專利名稱：含有檸檬酸鋅鹽的經(jīng)口組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種預(yù)防或控制感冒和類似疾病(如流感)的方法，該方法是將含檸檬酸鋅堿金屬或檸檬酸鋅銨的經(jīng)口組合物施用于易受感冒對象的牙齦或口腔粘膜組織。
背景技術(shù)：
普通的感冒雖然通常并不是嚴(yán)重的疾病，但卻是非常普遍的、不舒適而令人煩惱的痛苦。術(shù)語“普通的感冒”適用于由各種不同呼吸道病毒引起的輕微的呼吸道疾病。盡管鼻病毒是現(xiàn)知普通感冒的主要原因，占成年人感冒的約30％，但是其它幾類病毒也很重要。盡管通過疫苗能產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而可防止一些呼吸道病毒的感染，但是卻不能開發(fā)出覆蓋所有可能的病毒的多型疫苗。因此，控制急性上呼吸道疾病的問題面臨復(fù)雜而嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，長久以來希望發(fā)現(xiàn)單一的普通感冒治療方法是不可實(shí)現(xiàn)的期望。
對于鼻病毒感染，在疾病的第一天通常會(huì)開始出現(xiàn)鼻涕、鼻塞和打噴嚏的癥狀，并在第二或第三天達(dá)到最嚴(yán)重的程度。在美國，估計(jì)在用非處方藥物治療感冒上的費(fèi)用每年在15億美元以上。而在門診治療的直接費(fèi)用估計(jì)接近40億美元。由于活動(dòng)受限制而導(dǎo)致工資減少的間接費(fèi)用則更高。
目前，只能對普通感冒的癥狀進(jìn)行治療；這些藥物大部分是口服的。用來治療鼻和其它感冒、流感、過敏和竇道癥狀、不適、疼痛、發(fā)熱以及通常伴隨的不適的典型的已有技術(shù)經(jīng)口組合物通常含有止痛劑(阿司匹林或醋氨酚)和一種或多種抗組胺藥、減充血?jiǎng)㈡?zhèn)咳劑、止咳劑和祛痰劑。用于鼻癥狀(如鼻塞)的其它特殊藥物活性物質(zhì)通常包括羥間唑啉或苯腎上腺素。這些活性物質(zhì)通常是通過鼻噴法輸遞至鼻粘液表面。對于患有某些疾病(如心臟病、高血壓、糖尿病或甲狀腺素疾病)的個(gè)體，口服藥物(如減充血?jiǎng)?可能會(huì)引起不利的藥物作用，并可能會(huì)引起不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。因此，非常希望能通過不需要這些藥物活性物質(zhì)的組合物來緩解具體的鼻癥狀。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將檸檬酸鋅堿金屬或檸檬酸鋅銨局部給予易患感冒和/或流感的對象的牙齦或口腔粘膜組織可有助于減少此類疾病的發(fā)生。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供能治療或預(yù)防感冒和流感的局部經(jīng)口組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種減少易患感冒和類似感冒癥狀(如流感)的對象體內(nèi)的此類疾病的方法，該方法是將含有有效量的檸檬酸鋅堿金屬或檸檬酸鋅銨的組合物給予牙齦或口腔粘膜組織。
發(fā)明詳述本發(fā)明的組合物含有必需組分和非必需組分。
檸檬酸鋅堿金屬或檸檬酸鋅銨美國專利4,289,754(1981年9月15日)和4,325,939(1982年4月20日)中描述了發(fā)現(xiàn)可用于本發(fā)明方法所用組合物的鋅鹽，這兩篇專利均納入本文作參考。
較佳的的化合物是檸檬酸鋅鈉。
用于本文所述方法的組合物中的鋅化合物的量為大約0.1-11％，較佳的為約0.1-5％。
可接受的載體用于所述活性組分的載體可采用適用于口腔的任何載體。這些載體包括漱口劑、牙膏、牙粉、預(yù)防膏、錠劑、口香糖等中的常用組分，這在下文中有更詳細(xì)的描述。潔牙劑和漱口劑是較佳的系統(tǒng)。
除了活性劑外，本發(fā)明組合物還可含有抗蝕斑/牙齦炎劑(如季銨化合物)、水不溶性試劑(如三氯生(triclosan)、茶葉、如下文所定義的)以及亞錫鹽。這類試劑在美國專利4,894,220(1990年1月16日授予Nabi等)、美國專利4,656,031(1987年4月7日授予Lane等)和美國專利5,004,597(1991年4月2日授予Majeti等)中有所描述。所有這些專利均納入本文作參考。
考慮用于本發(fā)明的研磨拋光劑可以是不過分磨損牙質(zhì)的任何物質(zhì)。它們包括，例如，包括二氧化硅的凝膠和沉淀物、碳酸鈣、正磷酸二鈣二水合物、焦磷酸鈣、磷酸三鈣、多偏磷酸鈣、不溶性的多偏磷酸鈉、水合氧化鋁和樹脂研磨劑如脲和甲醛的顆粒狀縮合產(chǎn)物，以及Cooley等在美國專利3,070,510(1962年12月25日，納入本文作參考)中公開的其它物質(zhì)。也可采用研磨劑的混合物。
各種二氧化硅牙用研磨劑的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)是能提供優(yōu)良的清潔和磨光牙齒的性能且不會(huì)過度地磨損牙釉質(zhì)或牙質(zhì)。二氧化硅研磨劑還能與可溶性氟化物和多磷酸鹽很好地相容。出于這些原因，它們在這里較為適用。
這里采用的二氧化硅研磨拋光劑以及其它研磨劑的平均顆粒大小通常在約0.1-30微米間，較佳的在5-15微米間。二氧化硅研磨劑可以是二氧化硅沉淀物或二氧化硅凝膠，如美國專利No.3,538,230(1970年3月2日授予DiGiulio)、美國專利No.3,862,307(1975年6月21日)中所述的二氧化硅干凝膠，這些專利均納入本文作參考。較佳的是W.R.Grace&Company,Davison Chemical Division出售的商品名“Syloid”的二氧化硅干凝膠。較佳的二氧化硅沉淀物包括那些由J.M.Huber Corporation以商品名“Zeodent”出售的那些，尤其是命名為“Zeodent119”的二氧化硅。這些二氧化硅研磨劑在美國專利No.4,340,583(1982年7月29日)中有所描述，該專利被納入本文作參考。
當(dāng)潔牙劑是牙膏時(shí)，本文所述組合物中的研磨劑含量約為6-70％，較佳的約為15-25％。如果組合物是牙粉，則可采用更高的含量，可高達(dá)90％。
本發(fā)明的組合物還可含有可溶性氟離子源，它們中例如有氟化鈉、氟化鉀或氟化鋰、氟化亞錫和單氟磷酸鈉。氟化物源應(yīng)充分，能提供約50-3500ppm的氟化物。
潔牙劑組合物中還可加入調(diào)味劑。合適的調(diào)味劑包括冬青油、薄荷油、留蘭香油和丁香油?？刹捎玫脑鎏饎┌ㄌ於１奖彼峒柞?、乙酰舒泛(acesulfame)、糖精、右旋糖、左旋糖和環(huán)磺酸鈉。調(diào)味劑和增甜劑在潔牙劑中的用量通常為大約0.005％-2％(重量)。
潔牙劑組合物還可含有乳化劑。合適的乳化劑是那些能在寬pH范圍內(nèi)穩(wěn)定并起泡的試劑，包括非皂基陰離子、非離子、陽離子、兩性離子和兩性有機(jī)合成洗滌劑。這些合適的表面活性劑中有許多公開在Gieske等的美國專利No.4,051,234(1977年9月27日)中，并納入本文作參考。
本發(fā)明牙膏中還有水。用來制備商業(yè)上合適的牙膏的水最好應(yīng)經(jīng)過去離子，并且不含有機(jī)雜質(zhì)。本文的牙膏組合物中通常含有約10-50％(重量)(較佳的為20-40％(重量))的水。這些水的含量包括加入的游離水以及和其它物質(zhì)(如山梨糖醇)一起加入的水。
在制備牙膏時(shí)，需要加入一些增稠物質(zhì)來提供所需的稠度。較佳的增稠劑是本文前面提及的聚羧乙烯類、黃原膠、角叉菜膠、羥乙基纖維素和纖維素醚的水溶性鹽(如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉)。還可采用天然樹膠，如刺梧桐樹膠、阿拉伯樹膠和黃蓍樹膠。膠態(tài)硅酸鎂鋁或細(xì)分的二氧化硅可用作增稠劑的一部分，以進(jìn)一步改善質(zhì)地。可采用占總組合物0.5-5.0％(重量)的增稠劑。
還希望在牙膏中加入一些潤濕性物質(zhì)以防止牙膏硬化。合適的潤濕劑包括約5-70％的甘油、山梨糖醇、木糖醇和其它可食的多元醇。
本發(fā)明的另一個(gè)較佳的實(shí)例是漱口劑組合物。常規(guī)的漱口劑組合物組分可以構(gòu)成本發(fā)明活性劑的載體。漱口劑通常包含約20∶1-2∶1的水/乙醇溶液，最好還包含其它組分，如上述潔牙劑中所述的調(diào)味劑、增甜劑、潤濕劑和起泡劑。潤濕劑(如甘油和山梨糖醇)給予了濕潤的口感。通常，以重量計(jì)，本發(fā)明的漱口劑包含了0-60％(較佳的為10-25％)乙醇、0-20％(較佳的為5-20％)潤濕劑、0-2％(較佳的為0.01-0.15％)乳化劑、0-0.5％(較佳的為0.005-0.06％)增甜劑(如糖精)、0-0.3％(較佳的為0.03-0.3％)調(diào)味劑和余量水。
合適的錠劑和咀嚼用口香糖組分公開在美國專利No.4,083,955(1978年4月11日授予Grabenstetter等)中，該專利納入本文作參考。
用于本發(fā)明的其它任選組分是焦磷酸鹽，如美國專利4,515,772(1985年5月7日授予Parran等)中描述的那些，該專利納入本文作參考。另外有用的是非離子抗微生物劑，如美國專利4,894,220(1990年1月16日授予Nabi等)中描述的三氯生。兩篇專利均納入本文作參考。
可用于本發(fā)明組合物的另一種試劑是堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉。這些是商業(yè)上穩(wěn)定的物質(zhì)，它們可以與分開區(qū)域中的過氧化物化合物一起使用，如美國專利4,849,213和美國專利No.4,528,180(均授予Schaeffer)中所描述的那樣，兩篇專利均納入本文作參考。
本發(fā)明的其它較佳的組合物是放置在牙周袋中的緩釋藥物輸遞系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括(但不局限于)美國專利No.4,175,326(1979年11月27日授予Goodson)中公開的纖維素中空纖維；美國專利No.4,568.535(1986年2月4日授予Loesche)中公開的乙烯纖維素膜；美國專利No.4,568,536(1986年2月4日授予Kronenthal,Maftei和Levy)中公開的可吸收性油灰狀物質(zhì)；美國專利No.4,685,883(1987年8月11日授予Jemberg)中公開的生物可降解的微珠和基質(zhì)；美國專利No.4,780,320(1988年10月25日授予Baker)中公開的微顆?；蛭⒛z囊懸浮液；歐洲專利申請No.0,140,766(1985年5月8日出版)中公開的聚合物裝置；以及美國專利No.5,198,220(1993年3月30日授予Damani)中描述的丙交酯/乙交酯制品(lactide/glycolide executions)；這些專利均納入本文作參考。這些緩釋輸遞系統(tǒng)通常包括一個(gè)通常是聚合物材料的固體基質(zhì)，其上載有一種或多種活性劑，基質(zhì)將葡糖酸亞錫包埋起來?；钚詣┩ǔ?huì)隨時(shí)間從固體材料擴(kuò)散到牙周袋中。
較佳的緩釋藥物輸遞系統(tǒng)包含約0.001-50％(較佳的約0.01-25％，更佳的約0.1-15％，還要佳的約1-10％)的葡糖酸亞錫和緩釋載體。
本發(fā)明組合物的pH和/或其在口中的pH可以是對于口中軟硬組織安全的任何pH。這些pH通常在約3-10之間，較佳的在約5-9之間。
制備方法用于本發(fā)明的載體組合物可用口服品領(lǐng)域眾所周知的方法來制得。
例如，可通過將部分潤濕劑和水混合在一起并加熱至66-71℃來制備牙膏組合物。如果有氟化物源存在，那么然后可將氟化物與增甜劑、濁化劑和調(diào)味劑一起加入。
組合物的應(yīng)用本發(fā)明的方法方面涉及向牙齦和/或口腔粘膜組織施用安全有效量的組合物。通常用量至少約為5克漱口劑和至少約0.5克牙膏或液體潔牙劑。
本發(fā)明的較佳的方法包括使本發(fā)明的組合物與口腔軟組織至少接觸約15秒鐘(較佳的為大約20秒-10分鐘，更佳的為大約30秒-60秒)。該方法通常包括在這種接觸后吐出大部分組合物，最好再用例如水來清洗。這種接觸的頻率宜為大約每周一次至每天五次，更佳的為約每周三次至每天四次，還要佳的是大約一天一次至一天三次。這種治療的期間通常為大約1天至終身。通常，人們可能會(huì)認(rèn)識(shí)到，他們會(huì)受感冒病毒作用，然后他們可在受作用前、受作用后或感冒病征的第一天使用本文所述的產(chǎn)品。
用于本方法的組合物還可被對象用作含漱劑。另外，服用大量維生素C的對象通過使用本文所述的組合物可增強(qiáng)在感冒上的效果。
下列實(shí)施例進(jìn)一步描述并證明了在本發(fā)明范圍內(nèi)的較佳實(shí)施例。給出這些實(shí)施例只是為了說明，而不應(yīng)被理解成限制了本發(fā)明，因?yàn)樵诓幻撾x其精神和范圍下還可作許多變化。
實(shí)施例1牙膏重量％重量％水 13.01712.500山梨糖醇 45.42544.552甘油 10.19810.198二氧化鈦 0.525 0.525二氧化硅 20.00020.000
羧甲基纖維素鈉 1.050 1.050硅酸鎂鋁 0.408 0.408烷基硫酸鈉(27.9％溶液) 4.000 4.000檸檬酸鋅鈉糖精鈉 0.200 0.200調(diào)味劑 0.851 0.851FD&C Blue#1(1％溶液) 0.051 0.051單氟磷酸鈉 0.243-氫氧化鈉(50％溶液) 0.500 0.395pH 4.54.5實(shí)施例Ⅱ漱口劑重量％ 重量％檸檬酸鋅鈉甘油 8.000 12.000山梨糖醇(70％水溶液) --乙醇 10.000 10.000多氧乙基醚 0.3000.300糖精鈉 0.0500.050調(diào)味劑 0.1500.150氫氧化鈉 0.0200.020苯甲酸 0.0500.050FD&C Blue#1(1％溶液) 0.0200.020單氟磷酸鈉 0.183 -水 80.187 77.850實(shí)施例Ⅲ表面用凝膠重量％ 重量％檸檬酸鋅鈉甘油91.896 70.000
山梨糖醇(70％溶液) - 21.765羧甲基纖維素鈉 0.600 0.800羥乙基纖維素 - -調(diào)味劑 1.000 1.000糖精鈉 0.200 0.200烷基硫酸鈉(27.9％) 2.000 2.000單氟磷酸鈉 0.760 -實(shí)施例Ⅳ漱口片劑檸檬酸鋅鈉調(diào)味劑 0.150g 0.150g糖精鈉 0.050g 0.200g甘露糖醇 0.773g -羧甲基纖維素鈉 0.050g -苯甲酸鈉 0.030g 0.025g檸檬酸 -0.200g碳酸鈉 -0.100g碳酸氫鈉 -0.200g甘氨酸 -0.050g單氟磷酸鈉 0.183g-2.225g 2.144g溶解在97.745g水中 溶解在97.856g水中
權(quán)利要求
1．一種減少易患感冒的動(dòng)物發(fā)生感冒和諸如流感的類似疾病的方法，該方法包括將有效量的含有有效量檸檬酸鋅堿金屬或檸檬酸鋅銨的組合物給予所述動(dòng)物的牙齦和/或口腔粘膜組織。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物是牙膏形式。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物是漱口劑形式。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物是部位特異性輸遞系統(tǒng)。
5．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中檸檬酸鋅堿金屬或檸檬酸鋅銨的濃度為0.1-11％。
6．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述牙膏含有二氧化硅研磨劑。
7．根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述鋅鹽是檸檬酸鋅鈉。
8．根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其中還含有氟化物離子源。
9．根據(jù)權(quán)利要求6至8任一所述的方法，其中還含有選自表面活性劑、潤濕劑、增甜劑及其混合物的試劑。
10．根據(jù)權(quán)利要求6至9任一所述的方法，其中潤濕劑選自山梨糖醇、甘油、木糖醇及其混合物。
全文摘要
一種含有檸檬酸鋅堿金屬或檸檬酸鋅銨的經(jīng)口組合物,它可提供保護(hù),免受感冒和流感。
文檔編號(hào)A61K31/315GK1233956SQ97199032
公開日1999年11月3日 申請日期1997年10月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月22日
發(fā)明者R·E·小辛格 申請人:普羅克特和甘保爾公司