMS(MH+)342.分析計(jì)算值C15H11N5O3S·0.5H2O·0.4EtOHC，51.46；H，3.94；N，18.99；S，8.69.實(shí)測值C，51.86；H，3.88；N，19.24；S，8.88.實(shí)施例A(12)4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-羧酸甲酯基本上如實(shí)施例A(1)所述制備本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和溴代乙酸甲酯得到黃色固體(得率為63％)，其熔點(diǎn)為266-267℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.37(1H，bs)，10.52(1H，s)，8.15(1H，s)，7.92(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8.7Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，6.89(2H，bs)，3.62(3H，s).FABMS(MH+)250.分析計(jì)算值C11H11N3O2S·0.15EtOHC，49.87；H，4.05；N，23.64；S，10.82.實(shí)測值C，49.94；H，3.94；N，23.41；S，10.79.實(shí)施例A(13)[4-氨基-2-(對-甲苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4-二甲氧基苯基)-甲酮以類似于實(shí)施例A(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。在用甲醇/三氯甲烷重結(jié)晶后，從異硫氰酸對甲苯酯和2-溴-2′，4′-二甲氧基苯乙酮得到78毫克黃色固體(得率為24％)，其熔點(diǎn)為215-216℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.51(1H，s)，7.88(2H，bs)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，6.58(1H，d，J＝2.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，3.78(3H，s)，3.74(3H，s)，2.24(3H，s).IR(KBr)3279，2959，1606，1515，1432，1306，1284，1209，1157，1124，1032cm-1.分析計(jì)算值C19H19N3O3SC，61.77；H，5.18；N，11.37；S，8.68.實(shí)測值C，61.69；H，5.16；N，11.33；S，8.79.實(shí)施例A(14)[4-氨基2-(對-甲苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4-二甲基苯基)-甲酮以類似于實(shí)施例A(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。在用甲醇/三氯甲烷重結(jié)晶后，從異硫氰酸對甲苯酯和2-溴-2′，4′-二甲基苯乙酮得到65毫克黃色晶體(得率為33％)，其熔點(diǎn)為220-221℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.58(1H，s)，7.99(2H，bs)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17(2H，d，J＝7.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04(1H，s)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，2.73(3H，s)，2.24(3H，s)，2.22(3H，s).IR(KBr)3266，2921，1612，1598，1546，1518，1431cm-1.分析計(jì)算值C19H19N3OSC，67.63；H，5.68；N，12.45；S，9.50.實(shí)測值C，67.70；H，5.73；N，12.47；S，9.62.實(shí)施例B苯甲酸[4-氨基-2-(對-甲苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苯酯首先，按照Gewald等人，J.Prakt.Chem，35卷(1967)，97-104頁的步驟，制備中間產(chǎn)物S-(4-苯甲酰氧基苯基乙酰)-N′-氰基-N″-對-甲苯基-異硫脲。將鈉(6.7毫克，0.29毫摩爾)仔細(xì)溶于甲醇(0.5毫升)中，使其冷卻至室溫。在所得溶液中加入異硫氰酸對-甲苯酯(43毫克，0.29毫摩爾)和氨腈(12毫克，0.29毫摩爾)。1小時(shí)后，加入苯甲酸4-溴乙酰苯酯(92毫克，0.29毫摩爾)，在室溫下攪拌所得混合物過夜。然后用水(10毫升)稀釋該混合物。過濾出得到的棕褐色固體，用水和少量乙醚清洗，真空干燥，用乙醇/三氯甲烷重結(jié)晶，獲得63毫克(得率為51％)的S-(4-苯甲酰氧基苯基乙酰)-N′-氰基-N″-對-甲苯基-異硫脲(呈白色針狀晶體)的原料1HNMR(DMSO-d6)δ8.10-8.04(2H，m)，7.72(1H，ddd，J＝7.5，1.8，1.8Hz)，7.67-7.54(4H，m)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)，7.03(4H，dd，J＝11.2，8.7Hz)，4.10(1H，d，J＝12.1Hz)，3.77(1H，d，J＝12.1Hz)，2.19(3H，s).如下方法，從該中間產(chǎn)物制備本標(biāo)題化合物。使乙酸乙酯(1毫升)中的粗品S-(4-苯甲酰氧基苯基乙酰)-N′-氰基-N″-對-甲苯基-異硫脲(0.29毫摩爾)和三乙胺(101微升，0.73毫摩爾)加熱回流2小時(shí)，然后使其冷卻至室溫，真空濃縮成粗制固體，用甲醇/三氯甲烷結(jié)晶連續(xù)獲得67毫克(得率為54％)黃色針狀晶體，熔點(diǎn)為245-247℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.71(1H，s)，8.34-8.11(4H，m)，7.80-7.72(3H，m)，7.66-7.57(2H，m)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4，Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，2.26(3H，s).IR(KBr)3451，3332，3026，1732，1597，1522，1444，1264，1206，1164，1062，708cm-1.HRFABMS計(jì)算值C24H19N3O3SCs(M+Cs+)562.0201.實(shí)測值562.0184.分析計(jì)算值C24H19N3O3SC，67.12；H，4.46；N，9.78；S，7.47.實(shí)測值C，66.90；H，4.43；N，9.70；S，7.50.實(shí)施例C(1)4-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯甲酸甲酯在乙腈(5毫升)中的異硫氰酸4-甲氧基羰基苯酯(82毫克，0.5毫摩爾)和氨腈(23毫克，0.55毫摩爾)的混合物中，加入叔丁醇鉀(61毫克，0.55毫摩爾)在叔丁醇(5毫升)中的溶液。室溫下放置30分鐘后，加入2-溴-4′-甲氧基-苯乙酮(115毫克，0.5毫摩爾)。室溫下放置2小時(shí)后，用水(50毫升)稀釋該反應(yīng)混合物。過濾收集產(chǎn)物，用水和乙醚清洗，真空干燥，獲得172毫克(得率為90％)黃色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ8.00(2H，d，J＝8.2Hz)，7.84(2H，d，J＝8.2Hz)，7.72(2H，d，J＝8.2Hz)，7.10(2H，d，J＝8.2Hz)，3.90(6H，s).FABMS(MH+)384.分析計(jì)算值C19H17N3O45·0.5H2OC，57.36；H，4.71；N，10.56；S，8.06.實(shí)測值C，56.97；H，4.74；N，10.51；S，8.07.實(shí)施例C(2)[4-氨基-2-(4-芐氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮以類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸4-芐氧基-苯酯和2-溴-4′-甲氧基-苯乙酮得到黃棕色固體(得率為85％)，其熔點(diǎn)為222-224℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.70(2H，d，J＝8.2Hz)，7.58-7.34(7H，m)，7.06(4H，dd，J＝7.5，1.2Hz)，5.18(2H，s)，3.94(3H，s).FABMS(MH+)432.分析計(jì)算值C24H21N3O3SC，66.80；H，4.91；N，9.74；S，7.43.實(shí)測值C，66.86；H，4.91；N，9.76；S，7.53.實(shí)施例C(3)[4-氨基-2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮以類似于實(shí)施例C(1)所述的方法從異硫氰酸4-二甲氨基-苯酯和2-溴-4′-甲氧基-苯乙酮制備本標(biāo)題化合物，獲得黃色固體(得率為85％)，其熔點(diǎn)為178-180℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.70(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.00(2H，d，J＝8.6Hz)，6.80(2H，d，J＝8.6)，3.94(3H，s)，2.94(6H，s).分析計(jì)算值C19H20N4O2SC，61.94；H，5.47；N，15.21；S，8.70.實(shí)測值C，62.22；H，5.48；N，15.03；S，8.58.實(shí)施例C(4)[4-氨基-2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮以類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸4-二甲氨基-苯酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到黃色固體(得率為90％)，其熔點(diǎn)大于195℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.06(2H，bs)，7.76(2H，m)，7.27(2H，bs)，6.74(2H，d，J＝9.0Hz)，3.38(6H，s).FABMS(MH+)384.分析計(jì)算值C18H17N5O3S·0.5CH3CNC，56.49；H，4.62；N，19.07；S，7.94.實(shí)測值C，56.71；H，4.64；N，19.09；S，7.88.實(shí)施例C(5)(4-氨基-2-苯乙氨基-噻唑-5-基)-(2-硝基-苯基)-甲酮基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸苯乙酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到非晶形黃色固體(得率為90％)，其熔點(diǎn)為75.0-81.5℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.67(1H，bs)，8.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.80(2H，bs)，7.75(1H，t，J＝7.5Hz)，7.65(1H，t，J＝7.5Hz)，7.58(1H，d，J＝6.5Hz)，7.04-7.32(5H，m)，3.50(2H，bs)，2.82(2H，t，J＝7.2Hz).FABMS(MH+)369.分析計(jì)算值C18H16N4O3S·0.1H2O·0.1C6H14C，58.97；H，4.68；N，14.79；S，8.46.實(shí)測值C，58.97；H，4.78；N，14.54；S，8.37.實(shí)施例C(6)2(S)-[4-氨基-5-(4-硝基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-丁酸甲酯以類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從2(S)-異硫氰酸酯基-4-丁酸甲酯和2-溴-4′-硝基-苯乙酮得到非晶形紅棕色固體(得率為89％)。1HNMR(CDCl3)δ8.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.86(2H，J＝8.2Hz)，3.94(3H，s)，4.32(1H，bs)，2.12(1H，m)，1.88(1H，m)，0.96(3H，t，J＝6.4Hz).FABMS(MH+)365.實(shí)施例C(7)[4-氨基-2-((4-二甲氨基苯基)氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-甲酮基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。在用乙醇重結(jié)晶后，從異硫氰酸4-二甲氨基-苯酯和2-(2-溴乙酰)-3-甲基-苯并[b]噻吩得到210毫克黃色粉末(得率為92％)，其熔點(diǎn)為123-126℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.50(1H，s)，8.20(2H，bs)，7.96(1H，ddd，J＝5.0，5.0，1.9Hz)，7.82(1H，ddd，J＝4.1，4.1，1.7Hz)，7.44(2H，ddd，J＝9.0，4.5，4.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，6.69(2H，d，J＝9.0Hz)，2.84(6H，s).FABMS(MH+)409.分析計(jì)算值C21H20N4OS2·0.5H2O·0.5MeOHC，59.56；H，5.35；N，12.92；S，14.79.實(shí)測值C，59.87；H，5.39；N，12.86；S，14.69.實(shí)施例C(8)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-甲酮如實(shí)施例C(1)所述方法制備本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2-(2-溴乙酰)-3-甲基-苯并[b]噻吩得到160毫克黃色粉末(得率為53％)，其熔點(diǎn)為235-240℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.50(1H，s)，10.9(1H，s)，8.28(2H，bs)，8.19(1H，s)，8.20-7.93(1H，m)，7.93-8.00(2H，m)，7.56(1H，d，J＝8.7Hz)，7.50-7.40(2H，m)，7.25(1H，d，J＝8.7Hz)，2.49(3H，s).FABMS(MH+)406.分析計(jì)算值C20H15N5OS2·0.5H2OC，57.95；H，3.89；N，16.90；S，15.47.實(shí)測值C，57.98；H，3.88；N，17.06；S，15.55.實(shí)施例C(9)[4-氨基-2-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基氨基)-噻唑-5-基]-(4-二甲氨基-苯基)-甲酮基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸4-二甲氨基-苯酯和2-(2-溴乙酰)-5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩得到黃色粉末(得率為54％)，其熔點(diǎn)為265-268℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.60(1H，s)，8.04(2H，bs)，8.00(1H，d，J＝8.7Hz)，7.88(1H，d，J＝1.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，7.34-7.20(2H，m)，6.68(2H，d，J＝9.0Hz)，2.85(6H，s)，2.43(3H，s).FABMS(MH+)443/445.分析計(jì)算值C21H19N4OS2ClC，56.94；H，4.32；N，12.65；S，14.48；Cl，8.00.實(shí)測值C，56.82；H，4.39；N，12.42；S，14.42；Cl，8.17.實(shí)施例C(10)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基-氨基)-噻唑-5-基]-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2-(2-溴乙酰)-5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩得到黃色粉末(得率為59％)，其熔點(diǎn)為275-280℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.44(1H，s)，10.86(1H，s)，8.30(2H，bs)，8.18(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.90(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(1H，bs)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.7，2.0Hz)，7.25(1H，d，J＝8.7Hz)，2.46(3H，s).ESIMS(MH+)440/442.分析計(jì)算值C20H14N5OS2Cl·1.0H2OC，52.45；H，3.52；N，15.29；S，14.00；Cl，7.74.實(shí)測值C，52.61；H，3.60；N，15.15；S，14.12；Cl，7.81.實(shí)施例C(11)[4-氨基-2-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮類似于實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸3，4-亞甲二氧基苯酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到黃色固體(得率為73％)，其熔點(diǎn)為200.0-202.5℃。1HNMR(DMSO-d6)δ610.69(1H，s)，8.04(2H，bs)，8.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.8，6.5Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.2，6.5Hz)，7.63(1H，d，J＝7.2Hz)，7.28(1H，s)，6.89(1H，d，J＝8.9Hz)，6.85(1H，d，J＝8.9Hz)，6.00(2H，s).FABMS(MH+)385.分析計(jì)算值C17H12N4O5SC，53.12；H，3.15；N，14.58；S，8.34.實(shí)測值C，53.02；H，3.20；N，14.39；S，8.27.實(shí)施例C(12)[4-氨基-2-(4-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-碘-苯基)-甲酮首先，如下制備結(jié)構(gòu)式為的2-溴-2′-碘代苯乙酮。根據(jù)King等人，J.Org.Chem，29卷(1964)，3459-3461頁的步驟，在2′-碘代苯乙酮(3.54克，14.4毫摩爾)的乙酸乙酯溶液中加入溴化銅(II)(6.34克，28.8毫摩爾)，將所得混合物加熱回流90分鐘。使該混合物冷卻，過濾出固體并用乙酸乙酯清洗。濃縮濾液，獲得4.60克呈黃色油狀的2-溴-2′-碘代苯乙酮(得率為98％)，其與以前報(bào)道的材料(Lutz等人，J.Org.Chem.，12卷，(1947)，617頁)相一致。然后，基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸4-甲氧基苯酯和2-溴-2′-碘代苯乙酮得到黃色固體(得率為71％)，其熔點(diǎn)為187-190℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.56(1H，s)，8.03(2H，bs)，7.85(1H，d，J＝7.5Hz)，7.32-7.48(3H，m)，7.29(1H，dd，J＝7.5，1.6Hz)，7.12(1H，td，J＝7.5，1.6Hz)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，3.51(3H，s).FABMS(MH+)452.分析計(jì)算值C17H14N3O2SI·0.05C6H6·0.2EtOHC，45.78；H，3.36；N，9.05；S，6.90；I，27.33.實(shí)測值C，46.06；H，3.54；N，9.09；S，7.04；I，27.62.實(shí)施例C(13)[4-氨基-2-(4-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸4-硝基苯酯和2-溴-2′-硝基苯乙酮得到黃色固體(得率為45％)，其熔點(diǎn)為266.0-268.2℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.80(1H，s)，8.23(2H，d，J＝9.4Hz)，8.15(2H，bs)，8.08(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(2H，d，J＝9.4Hz)，7.83(1H，t，J＝7.5Hz)，7.75-7.66(2H，m).FABMS(MH+)386.分析計(jì)算值C16H11N5O5SC，49.87；H，2.88；N，18.17；S，8.32.實(shí)測值C，49.83；H，2.90；N，18.10；S，8.27.實(shí)施例C(14)(4-氨基-2-環(huán)己基氨基-噻唑-5-基)-(2-硝基-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸環(huán)己酯和2-溴-2′-硝基苯乙酮得到黃色固體(得率為45％)，其熔點(diǎn)為116-118℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.62(1H，bs)，8.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97(2H，bs)，7.75(1H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，7.59(1H，d，J＝7.5Hz)，3.62(1H，bs)，1.94-1.78(2H，m)，1.73-1.60(2H，m)，1.58-1.46(1H，m)，1.32-1.02(5H，m).FABMS(MH+)347.分析計(jì)算值C16H18N4O3S·0.7H2OC，53.53；H，5.45；N，15.61；S，8.93.實(shí)測值C，53.79；H，5.24；N，15.44；S，8.93.實(shí)施例C(15)[4-氨基-2-(4-異丙基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸異丙酯和2-溴-2′-硝基苯乙酮得到黃色固體(得率為58％)，其熔點(diǎn)為202.5-205.0℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)，8.05(2H，bs)，8.03(1H，d，J＝7.5Hz)，7.78(1H，dt，J＝7.5，1.3Hz)，7.71-7.60(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，2.83(1H，heptet，J＝6.9Hz)，1.16(6H，d，J＝6.9Hz).FABMS(MH+)383.分析計(jì)算值C19H18N4O3SC，59.67；H，4.74；N，14.65；S，8.38.實(shí)測值C，59.62；H，4.77；N，14.56；S，8.43.實(shí)施例C(16){4-氨基-2-[2-(4-氯-苯基)-乙氨基]-噻唑-5-基}-(2-硝基-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸4-氯苯乙酯和2-溴-2′-硝基苯乙酮得到黃色固體(得率為61％)，其熔點(diǎn)為117-120℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.74(1H，bs)，8.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.95(2H，bs)，7.75(1H，td，J＝7.5，1.2Hz)，7.64(2H，td，J＝8.1，1.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.5，1.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，3.60-3.35(2H，m)，2.81(2H，t，J＝6.8Hz).FABMS(MH+)403.分析計(jì)算值C18H15N4O3SCl·0.5EtOHC，53.58；H，4.26；N，13.16；S，7.53；Cl，8.32.實(shí)測值C，53.63；H，4.33；N，13.22；S，7.47；Cl，8.45.實(shí)施例C(17)[4-氨基-2-(4-二乙氨基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸4-二乙氨基苯酯和2-溴-2′-硝基苯乙酮得到黃色固體(得率為63％)，其熔點(diǎn)為202.5-205.0℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.45(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97(2H，bs)，7.75(1H，dd，J＝8.1，7.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.1，7.8Hz)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，6.61(2H，d，J＝9.0Hz)，3.28(4H，q，J＝7.2Hz)，1.05(6H，t，J＝7.2Hz).FABMS(MH+)412.分析計(jì)算值C20H21N5O3SC，58.38；H，5.14；N，17.02；S，7.79.實(shí)測值C，58.28；H，5.20；N，16.77；S，7.94.實(shí)施例C(18)[4-氨基-2-(4-二乙氨基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸4-二乙氨基苯酯和2-溴-4′-硝基苯乙酮得到黃色固體(得率為63％)，其熔點(diǎn)為220-221℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.51(1H，s)，8.42(2H，bs)，8.26(2H，d，J＝12.0Hz)，7.84(2H，d，J＝12.0Hz)，7.22(2H，d，J＝9.0Hz)，6.63(2H，d，J＝9.0Hz)，3.26(4H，q，J＝6.8Hz)，1.05(6H，t，J＝6.8Hz).FABMS(MH+)412.分析計(jì)算值C20H21N5O3SC，58.38；H，5.14；N，17.02；S，7.79.實(shí)測值C，58.23；H，5.16；N，16.94；S，7.86.實(shí)施例C(19)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮基本上如實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2-(2-溴乙酰)-3-甲基-噻吩(美國專利5,189,049；按照King等人，J.Org.Chem.，29卷(1964)，3459-3461頁的步驟用溴化銅(II)進(jìn)行乙酰溴化；代表性步驟在實(shí)施例C(19)中)得到黃色粉末(得率為67％)，其熔點(diǎn)為285-287℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.60(1H，bs)，10.78(1H，s)，8.23(1H，s)，8.17(2H，bs)，7.93(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.7Hz)，7.55(1H，d，J＝5.0Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，6.60(1H，d，J＝5.0Hz)，2.36(3H，s).FABMS(MH+)356.分析計(jì)算值C16H13N5OS2·0.6H2OC，52.47；H，3.91；N，19.12；S，17.51.實(shí)測值C，52.50；H，3.90；N，19.10；S，17.71.實(shí)施例C(20)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4-二甲基-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2-溴-2′，4′-二甲基苯乙酮得到黃色粉末(得率為77％)，其熔點(diǎn)為290-292℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.43(1H，bs)，10.65(1H，s)，8.18(1H，s)，8.00(2H，bs)，7.80(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20(1H，d，J＝8.7Hz)，7.16(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，s)，6.99(1H，d，J＝7.5Hz)，2.26(3H，s)，2.22(3H，s).FABMS(MH+)364.分析計(jì)算值C19H17N5OSC，62.79；H，4.71；N，19.27；S，8.82.實(shí)測值C，62.50；H，4.78；N，19.22；S，8.72.實(shí)施例C(21)[4-氨基-2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4-二甲基-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸3-吡啶酯和2-溴-2′，4′-二甲基苯乙酮得到黃色粉末(得率為63％)，其熔點(diǎn)為200-202℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.82(1H，s)，8.76(1H，d，J＝2.5Hz)，8.25(1H，d，J＝4.1Hz)，8.06(1H，d，J＝8.4Hz)，8.04(2H，bs)，7.36(1H，dd，J＝8.4，4.1Hz)，7.21(1H，d，J＝7.5Hz)，7.06(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，2.28(3H，s)，2.23(3H，s).FABMS(MH+)325.分析計(jì)算值C17H16N4OSC，62.94；H，4.97；N，17.27；S，9.88.實(shí)測值C，62.86；H，5.03；N，17.17；S，9.95.實(shí)施例C(22)3-[4-氨基-5-(2-氰基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-芐腈基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸3-氰基苯酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到橙色固體(得率為94％)，其熔點(diǎn)為235-236℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.26(1H，bs)，8.06(1H，d，J＝8.0Hz)，7.8(1H，t，J＝7.0Hz)，7.74-7.64(3H，m)，7.58-7.48(2H，m).IR(KBr)3460，3307，3271，3083，2214，1625，1601，1525cm-1.分析計(jì)算值C17H11N5O3SC，55.80；H，3.03；N，19.17；S，8.78.實(shí)測值C，55.70；H，3.05；N，19.01；S，8.73.實(shí)施例C(23)[4-氨基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸3-甲氧基丙酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到黃色固體(得率為90％)，其熔點(diǎn)為170-172℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.02-7.92(2H，m)，7.4(1H，t，J＝7.0Hz)，7.68-7.56(2H，m)，3.38-3.22(7H，m)，1.78-1.66(2H，m).分析計(jì)算值C14H16N4O4SC，49.99；H，4.79；N，16.66；S，9.53.實(shí)測值C，50.04；H，4.81N，16.69；S，9.61.實(shí)施例C(24)1-{4-[4-氨基-5-(2-硝基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸4-乙酰苯酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到黃色固體(得率為87％)，其熔點(diǎn)為264-265℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.06(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.84-7.78(1H，m)，7.73-7.64(4H，m)，2.42(3H，s).IR(KBr)3389，3248，1690，1655，1537，1472，1420，1273cm-1.分析計(jì)算值C18H14N4O4SC，56.54；H，3.69；N，14.65；S，8.39.實(shí)測值C，56.39；H，3.73；N，14.44；S，8.31.實(shí)施例C(25){4-氨基-2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2-硝基-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基-硫烷基)-苯基]酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到橙色固體(得率為52％)，其熔點(diǎn)為150-152℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.65(1H，bs)，8.38(1H，bs)，8.06(2H，d，J＝8.0Hz)，7.80(1H，t，J＝7.0Hz)，7.74-7.64(4H，m)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz).IR(KBr)3272，3048，1596，1531，1431，1320cm-1.分析計(jì)算值C22H13ClF3N5O3S2C，47.87；H，2.37；N，12.69；S，11.62；Cl，6.42.實(shí)測值C，47.79；H，2.44；N，12.54；S，11.70；Cl，6.52.實(shí)施例C(26)3-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯甲酸甲酯用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸3-甲氧基羰基苯酯和2-溴-2′-甲氧基-苯乙酮得到象牙色固體(得率為59％)，其熔點(diǎn)為214-215℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.81(1H，s)，8.12-7.90(4H，m)，7.62(1H，ddd，J＝7.8，1.2，1.2Hz)，7.49(1H，t，J＝7.9Hz)，7.39(1H，ddd，J＝8.7，8.7，1.7Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.5，1.9Hz)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，ddd，J＝7.5，7.5，0.6Hz)，3.85(3H，s)，3.87(3H，s).FABMS(MH+)327.IR(KBr)3473，3333，3261，3092，1718，1602，1527，1417，1294cm-1.分析計(jì)算值C19H17N3O4SC，59.52；H，4.47；N，10.96；S，8.36.實(shí)測值C，59.41；H，4.46；N，10.93；S，8.38.實(shí)施例C(27){4-氨基-2-[2-(4-氯-苯基)-乙氨基]-噻唑-5-基}-(2-甲氧基-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。用10％異丙醇/三氯甲烷萃取從異硫氰酸4-氯苯乙酯和2-溴-2′-甲氧基-苯乙酮獲得的產(chǎn)物。用乙醚洗滌所得固體，獲得象牙色固體(得率為49％)，其熔點(diǎn)為150-151℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.53(2H，bs)，7.87(1H，bs)，7.39-7.28(3H，m)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.5，1.6Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，6.93(1H，t，J＝7.5Hz)，3.88(3H，s)，3.40(2H，bs)，2.81(2H，t，J＝7.0Hz).FABMS(MH+)388.IR(KBr)3354，3214，3166，3103，1600，1578，1544，1525，1462，1363cm-1.分析計(jì)算值C19H18ClN3O2SC，58.83；H，4.68；N，10.83；S，8.27.實(shí)測值C，58.70；H，4.62；N，10.75；S，8.25.實(shí)施例C(28)[4-氨基-2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸3-吡啶酯和2，2′，4′-三氯苯乙酮得到黃色固體(得率為39％)，其熔點(diǎn)為209-210℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.95(1H，s)，8.77(1H，d，J＝2.5Hz)，8.28(1H，dd，J＝4.7，1.6Hz)，8.16(2H，bs)，8.06(1H，bd，J＝9.6Hz)，7.70(1H，d，J＝1.6Hz)，7.48(2H，dd，J＝11.5，8.1Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.4，4.7Hz).FABMS(MH+)365.IR(KBr)3378，3272，3175，3072，1608，1586，1561，1525，1424cm-1.分析計(jì)算值C15H10Cl2N4OS·0.9H2OC，47.23；H，3.12；N，14.69；S，8.41.實(shí)測值C，47.03；H，3.09；N，14.52；S，8.42.實(shí)施例C(29)[4-氨基-2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-2-(2-甲氧基-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸3-吡啶酯和2-溴-2′-甲氧基-苯乙酮得到灰白色/象牙色固體(得率為67％)，其熔點(diǎn)為245-246℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.80(1H，s)，8.77(1H，d，J＝2.8Hz)，8.25(1H，dd，J＝4.7，1.2Hz)，8.07(1H，ddd，J＝8.4，2.8，1.6Hz)，8.00(2H，bs)，7.44-7.33(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝7.5，1.6Hz)，7.09(1H，d，J＝8.1Hz)，6.98(1H，t，J＝7.5Hz)，3.76(3H，s).FABMS(MH+)327.IR(KBr)3424，3310，2971，1632，1603，1526，1459，1405cm-1.分析計(jì)算值C16H14N4O2SC，58.88；H，4.32；N，17.17；S，9.82.實(shí)測值C，58.84；H，4.33；N，17.07；S，9.90.實(shí)施例C(30)[4-氨基-2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-萘-2-基-甲酮基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。在用乙醇再結(jié)晶后，從異硫氰酸3-吡啶酯和2-溴-2′-萘乙酮得到黃色固體(得率為12％)，其熔點(diǎn)為242-243℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.97(1H，s)，8.82(1H，d，J＝2.5Hz)，8.36-8.18(3H，m)，8.13(1H，ddd，J＝8.4，4.0，1.6Hz)，8.08-7.93(2H，m)，7.77(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.60(2H，dddd，J＝14.3，10.6，7.9，2.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.4，5.0Hz).FABMS(MH+)347.IR(KBr)3462，3316，3261，3071，1623，1584，1531，1421cm-1.分析計(jì)算值C19H14N4OSC，65.88；H，4.07；N，16.17；S，9.26.實(shí)測值C，65.80；H，4.09；N，16.09；S，9.34.實(shí)施例C(31)[4-氨基-2-(2-甲氧基-芐氨基)-噻唑-5-基]-(5-氯-苯并呋喃-2-基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸2-甲氧基芐酯和2-溴乙酰-5-氯苯并呋喃得到黃色粉末(得率為62％)，其熔點(diǎn)為241-242℃。1HNMR(DMSO-d6)δ9.17(1H，bs)，8.78(1H，bs)，8.21(1H，bs)，7.83(1H，d，J＝2.2Hz)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，7.39(1H，s)，7.28(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.5，7.2Hz)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，6.92(1H，dd，J＝7.5，7.2Hz)，4.51(2H，bs)，3.82(3H，s).FABMS(MH+)414/416.分析計(jì)算值C20H16N3O3ClSC，58.04；H，3.90；N，10.15；S，7.75；Cl，8.57.實(shí)測值C，57.97；H，3.85；N，10.11；S，7.85；Cl，8.63.實(shí)施例C(32)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2-溴-2′-甲氧基苯乙酮得到非晶形黃色粉末(得率為72％)，其熔點(diǎn)為180-185℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.40(1H，bs)，10.61(1H，bs)，8.16(1H，s)，7.94(2H，bs)，7.83(1H，bs)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，ddd，J＝8.4，7.6，1.6Hz)，7.24-7.16(2H，m)，7.05(1H，d，J＝8.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝7.6，7.2Hz)，3.74(3H，s).FABMS(MH+)366.分析計(jì)算值C18H15N5O2S·0.5H2OC，57.74；H，4.31；N，18.71；S，8.56.實(shí)測值C，57.78；H，4.29；N，18.64；S，8.53.實(shí)施例C(33)4-[4-氨基-5-(2，4-二甲氧基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2-溴-2′，4′-二甲氧基苯乙酮得到黃色粉末(得率為75％)，其熔點(diǎn)為249-250℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.93(1H，bs)，7.93(2H，bs)，7.75(4H，bs)，7.25(2H，bs)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，6.61(1H，d，J＝1.9Hz)，6.55(1H，dd，J＝8.1，1.9Hz)，3.79(3H，s)，3.76(3H，s).FABMS(MH+)435.分析計(jì)算值C18H18N4O5S2C，49.76；H，4.18；N，12.89；S，14.76.實(shí)測值C，49.66；H，4.15；N，12.77；S，14.86.實(shí)施例C(34)4-[4-氨基-2-(4-氨磺酰-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苯甲酸乙酯基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-苯磺酰胺和4-溴乙酰-苯甲酸乙酯得到黃色粉末(得率為95％)，其熔點(diǎn)為225-227℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.16(1H，s)，8.32(2H，bs)，8.04(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(4H，bs)，7.26(2H，bs)，4.33(2H，q，J＝7.2Hz)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz).FABMS(MH+)447.分析計(jì)算值C19H18N4O5S2·0.4H2OC，50.30；H，4.18；N，12.38；S，14.13.實(shí)測值C，50.11；H，3.97；N，12.26；S，14.14.實(shí)施例C(35)4-[4-氨基-5-(2，4-二甲基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基苯磺酰胺和2-溴-2′，4′-二甲基苯乙酮得到黃色固體(得率為75％)，其熔點(diǎn)為242-244℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.97(1H，bs)，8.00(2H，bs)，7.76(2H，d，J＝9.7Hz)，7.72(2H，d，J＝9.7Hz)，7.24(2H，bs)，7.22(1H，d，J＝7.5Hz)，7.07(1H，s)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，2.29(3H，s)，2.23(3H，s).FABMS(MH+)403.分析計(jì)算值C18H18N4O3S2C，53.71；H，4.51；N，13.92；S，15.93.實(shí)測值C，53.47；H，4.54；N，13.69；S，15.83.實(shí)施例C(36){4-氨基-2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-甲酮基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基-硫烷基)-苯]酯和2-溴-2′6′-二氯-4′-三氟甲基-苯乙酮得到橙色固體(得率為52％)，其熔點(diǎn)為130-132℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.65(1H，bs)，8.38(1H，bs)，8.06(2H，d，J＝8.0Hz)，7.80(1H，t，J＝7.0Hz)，7.74-7.64(4H，m)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz).IR(KBr)3272，3048，1596，1531，1431，1320cm-1.分析計(jì)算值C22H13ClF3N5O3S2C，47.87；H，2.37；N，12.69；S，11.62；Cl，6.42.實(shí)測值C，47.79；H，2.44；N，12.54；S，11.70；Cl，6.52.實(shí)施例C(37)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2-溴-2′，6′-二氯-4′-三氟甲基-苯乙酮得到黃色固體(得率為56％)，其在180℃以上分解。1HNMR(DMSO-d6)δ12.45(1H，bd，J＝16.0Hz)，11.10-10.80(1H，m)，8.20(1H，s)，8.00(2H，s)，7.70-7.45(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz).IR(KBr)3191，2974，1619，1559，1467，1309cm-1.FABMS(MH+)472.分析計(jì)算值C18H10Cl2F3N5OS·0.6HOAc·0.1CH2Cl2·H2OC，45.58；H，2.95；N，12.18；S，5.69；Cl，13.92.實(shí)測值C，45.70；H，3.05；N，12.45；Cl，13.87.實(shí)施例C(38)4-[4-氨基-5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。在用乙醇/水重結(jié)晶并經(jīng)苯共沸物干燥后，從4-異硫氰酸酯基苯磺酰胺和2-溴-2′，6′-二氯-4′-(三氟甲基)苯乙酮得到黃色固體(得率為46％)，其熔點(diǎn)為294-296℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.10(1H，s)，8.05(2H，s)7.77(4H，dd，J＝9.0，14.0Hz).HRFABMS計(jì)算值C7H12Cl2F3N4O3S2(MH+)510.9680.實(shí)測值510.9697.分析計(jì)算值C17H11Cl2F3N4O3S2·0.1H2O·C6H6C，40.28；H，2.51；N，10.30；S，11.97；Cl，13.51.實(shí)測值C，40.58；H，2.28；N，10.75；S，12.31；Cl，13.61.實(shí)施例C(39)4-[4-氨基-2-(4-氨磺酰-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苯甲酸苯酯用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-苯磺酰胺和苯甲酸4-(溴乙酰)-苯酯得到黃色固體(得率為77％)，其熔點(diǎn)大于300℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.13(1H，s)，8.26(2H，bs)，8.15(2H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，7.83-7.73(7H，m)，7.66-7.59(2H，m)，7.41(2H，d，J＝6.9Hz)，7.27(2H，s).HRFABMS(MH+)計(jì)算值495.0797.實(shí)測值495.0812.分析計(jì)算值C23H18N4O5S2·0.2H2OC，55.45；H，3.72；N，11.25；S，12.87.實(shí)測值C，55.34；H，3.592；N，11.01；S，12.88.實(shí)施例C(40)[4-氨基-2-(4-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮首先，如下制得結(jié)構(gòu)式為的5-溴乙酰-4-甲基-1H-咪唑。將溴(0.40毫升，7.77毫摩爾)滴加入5-乙酰-4-甲基-1H-咪唑(964毫克，7.77毫摩爾；LaMattina等人，J.Org.Chem.，48卷(1983)，897-898頁)的HOAc(20毫升)溶液中。2天后，真空除去HOAc，使殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液中分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)得到625毫克淺棕色固體(得率為40％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(DMSO-d6)δ12.65(1H，bs)，7.67(1H，s)，4.62(2H，s)，2.44(3H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸4-甲氧基-苯酯和5-溴乙酰-4-甲基-1H-咪唑得到黃色固體(得率為57％)，其熔點(diǎn)為248-50℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.28(1H，bs)，10.21(1H，s)，8.00(2H，bs)，7.56(1H，s)，7.49(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，3.75(3H，s)，2.50(3H，s).HRFABMS(M+Na+)計(jì)算值352.0844.實(shí)測值352.0840.分析計(jì)算值C15H15N5O2S·0.5H2OC，53.24；H，4.77；N，20.70；S，9.48.實(shí)測值C，53.43；H，4.78；N，20.54；S，9.38.實(shí)施例C(41)[4-氨基-2-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4-二甲基-苯基)-甲酮首先，如下制得結(jié)構(gòu)式為的1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑。向1-(4-氨基-苯基)-1H-咪唑(1.00克，6.30毫摩爾；Venuti等人，J.Med.Chem.31卷(1988)，2136-2145頁)的0℃丙酮(10毫升)溶液中同時(shí)加入含硫光氣(580微升，7.6毫摩爾)的丙酮溶液(15毫升)和25％的碳酸鈉水溶液(15毫升)。使該混合物在0℃下攪拌0.5小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝乇?.5小時(shí)。減壓除去丙酮，用水稀釋殘余物。過濾出乳色沉淀物，用水洗滌，并在高真空下干燥，得到1.20克淺褐色固體(粗得率為95％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(DMSO-d6)δ8.33(1H，s)，7.81(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑和2-溴-2′，4′-二甲基-苯乙酮得到黃色固體(得率為14％)，其熔點(diǎn)為180.0-180.5℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.80(1H，s)，8.10(1H，s)，8.02(1H，bs)，7.68(2H，d，J＝7.5Hz)，7.58(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10-7.00(2H，m)，2.28(3H，s)，2.24(3H，s).IR(KBr)3393，3119，2925，1612，1566，1524，1425cm-1.FABMS(MH+)390.分析計(jì)算值C21H19N5OS·0.2H2OC，64.17；H，4.97；N，17.82；S，8.16.實(shí)測值C，64.14；H，4.98；N，17.68；S，8.21.實(shí)施例C(42)[4-氨基-2-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑(來自實(shí)施例C(41))和2-溴乙酰-3-甲基-噻吩(來自實(shí)施例C(19))得到黃色固體(得率為83％)，其熔點(diǎn)為大于300℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.98(1H，s)，8.25(1H，s)，8.18(1H，bs)，7.77(1H，s)，7.72(2H，J＝6.5Hz)，7.65(1H，s)，7.62(2H，J＝4.7)，7.10(1H，s)，6.98(1H，d，J＝5.0Hz)，2.28(3H，s).IR(KBr)3402，3278，3103，2982，1609，1523，1422，1306cm-1.分析計(jì)算值C17H16N5OS2C，56.67；H，3.96；N，18.36；S，16.81.實(shí)測值C，56.38；H，4.06；N，18.13；S，16.67.實(shí)施例C(43)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-5-基氨基)-噻唑-5-基]-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2-氯乙酰-N-甲基-吡咯(Croce等人，Synthesis(1990)212-213頁)得到黃色固體(得率為42％)，其熔點(diǎn)為284-285℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.43(1H，bs)，10.65(1H，bs)，8.18(1H，s)，7.94(3H，bs)，7.55(1H，d，J＝8.7Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，6.92(1H，m)，6.62(1H，dd，J＝3.7，2.1Hz)，6.04(1H，dd，J＝4.1，2.1Hz)，3.80(3H，s).HRFABMS(MH+)計(jì)算值339.1028.實(shí)測值339.1024.分析計(jì)算值C16H14N6OS·0.3H2OC，55.90；H，4.28；N，24.45；S，9.33.實(shí)測值C，56.08；H，4.28；N.24.46；S.9.33.實(shí)施例C(44)1-{4-[4-氨基-5-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酮基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸4-乙酰苯酯和2-溴乙酰-3-甲基-噻吩(來自實(shí)施例C(19))得到黃色固體(得率為89％)，其熔點(diǎn)為171-2℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.14(1H，s)，8.22(2H，bs)，7.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.76(2H，d，J＝9.0Hz)，7.62(1H，d，J＝5.0Hz)，7.00(1H，d，J＝5.0Hz)，2.53(3H，s)，2.39(3H，s).IR(KBr)3618，3354，3254，3178，3072，1651，1599，1524，1403，1355，1318，1275，1170cm-1.FABMS(MH+)357.分析計(jì)算值C17H15N3O2S2·0.5H2OC，55.72；H，4.40；N，11.47；S，17.50.實(shí)測值C，55.92；H，4.44；N，11.51；S，17.44.實(shí)施例C(45)反式-3RS-氨基-4RS-{4-[4-氨基-5-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯甲?；鶀-二氫-呋喃-2-酮基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。將4-異硫氰酸酯基-苯甲酰-DL-高絲氨酸內(nèi)酯和2-溴乙酰-3-甲基-噻吩(來自實(shí)施例C(19))的產(chǎn)物萃取到10％異丙醇/三氯甲烷中。用2-3-4-5-6％甲醇/二氯甲烷的快速柱層析得到黃色固體(得率為43％)，其熔點(diǎn)為162-3℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.05(1H，s)，8.88(2H，d，J＝8.1Hz)，8.32(2H，bs)，7.85(2H，d，J＝9.0Hz)，7.74(2H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，d，J＝5.0Hz)，6.99(1H，d，J＝5.0Hz)，4.73(1H，q，J＝9.3Hz)，4.40(1H，ddd，J＝10.8，8.7，2.0Hz)，4.26(1H，ddd，J＝10.2，8.7，6.7Hz).IR(KBr)3413，3284，3084，1773，1637，1608，1524，1413，1313，1254，1181cm-1.FABMS(MH+)443.分析計(jì)算值C20H18N4O4S2·0.4H2OC，53.41；H，4.21；N，12.46；S，14.26.實(shí)測值C，53.56；H，4.28；N，12.30；S，14.43.實(shí)施例C(46)3RS-[4-氨基-5-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-丁酸乙酯基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。用10％異丙醇/三氯甲烷萃取dl-3-異硫氰酸酯基-丁酸乙酯和2-溴乙酰-3-甲基-噻吩(來自實(shí)施例C(19))的產(chǎn)物。用3％甲醇/二氯甲烷進(jìn)行快速柱層析，得到黃色固體(得率為45％)，其熔點(diǎn)為129-30℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.61(1H，d，J＝7.8Hz)，8.08(2H，bs)，7.53(1H，d，J＝5.0Hz)，6.94(1H，d，J＝5.0Hz)，4.05(2H，q，J＝7.2Hz)，2.33(3H，s)，1.22-1.12(6H，m).IR(KBr)3307，3213，3160，2976，1737，1618，1586，1526，1423，1349，1215，1183，1091cm-1.FABMS(MH+)353.分析計(jì)算值C15H19N3O3S2C，50.97；H，5.42；N，11.89；S，18.14.實(shí)測值C，50.81；H，5.39；N，11.72；S，17.97.實(shí)施例C(47)4-[4-氨基-5-(4-甲基-噻唑-5-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺如Sych等人，J.Gen.Chem.USSR，32卷(1962)，970-975頁中所述的那樣，制備結(jié)構(gòu)式為的5-溴乙酰-4-甲基噻唑。將溴(0.75毫升，7.77毫摩爾)滴加入1-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙酮(2.05毫克，14.5毫摩爾；Ganapathi等人，Proc.IndianAcad.Sci.Sect.A，22卷(1945)，362-378頁)的HOAc溶液(3毫升)中。85℃攪拌該混合物1.5小時(shí)，其變?yōu)辄S色餅狀。加入3毫升HOAc，1.5小時(shí)后，使其冷卻。真空除去HOAc，使殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)得到1.3克黑色固體(得率為41％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.85(1H，s)，4.28(2H，s)，2.81(3H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-苯磺酰胺和5-溴乙酰-4-甲基-噻唑得到棕色固體(得率為31％)，其熔點(diǎn)為265-266℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.18(1H，s)，9.08(1H，s)，8.30(2H，bs)，7.78(4H，bs)，7.72(2H，bs)，2.55(3H，s).分析計(jì)算值C16H13N5O3S3C，42.52；H，3.31；N，17.11；S，24.32.實(shí)測值C，42.28；H，3.33；N，17.15；S，24.52.實(shí)施例C(48)4-[4-氨基-5-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2-溴乙酰-3-甲基-噻唑(來自實(shí)施例C(19))得到黃色固體(得率為69％)，其熔點(diǎn)為284.5-286.0℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.11(1H，s)，8.20(2H，bs)，7.80(2H，d，J＝10.7Hz)，7.76(2H，d，J＝10.7Hz)，7.61(1H，d，J＝5.0Hz)，7.26(2H，s)，6.90(1H，d，J＝5.0Hz)，2.38(3H，s).分析計(jì)算值C15H14N4O3S3C，45.67；H，3.58；N，14.20；S，24.39.實(shí)測值C，45.52；H，3.58；N，14.04；S，24.36.實(shí)施例C(49)4-[4-氨基-5-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]苯磺酰胺用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2-(2-溴乙酰)-3-甲基-苯并[b]噻吩得到黃色粉末(得率為73％)，其熔點(diǎn)為274.0-275.5℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.17(1H，bs)，8.33(2H，bs)，8.04-7.97(1H，m)，7.90-7.84(1H，m)，7.78(4H，bs)，7.51-7.44(2H，m)，7.27(2H，s)，2.52(3H，s).分析計(jì)算值C19H16N4O3S3C，51.33；H，3.63；N，12.60；S，21.64.實(shí)測值C，51.19；H，3.67；N，12.31；S，21.37.實(shí)施例C(50)4-[4-氨基-5-(2，5-二甲基-噻吩-3-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺用類似于實(shí)施例C(12)的2-溴-2′-碘苯乙酮的方法制備具有結(jié)構(gòu)式的3-溴乙酰-2，5-二甲基-噻吩。從3-乙酰-2，5-二甲基噻吩(6.83克，44.3毫摩爾)得到10.1克黃色油(得率為98％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.22(1H，s)，4.64(2H，s)，2.58(3H，s)，2.36(3H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-苯磺酰胺和3-溴乙酰-2，5-二甲基噻吩得到黃色粉末(得率為69％)，其熔點(diǎn)為263-5℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.02(1H，s)，8.05(2H，bs)，7.76(4H，s)，7.25(2H，s)，6.87(1H，s)，2.43(3H，s)，2.38(3H，s).分析計(jì)算值C16H16N4O3S3C，47.04；H，3.95；N，13.71；S，23.55.實(shí)測值C，47.01；H，3.92；N，13.62；S，23.47.實(shí)施例C(51)4-[4-氨基-5-(2-氧-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-苯磺酰胺和6-(溴乙酰)-2-氧-1，2，3，4-四氫喹啉得到灰黃色固體(得率為48％)，其熔點(diǎn)為300-305℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.08(1H，s)，10.32(1H，s)，8.17(2H，bs)，7.82-7.70(4H，m)，7.58-7.45(3H，m)，7.27(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.1Hz)，2.93(4H，t，J＝7.7Hz).IR(KBr)3266，3193，3069，1679，1597，1525，1434，1365，1317，1153cm-1.HRFABMS.計(jì)算值C19H18N5O4S2(MH+)444.0800.實(shí)測值444.0816.分析計(jì)算值C19H17N5O4S2·0.6MeOHoC，50.88；H，4.23；N，15.13；S，13.86.實(shí)測值C，51.02；H，4.00；N，15.00；S，13.60.實(shí)施例C(52)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氯-苯基)-甲酮如下制得結(jié)構(gòu)式為的2-溴-2′，6′-二氯-苯乙酮。在2′，6′-二氯苯乙酮(1.0克，5.30毫摩爾)的HOAc溶液(5毫升)中滴加入溴(272微升，5.30毫摩爾)。將該混合物加熱至90℃并加熱1小時(shí)，然后用冰水稀釋，并在乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥，并與庚烷濃縮共沸兩次，得到1.41克淺黃色油(得率為100％)，這在1HNMR和IR上與以前描述的(見Mlotkowska等人，Pol.J.Chem.，55卷(1981)，631-642頁)相一致，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.39-7.33(3H，m)，4.23(2H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2-溴-2′，6′-二氯苯乙酮(來自實(shí)施例C(52))得到黃色固體(得率為47％)，其熔點(diǎn)為203-208℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.47(1H，d，J＝17.7Hz)，10.83(1H，d，J＝16.5Hz)，8.22-7.80(3H，m)，8.18(1H，s)，7.76-7.36(5H，m)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz).分析計(jì)算值C17H12N5OSCl2C，50.51；H，2.74；N，17.32；S，7.93；Cl，17.54.實(shí)測值C，50.32；H，2.78；N，17.11；S，7.91；Cl，17.75.實(shí)施例C(53){4-氨基-2-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-甲酮如下制備具有結(jié)構(gòu)式的2-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑。在2-苯基咪唑(5.00克，34.7毫摩爾)的0℃的濃硫酸(20毫升)溶液中加入含濃硝酸(2.2毫升，35毫摩爾)的濃硫酸(5毫升)溶液。0℃下攪拌所得棕色混合物2小時(shí)，用碎冰淬滅。形成淺白色的沉淀物，將其過濾出來。用2N氫氧化鈉將濾液調(diào)至pH9。形成黃色的沉淀，將其濾出，用水洗滌，并用沸騰的甲醇重結(jié)晶，得到3.0克黃色固體(得率為46％)。它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(MeOH-d4)δ8.34(2H，d，J＝9.0Hz)，8.08(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(2H，s).如下制備具有結(jié)構(gòu)式的4-(1H-咪唑-2-基)-苯胺。在含2-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑(1.5克，7.93毫摩爾)的無水乙醇(30毫升)的懸浮液中加入10％Pd-C(250毫克)。在H2氣氛下攪拌所得混合物5小時(shí)。使該混合物通過硅藻土層過濾。減壓濃縮濾液，得到1.20克紅色膠質(zhì)物(粗品得率為95％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。用類似于實(shí)施例C(41)用于1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑的方式制備結(jié)構(gòu)式為的2-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑。4-(1H-咪唑-2-基)-苯胺產(chǎn)生一淺棕色固體，其用三氯甲烷重結(jié)晶的得率為85％，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(MeOH-d4)δ7.88(4H，bd，J＝7.8Hz)，7.58(2H，s).用類似于實(shí)施例C(1)描述的方法來制備本標(biāo)題化合物。在用甲醇∶三氯甲烷(8∶92)為洗脫劑，經(jīng)制備性薄層層析純化后，從2-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑和2-溴-2′，6′-二氯-4′-三氟甲基-苯乙酮得到一黃色固體(得率為21％)，其熔點(diǎn)為195-197℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.0(1H，s)，8.18(1H，s)，8.02(2H，s)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，7.12(2H，bs).IR(KBr)3400，2929，1610，1527，1426，1310cm-1.HRFABMS計(jì)算值C20H13Cl2F3N5OS(MH+)498.0170.實(shí)測值498.0183.分析計(jì)算值C20H12Cl2F3N5OS·H2OC，46.52；H，2.73；N，13.56；Cl，13.73；S，6.21.實(shí)測值C，46.45；H，2.78；N，13.40；Cl，13.73，S，6.11.實(shí)施例C(54)[4-氨基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4-二甲基-苯基)-甲酮如下制備結(jié)構(gòu)式為的4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-嗎啉。在含4-嗎啉代苯胺(2.0克，11.2毫摩爾)和三乙胺(5.01毫升，35.9毫摩爾)的0℃的THF(200毫升)溶液中滴加入硫光氣(1.03毫升，13.5毫摩爾)。使該混合物在室溫下攪拌過夜，然后在乙醚和水之間分配。用水和鹽水洗滌乙醚層，用硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到2.46克棕黑色固體(得率為99％)。1HNMR(CDCl3)δ7.15(2H，d，J＝9.3Hz)，6.87(2H，d，J＝9.3Hz)，3.80(4H，t，J＝5.0Hz)，3.19(4H，t，J＝5.0Hz).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方式制備本標(biāo)題化合物。從4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-嗎啉和2-溴-2′，4-二甲基苯乙酮得到黃色固體(得率為28％)，其熔點(diǎn)253-254.5℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.44(1H，s)，7.98(2H，bs)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.02(1H，s)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，3.70(4H，t，J＝4.7Hz)，3.04(4H，t，J＝4.7Hz)，2.26(3H，s)，2.20(3H，s).分析計(jì)算值C22H24N4O2SC，64.68；H，5.92；N，13.71；S，7.85.實(shí)測值C，64.49；H，5.97；N，13.64；S，7.93.實(shí)施例C(55)[4-氨基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氯-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所用的方式制備本標(biāo)題化合物。從4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-嗎啉(來自實(shí)施例C(54))和2-溴-2′，6′-二氯-苯乙酮(來自實(shí)施例C(52))得到黃色固體(得率為9％)，其熔點(diǎn)245-247℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.58(1H，s)，8.02(2H，bs)，7.52(2H，d，J＝7.3Hz)，7.41(1H，m)，7.30(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，3.72(4H，dd，J＝5.0，4.2Hz)，3.06(4H，dd，J＝5.0，4.2Hz).分析計(jì)算值C20H18N4O2SClC，53.46；H，4.04；N，12.47；S，7.14；Cl，15.78.實(shí)測值C，53.39；H，4.04；N，12.47；S，7.21；Cl，15.71.實(shí)施例C(56)4-[4-氨基-5-(2，6-二氯-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯甲酸乙酯用類似于實(shí)施例C(1)所用的方式制備本標(biāo)題化合物。從異硫氰酸4-乙氧基羰基苯酯和2-溴-2′，6′-二氯-苯乙酮(來自實(shí)施例C(52))得到非晶形黃色固體(得率為48％)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.13(1H，s)，8.15(2H，bs)，7.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.70(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58-7.40(3H，m)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，1.29(3H，t，J＝7.0Hz).分析計(jì)算值C19H15N3O3SCl2C，52.30；H，3.47；N，9.63；S，7.35；Cl，16.25.實(shí)測值C，52.20；H，3.42；N，9.63；S，7.44；Cl，16.26.實(shí)施例C(57)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-甲酮用類似于2-溴-2′-碘-苯乙酮的方式(見實(shí)施例C(12))，制得結(jié)構(gòu)式為的2-溴-2′，4′，6′-三甲基-苯乙酮。2，4，6-三甲基苯乙酮(1.50克，9.25毫摩爾)提供了2.26克澄清油(得率為100％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ6.87(2H，s)，4.27(2H，s)，2.22(9H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方式制備本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2-溴-2′，4′，6′-三甲基-苯乙酮得到一黃色粉末(得率為26％)，其在高于185℃下分解。1HNMR(DMSO-d6)δ12.42(1H，bs)，10.66(1H，bs)，8.17(1H，s)，7.96(2H，bs)，7.75(1H，bs)，7.44(1H，bs)，7.16(1H，d，J＝8.7Hz)，6.82(2H，s)，2.21(3H，s)，2.11(6H，s).HRFABMS(MH+)計(jì)算值378.1389.實(shí)測值378.1381.分析計(jì)算值C20H19N5OS·0.3H2OC，62.74；H，5.16；N，18.29；S，8.37.實(shí)測值C，62.96；H，5.14；N，18.24；S，8.35.實(shí)施例C(58)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3，6-三甲基-苯基)-甲酮用類似于2-溴-2′-碘-苯乙酮的方式(見實(shí)施例C(12))，制得結(jié)構(gòu)式為的2-溴-2′，3′，6′-三甲基-苯乙酮。2′，3′，6′-三甲基苯乙酮(1.50克，9.25毫摩爾)提供了2.10克(93％)的澄清油，它不作進(jìn)一步純化而直接使用。用類似于實(shí)施例C(1)所用的方式制備本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2-溴-2′，3′，6′-三甲基-苯乙酮得到一黃色粉末(得率為70％)，其在高于196℃下分解。1HNMR(DMSO-d6)δ12.41(1H，bs)，10.65(1H，bs)，8.17(1H，s)，7.96(2H，bs)，7.70(1H，bs)，7.52(1H，bs)，7.17(1H，dd，J＝8.4，1.9Hz)，6.82(2H，s)，2.11(9H，s).分析計(jì)算值C20H19N5OSC，63.64；H，5.07；N，18.55；S，8.50.實(shí)測值C，63.40；H，5.17；N，18.37；S，8.36.實(shí)施例C(59)[4-氨基-2-(4-氨磺酰-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，5-二甲基-吡啶-4-基)-甲酮首先如下制得結(jié)構(gòu)式為的4-(溴乙酰)-3，5-二甲基吡啶溴化氫。將4-乙酰-3，5-二甲基吡啶(500毫克，3.36毫摩爾；Kutney等人，Can.J.Chem.41卷(1963)，695-702頁)溶解在含30％HBr的乙酸(1毫升)中，加熱至70℃，用溴(0.17毫升，3.36毫摩爾)和含30％HBr的乙酸(0.5毫升)的混合物處理。2小時(shí)后，使混合物冷卻至室溫，加入乙醚(8毫升)。濾出所得沉淀物，用乙醚(2X)清洗，然后干燥，得到1.03克紫色固體(得率為100％)，其熔點(diǎn)為222-225℃，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化?；旧先鐚?shí)施例C(1)所述的那樣制備本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-苯磺酰胺和4-(溴乙酰)-3，5-二甲基吡啶溴化氫得到一褐色固體，經(jīng)10％甲醇/三氯甲烷柱層析純化和用甲醇重結(jié)晶后，得到35毫克非晶形黃色固體(得率為51％)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.09(1H，s)，8.32(2H，s)，8.18(2H，bs)，7.74(4H，dd，J＝11.5，9.3Hz)，7.27(2H，s)，2.15(6H，s).IR(KBr)3378，3342，3260，3160，1625，1594，1560，1518，1443，1342，1160cm-1.HRFABMS計(jì)算值C17H18N5O3S2(MH+)404.0851.實(shí)測值404.0840.分析計(jì)算值C17H17N5O3S2·0.4H2O·0.3MeOHC，49.44；H，4.56；N，16.66；S，15.26.實(shí)測值C，49.13；H，4.31；N，16.61；S，15.10.實(shí)施例C(60)[4-氨基-2-(1H)-苯并咪唑-6-基氨基-噻唑-5-基]-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮根據(jù)鄰-硝基-苯乙酮(Reynolds等人，Org.Syn.Coll.，IV卷(1963)，708-710頁)的方法，制備結(jié)構(gòu)式為的2′，6′-二甲基苯乙酮。2，6-二甲基苯甲酸(3.00克，20.0毫摩爾)提供了2.56克(得率為86％)的黃色油，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.16(1H，t，J＝7.2Hz)，7.02(2H，d，J＝7.2Hz)，2.48(3H，s)，2.25(6H，s).用類似于2-溴-2′-碘-苯乙酮(見實(shí)施例C(12))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的2-溴-2′，6′-二甲基-苯乙酮。2′，6′-二甲基苯乙酮(1.50克，10.1毫摩爾)提供了2.04克的澄清油(得率為89％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.21(1H，t，J＝7.2Hz)，7.05(2H，t，J＝7.2Hz)，4.29(2H，s)，2.26(6H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2-溴-2′，6′-二甲基-苯乙酮得到一黃色固體(得率為71％)，其在185℃以上分解。1HNMR(DMSO-d6)δ12.41(1H，bs)，10.67(1H，bs)，8.17(1H，s)，7.99(2H，s)，7.60(1H，s)，7.52(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，7.12(1H，d，J＝7.1Hz)，7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，2.15(6H，s).HRFABMS(MH+)計(jì)算值364.1232.實(shí)測值364.1227.分析計(jì)算值C19H17N5OS·0.3CH3OHC，62.14；H，4.92；N，18.77；S，8.60實(shí)測值C，62.43；H，5.15；N，18.91；S，8.60.實(shí)施例C(61)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2-甲基-6-硝基-苯基)-甲酮根據(jù)鄰-硝基-苯乙酮(見Reynolds等人，Org.Syn.Coll.，IV卷(1963)，708-710頁)的方法，制備結(jié)構(gòu)式為的2′-甲基-6′-硝基-苯乙酮。2-甲基-6-硝基苯甲酸(15.0克，82.8毫摩爾)提供了14.7克(得率為99％)的黃色油，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，d，J＝7.5Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.4，7.5Hz)，2.56(3H，s)，2.35(3H，s).用類似于5-溴乙酰-4-甲基-1H-咪唑(見實(shí)施例C(40))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的2-溴-2′-甲基-6′-硝基-苯乙酮。粗品2′-甲基-6′-硝基苯乙酮(1.56克，8.72毫升)得到2.17克的白色固體(得率為97％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，7.52(1H，d，t＝7.8Hz)，4.33(2H，s)，2.40(3H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2-溴-2′-甲基-6′-硝基-苯乙酮得到一棕色固體(得率為32％)，其熔點(diǎn)為198-201℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.40(1H，bs)，10.78(1H，bs)，8.17(1H，d，J＝10.6Hz)，8.00(2H，bs)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝7.5Hz)，7.62-7.44(2H，m)，7.19(1H，d，J＝7.5Hz)，2.30(3H，s).HRFABMS(MH+)計(jì)算值395.0926.實(shí)測值395.0920.分析計(jì)算值C18H14N6O3S·0.5H2OC，53.59；H，3.75；N，20.83；S，7.95.實(shí)測值C，53.43；H，3.67；N，20.68；S，7.81.實(shí)施例C(62)[4-氨基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-嗎啉(來自實(shí)施例C(54))和2-溴-2′，6′-二甲基-苯乙酮(來自實(shí)施例C(60))得到一棕色固體(得率為23％)，其熔點(diǎn)為221-223℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.42(1H，s)，7.95(2H，bs)，7.30(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18-7.10(1H，m)，7.02(2H，d，J＝7.5Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，3.72(4H，t，J＝4.8Hz)，3.05(4H，t，J＝4.8Hz)，2.16(6H，s).HRFABMS(M+)計(jì)算值408.1620.實(shí)測值408.1607.分析計(jì)算值C22H24N4O2S·0.75H2OC，62.61.；H，6.09；N，13.28；S，7.60.實(shí)測值C，62.64；H，6.10；N，13.05；S，7.55.實(shí)施例C(63)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-5-基-氨基)-噻唑-5-基]-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲酮首先如下制備結(jié)構(gòu)式為的4-溴乙酰-3，5-二氯吡啶。對3，5-二氯吡啶-4-羧酸(4.00克，20.9毫摩爾；Cale等人，J.Med.Chem.，32卷(1989)，2178-2199頁)、苯(20毫升)、DMF(0.4毫升)和亞硫酰氯(3.80毫升，52.0毫摩爾)的混合物加熱回流60分鐘，使其冷卻至室溫，真空濃縮，懸浮于乙醚(20毫升)中，用三甲基甲硅烷基重氮甲烷的溶液(25毫升，2.0M，在己烷中)仔細(xì)處理。72小時(shí)后，在20分鐘內(nèi)仔細(xì)滴加入48％HBr(18毫升)，開始時(shí)有劇烈的氣體逸出。30分鐘后，用碳酸氫鈉仔細(xì)地使該混合物呈堿性，用乙醚萃取。醚層用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)產(chǎn)生一橙色油，經(jīng)50％二氯甲烷/己烷洗脫劑的柱層析純化，分離出呈黃色油狀的2.50克(51％)3，5-二氯吡啶-4-羰酰氯，它提供了所需的2.00克(36％)淺黃色晶體產(chǎn)物，該產(chǎn)物在室溫下顏色變深，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。NMR(CDCl3)δ8.58(2H，s)，4.37(2H，s).分析計(jì)算值C7H4BrCl2NO·0.02C6H14C，31.60；H，1.59；N，5.18.實(shí)測值C，31.92；H，1.59；N，5.24.基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和4-(溴乙酰)-3，5-二氯吡啶得到一產(chǎn)物，將該產(chǎn)物萃取到10％甲醇/三氯甲烷中并用10％甲醇/三氯甲烷進(jìn)行柱層析，得到198毫克黃色非晶形固體(得率為55％)。分析樣品從乙醇中沉淀出來，其熔點(diǎn)為235-240℃(d)。1HNMR(CD3OD)δ8.60(2H，s)，8.18(1H，s)，7.98(1H，bs)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.30(1H，dd，J＝1.2，8.7Hz).IR(KBr)3183，1608，1544，1461，1427，1355cm-1.HRFABMS計(jì)算值C16H11Cl2N6OS(MH+)405.0092.實(shí)測值405.0079.分析計(jì)算值C16H10Cl2N6OS·1.1H2OC，45.21；H，2.89；N，19.77；Cl，16.68；S，7.54.實(shí)測值C，45.49；H，2.59；N，19.64；Cl，16.62；S，7.43.實(shí)施例C(64)2S-[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-5-基-氨基)-噻唑-5-羰基]-N-苯甲氧甲?；?吡咯烷首先如下制備結(jié)構(gòu)式為的2S-溴乙酰-N-苯甲氧甲酰基-吡咯烷。根據(jù)Aoyama等人，Chem.Pharm.Bull.，29卷(1981)，3249-3255頁所述，用草酰氯和催化量的DMF制備N-苯甲氧甲?；?L-脯氨酸的酰基氯(1.20克，4.80毫摩爾)。在含該粗制?；鹊?℃的THF(5毫升)和MeCN(5毫升)溶液中仔細(xì)滴加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液(5.0毫升，2.0M，在己烷中)，開始時(shí)產(chǎn)生劇烈的氣體逸出。溫?zé)崴眉t色懸浮液，并在室溫下攪拌過夜。然后將棕色混合物冷卻至0℃，用47％HBr(4.1毫升)和乙醚(10毫升)的混合物謹(jǐn)慎處理，開始時(shí)發(fā)生劇烈的氣體逸出。溫?zé)嵩摶旌衔镏潦覝夭⒈?小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)變?yōu)閴A性，用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，并蒸發(fā)得到1.57克(100％)的棕色油，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。NMR(CDCl3)δ7.44-7.24(5H，m)，4.34(1H，d，J＝15.6Hz)，4.27(1H，d，J＝15.6Hz).基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2S-溴乙酰-N-苯甲氧甲酰基-吡咯烷得到一固體產(chǎn)物，使該產(chǎn)物從異丙醇/己烷中沉淀出來兩次，得到154毫克黃色非晶形固體(得率為54％)，其熔點(diǎn)為150-165℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.40(1H，d，J＝7.8Hz)，10.68(1H，d，J＝19.3Hz)，8.20(1H，d，J＝10.6Hz)，8.10-7.70(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝8.7，34.8Hz)，7.45-7.05(5H，m)，5.17-4.80(2H，m)，4.32(1H，d，J＝4.9Hz)，4.30-4.18(1H，bm)，2.33-1.70(2H，bm).IR(KBr)3278，1686，1599，1560，1421，1356，1121cm-1.HRFABMS計(jì)算值C23H23N6O3S(MH+)463.1552.實(shí)測值463.1538.分析計(jì)算值C23H22N6O3S·0.1H2O·0.7iPrOHC，59.53；H，5.53；N，16.60；S，6.33.實(shí)測值C，59.53；H，5.53；N，16.60；S，6.22.實(shí)施例C(65)2S-[4-氨基-2-(4-氨磺酰-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-N-苯甲氧甲?；?吡咯烷基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2S-溴乙酰-N-苯甲氧甲?；?吡咯烷(見實(shí)施例C(64))得到一固體，該固體經(jīng)5％甲醇/三氯甲烷柱層析純化，得到140毫克黃色非晶形固體(得率為46％)，其熔點(diǎn)為150-160℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.05(1H，d，J＝10.0Hz)，7.98(2H，bd，J＝17.1Hz)，7.79(4H，dd，J＝12.1，9.7Hz)，7.41-7.11(5H，m)，5.15-4.89(2H，m)，4.32-4.21(1H，bm)，3.51-3.40(2H，bm)，2.35-2.13(1H，bm)，1.93-1.75(3H，bm).IR(KBr)3288，1686，1598，1550，1527，1420，1157cm-1.HRFABMS計(jì)算值C22H23N5O5S2Cs(M+Cs+)634.0195.實(shí)測值634.0215.分析計(jì)算值C22H23N5O5S2·0.3H2O·0.1CHCl3C，51.15；H，4.60；N，13.50；S，12.36.實(shí)測值C，51.36；H，4.63；N，13.31；S，12.47.實(shí)施例C(66)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2-溴-6-甲基-苯基)-甲酮根據(jù)鄰-硝基-苯乙酮(見Reynolds等人，Org.Syn.Coll.，IV卷(1963)，708-710頁)的方法，制備結(jié)構(gòu)式為的2′-溴-6′-甲基-苯乙酮。從2-甲基-6-溴苯甲酸(3.10克，14.4毫摩爾)得到2.45克(得率為80％)的黃色油，它與以前描述的材料(Swenton等人，J.Org.Chem.，58卷(1993)，3308-3316頁)在1HNMR上相一致，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。用類似于2-溴-2′-碘-苯乙酮(見實(shí)施例C(12))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的2，2′-二溴-6′-甲基-苯乙酮。粗品2′-溴-6′-甲基-苯乙酮(1.00克，4.69毫摩爾)提供了1.48克的黃色油，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.44-7.37(1H，m)，7.21-7.17(2H，m)，4.42(2H，s)，2.31(3H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2，2′-二溴-6′-甲基-苯乙酮得到一棕色固體(得率為32％)，其熔點(diǎn)為208-210℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.43(1H，bs)，10.74(1H，bs)，8.18(1H，s)，8.02(2H，s)，7.75(1H，bs)，7.44(1H，bs)，7.44(1H，d，J＝7.5Hz)，7.28-7.14(3H，m)，2.22(3H，s).ESIMS(MH+)428/430.分析計(jì)算值C18H14N5OSBr·1.0H2OC，48.44；H，3.61；N，15.69；S，7.18；Br，17.90.實(shí)測值C，48.54；H，3.69；N，15.57；S，7.11；Br，17.88.實(shí)施例C(67)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基-聯(lián)苯-2-基)-甲酮如下方式制備結(jié)構(gòu)式為的1-(3-甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙酮。向0℃、氬氣下的含2′-溴-6′-甲基-苯乙酮(來自實(shí)施例C(66)；760毫克，3.58毫摩爾)和Pd(OAc)2(114毫克)的DMF(38毫升)中連續(xù)加入苯基硼酸(495毫克)和2M碳酸鈉水溶液(1.6毫升)。使該混合物在90℃下加熱3小時(shí)，然后用水(50毫升)稀釋，用乙醚(2×100毫升)萃取。將乙醚萃取物濃縮成粗品，用2-5％乙醚/己烷的分步梯度柱層析，獲得670毫克(89％得率)的黃色油，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.44-7.31(5H，m)，7.25-7.19(2H，m)，7.16-7.09(1H，m)，2.33(3H，s)，1.93(3H，s).用類似于2-溴-2′-碘-苯乙酮(見實(shí)施例C(12))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的2-溴乙酰-3-甲基-聯(lián)苯。從1-(3-甲基-聯(lián)苯基-2-基)-乙酮(295毫克，1.40毫摩爾)得到413毫克黃色油，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.48-7.18(8H，m)，4.42(2H，s)，2.38(3H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2-溴-3-甲基-聯(lián)苯得到一黃色固體(得率為49％)，其熔點(diǎn)為184-190℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.13(1H，s)，7.87(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8.7Hz)，7.46-7.39(2H，m)，7.38-7.15(7H，m)，2.35(3H，s).HRFABMS(M+)計(jì)算值426.1389.實(shí)測值426.1374.分析計(jì)算值C24H19N5OS·1.0H2O·0.3CH3CNC，64.82；H，4.84；N，16.29；S，7.03.實(shí)測值C，64.88；H，4.69；N，16.40；S，7.28.實(shí)施例C(68)[4-氨基-2-(4-甲氧基-芐基氨基)-噻唑-5-基]-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。3-溴乙酰-2，5-二甲基-噻吩(來自實(shí)施例C(52))和1-(2-異硫氰酸酯基-乙基)-4-甲氧基-苯得到一白色固體(得率為72％)，其熔點(diǎn)為175℃。1HNMR(DMSO-d6)δ6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，6.74(2H，d，J＝8.7Hz)，6.41(1H，s)，6.24(1H，s)，4.88(2H，s)，3.78(3H，s)，2.40(3H，s)，1.98(3H，s).IR(KBr)3311，2920，1663，1552，1514，1244cm-1.FABMS(MH+)380.分析計(jì)算值C18H19N3O2S2C，57.88；H，5.13；N，11.25；S，17.17.實(shí)測值C，57.97；H，5.11；N，11.33；S，17.28.實(shí)施例C(69){4-氨基-2-[4-嗎啉-4-基-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-嗎啉(來自實(shí)施例C(54))和4-溴乙酰-3，5-二氯-吡啶(來自實(shí)施例C(63))得到一黃色固體(得率為58％)，其熔點(diǎn)為291.5-292.5℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.75(1H，s)，8.71(2H，s)，8.32(1H，bs)，8.01(1H，bs)，7.30(2H，bs)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，3.70(4H，t，J＝4.5Hz)，3.05(4H，t，J＝4.5Hz).FABMS(MH+)450/452分析計(jì)算值C19H17N5O2SCl2C，50.67；H，3.80；N，15.55；S，7.12，Cl，15.74.實(shí)測值C，50.55；H，3.83；N，15.29；S，6.95，Cl，15.47.實(shí)施例C(70){4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲酮首先如下制備結(jié)構(gòu)式為的1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。將1-甲基-哌嗪(4.00克，39.9毫摩爾)和1-氯-4-硝基-苯(3.14克，20.0毫摩爾)的混合物在80℃加熱24小時(shí)，使其冷卻，用水稀釋。用甲醇∶二氯甲烷(20∶80；4×50毫升)萃取水層。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾，減壓濃縮，用乙醇重結(jié)晶，得到3.2克(得率為75％)的黃色固體，其與以前報(bào)道的材料(deSilva等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.2，9卷(1993)，1611-1616頁)在1HNMR上相一致，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。然后，如下制備結(jié)構(gòu)式為的4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯胺。在含1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(2克，9.02毫摩爾)的無水乙醇(30毫升)懸浮液中加入10％Pd-C(250毫克)。在H2氣氛下攪拌所得混合物5小時(shí)，然后使其通過硅藻土層過濾。減壓濃縮該濾液，得到1.7克棕色固體(得率為99％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，6.62(2H，d，J＝8.8Hz)，3.42(2H，bs)，3.15(4H，t，J＝5.0Hz)，2.68(4H，t，J＝5.0Hz)，2.40(3H，s).用類似于實(shí)施例C(41)的1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑的方式制備結(jié)構(gòu)式為的1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪。4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺提供了1.7克(得率為83％)的乳色固體，其熔點(diǎn)為118-120℃(文獻(xiàn)為120-122℃，Galstuckova等人，J.Org.Chem.USSR(英譯文)，5卷(1969)，1121-1124頁)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。其IR光譜與Martvon等人，Chem.Zvesti，27卷(1973)，808-810頁報(bào)道的相一致。1HNMR(CDCl3)δ7.20(2H，d，J＝9.0Hz)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，3.20(4H，dd，J＝5.0，4.7Hz)，2.52(4H，dd，J＝5.0，4.7Hz)，2.24(3H，s).分析計(jì)算值C12H15N3SC，61.77；H，6.48；N，18.01；S，13.69.實(shí)測值C，61.51；H，6.56；N，17.86；S，13.69.用類似于實(shí)施例C(1)的方式制備本標(biāo)題化合物。從1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪和4-溴乙酰-3，5-二氯-吡啶(來自實(shí)施例C(63))得到一固體粗品，經(jīng)乙醇/水重結(jié)晶后得到40毫克棕淺色固體(得率為23％)，其熔點(diǎn)為150-151℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.78(1H，s)，8.70(1H，s)，8.00-8.41(2H，m)，7.24(2H，bs)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，3.08(4H，dd，J＝5.0，4.7Hz)，2.40(4H，dd，J＝5.0，4.7Hz)，2.20(3H，s).IR(KBr)3395，2925，1618，1546，1514，1426，1240cm-1.HRFABMS計(jì)算值C20H21Cl2N6OS(MH+)463.0875.實(shí)測值563.0861.分析計(jì)算值C20H20N6OSCl2·0.6H2O·0.1EtOH·0.05CHCl3C，50.20；H，5.06；N，16.22；S，6.19，Cl，14.71.實(shí)測值C，50.34；H，5.11；N，16.53；S，6.43；Cl，14.74.實(shí)施例C(71){4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氯-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。經(jīng)水/乙醇/二氯甲烷重結(jié)晶后，從1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(來自實(shí)施例C(70))和2-溴-2′，6′-二氯-苯乙酮(來自實(shí)施例C(52))得到2.2克黃色固體(得率為64％)，其熔點(diǎn)為160-162℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.60(1H，s)，8.00(2H，bs)，7.20-7.41(4H，m)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，3.08(4H，dd，J＝5.0，4.7Hz)，2.40(4H，dd，J＝5.0，4.7Hz)，2.18(3H，s).IR(KBr)3394，3164，2942，2810，1610，1546，1427，1242cm-1.HRFABMS計(jì)算值C21H22Cl2N5OS(MH+)462.0922.實(shí)測值462.0906.分析計(jì)算值C21H21N5OSCl2·0.5H2O·1EtOH·0.1CH2Cl2C，52.75；H，5.40；N，13.32；S，6.10，Cl，14.83.實(shí)測值C，53.06；H，5.37；N，13.51；S，6.26；Cl，14.63.實(shí)施例C(72)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(3，5-二溴-噻吩-2-基)-甲酮首先如下制得結(jié)構(gòu)式為的2-乙酰-3，5-二溴-噻吩。在含2，4-二溴噻吩(2.0克，8.27毫摩爾)和乙酰氯(0.82毫升，11.6毫摩爾)的乙醚溶液(3毫升)中，分批加入AlCl3(1.5克，11.2毫摩爾)。4小時(shí)后，加入另一部分乙酰氯和AlCl3，使混合物回流1小時(shí)，然后使其冷卻。用冰仔細(xì)淬滅反應(yīng)，并用乙醚萃取。用活性炭使醚層脫色，用硫酸鎂干燥，使其通過一硅膠層，濃縮得到1.8克深棕色油(得率為77％)，其1HNMR光譜與以前所描述的相一致(見delAgua等人，J.Heterocycl.Chem.，18卷(1981)，1345-1347頁)，直接使用該物質(zhì)而不作進(jìn)一步特性分析。然后用類似于2-溴-2′-碘-苯乙酮(見實(shí)施例C(12))的方式制備結(jié)構(gòu)式為的2-溴乙酰-3，5-二溴-噻吩。從2-乙酰-3，5-二溴-噻吩(220毫克，0.77毫摩爾)得到295毫克深棕色固體，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.13(1H，s)，4.54(2H，s).最后，用類似于實(shí)施例C(1)所用的方式制備本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2-溴乙酰-3，5-二溴-噻吩得到一深棕色固體(得率為50％)，其熔點(diǎn)為261-264℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.50(1H，bs)，10.94(1H，s)，8.27(2H，bs)，8.21(1H，s)，7.87(1H，bs)，7.57(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，s)，7.24(1H，d，J＝8.7Hz).HRFABMS(MH+)計(jì)算值499.8673.實(shí)測值499.8686.分析計(jì)算值C15H9N5OS2Br2·0.5H2OC，35.45；H，1.98；N，13.78；S，12.62；Br，31.45.實(shí)測值C，35.37；H，1.73；N，13.52；S，12.75；Br，31.25.實(shí)施例C(73)4-[4-氨基-5-(3，5-二溴-噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺用類似于實(shí)施例C(1)所用的方式制備本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2-溴乙酰-3，5-二溴-噻吩(來自實(shí)施例C(72))得到一黃色粉末(得率為41％)，其熔點(diǎn)為254-255℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.24(1H，s)，8.31(2H，bs)，7.77(4H，s)，7.40(1H，s)，7.28(2H，s).FABMS(MH+)536/538/540.分析計(jì)算值C14H10N4O3S3Br2C，31.24；H，1.87；N，10.41；S，17.87；Br，29.69.實(shí)測值C，31.08；H，1.90；N，10.16；S，17.69；Br，29.96.實(shí)施例C(74)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮首先如下制備結(jié)構(gòu)式為的1，5-二甲基-1H-咪唑-4-羧酸。將含NaOH(3.86克，96.5毫摩爾)的新鮮水溶液(20毫升)加入含1，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(5.39克，32.0毫摩爾；Ohno等人，Chem.Pharm.Bull.，42卷(1994)，1463-1473頁)的乙醇(20毫升)溶液中。5小時(shí)后，將該混合物冷卻至0℃，用38％HCl酸化至pH3-4。濾出所得白色固體，用少量冷乙醇∶水(1∶1)洗滌，在高真空下干燥，得到3.51克(78％)白色固體，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(D2O)δ8.49(1H，s)，3.73(3H，s)，2.46(3H，s).分析計(jì)算值C6H8N2O2C，51.42；H，5.75；N，19.99.實(shí)測值C，51.52；H，5.78；N，19.98.然后，如下制備結(jié)構(gòu)式為的1，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸N-甲氧基-N-甲基-酰胺。在含1，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸(2.01克，14.4毫摩爾)的DMF(20毫升)混合物中加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸(HATU；6.00克，15.8毫摩爾)和二異丙基乙胺(7.5毫升，43毫摩爾)。5分鐘后，向所得澄清溶液中加入N，O-二甲基羥胺氫氯化物(1.54克，15.79毫摩爾)。1小時(shí)后，使所得黃色溶液在三氯甲烷和水之間分配。用水和鹽水洗滌分離的有機(jī)層，用碳酸鉀干燥，濃縮，然后在高真空下干燥，得到1.88克淺棕色固體(72％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.36(1H，s)，3.81(3H，s)，3.56(3H，s)，3.47(3H，s)，2.45(3H，s).如下制得結(jié)構(gòu)式為的1-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酮。在-78℃的含粗制的1，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸N-甲氧基-N-甲基-酰胺(1.69克，9.21毫摩爾)的THF(55毫升)溶液滴加入含1.4MCH3MgBr的乙醚(8.55毫升，12.0毫摩爾)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝乇?小時(shí)，然后用1NHCl淬滅，用1NNaOH堿化至pH9，減壓濃縮除去THF，用乙酸乙酯(200毫升)萃取。分離有機(jī)層，用碳酸鉀干燥，蒸發(fā)得到1.2克(得率為94％)的黃色固體，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.35(1H，s)，3.57(3H，s)，2.55(3H，s)，2.53(3H，s).然后，如下制得結(jié)構(gòu)式為的2-溴-1-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酮。在0℃的含1-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酮(464毫克，3.36毫摩爾)的HOAc(8.5毫升)中滴加入溴(173微升，3.36毫摩爾)。室溫下放置36小時(shí)后，濾出呈棕色固體的2-溴-1-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酮?dú)滗逅猁}粗品，然后用最少量的水和乙醚洗滌，溶解在三氯甲烷中，冷卻至0℃，用碳酸氫鈉處理，并在低于40℃下減壓濃縮，得到710毫克黃色油(得率為99％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(DMSO-d6)δ8.40(1H，s)，4.68(2H，s)，3.66(3H，s)，2.67(3H，s).最后，用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2-溴-1-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酮得到一深棕色固體(得率為15％)，其熔點(diǎn)為275.5-277℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.42(1H，s)，10.42(1H，s)，8.16(1H，s)，7.94(1H，bs)，7.61-7.30(2H，m)，7.26(1H，dd，J＝8.4，1.9Hz)，3.54(3H，s)，2.51(3H，s).HRFABMS(MH+)計(jì)算值354.1137.實(shí)測值354.1132.分析計(jì)算值C16H15N7OS·0.5H2O·0.8CH3OHC，52.00；H，4.99；N，25.27；S，8.26.實(shí)測值C，52.27；H，4.81；N，25.06；S，8.12.實(shí)施例C(75)[4-氨基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氯-3-硝基-苯基)-甲酮首先如下制得結(jié)構(gòu)式為的2-溴-2′，6′-二氯-3′-硝基-苯乙酮。在室溫下含2′，6′-二氯-3′-硝基-苯乙酮(1.3克，5.6毫摩爾；Breslin等人，J.Med.Chem.，38卷(1995)，771-793頁)的冰醋酸(15毫升)溶液中加入溴(352微升，6.83毫摩爾)。將所得混合物加熱至80℃并加熱1小時(shí)，使其冷卻，并用乙醚稀釋。用冰冷的水(25毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3×25毫升)和鹽水(25毫升)洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到1.7克黃色油(粗品得率為97％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.98(1H，d，J＝8.7Hz)，7.38(1H，d，J＝8.7Hz)，4.40(2H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從2-溴-2′，6′-二氯-3′-硝基-苯乙酮和4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-嗎啉(來自實(shí)施例C(54))得到一固體粗品，經(jīng)用己烷/乙酸乙酯(7030)作為洗脫劑快速柱層析純化后，得到一深棕色泡沫體(得率為52％)，其熔點(diǎn)為170-172℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.70(1H，s)，8.30(1H，s)，8.10(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20-7.30(2H，m)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，3.70(4H，dd，J＝5.0，4.7Hz)，3.06(4H，dd，J＝5.0，4.7Hz).IR(KBr)3289，2966，2848，1634，1542，1425，1343，1225，1108cm-1.HRFABMS計(jì)算值C20H17Cl2N5O4SNa(M+Na+)516.0276.實(shí)測值516.0258.分析計(jì)算值C20H17Cl2N5O4S·0.35CHCl3C，45.59；H，3.26；N，13.06；S，5.98，Cl，20.07.實(shí)測值C，45.33；H，3.37；N，12.96；S，5.93；Cl，20.27.實(shí)施例C(76)4-[4-氨基-5-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-羰基)-噻唑-2-基氨基]苯磺酰胺用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-苯磺酰胺和5-溴乙酰-1，5-二甲基-1H-咪唑(來自實(shí)施例C(74))得到一黃色固體(得率為8％)，其熔點(diǎn)為293-294℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.80(1H，s)，7.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.75(2H，d，J＝9.0Hz)，7.62(1H，s)，7.24(2H，s)，3.56(3H，s)，2.52(3H，s).HRFABMS(M+Na+)計(jì)算值415.0623.實(shí)測值415.0609.分析計(jì)算值C15H16N6O3S2·1.0CH3OH·1.0CHCl3C，42.53；H，4.45；N，18.26；S，13.93.實(shí)測值C，42.57；H，4.41；N，18.18；S，14.07.實(shí)施例C(77)[4-氨基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-嗎啉(來自實(shí)施例C(54))和5-溴乙酰-1，5-二甲基-1H-咪唑(來自實(shí)施例C(74))得到一黃色固體(得率為12％)，其熔點(diǎn)大于300℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.21(1H，s)，7.57(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，3.72(4H，t，J＝4.7Hz)，3.54(3H，s)，3.06(4H，t，J＝4.7Hz)，2.50(3H，s).HRFABMS(M+)計(jì)算值398.1525.實(shí)測值398.1516.分析計(jì)算值C19H22N6O2S·0.2CH3OH·0.2CHCl3C，54.34；H，5.41；N，19.60；S，7.48.實(shí)測值C，54.63；H，5.27；N，19.56；S，7.47.實(shí)施例C(78)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基——5-硝基-噻吩-2-基)-甲酮首先如下制備結(jié)構(gòu)式為的2-乙酰-3-甲基-5-硝基-噻吩。在氬氣下于100℃對含2-溴-3-甲基-5-硝基-噻吩(5.17克，23.3毫摩爾；Spinelli等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.2，(1975)，620-622頁)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(IV)(8.65毫升，25.6毫摩爾)和二氯雙-(三苯基膦)鈀(II)(163毫克，0.23毫摩爾)的甲苯(10.5毫升)加熱2.5小時(shí)。加入5％HCl水溶液(78毫升)，于60℃攪拌該混合物15分鐘，然后在乙醚和水之間分配。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，將濃縮得到的殘余物溶解在乙醚(130毫升)中。滴加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU；2.2當(dāng)量)和含0.1M碘的乙醚溶液，直至顏色持續(xù)數(shù)秒種。使所得溶液通過短的硅膠柱，真空濃縮，得到3.74克(得率為87％)的黃色固體，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.72(1H，s)，2.58(3H，s)，2.57(3H，s).用類似于2-溴-2′-碘-苯乙酮(見實(shí)施例C(12))的方式制備結(jié)構(gòu)式為的2-溴乙酰-3-甲基-5-硝基-噻吩。2-乙酰-3-甲基-5-硝基噻吩(230毫克，1.24毫摩爾)提供了330毫克混濁的黃色油，經(jīng)NMR測定，它含有微量的二溴化副產(chǎn)物，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.75(1H，s)，4.28(2H，s)，2.60(2H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2-溴乙酰-3-甲基-5-硝基-噻吩得到一黃色固體(得率為23％)，其熔點(diǎn)大于300℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.50(1H，d，J＝14.3Hz)，11.01(1H，bs)，8.40(2H，bs)，8.21(1H，s)，8.02(1H，s)，7.63(1H，bs)，7.52(1H，bs)，7.36(1H，d，J＝11.0Hz)，2.33(3H，s).HRFABMS(MH+)計(jì)算值401.0491.實(shí)測值401.0474.分析計(jì)算值C16H12N6O3S2·0.7H2O·0.8CH3OHC，46.00；H，3.81；N，19.16；S，14.62.實(shí)測值C，45.92；H，3.50；N，19.096；S，14.59.實(shí)施例C(79)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲酮首先用類似于2-溴-2′-碘-苯乙酮(見實(shí)施例C(12))的方法制備結(jié)構(gòu)式為的2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮。從2′，6′-二氟苯乙酮(703毫克，4.5毫摩爾)得到1.01克(得1HNMR(CDCl3)δ7.56-7.42(1H，m)，7.07-6.98(2H，m)，4.38(2H，s).率為96％)的淺黃色油，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮得到一黃色晶體(得率為78％)，其熔點(diǎn)為194-200℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.45(1H，s)，10.86(1H，s)，8.19(1H，s)，8.16(2H，bs)，7.80(1H，bs)，7.59-7.44(2H，m)，7.22-7.11(3H，m).HRFABMS(MH+)計(jì)算值372.0731.實(shí)測值372.0725.分析計(jì)算值C17H11N5OSF2·0.5H2OC，53.68；H，3.18；N，18.41；S，8.43.實(shí)測值C，53.73；H，3.14；N，18.32；S，8.53.實(shí)施例C(80){4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(來自實(shí)施例C(70))和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到一黃色固體(得率為71％)，其熔點(diǎn)為168-70℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.62(1H，s)，8.11(2H，bs)，7.54-7.43(1H，m)，7.28(2H，d，J＝7.5Hz)，7.20-7.10(2H，m)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，3.08(4H，t，J＝4.8Hz)，2.41(4H，t，J＝4.8Hz)，2.19(3H，s).IR(KBr)2942，2809，1620，1590，1546，1516，1464，1429，1238，1002cm-1.HRFABMS(MH+)計(jì)算值430.1513.實(shí)測值430.1502.分析計(jì)算值C21H21N5OSF2·0.3H2OC，58.00；H，5.01；N，16.10；S，7.37.實(shí)測值C，57.98；H，4.92；N，16.08；S，7.42.實(shí)施例C(81)({4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。在經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶后，從1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(來自實(shí)施例C(70))和2-溴-2′，6′-二氯-4′-三氟甲基-苯乙酮得到一黃色針狀晶體(得率為68％)，其熔點(diǎn)為239-240℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.00(2H，s)，7.28(2H，bs)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，3.10(4H，dd，J＝5.1，4.7Hz)，2.42(4H，dd，J＝5.1，4.8Hz)，2.20(3H，s).IR(KBr)3377，3283，2942，2813，1598，1542，1513，1425cm-1.FABMS(M+Na+)552.分析計(jì)算值C22H20Cl2F3N5OS·0.8H2O·0.7C6H14C，52.00；H，5.23；N，11.57；S，5.30，Cl，11.72.實(shí)測值C，51.94；H，4.98；N，11.18；S，5.20；Cl，11.48.實(shí)施例C(82)N-{3-[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-羰基]-2，4-二氯-苯基}-乙酰胺首先如下制備結(jié)構(gòu)式為的3′-氨基-2′，6′-二氯-苯乙酮。在含SnCl2·2H2O(7.70克，34.2毫摩爾)的6NHCl水溶液(20毫升)中加入2′，6′-二氯-3′-硝基-苯乙酮(4.00克，17.1毫摩爾；Breslin等人，J.Med.Chem.，38卷(1995)，771-793頁)。對所得混合物加熱回流5小時(shí)，使其冷卻，用無水碳酸鈉仔細(xì)處理。濾出所得白色沉淀，并用三氯甲烷洗滌。保留有機(jī)層，用三氯甲烷(3×50毫升)萃取水層。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾并真空濃縮，得到一黑色的油，用乙酸乙酯∶己烷(20∶80)作為洗脫劑對其進(jìn)行快速柱層析純化。這樣，得到2.6克(得率為75％)的淺棕色油，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，6.70(1H，d，J＝8.7Hz)，4.12(2H，bs)，2.56(3H，s).然后，如下制備結(jié)構(gòu)式為的N-(3-乙酰-2，4-二氯-苯基)-乙酰胺。在含3′-氨基-2′，6′-二氯-苯乙酮(2.40克，11.8毫摩爾)的冰醋酸溶液(25毫升)中加入乙酸酐(5.56毫升，58.8毫摩爾)。對所得混合物加熱回流2小時(shí)，使其冷卻，并用乙醚(100毫升)稀釋。用水(2×50毫升)洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，并與正1HNMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝9.1Hz)，7.62(1H，bs)，7.34(1H，d，J＝9.0Hz)，2.60(3H，s)，2.22(3H，s).庚烷共沸，得到2.3克淺白色固體，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。用類似于2-溴-2′，6′-二氯-3′-硝基-苯乙酮(見實(shí)施例C(75))的方式制備結(jié)構(gòu)式為的N-(3-溴乙酰-2，4-二氯-苯基)-乙酰胺。從N-(3-乙酰-2，4-二氯-苯基)-乙酰胺得到棕灰色油(粗品得率為100％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.48(1H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，bs)，7.38(1H，d，J＝9.0Hz)，4.40(2H，s)，2.2(3H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和N-(3-溴乙酰-2，4-二氯-苯基)-乙酰胺得到一產(chǎn)物，該產(chǎn)物經(jīng)用甲醇∶二氯甲烷(10∶90)至乙酸∶甲醇∶二氯甲烷(1∶10∶90)的分步梯度的快速柱層析純化，得到一黃色泡沫體(得率為56％)，其在200℃以上分解。1HNMR(DMSO-d6)δ9.90(1H，s)，8.20(1H，s)，7.84-7.96(1H，m)，7.68(1H，d，J＝7.4Hz)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，d，J＝8.4Hz)，2.20(3H，s).IR(KBr)3295，1625，1525，1425cm-1.HRFABMS計(jì)算值(MH+)461.0354.實(shí)測值461.0344.分析計(jì)算值C19H15Cl2N6O2S·H2O·3HOAcC，45.53；H，4.28；N，12.74；S，4.86，Cl，10.75.實(shí)測值C，45.93H，4.08；N，12.49；S，4.83；Cl，10.45.實(shí)施例C(83)[4-氨基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基-聯(lián)苯-2-基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-嗎啉(來自實(shí)施例C(54))和2-溴乙酰-3-甲基-聯(lián)苯(來自實(shí)施例C(76))得到一黃色固體(得率為29％)，其熔點(diǎn)為125-35℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.40(1H，s)，7.86(2H，s)，7.42-7.24(9H，m)，7.19(1H，d，J＝7.5Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，3.73(4H，t，J＝4.4Hz)，3.07(4H，t，J＝4.4Hz)，2.26(3H，s).HRFABMS(M+)計(jì)算值471.1855.實(shí)測值471.1839.分析計(jì)算值C27H26N4O2S·1.0CF3CO2HC，59.58；H，4.66；N，9.58；S，5.48.實(shí)測值C，59.41；H，5.01；N，9.26；S，5.18.實(shí)施例C(84)[4-氨基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-溴-6-甲基-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-嗎啉(來自實(shí)施例C(54))和，2，2′-二溴-6′-甲基-苯乙酮(來自實(shí)施例C(66))得到一固體粗品，其經(jīng)甲醇/三氯甲烷研制后得到一黃色固體(得率為22％)，其熔點(diǎn)為105-125℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.57(1H，s)，8.01(2H，bs)，7.46(1H，d，J＝7.5Hz)，7.39-7.18(4H，m)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，3.74(4H，t，J＝4.7Hz)，3.09(4H，t，J＝4.7Hz)，2.20(3H，s).HRFABMS(MH+)計(jì)算值73.0647/475.實(shí)測值473.0657/475.分析計(jì)算值C21H21N4O2SBr·0.7MeOH·0.6CHCl3C，47.60；H，4.37；N，9.98；S，5.71.實(shí)測值C，47.95；H，4.05；N，9.77；S，5.51.實(shí)施例C(85)4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到一淺黃色晶體(得率為69％)，其熔點(diǎn)為258-260℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.20(1H，s)，8.20(2H，bs)，7.79(2H，d，J＝9.0Hz)，7.74(2H，d，J＝9.0Hz)，7.61-7.49(1H，m)，7.26(2H，s)，7.22(1H，d，J＝7.9Hz)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz).IR(KBr)3310，1622，1599，1547，1525，1467，1425，1410，1318，1156cm-1.HRFABMS(MH+)計(jì)算值411.0397.實(shí)測值411.0410.分析計(jì)算值C16H12N4O3S2F2·0.7CH3OHC，46.34；H，3.45；N，12.94；S，14.82.實(shí)測值C，46.19；H，3.12；N，12.83；S，14.94.實(shí)施例C(86)N-(3-{4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-2，4-二氯-苯基)-乙酰胺用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。在用乙醇/三氯甲烷重結(jié)晶后，從1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(來自實(shí)施例C(70))和N-(2-溴乙酰-3-氯-苯基)-乙酰胺(來自實(shí)施例C(82))得到60毫克黃色固體(得率為13％)，其熔點(diǎn)為195-197℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.62(1H，s)，9.62(1H，s)，7.90(1H，bs)，7.78(1H，dd，J＝8.9，4.4Hz)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30(2H，bs)，6.92(2H，d，J＝9.1Hz)，3.08(4H，dd，J＝5.1，4.6Hz)，2.42(4H，dd，J＝5.1，4.6Hz)，2.18(3H，s)，2.08(3H，s).IR(KBr)3260，3025，2801，1666，1613，1525，1437，1382，1299cm-1.HRFABMS.計(jì)算值(M+Na+)541.0956.實(shí)測值541.0970.分析計(jì)算值C23H24Cl2N6O2S·0.5H2O·0.4EtOHC，52.27；H，5.05；N，15.37；S，4.86，Cl，12.97.實(shí)測值C，52.13；H，5.09；N，15.13；S，5.78；Cl，12.96.實(shí)施例C(87){4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-3-甲基-噻吩-2-基-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。在用乙醇/三氯甲烷重結(jié)晶后，從1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(來自實(shí)施例C(70))和2-溴乙酰-3-甲基-噻吩(來自實(shí)施例C(19))得到一深黃色固體(得率為75％)，其熔點(diǎn)為237.0-237.5℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.50(1H，s)，8.10(1H，bs)，7.56(1H，d，J＝5.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96(3H，m)，3.10(4H，dd，J＝5.1，4.7Hz)，2.45(4H，dd，J＝4.9，4.7Hz)，2.38(3H，s)2.24(3H，s).IR(KBr)3484，3319，2943，2809，1593，1546，1414cm-1.HRFABMS.計(jì)算值(MH+)414.1422.實(shí)測值414.1408.分析計(jì)算值C20H23N5OS2·3H2OC，57.34；H，5.68；N，16.72；S，15.31.實(shí)測值C，57.01；H5.72；N，16.41；S，15.34.實(shí)施例C(88)反式-3RS-氨基-4RS-{4-[4-氨基-5-(3，5-二氯吡啶-4-羰基)-噻唑-2-基氨基]苯甲酰}-二氫-呋喃-2-酮用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-苯甲酰-DL-高絲氨酸內(nèi)酯和4-溴乙酰-3，5-二氯吡啶(來自實(shí)施例C(63))得到一產(chǎn)物，該產(chǎn)物經(jīng)用10％甲醇/三氯甲烷作為洗脫劑的柱層析純化后，得到203毫克非晶形黃色固體(得率為79％)，其熔點(diǎn)高于150℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.17(1H，s)，8.89(1H，d，J＝8.0Hz)，8.76(2H，s)，7.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.69(2H，d，J＝8.7Hz)，4.73(1H，q，J＝9.3Hz)，4.42(1H，ddd，J＝8.9，8.7，1.8Hz)，4.27(1H，ddd，J＝10.0，8.7，6.7Hz).HRFABMS.計(jì)算值C20H15Cl2N5O4SNa(M+Na+)514.0120.實(shí)測值514.0133.IR(KBr)3284，1774，1610，1524，1459，1423，1348.1306，1180cm-1.分析計(jì)算值C20H15Cl2N5O4S·0.25H2O·0.6CHCl3C，43.52；H，2.85；N，12.32；Cl，23.70；S，5.64.實(shí)測值C，43.31；H，2.78；N，12.46；Cl，24.07；S，5.63.實(shí)施例C(89)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氯-3-硝基-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。在用1％乙酸/10％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行柱層析后，從2-溴-2′，6′-二氯-3′-硝基-苯乙酮(來自實(shí)施例C(75))和6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)得到一黃色粉末(得率為26％)，其熔點(diǎn)為250-252℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.18(1H，s)，8.00(2H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，d，J＝8.7Hz)，7.52(1H，bd，J＝8.1Hz)，7.24-7.10(2H，m).IR(KBr)3385，1607，1500cm-1.HRFABMS計(jì)算值C17H9Cl2N6O3S(M-H+)447.9930.實(shí)測值447.9930.分析計(jì)算值C17H10Cl2N6O3S·0.1H2O·1MeOH·0.7HOAc·0.1CH2Cl2C，43.30；H，3.35；N，15.54；S，5.93，Cl，14.42.實(shí)測值C，43.26；H，3.01；N，14.74；S，7.14；Cl，14.74.實(shí)施例C(90){4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。在用5-10％甲醇/二氯甲烷作為分步梯度洗脫劑的快速柱層析純化后，3-溴乙酰-2，5-二甲基-噻吩(來自實(shí)施例C(50))和1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(來自實(shí)施例C(70))得到一黃色固體(得率為70％)，其熔點(diǎn)為205-206℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.50(1H，s)，8.00(2H，bs)，7.48(2H，d，J＝8.7Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，6.80(1H，s)，3.10(4H，dd，J＝5.0，4.4Hz)，2.46(4H，t，J＝4.7Hz)，2.42(3H，s)，3.38(3H，s)，2.24(3H，s).IR(KBr)3154，2944，2804，1609，1543，1516，1420，1296cm-1.HRFABMS計(jì)算值C21H26N5OS2(MH+)428.1579.實(shí)測值428.1566.分析計(jì)算值C21H25N5OS2·0.7H2OC，57.30；H，6.04；N，15.91；S，14.57.實(shí)測值C，57.19；H，6.06；N，15.77；S，14.55.實(shí)施例C(91)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氨基-4-溴-2，6-二氯-苯基)-甲酮首先如下制得結(jié)構(gòu)式為的3′-氨基-4′-溴-2′，6′-二氯-苯乙酮。仔細(xì)地用氬氣使乙酸(8.7毫升)中的3′-氨基-2′，6′-二氯-苯乙酮(來自實(shí)施例C(82)；2.15克，11.3毫摩爾)脫氣并冷卻至0℃，加入溴，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?.5小時(shí)后，用冰/水稀釋混合物并用乙醚萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合并的醚層，用碳酸鈉干燥，蒸發(fā)得到2.87克棕色固體(得率為90％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。用類似于5-溴乙酰-4-甲基-1H-咪唑(實(shí)施例C(40))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的3′-氨基-2，4′-二溴-2′，6′-二氯-苯乙酮。在用2.5-5％二氯甲烷/己烷的分步梯度進(jìn)行柱層析后，3′-氨基-4′-溴-2′，6′-二氯-苯乙酮提供了725毫克白色固體(得率為22％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。以后的級分回收到33％的原料。用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和3′-氨基-2，4′-二溴-2′，6′-二氯-苯乙酮得到一淺黃色晶體(得率為34％)，其熔點(diǎn)為227-230℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.48(1H，bs)，10.85(1H，s)，8.22(1H，s)，8.06(2H，bs)，7.80(1H，bs)，7.34(1H，s)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz)，5.75(2H，s).FABMS(MH+)計(jì)算值498.9333.實(shí)測值498.9312.分析計(jì)算值C17H11N6OSCl2Br·0.8H2OC，39.83；H，2.48；N，16.39；S，6.26.實(shí)測值C，39.92；H，2.43；N，16.26；S，6.14.實(shí)施例C(92)4-[4-氨基-5-(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺用類似于2-溴-2′-碘-苯乙酮(見實(shí)施例C(12))的方式制得結(jié)構(gòu)式為的3-溴乙酰-2，5-二氯-噻吩。從3-乙酰-2，5-二氯噻吩(2.0克，10.2毫摩爾)得到2.9克黃色油(得率為100％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.25(1H，s)，4.40(2H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-苯磺酰胺和3-溴乙酰-2，5-二氯-噻吩得到黃色固體(得率為65％)，其熔點(diǎn)為274-276℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.20(1H，s)，8.24(2H，bs)，7.80(4H，s)，7.33(1H，s)，7.31(2H，s).FABMS(MH+)449/451.分析計(jì)算值C14H10N4O3S3Cl2C，37.42；H，2.24；N，12.47；S，21.41；Cl，15.78.實(shí)測值C，37.56；H，2.19；N，12.39；S，21.29；Cl，15.71.實(shí)施例C(93)[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。在用THF沉淀后，從6-異硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(見Boev等人，Pharm.Chem.J.(英譯文)，24卷(1990)，818-822頁)和3-溴乙酰-2，5-二氯-噻吩(來自實(shí)施例C(92))得到一非晶形黃色固體(得率為52％)，其熔點(diǎn)大于300℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.52(1H，bs)，10.89(1H，s)，8.26(1H，s)，8.21(2H，bs)，7.90(1H，bs)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，s)，7.27(1H，d，J＝8.4Hz).ESIMS(MH+)410/412.分析計(jì)算值C15H9N5OS2Cl2·0.1HCl·0.6THFC，45.71；H，3.06；N，15.32；S，14.03；Cl，16.28.實(shí)測值C，45.84；H，2.83；N，15.01；S，14.27；Cl，16.00.實(shí)施例C(94){4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲基-5-硝基-噻吩-2-基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。在用乙醇水溶液沉淀后，從1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(來自實(shí)施例C(70))和2-溴乙酰-3-甲基-5-硝基-噻吩(來自實(shí)施例C(78))得到一非晶形深棕色固體(得率為64％)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.88(1H，s)，8.38(2H，bs)，8.04(1H，s)，7.38(2H，d，J＝9.0Hz)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，3.35(4H，bs)，3.15(4H，bs)，2.34(3H，s)，2.28(3H，s).HRFABMS(MH+)計(jì)算值459.1273.實(shí)測值459.1259.分析計(jì)算值C20H22N6O3S2·0.8H2O·0.2EtOHC，50.81；H，5.18；N，17.43；S，13.30.實(shí)測值C，50.94；H，4.98；N，17.13；S，13.55.實(shí)施例C(95)4-[4-氨基-5-(3-甲基-5-硝基-噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2-溴乙酰-3-甲基-5-硝基-噻吩(來自實(shí)施例C(78))得到一深棕色固體(得率為34％)，其熔點(diǎn)為268-269℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.31(1H，s)，8.46(2H，bs)，8.08(1H，s)，7.81(4H，s)，7.32(2H，s)，2.38(3H，s).分析計(jì)算值C15H13N5O5S3C，40.99；H，2.98；N，15.94；S，21.89.實(shí)測值C，41.11；H，2.95；N，15.66；S，21.70.實(shí)施例C(96)(3-氨基-4-溴-2，6-二氯-苯基)-{4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。在用乙醇重結(jié)晶后，從1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(來自實(shí)施例C(70))和3′-氨基-2，4′-二溴-2′，6′-二氯-苯乙酮(來自實(shí)施例C(91))得到一黃色粉末(得率為43％)，其熔點(diǎn)為180-182℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.61(1H，s)，8.01(2H，bs)，7.59(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.7Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，5.74(2H，s)，3.11(4H，bs)，2.45(4H，bs)，2.23(3H，s).HRFABMS(MH+)計(jì)算值555.0136/557/559.實(shí)測值555.0122/557/559.分析計(jì)算值C21H21N6OSCl2Br·0.7H2O·0.6EtOHC，44.70；H，4.39；N，14.09；S，5.38.實(shí)測值C，44.84；H，4.18；N，13.95；S，5.27.實(shí)施例C(97)2-[4-(1-乙酰-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-4-氨基-噻唑-5-基-(2，6-二氯苯基)-甲酮首先用類似于N-(3-乙酰-2，4-二氯-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例C(82))的方式制得結(jié)構(gòu)式為的1-乙酰-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。從1-(4-硝基-苯基)-哌嗪得到一黃色固體(得率為83％)，其與以前報(bào)道的材料在1HNMR上相一致(Katz等人，J.Amer.Chem.Soc.，111卷(1989)，7554-7557頁)。用類似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實(shí)施例C(82))的方式制得結(jié)構(gòu)式為的1-乙酰-4-(4-氨基-苯基)-哌嗪。從1-乙酰-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪得到一淺白色粉末(粗品得率為100％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ6.85(2H，d，J＝8.7Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，3.78(2H，dd，J＝5.3，5.0Hz)，3.62(2H，t，J＝5.3，5.0Hz)，3.62(2H，dd，J＝5.3，5.0Hz)，2.98-3.10(4H，m)，2.18(3H，s).用類似于1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑(實(shí)施例C(14))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的1-乙酰-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪。從1-乙酰-4-(4-氨基-苯基)-哌嗪得到一乳色粉末(得率為88％)。1HNMR(CDCl3)δ7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，3.78(2H，dd，J＝5.1，5.3Hz)，3.64(2H，dd，J＝4.9，5.3Hz)，3.16-3.27(4H，m)，2.10(3H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所述的方式制備本標(biāo)題化合物。從2-溴-2′，6′-二氯-苯乙酮(來自實(shí)施例C(52))和1-乙酰-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪得到一粗品，將該粗品從已烷中沉淀出來，得到一乳色固體(得率為37％)，其熔點(diǎn)為265-267℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.60(1H，bs)，8.02(2H，bs)，7.50(2H，d，J＝1.9Hz)，7.42(1H，m)，7.38(2H，bs)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，3.60(4H，s)，3.20-3.10(4H，m)，2.00(3H，s).IR(KBr)3377，3166，1601，1542，11425cm-1.HRFABMS計(jì)算值C22H22Cl2N5O2S(MH+)490.0871.實(shí)測值490.0858.分析計(jì)算值C22H21Cl2N5O2S·0.16H2O·0.1C6H14C，54.08；H，4.56；Cl，14.13；N，13.95；S，6.39.實(shí)測值C，53.88；H，4.32；Cl，14.46；N，14.28；S，6.54.實(shí)施例C(98)2-[4-(1-乙酰-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-4-氨基-噻唑-5-基-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方式制備本標(biāo)題化合物。從1-乙酰-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪(來自實(shí)施例C(97))和2-溴乙酰-3-甲基-噻吩(來自實(shí)施例C(19))得到一黃色固體(得率為37％)，其熔點(diǎn)為290-292℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.60(1H，bs)，8.10(2H，bs)，7.48(1H，d，J＝5.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.7Hz)，6.96-7.04(2H，m)，3.60(4H，s)，3.18(2H，bs)，3.12(2H，bs)，2.40(3H，s)，2.02(3H，s).IR(KBr)3377，3166，1633，1601，1542，1425，1225cm-1.分析計(jì)算值C21H23N5O2S·1H2OC，56.89；H，5.27；N，15.80；S，14.46.實(shí)測值C，56.98；H，5.27；N，15.72；S，14.35.實(shí)施例C(99)4-[4-氨基-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺用類似于2-溴-2′-碘-苯乙酮(見實(shí)施例C(12))的方式制得結(jié)構(gòu)式為的2-溴-2′-氟-6′-三氟甲基-苯乙酮。從2′-氟-6′-(三氟甲基)-苯乙酮(745毫克，3.61毫摩爾)得到1.05克黃色油，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.69-7.52(2H，m)，7.44-7.35(1H，m)，4.42(3H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方式制備本標(biāo)題化合物。4-異硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2-溴-2′-氟-6′-三氟甲基-苯乙酮粗品得到一淺黃色固體(得率為21％)，其熔點(diǎn)為290-292℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.15(1H，s)，8.20(2H，bs)，7.83-7.68(7H，m)，7.31(2H，s).分析計(jì)算值C17H12N4O3S2F4C，44.35；H，2.63；N，12.17；S，13.93.實(shí)測值C，44.42；H，2.64；N，12.13；S，13.94.實(shí)施例C(100){4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(來自實(shí)施例C(70))和2-溴-2′-氟-6′-三氟甲基-苯乙酮(來自實(shí)施例C(99))得到一粗品，用乙醇對該粗品進(jìn)行重結(jié)晶，得到一黃色粉末(得率為74％)，其熔點(diǎn)為155-158℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.62(1H，s)，8.06(2H，bs)，7.72-7.62(3H，m)，7.10(2H，d，J＝8.7Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，3.11(4H，bs)，2.45(4H，bs)，2.22(3H，s).HRFABMS(MH+)計(jì)算值480.1481.實(shí)測值480.1468.分析計(jì)算值C22H21N5OSF4·1.0EtOHC，54.84；H，5.18；N，13.33；S，6.10.實(shí)測值C，55.11；H，5.11；N，13.31；S，6.00.實(shí)施例C(101)4-氨基-2-[4-(1-叔-丁氧羰基-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基-(2，6-二氟苯基)-甲酮首先如下制得結(jié)構(gòu)式為的1-叔-丁氧羰基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。在含1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(2.00克，9.65毫摩爾)的二噁烷(30毫升)懸浮液中加入二異丙基乙胺(1.48毫升，10.6毫摩爾)和焦碳酸二叔丁酯(di-t-butyldicarbonate)(2.10克，9.65毫摩爾)。12小時(shí)后，將該混合物倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾并真空濃縮，得到一黃色固體，其經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶后得到2.2克黃色針狀晶體。它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.20(2H，d，J＝9.3Hz)，6.82(2H，d，J＝9.3Hz)，3.58-3.64(4H，m)，3.28-3.44(4H，m)，1.54(9H，s).用類似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實(shí)施例C(70))的方法制備結(jié)構(gòu)式為的1-(4-氨基-苯基)-4-叔-丁氧羰基-哌嗪。從1-叔-丁氧羰基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪得到一淺棕色凝膠(得率為100％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，6.67(2H，d，J＝8.8Hz)，3.58(4H，dd，J＝5.1，5.0Hz)，2.97(4H，dd，J＝5.2，4.8Hz)，1.52(9H，s).用類似于1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑(實(shí)施例C(41))的方式制備結(jié)構(gòu)式為的1-叔-丁氧羰基-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪。從1-(4-氨基-苯基)-4-叔-丁氧羰基-哌嗪得到乳色針狀晶體(得率為87％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，3.64(4H.t，J＝5.3Hz)，3.24(4H，t，J＝5.3Hz)，1.54(9H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方式制備本標(biāo)題化合物。從1-叔-丁氧羰基-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到一粗品，其經(jīng)乙醇重結(jié)晶后得到一黃色固體(得率為67％)，其熔點(diǎn)為140-143℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.67(1H，s)，8.13(2H，bs)，7.59-7.45(1H，m)，7.35(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23-7.13(2H，m)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，3.46(4H，bs)，3.07(4H，bs)，1.43(9H，s).HRFABMS(MH+)計(jì)算值516.1881.實(shí)測值516.1900.分析計(jì)算值C25H27N5O3SF2·0.8H2O·0.8EtOHC，56.56；H，5.57；N，12.99；S，5.95.實(shí)測值C，56.34；H，5.54；N，12.89；S，5.83.實(shí)施例C(102)4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯甲酰胺首先根據(jù)McKee等人，J.Am.Chem.Soc.，48卷(1946)，2506-2507頁的方法制得結(jié)構(gòu)式為的4-異硫氰酸酯基-苯甲酰胺。在含4-氨基苯甲酰胺(5.00克，36.7毫摩爾)的水(60毫升)和38％HCl水溶液(15毫升)中加入硫光氣(3.08毫升，40.4毫摩爾)。約30分鐘后，濾出所得白色沉淀，用水清洗，并在高真空下干燥，得到4.66克白色粉末(得率為78％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(DMSO-d6)δ8.08(1H，bs)，7.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.51(1H，bs).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-苯甲酰胺和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到一黃色固體(得率為26％)，其熔點(diǎn)為297-298℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.07(1H，s)，8.22(2H，bs)，7.91(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62-7.50(1H，m)，7.31(1H，s)，7.27-7.18(2H，m).分析計(jì)算值C17H12N4O2SF2C，54.54；H，3.23；N，14.97；S，8.57.實(shí)測值C，54.27；H，3.27；N，14.68；S，8.35.實(shí)施例C(103)({4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]苯基}-甲基-氨基)-乙酸叔丁酯首先如下制得結(jié)構(gòu)式為的[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯。在含肌氨酸叔丁酯氫氯化物(2.0克，11毫摩爾)的DMSO(6毫升)溶液中加入4-氟-硝基苯(1.6克，11毫摩爾)和三乙胺(3.4毫升，24毫摩爾)。對所得混合物加熱12小時(shí)。使所得黃色懸浮液冷卻，用水(100毫升)稀釋，并用乙醚(2×100毫升)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾并真空濃縮，得到黃色針狀晶體，用乙醚/己烷對其進(jìn)行重結(jié)晶，得到2.0克黃色針狀晶體，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.18(2H，d，J＝9.3Hz)，6.62(2H，d，J＝9.7Hz)，4.08(2H，s)，3.20(3H，s)，1.42(9H，s).用類似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實(shí)施例C(70))的方式制備結(jié)構(gòu)式為的[(4-氨基-苯基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯。從[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯得到一紅色油(粗品得率為95％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ6.60-6.80(4H，m)，4.08(2H，s)，3.20(2H，bs)，3.80(2H，s)，2.82(3H，s)，1.42(9H，s).用類似于1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑(實(shí)施例C(14))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的[(4-異硫氰酸酯基-苯基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯。從[(4-氨基-苯基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯得到一淺棕色固體(得率為98％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1H(CDCl3)□7.10(2H，d，J＝9.1Hz)，6.52(2H，d，J＝9.1Hz)，3.90(2H，s)，2.92(3H，s)，1.30(9H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制得本標(biāo)題化合物。從[(4-異硫氰酸酯基-苯基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到一乳色粉末(得率為34％)，其熔點(diǎn)為200.0-200.5℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.44-7.56(1H，m)，7.10-7.30(4H，m)，6.62(2H，d，J＝9.0Hz)，4.08(2H，s)，2.95(3H，s)，1.32(9H，s).IR(KBr)3248，3142，2978，1725，1619，1537，1466，1231cm-1.分析計(jì)算值C23H24F2N4O3SC，58.22；H，5.10；N，11.81；S，6.76.實(shí)測值C，58.27；H，5.11；Cl，N，11.53；S，6.63.實(shí)施例C(104)4-氨基-2-[4-(1-叔-丁氧羰基-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。在用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶后，從1-叔-丁氧羰基-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪(來自實(shí)施例C(101))和2-溴乙酰-3-甲基-噻吩(來自實(shí)施例C(19))得到387毫克黃色固體(得率為52％)，其熔點(diǎn)為175-176℃。1HNMR(CDCl3)δ7.00-6.85(4H，m)，3.62(4H，dd，J＝5.3，5.0Hz)，3.18(4H，dd，J＝5.3，5.0Hz)，2.48(3H，s)，1.42(9H，s).IR(KBr)3260，2978，1725，1684，1601，1531，1419，1231cm-1.分析計(jì)算值C24H29N5O3S2C，57.68；H，5.85；N，14.02；S，12.83.實(shí)測值C，57.74；H，5.82；Cl，N，13.95；S，12.95.實(shí)施例C(105)4-氨基-2-[4-(1-叔-丁氧羰基-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基-(2，6-二氯苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從1-叔-丁氧羰基-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪(來自實(shí)施例C(101))和2-溴乙酰-2′，6′-二氯-苯乙酮(來自實(shí)施例C(52))得到一粗品，該粗品經(jīng)甲醇∶二氯甲烷(2.5∶97.5)作為洗脫劑進(jìn)行快速柱層析純化后得到一黃色固體(得率為90％)，其熔點(diǎn)為165-167℃。1HNMR(CDCl3)δ7.22(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，3.60(4H，m)，3.18(4H，m)，1.42(9H，s).IR(KBr)3401，3271，2966，1689，1607，1542，1460，1225cm-1.HRFABMS計(jì)算值C25H28N5O3ClS(MH+)548.1290.實(shí)測值548.1270.分析計(jì)算值C25H27N5O3Cl2S·0.1C6H14C，55.23；H，5.07；N，12.58；Cl，12.74；S，5.76.實(shí)測值C，55.34；H，5.28；N，12.29；Cl，12.48；S，5.58.實(shí)施例C(106)(3-乙酰胺基-2，6-二氯-苯基)-[4-氨基-2-(4-叔-丁氧羰基-哌嗪-1-基)-氨基-噻唑-5-基]-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從1-叔-丁氧羰基-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪(來自實(shí)施例C(101))和N-(3-溴乙酰-2，4-二氯-苯基)-乙酰胺(來自實(shí)施例C(82))得到一淺黃色固體(得率為57％)，其熔點(diǎn)為248-250℃。1HNMR(CDCl3)δ7.20(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，3.54-3.66(4H，m)，3.12-3.22(4H，m)，2.28(3H，s)，1.42(9H，s).IR(KBr)3377，3271，3177，2978，1672，1548，1437，1290，1231cm-1.HRFABMS計(jì)算值C27H31Cl2N6O4S(MH+)605.1505.實(shí)測值605.1528.分析計(jì)算值C27H30Cl2N6O4S·1.3H2OC，51.56；H，5.22；N，13.36；Cl，11.27；S，5.10.實(shí)測值C，51.50；H，5.18；Cl，11.15；N，13.19；S，4.99.實(shí)施例C(107)4-[4-氨基-5-(2，4，6-三氯-苯甲酰)-噻唑-2-基-氨基]-苯磺酰胺首先如下制備結(jié)構(gòu)式為的2，4，6-三氯苯乙酮。該方法改編自Reynolds等人，Org.Syn.Coll.，IV卷(1963)，708-710頁的步驟。在Mg屑(turnings)(283毫克，11.3毫摩爾)和乙醇(0.25毫摩爾)中加入四氯化碳(11微升)。平息隨后的反應(yīng)，然后加入含丙二酸二乙酯(1.71毫升，11.33毫摩爾)的乙醇(0.91毫升)，加入的速度應(yīng)維持反應(yīng)。30分鐘后，使該混合物回流消耗Mg1小時(shí)，然后使其冷卻。將固體物質(zhì)懸浮在乙醚(25毫升)中，并仔細(xì)地加入含2，4，6-三氯苯甲酰氯(2.50克，10.3毫升)的乙醚(5毫升)。3天后，仔細(xì)地加入含硫酸(0.6毫升)的水(10毫升)溶液，使所有固體溶解，并用乙醚(2×10毫升)萃取。用硫酸鎂干燥萃取物并蒸發(fā)成混濁的油，將其置于乙酸(3毫升)、水(2毫升)和硫酸(0.33毫升)中，加熱至回流。7.5小時(shí)后，使該混合物冷卻過夜。用1NNaOH(35毫升)使該混合物呈堿性，并用乙醚萃取(3×10毫升)。用硫酸鎂干燥合并的乙醚層，并蒸發(fā)得到1.80克白色固體(得率為78％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化(以前在Baker等人，J.Chem.Soc.(1941)，796-802頁中有所描述)。用類似于2-溴-2′-碘-苯乙酮(實(shí)施例C(12))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的2-溴-2′，4′，6′-三氯苯乙酮。從2′，4′6′-三氯苯乙酮粗品得到1.27克金色晶體(得率為94％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化(以前在Baker等人，J.Chem.Soc.(1941)，796-802頁中有所描述)。1HNMRδ7.42(2H，s)，4.42(s，2H).用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物，只是采用了過量的叔丁醇鉀(2.2當(dāng)量)。從4-異硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2-溴-2′，4′，6′-三氯苯乙酮得到一深棕色膠質(zhì)，其經(jīng)10％甲醇/三氯甲烷的柱層析純化和用甲醇/三氯甲烷沉淀后，得到96毫克(得率為21％)非晶形淺黃色固體。1HNMR(CD3OD)δ7.87(4H，dd，J＝14.6，9.0Hz)，7.60(2H，s).m(KBr)3312，1593，1545，1459，1421，1161cm-1.ESIMS(MH+)477/479/481.(M-)475/477/479.分析計(jì)算值C16H11Cl3N4O3S2C，40.22；H，2.32；N，11.73；Cl，22.26S，13.42.實(shí)測值C，40.12；H，2.34；N，11.56；Cl，22.41；S，13.43.實(shí)施例C(108)4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺首先如下制備結(jié)構(gòu)式為的4-氨基-N-甲基-苯磺酰胺。在氫氣氣氛下攪拌含N-甲基-4-硝基-苯磺酰胺(2.58克，11.9毫摩爾；Khanna等人，J.Med.Chem.，40卷(1997)，1619-1633頁)和10％Pd/C(250毫克)的甲醇(60毫升)2小時(shí)并過濾。真空濃縮濾液得到2.17克(得率為98％)的無色結(jié)晶片層，它的1HNMR與文獻(xiàn)(Khanna等人，J.Med.Chem.，40卷(1997)，1619-1633頁)中報(bào)道的一致。它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。用類似于4-異硫氰酸酯基-苯甲酰胺(實(shí)施例C(102))的方式制得結(jié)構(gòu)式為的4-異硫氰酸酯基-N-甲基-苯磺酰胺。從4-氨基-N-甲基-苯磺酰胺(2.17克，11.7毫摩爾)得到2.10克(得率為79％)白色絨毛狀粉末，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(DMSO-d6)δ7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61(1H，q，J＝4.9Hz)，2.43(3H，d，J＝4.9Hz).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-N-甲基-苯磺酰胺和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到一粗品，用10％異丙醇/三氯甲烷對其進(jìn)行萃取并用5％甲醇/三氯甲烷進(jìn)行柱層析純化，得到一非晶形黃色粉末(得率為41％)，其在高于200℃時(shí)分解。1HNMR(DMSO-d6)δ11.23(1H，s)，8.33(2H，bs)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63-7.41(1H，m)，7.39(1H，q，J＝5.0Hz)，7.23(2H，t，J＝7.1Hz)，2.41(3H，d，J＝5.0Hz)，HRFABMS(MH+)計(jì)算值425.0554.實(shí)測值425.0566分析計(jì)算值C17H14N4O3S2F2·0.5CH3OHC，47.72；H，3.66；N，12.72；S，14.56.實(shí)測值C，47.56；H，3.52；N，12.72；S，14.77.實(shí)施例C(109)4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺然后如下制得結(jié)構(gòu)式為的4-氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺。在氫氣下攪拌粗制的N，N-二甲基-4-硝基-苯磺酰胺(3.89克，16.9毫摩爾；Khanna等人，J.Med.Chem.，40卷(1997)，1619-1633頁)、10％Pd/C(800毫克)、甲醇(80毫升)和THF(200毫升)6小時(shí)并過濾。真空濃縮濾液，得到3.68克黃色固體，其1HNRM光譜與以前Khanna等人，J.Med.Chem.，40卷(1997)，1619-1633頁描述的相同，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。然后，如下制得結(jié)構(gòu)式為的4-異硫氰酸酯基-N，N-二甲基-苯磺酰胺。在5-10℃的含4-氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(2.0克，10毫摩爾)的丙酮(50毫升)溶液中同時(shí)加入含硫光氣(0.91毫升，12毫摩爾)的丙酮(20毫升)溶液和25％碳酸鈉水溶液(10毫升)。在5-8℃下放置5分鐘后，溫?zé)嵩摶旌衔锊⒃谑覝叵聰嚢璋胄r(shí)。蒸發(fā)溶劑并加入水(70毫升)。濾出所得的淺黃色沉淀，用水清洗，真空干燥，得到2.35克白色粉末(得率為97％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(DMSO-d6)δ7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，2.63(6H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-N，N-二甲基-苯磺酰胺和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到一棕色固體粗品，用乙醇重結(jié)晶后得到一淺棕色晶體(得率為52％)，其熔點(diǎn)為240-242℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.24(1H，s)，8.14(2H，bs)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62-7.49(1H，m)，7.23(1H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，2.59(6H，s).分析計(jì)算值C18H16N4O3S2F2C，49.31；H，3.68；N，12.78；S，14.63.實(shí)測值C，49.29；H，3.71；N，12.68；S.14.50.實(shí)施例C(110)(4-氨基-2-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-噻唑-5基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮首先用類似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯(實(shí)施例C(103))的方式制得結(jié)構(gòu)式為的N-(4-硝基苯基)-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺。從4-氟硝基苯和N，N，N′-三甲基-乙二胺得到一棕色油(粗品得率為87％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.14(2H，d，J＝9.6Hz)，6.64(2H，d，J＝9.3Hz)，3.58(2H，t，J＝7.5Hz)，3.12(3H，s)2.52(2H，t，J＝7.5Hz)，2.32(6H，s).用類似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實(shí)施例C(70))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的N-(4-氨基苯基)-N，N′，N′-乙烷-1，2-二胺。從N-(4-硝基苯基)-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺得到紅棕色的油(粗品得率為92％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ6.62(4H，s)，3.30(2H，dd，J＝7.6，7.4Hz)，2.85(3H，s)，2.47(2H，dd，J＝7.7，7.2Hz)，2.32(6H，s).用類似于1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑(實(shí)施例C(41))的方法制備結(jié)構(gòu)式為的N-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺。從N-(4-氨基苯基)-N，N′，N′-乙烷-1，2-二胺得到一棕色油(粗品得率為75％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.2Hz)，3.99(2H，dd，J＝7.6，7.1Hz)，3.15(1H，bs)，3.02(3H，s)，2.80(6H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從N-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到一粗品，該粗品經(jīng)甲醇∶二氯甲烷(2.5∶97.5-10∶90)分步梯度快速柱層析純化后得到一黃色固體(得率為55％)，其熔點(diǎn)為96-98℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.42-7.55(1H，m)，7.10-7.24(4H，m)，6.64(2H，d，J＝9.0Hz)，2.90(3H，s)，2.38(2H，dd，J＝7.2，6.5Hz)，2.18(6H，s).IR(KBr)3394，3180，2948，2828，1620，1546，1523，1466cm-1.HRFABMS計(jì)算值C21H24F2N5OS(MH+)432.1670.實(shí)測值432.1658.分析計(jì)算值C21H23F2N5OS·0.4H2OC，57.49；H，5.47；N，15.96；S，7.31.實(shí)測值C，57.36；H，5.45；N，15.77；S，7.27.實(shí)施例C(111)2-[4-(1-乙酰-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-4-氨基-噻唑-5-基-(2，6-二氟苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從1-乙酰-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪(來自實(shí)施例C(97))和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到320毫克乳色固體(得率為66％)，其熔點(diǎn)為298℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.44-7.58(1H，m)，7.36(2H，bd，J＝7.2Hz)，7.18(2H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，3.58(4H，bs)，3.00-3.20(4H，m)，2.05(3H，s)IR(KBr)3389，3154，1607，1601，1542，1419，1231cm-1.HRFABMS計(jì)算值C22H21F2N5OSNa(M+Na+)480.1282.實(shí)測值480.1266.分析計(jì)算值C22H21N5O2F2S·0.3H2OC，57.08；H，4.70N，15.13；S，6.93.實(shí)測值C，56.95；H，4.74；N，15.16；S，6.82實(shí)施例C(112)2-[4-(1-乙酰-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-4-氨基-噻唑-5-基-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從1-乙酰-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪(來自實(shí)施例C(97))和3-溴乙酰-2，5-二甲基-噻吩(來自實(shí)施例C(50))得到200毫克淺乳色固體(得率為53％)，其熔點(diǎn)為282-283℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.42(2H，d，J＝9.0Hz)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，6.82(1H，s)，3.60(4H，bs)，3.02-3.20(4H，m)，2.46(3H，s)，2.38(3H，s)，2.05(3H，s).IR(KBr)3401，3166，1637，1601，1542，1425，1231cm-1.HRFABMS計(jì)算值C22H26N5O2S2(MH+)456.1528.實(shí)測值456.1510.分析計(jì)算值C22H25N5O2S2C，57.87；H，5.74；N，15.34；S，14.05.實(shí)測值C，57.85；H，5.53；N，15.23；S，14.20.實(shí)施例C(113)4-[4-氨基-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯甲酰胺用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-苯甲酰胺(來自實(shí)施例C(102))和2-溴-2′-氟-6′-三氟甲基-苯乙酮(來自實(shí)施例C(99))得到一粗品，該粗品經(jīng)8-10％乙醇/三氯甲烷分步梯度的柱層析純化后得到一非晶形黃色固體(得率為14％)，其在145℃以上分解。1HNMR(DMSO-d6)δ8.30(1H，bs)，8.10(1H，bs)，7.94-7.82(3H，m)，7.74-7.62(5H，m)，7.30(1H，s).HRFABMS(MH+)計(jì)算值425.0695.實(shí)測值425.0709.分析計(jì)算值C18H12N4O2SF4·0.9EtOHC，51.05；H，3.76；N，12.03；S，6.88.實(shí)測值C，51.14；H，3.78；N，12.36；S，6.79.實(shí)施例C(114)4-[4-氨基-5-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。從4-異硫氰酸酯基-N-甲基-苯磺酰胺(來自實(shí)施例C(108))和2-溴乙酰-3-甲基-噻吩(來自實(shí)施例C(19))得到一黃色固體(得率為57％)，其熔點(diǎn)為197.0-199.5℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.19(1H，s)，8.24(2H，bs)，7.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，7.65(1H，d，J＝5.0Hz)，7.36(1H，q，J＝6.1Hz)，7.03(1H，d，J＝5.0Hz)，2.42(3H，S)，2.41(3H，d，J＝6.1Hz).HRFABMS(MH+)計(jì)算值409.0463.實(shí)測值409.0474.分析計(jì)算值C16H16N4O3S3·0.4H2OC，46.23；H，4.07；N，13.48；S，23.14.實(shí)測值C，46.28；H，3.98；N，13.38；S，23.08.實(shí)施例C(115)4-[4-氨基-5-(2，4，6-三氟-苯甲酰)-噻唑-2-基-氨基]-苯磺酰胺首先如下制得結(jié)構(gòu)式為的2-氯-2′，4′，6′-三氟苯乙酮。在機(jī)械攪拌的含1，3，5-三氟苯(5.17毫升，50.0毫摩爾)的二氯乙烷(12.5毫升)中小心地逐漸加入AlCl3(13.4克，115毫摩爾)，注意時(shí)間為15分鐘。觀察到有劇烈的暴沸并釋放出HCl氣體。將該混合物仔細(xì)加熱至回流，在45分鐘內(nèi)滴加入氯乙酰氯(6.20克，4.37毫升，55.0毫摩爾)?；亓?小時(shí)后，使該混合物冷卻12小時(shí)，然后仔細(xì)倒入冰/水混合物(約200毫升)中，并用乙醚萃取(3×50毫升)。用10％HCl溶液(2×30毫升)、1NNaOH水溶液(3×30毫升)和鹽水(25毫升)洗滌合并的乙醚層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)獲得5.28克黃色固體(得率為51％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。(從乙醚/己烷結(jié)晶出來的分析樣品得到了黃色的微晶，其熔點(diǎn)為43-45℃)。1HNMR(CDCl3)δ6.81(2H，t，J＝8.4Hz)，4.54(2H，s).IR(KBr)1721，1637，1616，1447，1201，1128，1045cm-1.分析計(jì)算值C8H4ClF3OC，46.07；H，1.93；Cl，17.00.實(shí)測值C，45.92；H，1.95；Cl，16.97.基本上如實(shí)施例C(1)所述制備本標(biāo)題化合物，只是采用過量的叔丁醇鉀(2.2當(dāng)量)。從4-異硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2-氯-2′，4′，6′-三氟苯乙酮得到一紅棕色固體，用5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑對該固體進(jìn)行柱層析純化。用含少量己烷的甲醇/二氯甲烷沉淀后，得到70毫克黃色非晶形粉末(得率為33％)，其在148℃以上分解。1HNMR(CD3OD)δ7.91(1H，s)，7.86(4H，dd，J＝14.9，6.9Hz)，6.99(2H，dd，J＝9.0，7.5Hz).IR(KBr)3278，1602，1549，1425，1155cm-1.HRFABMS.計(jì)算值C16H12F3N4O3S2(MH+)429.0303.實(shí)測值429.0315.分析計(jì)算值C16H11F3N4O3S2·1.1H2OC，42.87；H，2.97；N，12.50；S，14.31.實(shí)測值C，42.98；H，2.73；N，12.12；S，14.48.實(shí)施例C(116){4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮用類似于N-甲基-4-硝基-苯磺酰胺(實(shí)施例C(108)，Khanna等人，J.Med.Chem.，40卷(1997)，1619-1633頁)所用的方法制備結(jié)構(gòu)式為的1-甲基-4-(4-硝基-苯磺酰)-哌嗪。從4-硝基苯磺酰氯和1-甲基哌嗪得到5.1克黃色固體(得率為88％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。用類似于N-甲基-4-氨基-苯磺酰胺(實(shí)施例C(108))所用的方法制備結(jié)構(gòu)式為的4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-苯胺。從1-甲基-4-(4-硝基-苯磺酰)-哌嗪得到一灰色固體(得率為99％)，將該物質(zhì)直接用于下一步而不作進(jìn)一步純化。1HNMR(DMSO-d6)δ7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，6.67(2H，d，J＝8.8Hz)，6.16(2H，bs)，3.30(4H，bs)，3.03(4H，bs)，2.58(3H，s).用類似于4-異硫氰酸酯基-苯甲酰胺(實(shí)施例C(102))的方法制備結(jié)構(gòu)式為的1-(4-異硫氰酸酯基-苯磺酰)-4-甲基-哌嗪。從4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-苯胺得到1.1克(得率為94％)的白色晶體，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.74(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，3.27(4H，bs)，2.77(4H，bs)，2.47(3H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從1-(4-異硫氰酸酯基-苯磺酰)-4-甲基-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到一黃色固體(得率為69％)，其熔點(diǎn)為172-174℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.23(1H，bs)，8.21(2H，bs)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62-7.49(1H，m)，7.22(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，2.87(4H，t，J＝4.5Hz)，2.35(4H，t，J＝4.5Hz)，2.13(3H，s).HRFABMS(MH+)計(jì)算值494.1132.實(shí)測值494.1120.分析計(jì)算值C21H21N5O3S2F2·0.1H2O·0.5CH3OHC，50.50；H，4.57；N，13.70；S，12.54.實(shí)測值C，50.34；H，4.39；N，13.51；S，12.63.實(shí)施例C(117)(4-氨基-2-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-噻唑-5-基)-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。在用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)作為洗脫劑的快速柱層析純化后，從N-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(來自實(shí)施例C(110))和2-溴乙酰-3-甲基-噻吩(來自實(shí)施例C(19))得到一黃色泡沫體(得率為70％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.22(1H，d，J＝5.0Hz)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz)，6.72(1H，d，J＝5.0Hz)，6.58(2H，d，J＝9.0Hz)，3.44(2H，dd，J＝7.7，7.4Hz)，3.00(3H，s)，2.42(3H，s)，2.3(6H，s).IR(KBr)3377，3269，2937，2821，1609，1543，1518，1423cm-1.HRFABMS計(jì)算值C20H26Cl2N5OS2(MH+)416.1579.實(shí)測值416.1594.分析計(jì)算值C20H25Cl2N5OS2·1H2OC，55.40；H，6.28；N，16.15；S，14.71.實(shí)測值C，55.43；H，5.94；N，16.37；S，14.57.實(shí)施例C(118)4-{4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-1-甲基-哌嗪-2-酮首先用類似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯(實(shí)施例C(103))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮。從哌嗪-2-酮(Aspinall等人，J.Amer.Chem.Soc.，62卷(1940)，1202-1204頁)和4-氟硝基苯得到一黃色固體(得率為63％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.10(2H，d，J＝8.8Hz)，6.80(2H，d，J＝9.2Hz)，6.38(1H，bs)，4.10(2H，s)，3.74-2.52(4H，m).然后，如下制得結(jié)構(gòu)式為的1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮。在含4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮(500毫克，2.26毫摩爾)的THF(5毫升)懸浮液中加入NaH(60毫克，2.5毫摩爾)。將該混合物冷卻至0℃，加入碘代甲烷(162微升，2.59毫摩爾)，然后將混合物溫?zé)嶂潦覝亍?2小時(shí)后，真空除去溶劑，得到一黃色膠質(zhì)，用水對其進(jìn)行處理。濾出所得黃色沉淀，用水清洗，在高真空下干燥數(shù)小時(shí)，得到420毫克(得率為79％)。1HNMR(CDCl3)δ8.18(2H，d，J＝9.4Hz)，6.78(2H，d，J＝9.4Hz)，4.08(2H，s)，3.68(2H，dd，J＝4.7，3.6Hz)，3.54(2H，dd，J＝4.9，3.7Hz)，3.02(3H，s).用類似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實(shí)施例C(70))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的4-(4-氨基-苯基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。從1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮得到棕色的膠質(zhì)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ6.78(2H，d，J＝9.0Hz)，6.60(2H，d，J＝9.0Hz)，3.76(2H，s)，3.44(2H，dd，J＝5.8，4.9Hz)，3.20(2H，dd，J＝4.9，4.0Hz)，3.02(3H，s).用類似于1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑(實(shí)施例C(41))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。從4-(4-氨基-苯基)-1-甲基-哌嗪-2-酮得到乳色粉末(得率為85％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，6.80(2H，d，J＝9.0Hz)，3.90(2H，s)，3.50(4H，bs)，3.70(3H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制得本標(biāo)題化合物。從2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))和4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1-甲基-哌嗪-2-酮得到一黃色固體(得率為77％)，其熔點(diǎn)大于300℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.60-7.70(1H，m)，7.48(2H，bd，J＝8.3Hz)，7.31(2H，t，J＝7.9Hz)，7.09(2H，d，J＝9.0Hz)，3.88(2H，s)，3.58(4H，bd，J＝4.4Hz)，3.02(3H，s).分析計(jì)算值C21H19F2N5O2SC，56.88；H，4.32；N，15.79；S，7.23.實(shí)測值C，56.81；H，4.42；N，15.83；S，7.31.實(shí)施例C(119)[4-氨基-2-(4-硫代嗎啉-4-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲酮首先如下制得結(jié)構(gòu)式為的4-硫代嗎啉-4-基-苯胺。在氫氣下攪拌乙酸乙酯(20毫升)和甲醇(20毫升)中的4-(4-硝基-苯基)-硫代嗎啉(1.50克，6.70毫摩爾；Beach等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.2(1984)，217-221頁)和10％Pd/C(200毫克的濕的DeGussa型，50％(重量))過夜，并過濾。真空濃縮該濾液，得到1.28克白色結(jié)晶片層(得率為98％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。用類似于4-異硫氰酸酯基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例C(109))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-硫代嗎啉。從4-硫代嗎啉-4-基-苯胺得到一黃色粉末(得率為83％)。1HNMR(CDCl3)δ7.13(2H，d，J＝9.1Hz)，6.79(2H，d，J＝9.1Hz)，3.59(4H，ddd，J＝5.2，5.0，2.6Hz)，2.72(4H，ddd，J＝5.2，5.0，2.6Hz).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-硫代嗎啉和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到一黃色粉末(得率為51％)，其熔點(diǎn)為128-130℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.64(1H，s)，8.12(2H，bs)，7.56-7.44(1H，m)，7.30(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18(1H，d，J＝7.7Hz)，7.15(1H，d，J＝8.1Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，3.47(2H，dd，J＝5.1，5.0Hz)，2.65(2H，dd，J＝5.1，5.0Hz).HRFABMS(MH+)計(jì)算值433.0968.實(shí)測值433.0980.分析計(jì)算值C20H18N4OS2F2·0.2H2OC，55.08；H，4.25；N，12.85；S，14.71.實(shí)測值C，55.02；H，4.14；N，12.72；S，14.53.實(shí)施例C(120)4-{4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-2-酮用類似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實(shí)施例C(70))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-2-酮。從4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮(來自實(shí)施例C(115))得到淺棕色的油(粗品得率為100％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CD3OD)δ7.02(2H，d，J＝8.7Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，3.81(2H，s)，3.59(2H，dd，J＝5.9，4.8Hz)，3.46(2H，dd，J＝5.9，4.8Hz).用類似于1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑(實(shí)施例C(41))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪-2-酮。從4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-2-酮得到一乳色固體，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ9.00(1H，bs)，8.20(2H，d，J＝9.0Hz)，7.80(2H，d，J＝9.0Hz)，4.50(2H，s)，4.00-4.30(4H，m).用類似于實(shí)施例(1)所述的方法制得本標(biāo)題化合物。從2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))和4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪-2-酮得到黃色固體(得率為56％)，其熔點(diǎn)為280-282℃。1HNMR(DMSO-d6)δ9.12(3H，bs)，8.32-8.44(1H，m)，8.18(2H，bd，J＝6.9Hz)，8.05(2H，t，J＝8.2Hz)，7.78(2H，d，J＝9.0Hz)，4.52(2H，s).HRFABMS計(jì)算值C20H18F2N5O2S(MH+)430.1149.實(shí)測值430.1138.分析計(jì)算值C20H17F2N5O2S·0.3H2OC，55.24；H，4.08；N，16.11；S，7.37.實(shí)測值C，55.24；H，4.10；N，15.87；S，7.34.實(shí)施例C(121){4-氨基-2-[4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮首先如下制得結(jié)構(gòu)式為的1-環(huán)丙基甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。在含1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(2.50克，12.1毫摩爾)的DMF(10毫升)懸浮液中加入無水碳酸鈉(693毫克，6.03毫摩爾)和溴甲基環(huán)丙烷(585微升，6.03毫摩爾)。使該混合物在100℃下加熱過夜，然后使其冷卻，并用水(30毫升)稀釋。用三氯甲烷(3×50毫升)萃取分離的水層。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾，減壓濃縮，得到棕橙色固體，經(jīng)用2.5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑快速柱層析純化后，得到2.65克黃色固體(得率為84％)。它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.11(2H，d，J＝9.5Hz)，3.45(4H，dd，J＝5.3，5.1Hz)，2.65(4H，dd，J＝5.3，5.1Hz)，2.29(2H，d，J＝6.6Hz)，0.84-0.98(1H，m)，0.50-0.58(2H，m)，0.10-0.15(2H，m).用類似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實(shí)施例C(70))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-苯胺。從1-環(huán)丙基甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪得到一紅色固體(粗品得率為99％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ6.85(2H，d，J＝9.9Hz)，6.62(2H，d，J＝8.8Hz)，3.42(2H，bs)，3.10(4H，dd，J＝5.1，4.8Hz)，2.69(4H，dd，J＝5.1，4.9Hz)，2.30(2H，d，J＝6.5Hz)，0.90-0.98(1H，m)，0.50-0.56(2H，m)，0.10-0.15(2H，m).用類似于1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑(實(shí)施例C(41))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的1-環(huán)丙基甲基-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪。從4-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-苯胺得到深棕色的油(粗品得率為95％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ6.80(2H，d，J＝9.0Hz)，6.68(2H，d，J＝9.1Hz)，3.08(4H，bs)，2.55(4H，bs)，2.10(2H，d，J＝6.2Hz)，0.65-0.80(1H，m)，0.42(2H，d，J＝8.0Hz)，0.00(2H，d，J＝4.6Hz).用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制得本標(biāo)題化合物。在用乙醇重結(jié)晶后，從1-環(huán)丙基甲基-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到一黃色固體(得率為17％)，其熔點(diǎn)為215-218℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.60(1H，s)，8.04(2H，bs)，7.46-7.56(1H，m)，7.18-7.20(2H，m)，7.08(2H，dd，J＝8.0，7.7Hz)，6.82(2H，d，J＝9.1Hz)，2.98-3.03(4H，m)，2.47(4H，bs)，2.12(2H，d，J＝6.6Hz)，0.72-0.78(1H，m)，0.34-0.42(2H，m)，0.00-0.12(2H，m).IR(KBr)2917，1620，1513，1428cm-1.HRFABMS計(jì)算值C24H25F2N5OSCs(M+Cs+)602.0802.實(shí)測值602.0818.分析計(jì)算值C24H25F2N5OS·0.5H2O·0.1EtOHC，60.16；H，5.55；N，14.49；S，6.64.實(shí)測值C，59.94；H，5.24；N，14.19；S，6.92.實(shí)施例C(122)[4-氨基-2-(2-吡啶-4-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲酮首先如下制得結(jié)構(gòu)式為的4-吡啶-4-基-苯胺。在氫氣氣氛下攪拌含4-(4-硝基-苯基)-吡啶(600毫克，3.0毫摩爾；Wang等人，J.Phys.Chem.，99卷(1995)，6876-6888頁)和10％Pd/C(100毫克)混合物的乙醇(20毫升)過夜。濾出催化劑，真空濃縮濾液，得到510毫克(得率為100％)的白色固體。1HNMR(CDCl3)δ8.59(2H，dd，J＝6.2，1.6Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，dd，J＝6.2，1.6Hz)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz).如下制得結(jié)構(gòu)式為的4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-吡啶。在0℃、含4-吡啶-4-基-苯胺(200毫克，1.18毫摩爾)的THF(35毫升)中依次滴加入三乙胺(0.33毫升，2.4毫摩爾)和硫光氣(99微升，1.29毫摩爾)。在0℃下放置20分鐘后，然后在室溫下放置10分鐘，蒸發(fā)溶劑。將殘余物懸浮于水中，過濾，用少量水清洗，然后真空干燥，得到240毫克棕色固體(得率為96％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.62(2H，d，J＝6.3Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.45(2H，d，J＝6.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。在用乙醇重結(jié)晶后，從4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-吡啶和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到一棕色粉末(得率為64％)，其熔點(diǎn)大于300℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.08(1H，s)，8.61(2H，d，J＝6.0Hz)，8.25(2H，bs)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(2H，d，J＝6.0Hz)，7.61-7.49(1H，m)，7.23(1H，d，J＝7.7Hz)，7.20(1H，d，J＝8.1Hz).HRFABMS(MH+)計(jì)算值409.0935.實(shí)測值409.0921.分析計(jì)算值C21H14N4OSF2·0.4H2O·0.3EtOHC，60.41；H，3.90；N，13.05；S，7.47.實(shí)測值C，60.51；H，3.65；N，12.69；S，7.86.實(shí)施例C(123){4-氨基-2-[4-(4-氨基甲?；?哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮首先，按照Cain等人，J.Med.Chem.，20卷(1977)，987-996頁的步驟制得結(jié)構(gòu)式為的1-氨基甲?；?4-(4-硝基-苯基)-哌嗪，其中用氰酸鉀處理1-(4-硝基苯基)哌嗪得到705毫克白色固體(得率為99％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ6.71(2H，d，J＝8.6Hz)，6.50(2H，d，J＝8.6Hz)，5.97(2H，bs)，4.58(2H，bs)，3.39(4H，dd，J＝5.1，4.9Hz)，2.82(4H，dd，J＝5.1，4.9Hz).然后，如下制得結(jié)構(gòu)式為的1-(4-氨基-苯基)-4-氨基甲?；?哌嗪。在氫氣下攪拌4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸酰胺(760毫克，3.22毫摩爾)、10％Pd/C(120毫克)、甲醇(20毫升)、和THF(20毫升)的混合物2小時(shí)。過濾除去催化劑，真空濃縮濾液，得到705毫克白色固體(得率為99％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ6.71(2H，d，J＝8.6Hz)，6.50(2H，d，J＝8.6Hz)，5.97(2H，bs)，4.58(2H，bs)，3.39(4H，dd，J＝5.1，4.9Hz)，2.82(4H，dd，J＝5.1，4.9Hz).如下制得結(jié)構(gòu)式為的1-氨基甲酰基-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪。在-35℃、含1-(4-氨基-苯基)-4-氨基甲?；?哌嗪(300毫克，1.36毫摩爾)的THF(30毫升)懸浮液中依次滴加入三乙胺(0.38毫升，2.73毫摩爾)和硫光氣(104微升，1.36毫摩爾)。蒸發(fā)溶劑，用水稀釋焦油狀殘余物。濾出所得的淺棕色固體，用少量水洗滌，真空干燥，得到337毫克棕色粉末(得率為94％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.08(2H，d，J＝9.0Hz)，6.76(2H，d，J＝9.0Hz)，4.45(2H，bs)，3.50(4H，dd，J＝5.4，5.0Hz)，3.15(4H，dd，J＝5.4，5.0Hz).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從1-氨基甲?；?4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到淺灰色的粉末(得率為45％)，其熔點(diǎn)為278.5-279℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.69(1H，s)，8.16(2H，bs)，7.63-7.51(1H，m)，7.38(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21(1H，d，J＝7.9Hz)，7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，6.09(2H，bs)，3.48(2H，t，J＝4.7Hz)，3.11(2H，t，J＝4.7Hz).HRFABMS(M+Na+).計(jì)算值81.1234.實(shí)測值481.1246.分析計(jì)算值C21H20N6O2SF2·0.5H2OC，53.95；H，4.53；N，17.98；S，6.86.實(shí)測值C，53.92；H，4.35；N，17.64；S，6.64.實(shí)施例C(124){4-氨基-2-[4-(3R，4-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮首先如下制得結(jié)構(gòu)式為的3R-甲基-1-(4-硝基-苯基)-哌嗪。使(R)-(-)-2-甲基哌嗪(186毫克，1.86毫摩爾)、1-氟-4-硝基苯(131毫克，0.93毫摩爾)、三乙胺(0.26毫升，1.86毫摩爾)和乙腈(2毫升)回流過夜，然后真空濃縮。將殘余物懸于水中，濾出所得固體，用少量水洗滌，然后真空干燥，得到128毫克淺黃色固體(得率為62％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.12(2H，d，J＝9.5Hz)，6.82(2H，d，J＝9.5Hz)，3.80-3.71(2H，m)，3.18-3.08(1H，m)，3.04-2.88(3H，m)，2.58(1H，dd，J＝12.3，12.3Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz).如下制得結(jié)構(gòu)式為的1，2R-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。使3R-甲基-1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(124毫克，0.56毫摩爾)、甲酸鈉(93毫克，1.37毫摩爾)、甲酸(1.5毫升)和福爾馬林(1.5毫升)的混合物在80℃下攪拌過夜，冷卻，倒入冰/水中，并用三氯甲烷萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到116毫克黃色晶體(得率為71％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.12(2H，d，J＝9.4Hz)，6.82(2H，d，J＝9.4Hz)，3.76(1H，d，J＝12.4Hz)，3.67(1H，d，J＝12.4Hz)，3.14(1H，ddd，J＝12.4，11.7，1.5Hz)，2.90(1H，d，J＝11.7Hz)，2.74(1H，dd，J＝11.7，10.9Hz)，2.40(1H，m)，2.34(3H，s)，2.22(1H，m)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz).如下制得結(jié)構(gòu)式為的4-(3R，4-二甲基-哌嗪-1-基)-苯胺。使1，2R-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(168毫克，0.71毫摩爾)、10％Pd/C(30毫克)和甲醇(10毫升)的混合物在氫氣下攪拌1.5小時(shí)。濾出催化劑，真空濃縮濾液，得到混濁的黃色油，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.75(2H，d，J＝8.8Hz)，3.66-3.32(4H，m)，3.05-2.89(2H，m)，2.63-2.48(2H，m)，2.44-2.36(1H，m)，2.44(3H，s)，1.22(3H，d，J＝6.1Hz).如下制得結(jié)構(gòu)式為的4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1，2R-二甲基-哌嗪。在-35℃的含4-(3R，4-二甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(0.71毫摩爾)的THF(15毫升)中依次滴加入三乙胺(0.20毫升，1.43毫摩爾)和硫光氣(58微升，0.75毫摩爾)。蒸發(fā)該溶劑，使殘余物在三氯甲烷和水之間分配。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并濃縮得到184毫克棕色粉末，經(jīng)NMR測定，它含有微量的三乙胺，但足以直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.12(2H，d，J＝9.1Hz)，6.82(2H，d，J＝9.1Hz)，3.58-3.46(2H，m)，3.13-3.03(2H，m)，2.89-2.75(1H，m)，2.65-2.41(2H，m)，2.49(3H，s)，1.27(3H，d，J＝6.3Hz).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制備本標(biāo)題化合物。從4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1，2R-二甲基-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到黃色的粉末(得率為57％)，其熔點(diǎn)為115-118℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.65(1H，bs)，8.15(2H，bs)，7.62-7.50(1H，m)，7.35(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23(1H，d，J＝7.7Hz)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，3.59-3.49(2H，m)，3.34(3H，s)，2.90-2.72(2H，m)，2.40(1H，t，J＝10.9Hz)，2.28-2.05(2H，m)，1.09(3H，d，J＝6.2Hz)，.HRFABMS(MH+)計(jì)算值444.1670.實(shí)測值444.1656.分析計(jì)算值C22H23N5OSF2·0.8H2O·0.6t-BuOHC，58.33；H，6.14；N，13.94；S，6.38.實(shí)測值C，58.38；H，5.92；N，13.89；S，6.33.實(shí)施例C(125){4-氨基-2-[4-(3S，4-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮按照用于其對映體，4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1，2R-二甲基-哌嗪(實(shí)施例C(124))的路線，制得結(jié)構(gòu)式為的4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1，2S-二甲基-哌嗪。所得黃色粉末顯示出相當(dāng)?shù)腘MR光譜，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1，2S-二甲基-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到一黃色粉末(得率為77％)，其熔點(diǎn)為110-116℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.65(1H，bs)，8.15(2H，bs)，7.62-7.50(1H，m)，7.35(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23(1H，d，J＝7.7Hz)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，3.59-3.49(2H，m)，3.34(3H，s)，2.90-2.72(2H，m)，2.40(1H，t，J＝10.9Hz)，2.28-2.05(2H，m)，1.09(3H，d，J＝6.2Hz).IR(KBr)3386，3274，3168，2970，2807，1620，1589，1547，1517，1464，1429，1238，1001cm-1.HRFABMS(MH+)計(jì)算值444.1670.實(shí)測值444.1659.分析計(jì)算值C22H23N5OSF2·0.7H2O·0.2t-BuOHC，58.15；H，5.65；N，14.87；S，6.81.實(shí)測值C，58.06；H，5.61；N，14.58；S，6.90.實(shí)施例C(126)(4-氨基-2-{4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-噻唑-5-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮首先用類似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]乙酸叔丁酯(實(shí)施例C(103))的方法制備結(jié)構(gòu)式為的N-(4-硝基苯基)-N，N′，N′-三甲基-丙烷-1，3-二胺。從4-氟硝基苯和N，N，N′-三甲基-丙二胺得到黃色的油，在1乇壓力下將其加熱至280℃以除去原料，得到4.26克橙色的油(粗得率為85％)，直接使用該物質(zhì)而不作進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.10(2H，ddd，J＝9.5，8.2，5.3Hz)，6.64(2H，ddd，J＝9.5，8.2，5.3Hz)，3.50(2H，t，J＝7.2Hz)，3.08(3H，s)，2.07(3H，t，J＝6.8Hz)，2.23(6H，s)，1.72-1.82(2H，m).如下制得結(jié)構(gòu)式為的N-(4-氨基苯基)-N，N′，N′-丙烷-1，3-二胺。將N-(4-硝基苯基)-N，N′，N′-三甲基-丙烷-1，3-二胺(1..72克，7.25毫摩爾)、氯化錫(II)二水合物(8.05克，36.2毫摩爾)、二噁烷(25毫升)和乙醇(5毫升)加熱回流3.5小時(shí)，然后使其冷卻。在所得混合物中加入飽和碳酸鈉水溶液，直至沒有觀察到有氣體釋放。加入硅藻土以助隨后的過濾。用甲醇清洗固體，減壓濃縮濾液，并用10％甲醇/三氯甲烷(4x)萃取。用鹽水洗滌合并的萃取物，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到一黑色的油，經(jīng)氧化鋁(中性，活性I)和1％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑的柱層析純化后，得到0.39克(得率為26％)變深棕色的油，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ6.67(4H，dd，J＝9.0，8.6Hz)，3.22(2H，t，J＝7.2Hz)，2.82(3H，s)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.23(6H，s)，1.70(2H，p，J＝7.4Hz).用類似于4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1，2R-二甲基-哌嗪(實(shí)施例C(124))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的N-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-N，N′，N′-三甲基-丙烷-1，3-二胺。從N-(4-氨基苯基)-N，N′，N′-丙烷-1，3-二胺得到黑色的油(粗品得率為86％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.09(2H，d，J＝9.0Hz)，6.59(2H，d，J＝9.0Hz)，3.38(2H，J＝7.2Hz)，2.94(3H，s)，2.36(2H，t，J＝7.2Hz)，2.29(6H，s)，1.78(2H，p，J＝7.2Hz).IR(KBr)2127，1605，1514，1379cm-1.用類似于實(shí)施例C(1)的方法制得本標(biāo)題化合物。從N-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-N，N，N-三甲基-丙烷-1，3-二胺和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到棕色的油，經(jīng)7-14％甲醇/三氯甲烷分步梯度快速柱層析純化并從二氯甲烷/己烷沉淀以后，得到非晶形黃色固體(得率為51％)，其熔點(diǎn)為115-120℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.50(1H，bs)，8.05(2H，bs)，7.50(1H，ddd，J＝15.3，8.4，6.7Hz)，7.10-7.35(4H，m)，6.68(2H，d，J＝9.1Hz)，2.84(3H，s)，2.27(2H，t，J＝7.2Hz)，2.16(6H，s)，1.61(2H，p，J＝7.3Hz).IR(KBr)3393，3279，3165，2951，1619，1545，1524，1462，1436cm-1.HRFABMS計(jì)算值C22H26F2N5OS(MH+)446.1826.實(shí)測值446.1810.分析計(jì)算值C21H23F2N5OS·0.8H2O·0.4C6H14C，59.28；H，6.56；N，14.16；S，6.49.實(shí)測值C，59.37；H，6.31；N，13.76；S，6.26.實(shí)施例C(127)(2，6-二氟-苯基)-{2-[4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲酮用類似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯(實(shí)施例C(103))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的1-(4-硝基-苯基)-4-吡啶-4-基-哌嗪。從4-氟硝基苯和1-(4-吡啶基)哌嗪(Ratous等人，J.Med.Chem.，8卷(1965)，104-107頁)得到棕色粉末(得率為27％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CD3OD)δ8.20(2H，d，J＝5.0Hz)，8.08(2H，d，J＝9.4Hz)，7.04(2H，d，J＝9.5Hz)，3.62-3.68(4H，m)，3.50-3.56(4H，m).用類似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實(shí)施例C(70))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-苯胺。從1-(4-硝基-苯基)-4-吡啶-4-基-哌嗪得到棕色粉末(粗品得率為100％，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CD3OD)δ8.16(2H，d，J＝6.7Hz)，6.90(4H，bd，J＝8.9Hz)，6.74(2H，d，J＝6.6Hz)，3.56(4H，dd，J＝5.3，5.0Hz)，3.14(4H，dd，J＝5.0，4.2Hz).如下制得結(jié)構(gòu)式為的1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-吡啶-4-基-哌嗪。在含4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-苯胺(2.00克，7.86毫摩爾)的10％HCl水溶液(10毫升)中，加入硫光氣(720微升，9.43毫摩爾)。0.5小時(shí)后，濾出所得黃色沉淀物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，在高真空下干燥，得到1.9克(得率為82％)的黃色粉末，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(DMSO-d6)δ6.73(4H，d，J＝8.8Hz)，6.51(4H，d，J＝8.8Hz)，3.32(4H，bs)，3.29(4H，bs).用類似于實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。在用含少量DMSO的甲醇/三氯甲烷重結(jié)晶后，從1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-吡啶-4-基-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到淺褐色粉末(得率為30％)，其熔點(diǎn)為155-157℃1HNMR(DMSO-d6)δ8.16(2H，d，J＝6.0Hz)，8.04(1H，bs)，7.40-7.52(1H，m)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，t，J＝7.7Hz)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，6.85(2H，d，J＝5.5Hz)，3.60(4H，bs).HRFABMS計(jì)算值C25H23F2N6OS(MH+)493.1622.實(shí)測值493.1606.分析計(jì)算值C25H22F2N6OS·0.7MeOH·0.1CHCl3·0.1DMSOC，58.40；H，4.81；N，15.72；S，6.60.實(shí)測值C，58.38；H，4.50；N，15.37；S，7.00.實(shí)施例C(128){4-氨基-2-[4-(1-甲基-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷-4-基(diazepan-4-yl))-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮用類似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯(實(shí)施例C(103))的方法制備結(jié)構(gòu)式為的1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(diazepane)。從1-甲基-高哌嗪(homopiperazine)得到黃色粉末(得率為93％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.12(2H，d，J＝9.5Hz)，6.64(2H，d，J＝9.5Hz)，3.56-3.70(4H，m)，2.74(2H，dd，J＝4.9，3.3Hz)，2.58(2H，dd，J＝5.6，5.4Hz)，2.40(3H，s)，2.00-2.08(2H，m).用類似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實(shí)施例C(70))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯胺。從1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷得到紫色的油(粗品得率為100％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ6.68(2H，d，J＝12.2Hz)，6.60(2H，d，J＝6.8Hz)，3.52(2H，dd，J＝4.8，4.7Hz)，3.43(2H，t，J＝6.3Hz)，2.71(2H，dd，J＝4.9，4.7Hz)，2.58(2H，dd，J＝5.5，5.4Hz)，2.38(3H，s)，1.95-2.04(1H，m).用類似于1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑(實(shí)施例C(41))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷。從4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-苯胺得到一粗品，該粗品經(jīng)三氯甲烷萃取后最終得到黑色的油(粗品得率為為85％)。該材料可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，6.56(2H，d，J＝9.0Hz)，3.54(2H，dd，J＝4.8，4.8Hz)，3.45(2H，t，J＝6.3Hz)，2.67(2H，dd，J＝4.9，4.8Hz)，2.53(2H，dd，J＝5.6，5.4Hz)，2.36(3H，s)，1.97(2H，p，J＝5.7Hz).用類似于實(shí)施例C(1)的方法制備本標(biāo)題化合物。在用沸騰的乙醇結(jié)晶后，從1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到淺褐色粉末(得率為26％)，其熔點(diǎn)為138-140℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.05(1H，s)，7.42-7.52(1H，m)，7.10-7.22(4H，m)，6.64(2H，d，J＝9.1Hz)，3.36-3.52(4H，m)，2.58(2H，dd，J＝4.8，4.7Hz)，2.42(2H，dd，J＝5.6，5.4Hz)，2.25(3H，s)，1.82-1.92(2H，m).HRFABMS計(jì)算值C22H24F2N5OS(MH+)444.1670.實(shí)測值444.1656.分析計(jì)算值C22H23F2N5OS·0.5H2O·0.8EtOHC，57.92；H，5.93；N，14.31；S，6.55.實(shí)測值C，58.05；H，5.69；N，14.15；S，6.55.實(shí)施例C(129)3-({4-[4-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰)-噻唑-2-基-氨基]-苯基}-甲基氨基)-丙腈如下制得結(jié)構(gòu)式為的3-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-丙腈。將氫氧化芐基三甲銨(7.23毫升的40％溶液，在甲醇中)加入含N-甲基-4-硝基苯胺(5.00克，32.9毫摩爾)和丙烯腈(7.23毫升)的二噁烷(80毫升)懸浮液中。使所得溶液在55℃下加熱3.5小時(shí)，然后倒入水中，用含20％異丙醇的氯仿萃取。用水洗滌分離出的有機(jī)層，用碳酸鉀干燥，并濃縮成黃色固體的懸浮液，用乙醚稀釋該懸浮液。濾出固體真空干燥，得到6.15克(得率為91％)的黃色固體，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.17(2H，d，J＝9.4Hz)，6.66(2H，d，J＝9.4Hz)，3.82(2H，t，J＝6.7Hz)，3.19(3H，s)，2.66(2H，t，J＝6.7Hz).用類似于4-(3S，4-二甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實(shí)施例C(134))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的3-[(4-氨基-苯基)-甲基-氨基]-丙腈。從3-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-丙腈得到一棕色的油(得率為100％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ6.68(4H，s)，3.57(2H，t，J＝7.0Hz)，2.90(3H，s)，2.51(2H，t，J＝7.0Hz).用類似于4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-1，2S-二甲基-哌嗪(實(shí)施例C(134))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的3-[(4-異硫氰酸酯基-苯基)-甲基-氨基]-丙腈。從3-[(4-氨基-苯基)-甲基-氨基]-丙腈得到棕色固體(得率為95％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.15(2H，d，J＝9.1Hz)，6.62(2H，d，J＝9.1Hz)，3.72(2H，t，J＝6.8Hz)，3.05(3H，s)，2.58(2H，t，J＝6.8Hz).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從3-[4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-甲基氨基]-丙腈和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到非晶形黃色粉末(得率為66％)，其熔點(diǎn)為120-130℃(分解)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.52(1H，bs)，8.10(2H，bs)，7.49(1H，ddd，J＝15.3，8.2，6.7Hz)，7.26(2H，bd，J＝8.2Hz)，7.15(2H，dd，J＝8.1，7.7Hz)，6.76(2H，d，J＝9.1Hz)，3.63(2H，t，J＝6.7Hz)，2.91(3H，s)，2.69(2H，t，J＝6.7Hz).IR(KBr)3417，3309，1618，1548，1523，1463，1436，1376，1356，1234，1001cm-1.HRFABMS計(jì)算值C20H17N5OSF2Na(M+Na+)436.1020.實(shí)測值436.1030.分析計(jì)算值C20H17N5OSF2·0.2H2O·0.45t-BuOHC，58.13；H，4.90；N，15.55；S，7.12.實(shí)測值C，57.88；H，4.79；N，15.16；S，6.95.實(shí)施例C(130)苯甲酸2-[4-氨基-2-(4-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苯酯用基本上如實(shí)施例C(1)所述的方法制備本標(biāo)題化合物。另外，在用快速柱層析后分離獲得另兩種反應(yīng)產(chǎn)物，并進(jìn)行了鑒定下面是(Z)-和(E)-4-(2-羥基-苯基)-3-(4-硝基-苯基)-3H-噻唑-2-亞基-氨腈的特征。從異硫氰酸4-硝基-苯酯和2′-苯甲酰氧-2-溴-苯乙酮得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物，其熔點(diǎn)為258-260℃。1HNMR(DMSO-d6)δ11.35(1H，s)，8.23(2H，d，J＝9.3Hz)，7.98-8.04(4H，m)，7.85(2H，d，J＝9.2Hz)，7.35-7.67(1H，m)，7.52-7.63(4H，m)，7.39-7.45(2H，m).13CNMR(MeOH-d4)δ181.5，166.4，164.4，147.2，145.8，142.0，135.2，134.3，131.2，130.0，129.3，129.2，128.3，126.5，125.6，123.9，118.3.分析計(jì)算值C23H16N4O5SC，59.99；H，3.50；N，12.17；S，6.96.實(shí)測值C，58.25；H，3.54；N，11.77；S，6.94.較早洗脫的結(jié)構(gòu)式為的組分(Z)-4-(2-羥基-苯基)-3-(4-硝基-苯基)-3H-噻唑-2-亞基-氨腈以黃色非晶形固體形式分離得到。1HNMR(DMSO-d6)δ9.79(1H，s)，8.18(2H，d，J＝9.0Hz)，7.55(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.17(1H，ddd，J＝7.5，7.4，1.5Hz)，7.05(1H，s)，6.79(1H，dd，J＝7.6，7.4Hz)，6.65(1H，d，8.2Hz).13CNMR(MeOH-d4)δ176.8，157.9，150.3，143.6，141.7，134.4，134.2，132.0，126.0，122.1，119.5，119.3，117.9，107.3.HRFABMS計(jì)算值C16H10N4O3S(MH+)339.0552.實(shí)測值339.0550.較晚洗脫的結(jié)構(gòu)式為的組分(E)-4-(2-羥基-苯基)-3-(4-硝基-苯基)-3H-噻唑-2-亞基-氨腈以黃色非晶形固體形式分離得到。1HNMR(DMSO-d6)δ13.2(1H，s)，8.25(2H，d，J＝9.2Hz)，7.75(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.55(1H，ddd，J＝8.6，7.5，1.1Hz)，7.41(1H，ddd，J＝8.6，7.5，1.1Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.1，1.0Hz)，7.13(1H，d，9.2Hz)，7.01(1H，s).13CNMR(MeOH-d4)δ174.8，162.1，152.2，143.6，134.0，131.4，129.9，126.4，126.2，122.0，121.5，117.8，105.6.ESIMS計(jì)算值C16H10N4O3S(MH+)339.實(shí)測值339.實(shí)施例C(131)(4-氨基-2-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-噻唑-5-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮首先，用類似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯(實(shí)施例C(103))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的1-(4-硝基-苯基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪。從1-(4-硝基-苯基)-哌嗪和1，1，1-三氟-2-碘-乙烷得到橙黃色固體(粗品得率為33％)。1HNMR(CDCl3)δ8.13(2H，d，J＝9.2Hz)，6.82(2H，d，J＝9.2Hz)，3.51-3.38(4H，m)，3.10-2.99(2H，m)，2.87-2.77(4H，m).然后，用類似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實(shí)施例C(70))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺。從1-(4-硝基-苯基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪得到淺棕色固體(粗品得率為100％)。1HNMR(CDCl3)δ6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，6.68(2H，d，J＝8.8Hz)，3.40(2H，bs)，3.11-3.06(6H，m)，2.86(4H，dd，J＝5.1，4.7Hz).用類似于1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(實(shí)施例C(70))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪。從4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺得到棕色固體(得率為89％)。1HNMR(CDCl3)δ7.15(2H，d，J＝9.1Hz)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，3.25(4H，dd，J＝4.9，5.2Hz)，3.05(2H，q，J＝9.5Hz)，2.86(4H，dd，J＝5.1，4.8Hz).用類似于實(shí)施例C(1)的方法制得本標(biāo)題化合物。在經(jīng)5％甲醇/三氯甲烷柱層析純化后，從1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到黃色粉末(得率為63％)，其熔點(diǎn)為99-102℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.12(1H，bs)，7.58-7.46(1H，m)，7.30(2H，bd，J＝7.4Hz)，7.18(2H，dd，J＝7.8，7，7Hz)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，3.24(2H，q，J＝10.3Hz)，3.12(4H，dd，J＝4.1，5.0Hz)，2.76(4H，bd，J＝4.6Hz).IR(KBr)3394，3276，3178，3058，2954，2829，1617，1588，1547，1462，1426，1231cm-1.分析計(jì)算值C22H20F2N5OS·0.15CHCl3C，51.62；H，3.94；N，13.59；S，6.22.實(shí)測值C，51.68；H，3.93；N，13.39；S，6.03.實(shí)施例C(131)(4-氨基-2-{4-[4-(2，2，2-三氟乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-噻唑-5-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮首先，用類似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯(實(shí)施例C(103))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的1-(4-硝基-苯基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪。從1-(4-硝基-苯基)-哌嗪和1，1，1-三氟-2-碘-乙烷得到橙黃色固體(粗品得率為33％)。1HNMR(CDCl3)δ8.13(2H，d，J＝9.2Hz)，6.82(2H，d，J＝9.2Hz)，3.51-3.38(4H，m)，3.10-2.99(2H，m)，2.87-2.77(4H，m).然后，用類似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實(shí)施例C(70))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺。從1-(4-硝基-苯基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪得到淺棕色固體(粗品得率為100％)。1HNMR(CDCl3)δ6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，6.68(2H，d，J＝8.8Hz)，3.40(2H，bs)，3.11-3.06(6H，m)，2.86(4H，dd，J＝5.1，4.7Hz).用類似于1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(實(shí)施例C(70))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪。從4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺得到棕色固體(得率為89％)。1HNMR(CDCl3)δ7.15(2H，d，J＝9.1Hz)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，3.25(4H，dd，J＝4.9，5.2Hz)，3.05(2H，q，J＝9.5Hz)，2.86(4H，dd，J＝5.1，4.8Hz).用類似于實(shí)施例C(1)的方法制得本標(biāo)題化合物。在經(jīng)5％甲醇/三氯甲烷柱層析純化后，從1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到黃色粉末(得率為63％)，其熔點(diǎn)為99-102℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.12(1H，bs)，7.58-7.46(1H，m)，7.30(2H，bd，J＝7.4Hz)，7.18(2H，dd，J＝7.8，7，7Hz)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，3.24(2H，q，J＝10.3Hz)，3.12(4H，dd，J＝4.1，5.0Hz)，2.76(4H，bd，J＝4.6Hz).IR(KBr)3394，3276，3178，3058，2954，2829，1617，1588，1547，1462，1426，1231cm-1.分析計(jì)算值C22H2OF2N5OS·0.15CHCl3C，51.62；H，3.94；N，13.59；S，6.22.實(shí)測值C，51.68；H，3.93；N，13.39；S，6.03.實(shí)施例D(1)(3-氨基-苯基)-(4-氨基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-甲酮使THF(10毫升)中的實(shí)施例A(1)的標(biāo)題化合物((4-氨基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-(3-硝基苯基)-甲酮，520毫克，1.53毫摩爾)和10％碳載鈀(80毫克)的混合物在氫氣氣氛下攪拌過夜。濾出催化劑，真空濃縮濾液，得到470毫克固體粗品，經(jīng)乙酸乙酯/苯重結(jié)晶后，得到100毫克淺黃色粉末(得率為19％)，其熔點(diǎn)為162-164℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.75(1H，s)，8.42(2H，bs)，8.15(2H，bs)，7.60(2H，d，J＝7.8Hz)，7.34(2H，d，J＝7.8Hz)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.14(1H，s)，7.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.05(1H，t，J＝7.8Hz)，6.91(1H，d，J＝7.8Hz).FABMS(MH+)311.分析計(jì)算值C16H14N4OS·H2O·C6H6C，59.30；H，4.98；N，16.66；S，9.54.實(shí)測值C，59.02；H，4.61；N，16.34；S，9.25.實(shí)施例D(2)(4-氨基-苯基)-(4-氨基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-甲酮用類似于實(shí)施例D(1)所述的方法制得本標(biāo)題化合物。催化還原實(shí)施例A(2)的標(biāo)題化合物((4-硝基-苯基)-(4-氨基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-甲酮)，在用乙醇重結(jié)晶后，得到410毫克紅色非晶形粉末(得率為90％)，其熔點(diǎn)大于300℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.85(1H，bs)，8.44-8.20(2H，bs)，8.36(1H，d，J＝8.7Hz)，8.17(1H，d，J＝8.7Hz)，7.89(1H，d，J＝15.9Hz)，7.86(1H，d，J＝15.9Hz)，7.62(2H，d，J＝7.8Hz)，7.37(2H，t，J＝7.8Hz)，7.09(1H，t，J＝7.8Hz).FABMS(MH+)311.分析計(jì)算值C16H14N4OS·0.5H2OC，60.17；H，4.73；N，17.54；S，10.04.實(shí)測值C，60.09；H，4.73；N，17.58；S，9.93.實(shí)施例D(3)[4-氨基-2-(4-二甲基氨基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-氨基-苯基)-甲酮基本上如實(shí)施例D(1)所述制得本標(biāo)題化合物。催化還原實(shí)施例C(4)的標(biāo)題化合物，得到26毫克非晶形固體(得率為30％)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.38(1H，s)，8.06(2H，bs)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz)，7.30(1H，d，J＝7.5Hz)，7.08(1H，t，J＝7.5Hz)，6.72(2H，d，J＝9.0Hz)，6.68(1H，d，J＝7.5Hz)，6.51(1H，t，J＝7.5Hz)，5.75(2H，s)，2.88(6H，s).FABMS(MH+)354.分析計(jì)算值C18H19N5OS·0.5H2O·0.3MeOHC，59.07；H，5.74；N，18.82；S，8.62.實(shí)測值C，59.24；H，5.56；N，18.51；S，8.36.實(shí)施例D(4)[4-氨基-2-(4-氨基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯基-甲酮用類似于實(shí)施例D(1)所述的方法制得本標(biāo)題化合物。催化還原實(shí)施例A(8)的標(biāo)題化合物(即，[4-氨基-2-(4-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯基-甲酮，450毫克，1.32毫摩爾)，經(jīng)乙醇重結(jié)晶后，得到120毫克橙色粉末(得率為29％)，其熔點(diǎn)為167-169℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.38(1H，s)，8.15(2H，bs)，7.64-7.55(2H，m)，7.47-7.38(3H，m)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，6.55(2H，d，J＝8.6Hz)，5.20(2H，bs).FABMS(MH+)311.分析計(jì)算值C16H14N4OS·H2OC，56.96；H，5.08；N，16.61；S，9.50.實(shí)測值C，56.94；H，5.07；N，16.60；S，9.64.實(shí)施例D(5)4-[4-氨基-5-(3-氨基-5-氨基-噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺用類似于實(shí)施例D(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。氫化實(shí)施例C(95)的標(biāo)題化合物，用乙醇重結(jié)晶，得到一棕色粉末(得率為96％)，其熔點(diǎn)為268-271℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.97(1H，s)，7.91(2H，s)，7.82(2H，d，J＝9.1Hz)，7.78(2H，d，J＝9.1Hz)，7.28(2H，s)，6.43(2H，s)，5.81(1H，s)，2.34(3H，s).FABMS(MH+)410.分析計(jì)算值C15H15N5O3S3·0.1H2O·0.3EtOHC，44.07；H，4.03；N，16.47；S，22.63.實(shí)測值C，44.23；H，3.93；N，16.07；S，23.01.實(shí)施例E(1)4-[4-氨基-5-(2-硝基-苯甲酰)-2-噻唑-2-基氨基]-苯甲酸在含實(shí)施例A(5)的標(biāo)題化合物(即，4-[4-氨基-5-(2-硝基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯甲酸乙酯，950毫克，2.3毫摩爾)的甲醇(15毫升)懸浮液中加入3N氫氧化鈉(10毫升)。30分鐘后，用1NHCl將該混合物酸化至pH為4，此時(shí)形成黃色的沉淀。用水稀釋該混合物(100毫升)。濾出固體并用水清洗。用乙醇重結(jié)晶后得到672毫克黃色晶體(得率為76％)，其熔點(diǎn)為289-292℃。1HNMR(DMSO-d6)δ12.75(1H，s)，11.13(1H，s)，8.12(2H，bs)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.91(2H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，td，J＝8.4，0.9Hz)，7.78-7.68(4H，m).FABMS(MH+)385.分析計(jì)算值C19H18N4O3SC，53.12；H，3.15；N，14.58；S，8.34.實(shí)測值C，53.29；H，3.25；N，14.31；S，8.11.實(shí)施例E(2)4-[4-氨基-2-(4-氨磺酰-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苯甲酸在4-[4-氨基-2-(4-氨磺酰-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苯甲酸乙酯(500毫克，1.12毫摩爾；實(shí)施例C(34))的甲醇(10毫升)懸浮液中加入1N氫氧化鈉水溶液(3.4毫升，3.4毫摩爾)。4小時(shí)后，用1NHCl水溶液將所得混合物酸化至pH為3并過濾。分離出的棕色固體在用乙醇結(jié)晶后提供了330毫克的淺棕色晶體(得率為70％)，其熔點(diǎn)為298.5-300℃)。1HNMR(DMSO-d6)δ13.15(1H，s)，11.14(1H，s)，8.31(2H，bs)，8.02(2H，d，J＝8.1Hz)，7.78(4H，s)，7.77(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，s).HRFABMS(M+Na+)計(jì)算值441.0303.實(shí)測值441.0320.分析計(jì)算值C17H14N4O5S2·0.4H2OC，47.97；H，3.50；N，13.16；S，15.07.實(shí)測值C，48.04；H，3.48；N，12.98；S，15.18.實(shí)施例F2-[4-氨基-2-(4-甲氧基-2-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-芐腈在實(shí)施例C(12)的化合物(2.00克，4.43毫摩爾)的吡啶(5毫升)溶液中加入氰化銅(I)(709毫克，8.86毫摩爾)，將該混合物加熱至回流。2小時(shí)后，使所得混合物冷卻，用1NHCl水溶液酸化，并用20％甲醇/三氯甲烷萃取。合并三氯甲烷萃取物，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)得到在深棕色粘稠的油，其經(jīng)5％甲醇/二氯甲烷制備性薄層層析純化以及乙醇沉淀后，得到255毫克(得率為61％)的黃色非晶形固體，其在110-116℃分解。1HNMR(DMSO-d6)δ10.70(1H，s)，8.24(2H，bs)，7.91(1H，d，J＝7.8Hz)，7.80-7.66(2H，m)，7.61(1H，td，J＝7.8，1.2Hz)，7.42(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，3.72(3H，s).FABMS(MH+)351.分析計(jì)算值C18H14N4O2S·0.25H2O·0.2EtOHC，60.69；H，4.35；N，15.39；S，8.81.實(shí)測值C，60.84；H，4.24；N，15.07；S，9.02.實(shí)施例G[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氨基-2，6-二氯-苯基)-甲酮將實(shí)施例C(82)的標(biāo)題化合物，N-{3-[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-羰基]-2，4-二氯-苯基}-乙酰胺(100毫克，0.220毫摩爾)置于6NHCl水溶液(4毫升)中，并在室溫下攪拌24小時(shí)。用2N氫氧化鈉水溶液將該混合物調(diào)至pH7，濾出所得淺黃色沉淀，用水洗滌，用甲醇/水重結(jié)晶，并在高真空下干燥。得到一黃色固體(得率為36％)，其熔點(diǎn)為235-237℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.16(1H，bs)，7.86(2H，bs)，7.38-7.62(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8.5，Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，6.68(1H，d，J＝8.7Hz)，5.50(1H，bs).IR(KBr)3177，1614，1543，1443，1308cm-1.FABMS(MH+)419.分析計(jì)算值C17H12Cl2N6OS·0.8H2O·1MeOHC，46.42；H，3.81；N，18.04；S，6.88.實(shí)測值C，46.37；H，3.45；Cl，15.29；N，17.84；S，6.77.實(shí)施例H(1)[4-氨基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮三氫氯化物如下制得本標(biāo)題化合物。在THF(1毫升)和甲醇(0.5毫升)的混合物中的實(shí)施例C(104)的標(biāo)題化合物(100毫克，0.20毫摩爾)的溶液中加入含4NHCl的二噁烷溶液(200微升，0.80毫摩爾)。使所得懸浮液加熱回流2小時(shí)。冷卻該懸浮液并過濾。分離的固體經(jīng)無水乙醚洗滌并干燥后得到黃色固體(得率為97％)，其熔點(diǎn)為198-200℃。1HNMR(DMSO-d6)δ10.80(1H，m)，9.22(1H，bs)，7.60(1H，d，J＝5.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.7Hz)，6.98-7.08(3H，m)，3.38(4H，d，J＝4.4Hz)，3.22(4H，s)，2.18(3H，s).IR(KBr)3177，1614，1543，1443，1308cm-1.HRFABMS計(jì)算值C19H22N5OS2(MH+)400.1266.實(shí)測值400.1254.分析計(jì)算值C19H21N5OS2·0.6H2O·3HClC，43.91；H，4.89；N，13.47；S，12.34.實(shí)測值C，43.61；H，4.97；N，13.12；S，12.16.實(shí)施例H(2)(3-氨基-2，6-二氯-苯基)-[4-氨基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮三氫氯化物用類似于實(shí)施例H(1)所述的方法制得本標(biāo)題化合物。從實(shí)施例C(106)的標(biāo)題化合物得到一黃色固體(得率為48％)，其熔點(diǎn)大于280℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.88(1H，bs)，8.00(1H，bs)，7.40(2H，bs)，7.18(1H，d，J＝8.7Hz)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz)，6.80(1H，d，J＝8.7Hz)，3.38(4H，s)，3.12(4H，s).IR(KBr)3406，1618，1560，1458，1308cm-1.HRFABMS計(jì)算值C20H21Cl2N6OS(MH+)463.0875.實(shí)測值463.0862.分析計(jì)算值C20H20Cl2N6OS·3HCl·0.5dioxaneC，42.84；H，4.41；Cl，28.74；N，13.62；S，5.20.實(shí)測值C，42.96；H，4.47；Cl，28.58；N，13.53；S，5.15.實(shí)施例H(3)[4-氨基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氯-苯基)-甲酮用類似于實(shí)施例H(1)所述的方法制得本標(biāo)題化合物。從實(shí)施例C(105)的標(biāo)題化合物得到一黃色固體(得率為44％)，其熔點(diǎn)為298-300℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.60-7.50(5H，m)，7.08(2H，d，J＝7.8Hz)，3.44(4H，bs).IR(KBr)3395，2959，1618，1513，1425cm-1.HRFABMS計(jì)算值C20H20Cl2N5OS(MH+)448.0766.實(shí)測值448.0749.分析計(jì)算值C20H19Cl2N5OS·1.2H2O·0.9HClC，47.78；H，4.47；Cl，20.45；N，13.93；S，6.38.實(shí)測值C，47.99；H，4.38；Cl，20.57；N，13.56；S，6.24.實(shí)施例J(1)[4-氨基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4，6-三氯-苯基)-甲酮基本上如實(shí)施例C(1)所述制得結(jié)構(gòu)式為的{4-氨基-2-[4-(4-叔-丁氧羰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，4，6-三氯-苯基)-甲酮。從1-叔-丁氧羰基-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪(來自實(shí)施例C(101))和2-溴-2′，4′，6′-三氯苯乙酮(來自實(shí)施例C(107))得到一黑色焦油，經(jīng)乙醇沉淀后得到144毫克黃色非晶形粉末(得率為50％)，其熔點(diǎn)為192-193℃(d)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.78(2H，s)，7.33(2H，bm)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，3.15-3.05(4H，m)，1.45(s，9H).IR(KBr)3389，3276，3166，1676，1608，1577，1544，1461，1421，1366，1235，1202，1164cm-1.HRFABMS計(jì)算值C25H26Cl3N5O3SCs(M+Cs+)715.9847.實(shí)測值715.9822.分析計(jì)算值C25H26Cl3N5O3S·0.75H2O·0.4EtOHC，50.40；H，4.90；N，11.39；Cl，17.30；S，5.22.實(shí)測值C，50.69；H，5.16；N，10.98；Cl，17.70；S，4.90.本標(biāo)題化合物的制備如下在0℃下攪拌三氟乙酸(TFA；0.5毫升)中的{4-氨基-2-[4-(4-叔-丁氧羰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，4，6-三氯-苯基)-甲酮(50毫克，0.086毫摩爾)。0℃下放置20分鐘后，加入少量水，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。過濾所得懸浮液，得到黃色糊漿，用甲醇/三氯甲烷產(chǎn)生一懸浮液，分離出22毫克黃色非晶形粉末(得率為42％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.80(2H，s)，7.38(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(2H，d，J＝9.0Hz).IR(KBr)3396，3284，3178，1676，1614，1543，1461，1423，1202，1137cm-1.HRFABMS計(jì)算值C20H18Cl3N5OS(MH+)484.0346.實(shí)測值484.0333.分析計(jì)算值C20H18Cl3N5OS·0.8MeOH·0.8CHCl3C，42.96；H，3.67；N，11.60.實(shí)測值C，42.87；H，3.45；N，11.27.實(shí)施例J(2)[4-氨基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲酮基本上如實(shí)施例J(1)所述制備本標(biāo)題化合物。在0℃、含實(shí)施例C(101)的標(biāo)題化合物(250毫克，0.48毫摩爾)中加入TFA(5毫升)。0℃下放置20分鐘后，真空濃縮所得澄清溶液，將殘余物懸浮在少量水中，冷卻至0℃，用飽和碳酸鈉堿化至pH9。收集固體并用乙醇重結(jié)晶，得到116毫克黃色固體(得率為58％)，其熔點(diǎn)為190-193℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.13(2H，bs)，7.52(1H，p，J＝7.3Hz)，7.36(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19(2H，t，J＝8.7Hz)，6.99(2H，t，d＝8.7Hz)，3.24(4H，bs)，3.13(4H，bs).HRFABMS(MH+)計(jì)算值416.1357.實(shí)測值416.1370.分析計(jì)算值C20H19N5OSF2·0.7H2O·0.7CF3COOHC，49.96；H，4.11；N，13.49；S，6.17.實(shí)測值C，50.16；H，4.33；N，13.14；S，6.06.實(shí)施例J(3)[4-氨基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮基本上如實(shí)施例C(1)所述制得結(jié)構(gòu)式為的{4-氨基-2-[4-(4-叔-丁氧羰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮。從1-叔-丁氧羰基-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪(來自實(shí)施例C(101))和2′-溴-2，4，6-三氟苯乙酮(來自實(shí)施例C(115))得到一黃色固體，經(jīng)乙醇結(jié)晶后得到200毫克黃色非晶形粉末(得率為80％)，其在125-130℃下變深，熔點(diǎn)為132-135℃(分解)。1HNMR(CD3CN)δ8.69(1H，bs)，7.46(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.10(4H，m)，3.74-3.62(4H，m)，3.28-3.20(4H，m)，1.60(s，9H).IR(KBr)3389，3282，3178，1686，1637，1604，1546，1427，1366，1343，1233，1168，1121，1035，999cm-1.HRFABMS計(jì)算值C25H27F3N3O3S(MH+)534.1787.實(shí)測值534.1772.分析計(jì)算值C25H26F3N5O3S·1H2O·0.5EtOHC，54.35；H，5.44；N，12.19；S，5.58.實(shí)測值C，54.26；H，5.07；N，11.92；S，5.50.基本上如實(shí)施例J(1)所述制備本標(biāo)題化合物，得到一棕色固體，經(jīng)10％甲醇/三氯甲烷作為洗脫劑柱層析純化后，得到57毫克橙黃色非晶形固體(得率為60％)，其在205℃以上分解。1HNMR(CD3CN)δ7.78(2H，s)，7.42(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(2H，d，J＝9.0Hz)，3.30-3.18(4H，m)，3.14-3.02(4H，m).IR(KBr)33406，1603，1544，1430，1237，1120，1034cm-1.HRFABMS計(jì)算值C20H18F3N5OS(MH+)434.1262.實(shí)測值434.1274.分析計(jì)算值C20H18F3N5OS·0.7MeOH·0.7CHCl3C，47.65；H，4.02；N，12.98；S，5.94.實(shí)測值C，47.84；H，3.64；N，12.59；S，5.69.實(shí)施例J(4)4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-N-哌啶-4-基甲基-苯磺酰胺如下制得結(jié)構(gòu)式為的N-叔-丁氧羰基-4-氨基甲酰-哌啶。在含異六氫異煙酰胺(isonipecotamide)(5.00克，39.0毫摩爾)的二噁烷(100毫升)中加入焦碳酸二叔丁酯(8.51克，39.0毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(6.0毫升，42.9毫摩爾)。攪拌該混合物過夜，然后減壓蒸干。使殘余物在三氯甲烷和1NHCl之間分配。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮得到8.3克(得率為93％)白色固體，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ5.53(2H，bs)，4.03(2H，d，J＝13.7Hz)，2.33(2H，tt，J＝11.8，3.7Hz)，2.08(2H，bs)，1.89(2H，dd，J＝13.7，3.7Hz)，1.69(1H，dd，J＝11.8，4.4Hz)，1.65-1.57(1H，m)，1.44(9H，s).如下制得結(jié)構(gòu)式為的4-氨基甲基-N-叔-丁氧羰基-哌啶。在-78℃、氬氣下的含N-叔-丁氧羰基-4-氨基甲?；?哌啶(15.6毫摩爾)的THF(40毫升)中加入LiAlH4(592毫克，15.6毫摩爾)。將混合物緩緩溫?zé)嶂潦覝兀胄r(shí)后，再次冷卻至-78℃，用乙酸乙酯淬滅，在乙酸乙酯和2N氫氧化鈉之間分配。分離有機(jī)層，用碳酸鉀干燥，并濃縮得到1.98克黃色淤漿(得率為59％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。如下制得結(jié)構(gòu)式為的N-叔-丁氧羰基-4-[(4-硝基-苯磺酰氨基)-甲基]-哌啶。將4-硝基苯磺酰氯(2.05克，9.24毫摩爾)加入室溫下的含4-氨基甲基-N-叔-丁氧羰基-哌啶(1.98克，9.24毫摩爾)的THF(20毫升)溶液中。回流該混合物1小時(shí)，真空濃縮，并在二氯甲烷和1NHCl之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，使其通過硅膠層，濃縮得到1.71克黃色固體(得率為46％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。如下制得結(jié)構(gòu)式為的4-[(4-氨基-苯磺酰氨基)-甲基]-N-叔-丁氧羰基-哌啶。在氫氣下攪拌N-叔-丁氧羰基-4-[(4-硝基-苯磺酰氨基)-甲基]-哌啶(1.70克，4.26毫摩爾)、10％Pd/C(250毫克)、甲醇(10毫升)和THF(10毫升)2小時(shí)并過濾。濃縮濾液得到殘余物，該殘余物經(jīng)5％甲醇/三氯甲烷作為洗脫劑柱層析純化后產(chǎn)生1.39克白色固體(得率為88％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。用類似于1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-嗎啉(實(shí)施例C(54))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的N-叔-丁氧羰基-4-[(4-異硫氰酸酯基-苯磺酰氨基)-甲基]-哌啶。從4-[(4-氨基-苯磺酰氨基)-甲基]-N-叔-丁氧羰基-哌啶得到一黃色固體(得率為39％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得結(jié)構(gòu)式為的4-{[4-(5-乙酰-4-氨基-噻唑-2-基氨基)-苯磺酰氨基]-甲基}-N-叔-丁氧羰基-哌啶。從N-叔-丁氧羰基-4-[(4-異硫氰酸酯基-苯磺酰氨基)-甲基]-哌啶和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到黃色固體(得率為50％)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.22(1H，s)，8.20(2H，bs)，7.84-7.73(3H，m)，7.62-7.54(2H，m)，7.24(2H，dd，J＝7.8，7.7Hz)，3.89(2H，d，J＝12.8Hz)，3.35(2H，s)，2.52(2H，d，J＝1.2Hz)，1.60(2H，d，J＝10.1Hz)，1.56-1.42(1H，m)，1.39(9H，s)，0.91(2H，d，J＝12.8Hz).用類似于實(shí)施例J(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從4-{[4-(5-乙酰-4-氨基-噻唑-2-基氨基)-苯磺酰胺基]-甲基}-N-叔-丁氧羰基-哌啶得到一棕色固體(得率為28％)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.11(2H，bs)，7.70(4H，bs)，7.58-7.42(1H，m)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.15(1H，d，J＝7.8Hz)，3.80(2H，bs)，3.05(2H，d，J＝10.0Hz)，2.60(2H，d，J＝6.8Hz)，1.65(2H，d，J＝12.2Hz)，1.52(1H，bs)，1.07(2H，d，J＝10.0Hz).HRFABMS(MH+)計(jì)算值507.1210.實(shí)測值507.1206.分析計(jì)算值C22H23N5O3S2F2·0.1CH3OH·0.2CF3COOHC，50.65；H，4.73；N，13.12；S，12.02.實(shí)測值C，50.92；H，4.46；N，12.87；S，12.18.實(shí)施例J(5){4-氨基-2-[4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮首先基本上如3R-甲基-1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(實(shí)施例C(124))所述的那樣制得結(jié)構(gòu)式為的2，6-順式-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。從順式-2，6-二甲基哌嗪得到2.19克黃色粉末(得率為100％)，其熔點(diǎn)為130-131.5℃，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.03(2H，d，J＝9.5Hz)，7.02(2H，d，J＝9.5Hz)，3.88(2H，dd，J＝12.4，2.0Hz)，2.82-2.68(2H，m)，2.44-2.33(3H，m)，1.03(6H，d，J＝6.3Hz).IR(KBr)1596，1509，1482，1316，1252，1193，1119，1101cm-1分析計(jì)算值C12H17N3O2C，61.26；H，7.28；N，17.86.實(shí)測值C，61.25；H，7.42，N，17.84.如下制得結(jié)構(gòu)式為的1-叔-丁氧羰基-2，6-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。在含2，6-順式-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(1.00克，4.25毫摩爾)的二噁烷(20毫升)中加入焦碳酸二叔丁酯(1.12克，5.12毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(1.37毫升，9.76毫摩爾)。80℃下放置3小時(shí)后，冷卻混合物并蒸干。將固體懸浮在水中，濾出，用水洗滌，真空干燥，得到1.40克黃色粉末(得率為98％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.12(2H，ddd，J＝7.3，2.1，2.1Hz)，6.80(2H，ddd，J＝7.3，2.1，2.1Hz)，4.30(2H，ddd，J＝13.2，6.8，4.5Hz)，3.71(d，2H，J＝13.2Hz)，3.22(dd，2H，J＝12.8，4.5Hz)，1.49(9H，s)，1.29(6H，d，J＝6.8Hz).IR(KBr)1689，1594，1489，1400，1322，1257，1057cm-1.如下制得結(jié)構(gòu)式為的1-(4-氨基-苯基)-4-叔-丁氧羰基-3，5-二甲基-哌嗪。用10％Pd/C作為催化劑，使THF(20毫升)和甲醇(20毫升)中的1-叔-丁氧羰基-2，6-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(1.48克，4.41毫摩爾)粗品氫化，得到1.12克澄清的粘稠的油(得率為83％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.13(2H，d，J＝9.4Hz)，6.81(2H，d，J＝9.4Hz)，4.30(2H，ddd，J＝13.2，6.8，4.5Hz)，3.71(2H，d，J＝13.2Hz)，3.21(2H，dd，J＝13.2，4.5Hz)，1.49(9H，s)，1，29(6H，d，J＝6.8Hz).用類似于4-(4-異硫氰酸酯基苯基)-嗎啉(實(shí)施例C(54))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的1-(叔-丁氧羰基)-2，6-順式-二甲基-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪。從1-(4-氨基-苯基)-4-叔-丁氧羰基-3，5-二甲基-哌嗪得到一澄清粘稠的泡沫體，其經(jīng)冷的乙醚/己烷重結(jié)晶后得到淺褐色的晶體(得率為68％)，其熔點(diǎn)為97-98℃。1HNMR(CDCl3)δ6.74(2H，d，J＝8.7Hz)，6.67(2H，d，J＝8.7Hz)，4.20-4.08(2H，m)，3.08(2H，d，J＝11.6Hz)，2.71(2H，dd，J＝11.6，3.9Hz)，1.41(9H，s)，1.28(6H，d，J＝6.8Hz).IR(KBr)2175，2135，1691，1507，1395，1341，1246，1177，1098cm-1.分析計(jì)算值C18H25N3O2SC，62.21；H，7.25；N，12.09；S，9.23.實(shí)測值C，62.31；H，7.32；N.11.96；S.9.39.用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得結(jié)構(gòu)式為的4-氨基-2-[4-(1-叔-丁氧羰基-2，6-順式-二甲基-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基-(2，6-二氟苯基)-甲酮。從1-(叔-丁氧羰基)-2，6-順式-二甲基-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到黃色固體(得率為51％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(DMSO-d6)δ10.66(1H，s)，8.12(2H，bs)，7.56-7.44(1H，m)，7.38(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18(1H，d，J＝7.7Hz)，7.15(1H，d，J＝8.1Hz)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，4.14-4.03(2H，m)，3.49-3.41(2H，m)，2.75(2H，dd，J＝12.2，4.4Hz)，1.42(9H，S)，1.24(6H，d，J＝6.7Hz).FABMS(M+Na+)566用類似于實(shí)施例J(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從4-氨基-2-[4-(1-叔-丁氧羰基-2，6-順式-二甲基-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基-(2，6-二氟苯基)-甲酮得到棕色粉末(得率為52％)，其熔點(diǎn)為293-294.5℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.11(2H，bs)，7.56-7.44(1H，m)，7.26(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18(1H，d，J＝7.7Hz)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，3.48(2H，dd，J＝10.9，2.2Hz)，2.88-2.76(2H，m)，2.07(4H，t，J＝10.9Hz)，1.00(6H，d，J＝6.3Hz).HRFABMS(MH+)計(jì)算值444.1670.實(shí)測值444.1658.分析計(jì)算值C22H23N5OSF2·0.4H2OC，58.63；H，5.32；N，15.54；S，7.11.實(shí)測值C，58.64；H，5.40；N，15.23；S，6.96.實(shí)施例J(6){4-氨基-2-[4-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮首先如下制得結(jié)構(gòu)式為的2，2-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。在100℃下對DMSO(10毫升)中的粗品2，2-二甲基哌嗪(10.0毫摩爾；Chu等人，Can.J.Chem.，70卷(1992)，1328-1337頁)、4-氟-硝基苯(5.0毫摩爾，706毫克)和碳酸鉀(8.3克，60.0毫摩爾)加熱4小時(shí)，冷卻，用水(100毫升)稀釋，用乙醚∶乙酸乙酯(200∶50毫升)萃取。用水(×3)和鹽水洗滌有機(jī)層，然后濃縮得到1.17克黃色固體(得率為100％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.13(2H，d，J＝9.5Hz)，6.80(2H，d，J＝9.5Hz)，3.38(2H，dd，J＝5.5，5.0Hz)，3.20(2H，s)，3.07(2H，dd，J＝5.5，5.0Hz)，1.21(6H，s).用類似于1-(4-氨基-苯基)-4-(叔-丁氧羰基)-2，6-二甲基-哌嗪(實(shí)施例J(5))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的1-叔-丁氧羰基-2，2-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。從2，2-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪得到亮黃色固體(得率為99％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.15(2H，d，J＝9.4Hz)，6.64(2H，d，J＝9.4Hz)，3.90(2H，dd，J＝6.0，5.5Hz)，3.54(2H，dd，J＝6.0，5.5Hz)，3.53(2H，s)，1.51(9H，s)，1.44(6H，s).如下制得結(jié)構(gòu)式為的1-(4-氨基-苯基)-4-(叔-丁氧羰基)-3，3-二甲基-哌嗪。在氫氣下對含1-叔-丁氧羰基-2，2-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(700毫克，2.09毫摩爾)和10％Pd/C(100毫克)的THF(15毫升)和甲醇(15毫升)攪拌2小時(shí)并過濾。真空濃縮濾液，得到淺棕色淤漿，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ6.69-5.65(4H，m)，3.67(2H，dd，J＝5.8，5.4Hz)，3.21-3.14(2H，m)，3.01(2H，s)，1.49(9H，s)，1.43(6H，s).用類似于4-異硫氰酸酯基-苯甲酰胺(實(shí)施例C(102))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的1-(叔-丁氧羰基)-2，2-二甲基-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪。從1-(4-氨基-苯基)-4-(叔-丁氧羰基)-3，3-二甲基-哌嗪得到白色固體(得率為80％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.15(2H，d，J＝9.0Hz)，6.63(2H，d，J＝9.0Hz)，3.85(2H，dd，J＝5.9，5.5Hz)，3.42(2H，dd，J＝5.9，5.5Hz)，3.37(2H，s)，1.57(9H，s)，1.44(6H，s).用類似于實(shí)施例C(1)所用的方法制得結(jié)構(gòu)式為的4-氨基-2-[4-(1-叔-丁氧羰基-2，2-二甲基-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基-(2，6-二氟苯基)-甲酮。從1-(叔-丁氧羰基)-2，2-二甲基-4-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到黃色粉末(得率為60％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(DMSO-d6)δ10.58(1H，s)，8.13(2H，bs)，7.61-7.48(1H，m)，7.40-7.15(5H，m)，6.79(2H，d，J＝9.1Hz)，3.74(2H，dd，J＝5.8，5.3Hz)，3.41-3.30(4H，m)，1.48(9H，s)，1.39(6H，s).用類似于實(shí)施例J(1)所用的方法制得本標(biāo)題化合物。從4-氨基-2-[4-(1-叔-丁氧羰基-2，2-二甲基-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基-(2，6-二氟苯基)-甲酮得到黃色固體(得率為51％)，其熔點(diǎn)為205-210℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.15(2H，bs)，7.63-7.54(1H，m)，7.35(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25(1H，d，J＝7.7Hz)，7.22(1H，d，J＝8.1Hz)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，3.10-3.04(2H，m)，3.02-2.95(2H，m)，2.92(2H，s)，1.21(6H，s).IR(KBr)3276，2961，1620，1590，1546.1516，1464，1429，1364，1257，1232，1002cm-1.HRFABMS(MH+)計(jì)算值444.1670.實(shí)測值444.1657.分析計(jì)算值C22H23N5OSF2·0.7CH3OHC，58.51；H，5.58；N，15.03；S，6.88.實(shí)測值C，58.601；H，5.68；N，14.87；S，6.76.實(shí)施例K{4-氨基-2-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基-甲酮)首先用類似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯(實(shí)施例C(103))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的1-(4-硝基-苯基)-4-吡啶-2-基-哌嗪。從1-吡啶-2-基-哌嗪和4-氟硝基苯得到黃色固體(得率為85％)。1HNMR(CDCl3)δ8.13-8.28(3H，m)，7.50-7.58(2H，m)，7.52(1H，ddd，J＝15.7，7.3，2.0Hz)，6.88(2H，d，J＝9.4Hz)，6.70(2H，dd，J＝7.4，5.1Hz)，3.78(4H，dd，J＝7.4，5.0Hz)，3.62(4H，dd，J＝5.7，3.3Hz).用類似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實(shí)施例C(70))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的4-(1-吡啶-2-基-哌嗪-4-基)-苯胺。從1-(4-硝基-苯基)-4-吡啶-2-基-哌嗪得到灰色固體(粗品得率為94％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.22(1H，bd，J＝3.5Hz)，7.52(1H，ddd，J＝17.6，7.2，1.9Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，6.62-6.78(4H，m)，3.72(4H，dd，J＝5.2，5.0Hz)，3.48(2H，bs)，3.18(4H，t，J＝5.2，5.0Hz).用類似于1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-吡啶-4-基-哌嗪(實(shí)施例C(127))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-吡啶-2-基-哌嗪。從4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯胺得到2.2克黃色固體(得率為95％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.26(1H，bd，J＝6.3Hz)，7.91(1H，ddd，J＝18.1，7.1，1.8Hz)，7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，6.82-7.00(4H，m)，4.10(4H，dd，J＝5.3，5.1Hz)，3.48(4H，dd，J＝5.3，5.2Hz).如下制得本標(biāo)題化合物。在含1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-吡啶-2-基-哌嗪(250毫克，0.84毫摩爾)的干甲醇(4毫升)中加入氨腈(35毫克，0.84毫摩爾)和含氫氧化鈉(67毫克，1.67毫摩爾)的干甲醇(4毫升)的新鮮溶液。1小時(shí)后，加入2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79)；178毫克，0.76毫摩爾)。第二天，過濾所得黃色懸浮液。用水洗滌固體，在高真空下干燥，得到一黃色固體(得率為86％)，其熔點(diǎn)為138-140℃。1HNMR(DMSO-d6)δ8.12(2H，dd，J＝6.5，1.7Hz)，7.42-7.60(2H，m)，7.32(2H，bd，J＝8.5Hz)，7.08(2H，t，J＝9.0Hz)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，6.64(1H，dd，J＝7.0，5.0Hz)，3.62(4H，t，J＝4.7Hz)，3.20(4H，t，J＝4.7Hz).IR(KBr)3369，3180，2835，1620，1597，1546，1466，1433，1232cm-1.HRFABMS計(jì)算值C25H23F2N6OS(MH+)493.1622.實(shí)測值493.1608.分析計(jì)算值C25H22F2N6OS·0.9H2OC，58.90；H，4.90；N，16.49；S，6.29.實(shí)測值C，58.91；H，4.64；N，16.55；S，6.24.實(shí)施例L{4-氨基-2-[4-(4-甲酰胺基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮用類似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯(實(shí)施例C(103))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的4-甲酰胺基-1-(4-硝基-苯基)-哌啶。從4-氟硝基苯和異六氫異煙酰胺(isonipecotamide)得到黃色粉末(粗品得率為98％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CD3OD)δ8.22(2H，d，J＝9.5Hz)，7.12(2H，d，J＝9.5Hz)，4.20(2H，d，J＝12.5Hz)，3.16(2H，ddd，J＝25.6，13.3，2.7Hz)，2.62-2.70(1H，m)，2.02(2H，bd，J＝10.3Hz)，1.85-1.95(2H，m).用類似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實(shí)施例C(70))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的1-(4-氨基-苯基)-4-甲酰胺基-哌啶。從4-甲酰胺基-1-(4-硝基-苯基)-哌啶得到淺黃色粉末(粗品得率為100％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CD3OD)δ6.60(2H，bs)，6.42(2H，bs)，3.22(2H，bs)，2.38(2H，bs)，2.02(1H，bs)，1.72-1.92(4H，m).用類似于1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-4-吡啶-2-基-哌嗪(實(shí)施例K(1))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的4-甲酰胺基-1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌啶。從1-(4-氨基-苯基)-4-甲酰胺基-哌啶得到乳色粉末(得率為93％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.14(2H，d，J＝9.0Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，5.50(1H，bs)，5.30(1H，bs)，3.74(2H，d，J＝12.8Hz)，2.82(2H，ddd，J＝24.3，12.5，2.8Hz)，2.30-2.40(1H，m)，1.80-2.08(4H，m).如下制得本標(biāo)題化合物。在含4-甲酰胺基-1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌啶(198毫克，0.76毫摩爾)的甲醇(3毫升)溶液中加入氨腈(32毫克，0.76毫摩爾)和含甲醇鈉的甲醇溶液(1.65毫升，0.5N，0.83毫摩爾)。30分鐘后，加入2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(162毫克，0.69毫摩爾；來自實(shí)施例C(79))。2小時(shí)后，加入水。濾出黃色沉淀，用水洗滌，用甲醇重結(jié)晶，得到200毫克非晶形黃色粉末(得率為63％)，其熔點(diǎn)大于300℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.46-7.58(1H，m)，7.28(2H，dd，J＝8.8，7.5Hz)，7.16(3H，dd，J＝8.0，7.7Hz)，6.82(2H，d，J＝9.1Hz)，3.68(2H，bd，J＝12.6Hz)，3.64(2H，ddd，J＝23.7，12.1，2.8Hz)，2.04-2.18(1H，m)，1.52-1.82(4H，m).HRFABMS計(jì)算值C22H21F2N5O2SNa(M+Na+)480.1282.實(shí)測值480.1266.分析計(jì)算值C22H21F2N5O2S·0.2H2OC，57.31；H，4.68；N，15.19；S，6.95.實(shí)測值C，57.25；H，4.63；N，15.31；S，7.01.實(shí)施例M1-{4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-哌啶-4-甲酸用類似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯(實(shí)施例C(103))的方法制得結(jié)構(gòu)式為的1-(4-硝基苯基)-哌啶-4-甲酸。從4-氟硝基苯和六氫異煙酸得到黃色粉末(粗品得率為89％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.00(2H，d，J＝10.8Hz)，6.71(2H，d，J＝10.7Hz)，3.80(1H，t，J＝3.9Hz)，3.72(1H，t，J＝3.8Hz)，2.98(2H，ddd，J＝24.3，11.1，3.0Hz)，2.48-2.60(1H，m)，1.88-2.02(2H，m)，1.68-1.82(2H，m).如下制得結(jié)構(gòu)式為的1-(4-硝基苯基)-哌啶-4-甲酸芐酯。在含1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-甲酸(500毫克，2.01毫摩爾)的丙腈(10毫升)懸浮液中加入碳酸鉀(612毫克，4.44毫摩爾)和芐基溴(265微升，2.22毫摩爾)。對所得混合物加熱回流2小時(shí)，使其冷卻，用水稀釋。用乙醚(2×50毫升)萃取水層。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾，并真空濃縮，得到470毫克黃色固體(粗品得率為64％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ8.13(2H，d，J＝9.4Hz)，7.30-7.42(5H，m)，6.83(2H，d，J＝9.4Hz)，5.18(2H，s)，3.92(2H，dd，J＝3.9，3.5Hz)，3.10(2H，ddd，J＝24.5，13.7，2.9Hz)，2.62-2.70(1H，m).2.08(2H，dd，J＝13.5，3.5Hz)，1.84-1.94(2H，m).如下制得結(jié)構(gòu)式為的1-(4-氨基苯基)-吡啶-4-甲酸芐酯。在含1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-甲酸芐酯(400毫克，1.18毫摩爾)的二噁烷(15毫升)和乙醇(1毫升)溶液中加入氯化錫(II)二水合物(1.06克，4.70毫摩爾)。對所得溶液加熱回流4小時(shí)，使其冷卻并聚集成固體，加入少量硅藻土。用飽和碳酸氫鈉水溶液將該混合物調(diào)至pH8并過濾。用水(50毫升)稀釋濾液并用含5％甲醇的三氯甲烷(2×50毫升)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到400毫克乳色粉末(粗品得率為100％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CDCl3)δ7.30(5H，bs)，6.58(2H，d，J＝8.8Hz)，6.42(2H，d，J＝8.8Hz)，4.94(2H，s)，3.28(1H，dd，J＝3.6，3.1Hz)，3.18(1H，dd，J＝3.6，3.0Hz)，2.46(2H，ddd，J＝23.2，11.8，2.8Hz)，2.14-2.28(1H，m)，1.60-1.88(4H，m).如下制得結(jié)構(gòu)式為的1-(4-異硫氰酸酯基苯基)-哌啶-4-甲酸芐酯。在-35℃、含1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-甲酸芐酯(435微升，3.12毫摩爾)的THF(5毫升)溶液中依次加入三乙胺(435微升，3.12毫摩爾)和硫光氣(108微升，1.42毫摩爾)。使所得混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?.5小時(shí)，用水(50毫升)稀釋，用三氯甲烷(2×50毫升)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾和減壓濃縮，得到400毫克(得率為92％)的黃色粉末，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(CD3OD)δ8.10(2H，d，J＝9.5Hz)，7.38(5H，d，J＝4.5Hz)，6.92(2H，d，J＝9.5Hz)，5.18(2H，s)，4.00(1H，t，J＝3.4Hz)，3.96(1H，dd，J＝3.5，3.2Hz)，3.13(2H，ddd，J＝24.9，13.8，2.9Hz)，2.71-2.77(1H，m)，2.05(2H，dd，J＝14.1，3.4Hz)，1.74-1.83(2H，m).用類似于實(shí)施例C(1)的標(biāo)題化合物那樣的方法制得結(jié)構(gòu)式為的1-{4-[4-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-哌啶-4-甲酸芐酯。從1-(4-異硫氰酸酯基-苯基)-哌啶-4-甲酸芐酯和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(來自實(shí)施例C(79))得到棕色粉末(得率為82％)，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(DMSO-d6)δ7.30(1H，m)，7.18(2H，d，J＝8.9Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，4.96(2H，s)，3.62(2H，bd，J＝9.2Hz)，2.80(2H，ddd，J＝26.4，14.1，2.6Hz)，2.36-2.58(1H，m)，2.04(2H，bd，J＝3.1Hz)，1.80-1.92(2H，m).如下制得本標(biāo)題化合物，在1-{4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-哌啶-4-甲酸芐酯(150毫克，0.27毫摩爾)和乙醇(10毫升)的混合物中加入20％碳載氫氧化鈀(II)(60毫克)。在氫氣氣氛下攪拌所得混合物48小時(shí)。將催化劑過濾到硅藻土層上，并用乙醇清洗。減壓濃縮濾液，用加入少量乙酸乙酯和三氯甲烷以誘發(fā)沉淀。濾出固體，經(jīng)乙酸乙酯洗滌和干燥，得到40毫克淡藍(lán)色非晶形粉末(得率為30％)，其熔點(diǎn)為275-277℃，它可直接使用而無需進(jìn)一步純化。1HNMR(DMSO-d6)δ8.10(1H，bs)，7.46-7.58(1H，m)，7.30(2H，bd，J＝7.5Hz)，7.16(2H，dd，J＝8.0，7.9Hz)，6.92(2H，d，J＝9.1Hz)，3.58(2H，bd，J＝12.6Hz)，2.52(2H，dd，J＝11.2，10.4Hz)，2.32-2.40(1H，m)，1.88(2H，bd，J＝16.1Hz)，1.58-1.70(2H，m).分析計(jì)算值C22H20F2N4O3S·0.9H2O·0.1CHCl3C，54.55；H，4.54；N，11.51；S，6.59.實(shí)測值C，54.55；H，4.30；N，11.13；S，6.40.實(shí)施例N(1)[4-氨基-2-(4-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-羥基-苯基)-甲酮和實(shí)施例N(2)N-[5-(2-羥基-苯甲酰)-2-(4-硝基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯甲酰胺兩種標(biāo)題化合物均從同一實(shí)驗(yàn)獲得。在2.5％KOH水溶液(5當(dāng)量)的四氫呋喃混合物中攪拌實(shí)施例C(130)的標(biāo)題化合物1小時(shí)。用5％甲醇/二氯甲烷的快速柱層析分離粗品混合物，得到呈黃色非晶形固體的實(shí)施例N(1)和N(2)的兩種標(biāo)題化合物(得率為分別為30％和50％)。對于實(shí)施例N(1)[4-氨基-2-(4-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-羥基-苯基)-甲酮1HNMR(DMSO-d6)δl1.40(1H，s)，11.00(1H，s)，8.24(4H，d，J＝9.3Hz)，7.89(2H，d，J＝9.3Hz)，7.47(1H，d，J＝6.9Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，6.92(2H，d，J＝7.8Hz)．HRFABMS計(jì)算值C16H12N4O4S(MH+)357.0658．實(shí)測值357.0660．對于實(shí)施例N(2)N-[5-(2-羥基-苯甲酰)-2-(4-硝基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(DMSO-d6)δ11.80(1H，s)，11.60(1H，s)，10.30(1H，s)，8.27(2H，d，J＝9.2Hz)，8.00(2H，d，J＝9.2Hz)，7.92(2H，d，J＝7.1Hz)，7.56-7.68(3H，m)，7.43(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.34(1H，ddd，J＝8.5，7.0，1.6Hz)，6.94(1H，d，J＝8.2Hz)，6.89(1H，dd，J＝7.6，7.5Hz)．ESIMS計(jì)算值C23H16N4O5S(MH+)461．實(shí)測值461．根據(jù)本發(fā)明上述類似的方式可以制得其它化合物。下表I、II和III中鑒定出了其它本發(fā)明典型化合物并提供了生化和生物試驗(yàn)的結(jié)果。生物化學(xué)和生物學(xué)評價(jià)細(xì)胞周期蛋白依賴型激酶活性的測定是定量測定酶催化放射活性磷酸從[32P]ATP或[33P]ATP進(jìn)入蛋白質(zhì)底物的依賴于時(shí)間的摻入量。除非另有所述，試驗(yàn)均96孔板中、總體積50微升、每次反應(yīng)有以下物質(zhì)存在下進(jìn)行10毫摩爾HEPES(N-[2-羥乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸])(pH7.4)、10毫摩爾MgCl2、25微摩爾腺苷三磷酸(ATP)、1毫克/毫升卵白蛋白、5微克/毫升亮抑酶肽、1毫摩爾二硫蘇糖醇、10毫摩爾甘油磷酸。0.1毫摩爾釩酸鈉、1毫摩爾氟化鈉、2.5毫摩爾乙二醇雙(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)、2％(v/v)二甲基亞砜和0.03-0.4μCi[32/33P]ATP。用酶誘發(fā)反應(yīng)，30C下培育，20分鐘后通過加入乙二胺四乙酸(EDTA)至250毫摩爾終止反應(yīng)。然后用96孔過濾歧管將磷酸化的底物捕獲到硝酸纖維素或磷酸纖維素膜上，用0.85％磷酸反復(fù)洗滌，除去未結(jié)合的放射活性。將干燥的膜曝光在磷光顯影儀(phosphorimager)下定量測定放射活性。在不同抑制劑化合物濃度下測定酶活性，并減去在酶不存在時(shí)測得的背景放射活性，測得表觀Ki值。測得每個(gè)酶在通常的試驗(yàn)條件下的動(dòng)力學(xué)參數(shù)(對ATPkcat，Km)，方法是測定初始速率對ATP濃度的依賴程度。將抑制數(shù)據(jù)代入采用Kaleidagraph(SynergySoftware)的競爭性抑制方程中，或代入采用軟件KineTic(BioKin，Ltd)的競爭性牢固結(jié)合抑制的方程中。CDK4/細(xì)胞周期蛋白D成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤激酶活性的抑制用傳統(tǒng)的生化層析技術(shù)從已經(jīng)共感染了相應(yīng)的桿狀病毒表達(dá)載體的昆蟲細(xì)胞中純化得到人CDK4和細(xì)胞周期蛋白D3的復(fù)合物、細(xì)胞周期蛋白D1和人CDK4和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的融合物(GST-CDK4)的復(fù)合物、或人CDK4和遺傳上截短的(1-264)細(xì)胞周期蛋白D3的復(fù)合物(例如參見Meijer和Kim，″細(xì)胞周期蛋白依賴型激酶的化學(xué)抑制劑″，MethodsinEnzymol，.283卷(1997)，113-128頁)。用0.3-0.5微克純化的重組成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白片段(Rb)作為底物，對酶復(fù)合物(5或50nM)進(jìn)行試驗(yàn)。經(jīng)工程改造的Rb片段(天然成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白的殘基386-928；62.3kDa)含有大部分在天然106kDa蛋白中所見的磷酸化位點(diǎn)，以及為便于純化的6個(gè)組氨酸殘基標(biāo)記序列。如上所述，通過顯微過濾到硝酸纖維素膜上來捕獲磷酸化的Rb樣品，并用磷光顯影儀進(jìn)行定量測定。對于結(jié)合牢固的抑制劑的測定，將酶復(fù)合物濃度降低至5nM，將試驗(yàn)期間延長到60分鐘，在此期間，產(chǎn)物形成對時(shí)間的依賴性呈線性。CDK2/細(xì)胞周期蛋白A成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤激酶活性的抑制用已經(jīng)公開的方法(Rosenblatt等人，″人細(xì)胞周期蛋白-依賴型激酶2的純化和結(jié)晶″，J.Mol.Biol.，230卷，1993年，1317-1319頁)，從已經(jīng)感染了桿狀病毒表達(dá)載體的昆蟲細(xì)胞純化得到CDK2。細(xì)胞周期蛋白A從表達(dá)全長重組細(xì)胞周期蛋白A的大腸桿菌細(xì)胞純化獲得，如以前所述那樣進(jìn)行有限蛋白水解和純化(Jeffrey等人，″細(xì)胞周期蛋白A-CDK2復(fù)合物的結(jié)構(gòu)揭示的CDK激活機(jī)制″，Nature，376卷(1995年6月27日)，313-320頁)，產(chǎn)生截短的細(xì)胞周期蛋白A構(gòu)建物。試驗(yàn)中純化的、蛋白水解的細(xì)胞周期蛋白A比CDK2的摩爾量多3-5倍?；蛘?，制備CDK2和蛋白水解的細(xì)胞周期蛋白A的復(fù)合物并用凝膠過濾純化。該試驗(yàn)的底物是用于CDK4試驗(yàn)的同一Rb底物片段，而且CDK2/細(xì)胞周期蛋白A與CDK4/細(xì)胞周期蛋白D3試驗(yàn)的方法基本上相同，只是CDK2的含量為150nM或5nM。如上所述測定Ki值。CDK1(cdc2)/細(xì)胞周期蛋白B組蛋白H1激酶活性的抑制人CDK1(cdc2)和細(xì)胞周期蛋白B的復(fù)合物購自NewEnglandBiolabs(BeverlyMA)。另外，用谷胱甘肽親和層析從已經(jīng)共感染了相應(yīng)桿狀病毒表達(dá)載體的昆蟲細(xì)胞純化得到CDK1/谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶-細(xì)胞周期蛋白B1復(fù)合物。如上所述在30℃下進(jìn)行試驗(yàn)，每個(gè)試驗(yàn)采用2.5單位cdc2/細(xì)胞周期蛋白B，10微克組蛋白H1蛋白和0.1-0.3μCi[32/33P]ATP。如上所述，通過顯微過濾將磷酸化的組蛋白底物捕獲到磷酸纖維素P81膜上，用磷光顯影儀進(jìn)行定量測定。用上述曲線匹配程序測定Ki值。下表I、II和III中提供了對于各化合物進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果，它們包括上述的具體例子以及用前綴“I”命名的附加的例子(例如實(shí)施例I(1)、(2)等)，其中″*″表示化合物具有已知的結(jié)構(gòu)(即化合物本身是已知的)。除非以特定方式另有描述，采用如表中合適欄所示的單位和試驗(yàn)?？s寫“N.I.”表示在指定濃度下沒有觀察到有抑制。表I.CDK的Kia＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3表I.CDK的Ki(續(xù))a＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3表I.CDK的Ki(續(xù))a＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3表I.CDK的Ki(續(xù))a＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3表I.CDK的Ki(續(xù))a＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3表I.CDK的Ki(續(xù))a＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3表I.CDK的Ki(續(xù))a＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3表I.CDK的Ki(續(xù))a＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3表I.CDK的Ki(續(xù))a＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3表I.CDK的Ki(續(xù))a＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3表I.CDK的Ki(續(xù))a＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3表I.CDK的Ki(續(xù))a＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3表I.CDK的Ki(續(xù))a＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3表I.CDK的Ki(續(xù))a＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3表I.CDK的Ki(續(xù))a＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3表I.CDK的Ki(續(xù))a＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3表I.CDK的Ki(續(xù))a＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3表I.CDK的Ki(續(xù))a＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3表I.CDK的Ki(續(xù))a＝D型細(xì)胞周期蛋白是D3；b＝D型細(xì)胞周期蛋白是D1；c＝D型細(xì)胞周期蛋白是截短的D3細(xì)胞生長的抑制細(xì)胞毒性的評價(jià)用四氮唑鹽試驗(yàn)測定細(xì)胞生長的抑制情況，該試驗(yàn)是根據(jù)活細(xì)胞將3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-[2H]-二苯基溴化四氮唑(MTT)還原成甲臜(Mossman，JournalofImmunologicalMethods，65卷(1983)，55-58頁)的能力。然后用分光光度法檢測水不溶性紫色甲臜產(chǎn)物。使不同的細(xì)胞系(HCT-116-Saos-2，U2-OS，SW480，COLO-205、RXF-393、M14、MDA-MB-468和MCF7)在96孔板中生長。將細(xì)胞接種到體積為135微升/孔的合適培養(yǎng)基中，Saos-2，U2-OS，SW480和HCT-116細(xì)胞為McCoy′s5A培養(yǎng)基，COLO-205、RXF-393、M14細(xì)胞為RPMI培養(yǎng)基，MDA-MB-468和MCF7細(xì)胞為Eagle極限必需培養(yǎng)基。在加入抑制劑化合物前，培育平板4小時(shí)。加入在0.5％(v/v)二甲基亞砜(15微升/孔)中的不同濃度的抑制劑化合物，37℃(5％CO2)培育細(xì)胞4至6天(取決于細(xì)胞類型)。在培育期的最后，加入MTT至最終濃度為0.2毫克/毫升，再在37℃培育細(xì)胞4小時(shí)。在離心平板除去培養(yǎng)基后，在540nm下測定甲臜(溶于二甲基亞砜中)的吸收值。從抑制劑濃度對抑制百分?jǐn)?shù)的半對數(shù)曲線的線性部分確定導(dǎo)致50％生長抑制的抑制劑化合物濃度。將所有結(jié)果與只用0.5％(v/v)二甲基亞砜處理的對照細(xì)胞比較。表II.MTT試驗(yàn)中不同癌細(xì)胞系的IC50</tables></tables>pRb免疫印跡用Western印跡分析評價(jià)化合物抑制成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白(pRb)磷酸化的能力。用抗-Rb抗體測定從高度磷酸化pRb到磷酸化不足pRb的轉(zhuǎn)變。用抗-磷-Rb(ser780)的抗體來特異性測定絲氨酸780處的去磷酸化，以前已經(jīng)表明該位點(diǎn)被CDK4/細(xì)胞周期蛋白D磷酸化。在下表III中，pRb磷酸化受抑制用“+”表示，不能抑制pRb磷酸化用“-”表示。將人結(jié)腸腫瘤細(xì)胞(HCT-116細(xì)胞；5×106)接種到100mM平皿上，使其生長過夜。加入5微摩爾的各化合物反應(yīng)12小時(shí)。然后收集細(xì)胞并離心。加入100微升裂解緩沖液(50毫摩爾HEPES(pH7.0)，250毫摩爾氯化鈉，5毫摩爾乙二胺四乙酸，0.1％NonidetP-40，1毫摩爾二硫蘇糖醇，2毫摩爾焦磷酸鈉，1毫摩爾原釩酸鈉，1微克/毫升抑蛋白酶肽，1微克/毫升亮抑酶肽，50微克/毫升苯基甲磺酰氟)，使細(xì)胞沉淀裂解。通過在6％凝膠上的十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)，分離得到40微克蛋白。將這些蛋白轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素上，用Tris緩沖鹽溶液配制的5％封閉緩沖液封閉過夜。使抗-Rb抗體(Pharmingen)、抗-磷酸-Rb(Ser780)抗體(MBL)和第二抗體在室溫下培育1小時(shí)，然后在Tris緩沖鹽溶液配的0.01％吐溫20中洗滌三次。根據(jù)生產(chǎn)商(Amersham)說明用化學(xué)熒光法檢測Rb蛋白。表IIIpRb磷酸化的抑制上述實(shí)施例描述了式I化合物以及很容易進(jìn)行來測定其對各種CDK/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的活性水平的試驗(yàn)。顯然，這些試驗(yàn)或本領(lǐng)域中已知的其它合適的試驗(yàn)可用來選擇對所選目標(biāo)有所需活性水平的抑制劑。盡管本發(fā)明參照具體的較佳的實(shí)施方案作了描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，本發(fā)明的常規(guī)實(shí)驗(yàn)和實(shí)施可以作變化和改動(dòng)。例如，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會認(rèn)識到，可對式I化合物作變化或替換，而不會對它們在藥物組合物中的效果明顯有不利的影響。因此，本發(fā)明并非僅僅局限于前述描述，而是由所附權(quán)利要求及其等價(jià)范圍來確定。權(quán)利要求1.一種式I化合物其中R1是取代或未取代的基團(tuán)，它選自C1-6-烷基；C1-6-鏈烯基；C1-6-炔基；C1-6-烷氧基；C1-6-醇；碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)的環(huán)烷基；碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)芳基；羰基；醚；(C1-6-烷基)-羰基；(C1-6-烷基)-芳基；(C1-6-烷基)-環(huán)烷基；(C1-6-烷基)-(C1-6-烷氧基)；芳基-(C1-6-烷氧基)；硫醚；硫羥；和磺?；?；其中當(dāng)R1有取代時(shí)，各取代基獨(dú)立為鹵素；鹵烷基；C1-6-烷基；C1-6-鏈烯基；C1-6-炔基；羥基；C1-6-烷氧基；氨基；硝基；硫羥；硫醚；亞胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺?；?；氨磺酰；酮；醛；酯；氧；碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)環(huán)烷基；或碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合的多環(huán)芳基；和R2是碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)在毗鄰連接點(diǎn)的位置上有一個(gè)取代基，該環(huán)結(jié)構(gòu)還可被任選地取代，其中R2的每個(gè)取代基獨(dú)立為鹵素；鹵烷基；C1-6-烷基；C1-6-鏈烯基；C1-6-炔基；羥基；C1-6-烷氧基；氨基；硝基；硫羥；硫醚；亞胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺?；?；氨磺酰；酮；醛；酯；氧；碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)環(huán)烷基；或碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合的多環(huán)芳基；或式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，或式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物前體或有藥物活性的代謝物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體或其藥物活性代謝物，其中當(dāng)R1有取代時(shí)，各取代基獨(dú)立為鹵素、鹵烷基、C1-6-烷基、C1-6-鏈烯基、C1-6-炔基、羥基、氧、C1-6-烷氧基、氨基、硝基、硫羥、硫醚、亞胺、氰基、酰氨基、膦酸酯基、膦、羧基、硫代羰基、磺?；被酋?、酮、醛、或酯；且R2的每個(gè)取代基為鹵素、鹵烷基、C1-6-烷基、C1-6-鏈烯基、C1-6-炔基、羥基、C1-6-烷氧基、氨基、硝基、硫羥、硫醚、亞胺、氰基、酰氨基、膦酸酯基、膦、羧基、硫代羰基、磺?；?、氨磺酰、酮、醛、或酯。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體或其藥物活性代謝物，其中R1是取代的苯基。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體或其藥物活性代謝物，其中R1是被烷基胺或吡啶基團(tuán)取代的苯基。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體或其藥物活性代謝物，其中R1選自下列基團(tuán)6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體或其藥物活性代謝物，其中R1是被任選取代的羰基或氨磺酰取代的苯基。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體或其藥物活性代謝物，其中R1選自下列基團(tuán)8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體或其藥物活性代謝物，其中R2是鄰位取代的苯基或噻吩基。9.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、其藥物前體或其藥物活性代謝物，其中R2是鄰-鹵代苯基或鄰-二鹵代苯基。10.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、其藥物前體或其藥物活性代謝物，其中R2是鄰-二氟苯基。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它選自下列化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體和其活性代謝物。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它選自下列化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體和活性代謝物。13.一種化合物，它選自下列化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體或活性代謝物。14.一種藥物組合物，它包含(a)抑制CDK4或CDK4/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物有效量的細(xì)胞周期控制劑，所述細(xì)胞周期控制劑選自(i)一種式I化合物其中R1是取代或未取代的基團(tuán)，它選自C1-6-烷基；C1-6-鏈烯基；C1-6-炔基；C1-6-烷氧基；C1-6-醇；碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)的環(huán)烷基；碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)芳基；羰基；醚；(C1-6-烷基)-羰基；(C1-6-烷基)-芳基；(C1-6-烷基)-環(huán)烷基；(C1-6-烷基)-(C1-6-烷氧基)；芳基-(C1-6-烷氧基)；硫醚；硫羥；和磺酰基；其中當(dāng)R1有取代時(shí)，各取代基獨(dú)立為鹵素；鹵烷基；C1-6-烷基；C1-6-鏈烯基；C1-6-炔基；羥基；C1-6-烷氧基；氨基；硝基；硫羥；硫醚；亞胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺?；?；氨磺酰；酮；醛；酯；氧；碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)環(huán)烷基；或碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合的多環(huán)芳基；和R2是碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)在毗鄰連接點(diǎn)的位置上有一個(gè)取代基，該環(huán)結(jié)構(gòu)還可被任選地取代，其中R2的每個(gè)取代基獨(dú)立為鹵素；鹵烷基；C1-6-烷基；C1-6-鏈烯基；C1-6-炔基；羥基；C1-6-烷氧基；氨基；硝基；硫羥；硫醚；亞胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；氨磺酰；酮；醛；酯；氧；碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)環(huán)烷基；或碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合的多環(huán)芳基；(ii)式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；和(iii)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物前體或有藥物活性的代謝物；和(b)藥學(xué)上可接受的載體。15.一種治療受CDK4或CDK4/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物介導(dǎo)的疾病或失調(diào)的方法，該方法包括給予需要這種治療的對象細(xì)胞周期控制劑，該細(xì)胞周期控制劑選自式I化合物其中R1是取代或未取代的基團(tuán)，它選自C1-6-烷基；C1-6-鏈烯基；C1-6-炔基；C1-6-烷氧基；C1-6-醇；碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)的環(huán)烷基；碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)芳基；羰基；醚；(C1-6-烷基)-羰基；(C1-6-烷基)-芳基；(C1-6-烷基)-環(huán)烷基；(C1-6-烷基)-(C1-6-烷氧基)；芳基-(C1-6-烷氧基)；硫醚；硫羥；和磺?；黄渲挟?dāng)R1有取代時(shí)，各取代基獨(dú)立為鹵素；鹵烷基；C1-6-烷基；C1-6-鏈烯基；C1-6-炔基；羥基；氧；C1-6-烷氧基；氨基；硝基；硫羥；硫醚；亞胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺?；?；氨磺酰；酮；醛；或酯；和R2是碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)結(jié)構(gòu)在毗鄰連接點(diǎn)的位置上有一個(gè)取代基，該環(huán)結(jié)構(gòu)還可被任選地取代，其中R2的每個(gè)取代基獨(dú)立為鹵素；鹵烷基；C1-6-烷基；C1-6-鏈烯基；C1-6-炔基；羥基；C1-6-烷氧基；氨基；硝基；硫羥；硫醚；亞胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺?；?；氨磺酰；酮；醛或酯；式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；和式I化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物前體和有藥物活性的代謝物。16.一種式I化合物其中，R1選自R2是取代或未取代的、碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中R2的每個(gè)任選的取代基獨(dú)立為鹵素；氧；鹵烷基；C1-6-烷基；C1-6-鏈烯基；C1-6-炔基；羥基；C1-6-烷氧基；碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)的環(huán)烷基；碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)芳基；氨基；硝基；硫羥；硫醚；亞胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；氨磺酰；酮；醛或酯；或式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，或式I化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物前體和有藥物活性的代謝物。17.一種藥物組合物，它包含(a)抑制CDK或CDK/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的有效量的細(xì)胞周期控制劑，該細(xì)胞周期控制劑選自(i)式I化合物其中R1選自R2是取代或未取代的、碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中R2的每個(gè)任選的取代基獨(dú)立為鹵素；氧；鹵烷基；C1-6-烷基；C1-6-鏈烯基；C1-6-炔基；羥基；C1-6-烷氧基；碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)的環(huán)烷基；碳環(huán)或雜環(huán)、單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)芳基；氨基；硝基；硫羥；硫醚；亞胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺?；话被酋?；酮；醛或酯；(ii)式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；和(iii)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物前體和有藥物活性的代謝物；和(b)藥學(xué)上可接受的載體。全文摘要本發(fā)明涉及式(Ⅰ)氨基噻唑化合物,其中R文檔編號A61P35/00GK1276789SQ98810474公開日2000年12月13日申請日期1998年10月27日優(yōu)先權(quán)日1997年10月27日發(fā)明者W·K·M·鐘,儲少嵩,R·K·杜瓦迪伊,李琳,肖薇,楊怡申請人:阿古龍制藥公司