專利名稱：無(wú)氯氟烴的糠酸莫米他松氣溶膠制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的介紹本發(fā)明涉及藥物的氣溶膠制劑，如適用于加壓的氣溶膠計(jì)量吸入器的此類制劑。更準(zhǔn)確地說(shuō)，本發(fā)明涉及用1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFC-227)作拋射劑的藥物糠酸莫米他松的氣溶膠制劑。
氣溶膠化的藥物用于呼吸系統(tǒng)疾病的治療已有多年，它作為將各種藥劑系統(tǒng)地引入體內(nèi)的一種適宜的手段。用于治療疾病如哮喘或鼻炎的在計(jì)量吸入器中的典型氣溶膠制劑為分散在完全鹵代的(用氯和氟)低級(jí)烷烴化合物拋射劑中的一種或多種藥物的懸浮劑，它另外包括少量的表面活性劑和/或通?？扇苡趻伾鋭┲械馁x形劑。
通過(guò)計(jì)量吸入器給藥的藥劑通常為支氣管擴(kuò)張藥或皮質(zhì)類固醇。目前在美國(guó)以該形式用于吸入治療的類固醇藥物包括倍氯米松二丙酸鹽(用于鼻腔和下呼吸道給藥)、布地奈德(鼻腔和呼吸道給藥)、地噻米松磷酸鈉(鼻腔和呼吸道給藥)、氟尼縮松(鼻腔給藥)和曲安西龍乙酸鹽(鼻腔和呼吸道給藥)。氟替卡松丙酸鹽(fluticasone propionate)最近也被批準(zhǔn)作為下呼吸道藥物銷售。典型的制劑含有氯代氟烴拋射劑、藥物和溶于拋射劑中的乙醇，有時(shí)也含有表面活性劑如油酸，用于維持穩(wěn)定的懸浮液、計(jì)量閥的潤(rùn)滑和其它功能。
然而，部分類固醇在乙醇中具有極大的溶解度。當(dāng)存在的乙醇量不足以維持這些藥物在氣溶膠筒中的溶液時(shí)，在儲(chǔ)存和使用時(shí)的正常溫度波動(dòng)會(huì)引起飽和溶液的溶解度反復(fù)增加和降低。每一次當(dāng)藥物溶解性變低(如在室溫降低期間)，它就有結(jié)晶的趨勢(shì)，并且由于溫度的改變的速度通常較為緩慢，它會(huì)生成較大的結(jié)晶，大于那些可正常分散的結(jié)晶-特別當(dāng)藥物即將輸送到小支氣管或肺部時(shí)。通常，優(yōu)選藥物顆粒大小為從約1到約5微米用于下呼吸道給藥，而小于約0.5微米的顆粒通常還沒(méi)有完全沉積在組織上就被呼出了，而大于約10微米的顆?？赡軙?huì)完全沉積在口腔和/或咽喉部，所以不能到達(dá)下呼吸道。非常大的顆粒不能通過(guò)計(jì)量閥并且不能穩(wěn)定的分散。
以倍氯米松二丙酸鹽為例，它本身極易溶于乙醇，自該混合物和氯代氟烴或氟代烴可形成附加的混合物(有時(shí)稱為“溶劑合物”或“籠形物”)；當(dāng)該籠形物與拋射劑配制時(shí)，沒(méi)有觀察到顆粒變大。
由于全鹵代氯代氟烴拋射劑對(duì)大氣層上部的臭氧造成有害的環(huán)境破壞，所以這些拋射劑的應(yīng)用受到嚴(yán)格限制。這就鼓勵(lì)開發(fā)工作尋找含有降低的上層大氣反應(yīng)性的拋射劑的制劑，該工作特別集中于拋射劑1,1,1,2-四氟乙烷(HFC-134a)和HFC-227，這些化合物與那些用作醫(yī)用氣溶膠的舊的氯代氟烴拋射劑具有大致相同的物理性質(zhì)。最近的研究揭示HFC-134a具有使表面水酸化的不理想性質(zhì)，所以它可能在大氣層中形成對(duì)環(huán)境非常穩(wěn)定的三氟乙酸。
歐洲專利0 553 298 B1已提出用HFC-134a配制氣溶膠，它簡(jiǎn)單地包括足夠的乙醇以維持溶液中的倍氯米松二丙酸鹽在至少預(yù)期的室溫范圍內(nèi)保持穩(wěn)定。然而，在許多國(guó)家不希望任何的乙醇存在，由于酒精中毒的流行，乙醇很容易自下呼吸道被系統(tǒng)吸收。任何準(zhǔn)備用于兒童的產(chǎn)品一般應(yīng)含有盡可能低的乙醇含量。
International Patent Application WO 93/11745公開了顆粒大小穩(wěn)定的懸浮氣溶膠制劑，它含有藥物、氟烴或含氫的氯代氟烴拋射劑、和極性共溶劑如乙醇。據(jù)說(shuō)不需要表面活性劑。
Intemational Patent Application WO 94/03153報(bào)道在溶劑化作用的物質(zhì)如醇實(shí)際上不存在的情況下，倍氯米松和HFC-134a的溶劑合物可用于在氟烴或含氫的氯代氟烴拋射劑中產(chǎn)生穩(wěn)定的懸浮液。藥物糠酸莫米他松在治療呼吸道疾病中較目前使用的皮質(zhì)類固醇具有優(yōu)勢(shì)。如Intemational Patent Application WO 95/20393所報(bào)道，該藥具有非?？斓钠鹦r(shí)間，并且自鼻腔或呼吸道給藥后，在血液中一般檢測(cè)不到其濃度。
不利的是，該藥物在乙醇中具有一定的溶解度，使用大量乙醇制備的懸浮氣溶膠制劑在儲(chǔ)存期間其顆粒體積會(huì)增加。
Intemational Patent Application WO 92/22287和WO 92/22288公開了在拋射劑HFC-134a和HFC-227中的糠酸莫米他松的氣溶膠制劑，但并未提及顆粒體積增加的不利問(wèn)題。
本發(fā)明概要根據(jù)本發(fā)明，提供糠酸莫米他松的顆粒大小穩(wěn)定的增壓氣溶膠懸浮液制劑，它含有拋射劑HFC-227、約1-約10％的乙醇(重量)和濃度至少為約1％乙醇濃度的糠酸莫米他松。該制劑也可含有表面活性劑。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的制劑在懸浮的藥物中未顯示明顯的顆粒大小變化。另外，固相和液相的密度是相似的，得到的懸浮液顆粒沉淀具有減少的趨勢(shì)；這大大有利于該制劑在未受干擾的條件下存放較長(zhǎng)的時(shí)間后重新分散成均勻的懸浮液。
本發(fā)明詳述本發(fā)明提供皮質(zhì)類固醇藥物糠酸莫米他松的加壓氣溶膠制劑，特別適合用于計(jì)量劑量吸入器中的制劑。
也已知糠酸莫米他松化學(xué)名為9α,21-二氯代-11β,17-二羥基-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮17-(2-糠酸鹽)，其實(shí)驗(yàn)式為C27H30Cl2O6，其分子量為521.44。該藥物目前已經(jīng)以霜?jiǎng)④浉嗪拖磩┥鲜?，用于治療各種皮膚病理學(xué)疾病。
在適合于治療下呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘的本發(fā)明制劑中，至少相當(dāng)一部分藥物以適合于呼吸大小的懸浮粒子存在，如其最大尺寸為約0.5到約10微米。在適合于治療上呼吸系統(tǒng)疾病如鼻炎的本發(fā)明制劑中，部分較大的藥物顆粒是可容許的，但仍優(yōu)選前述大小范圍。
與其它在乙醇中有較好溶解度的藥物相同，糠酸莫米他松在含乙醇的制劑中也顯示結(jié)晶生長(zhǎng)的趨勢(shì)。然而，本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)不促使藥物顆粒生長(zhǎng)的制劑參數(shù)。這些參數(shù)也提供最大限度減少所需乙醇濃度的優(yōu)點(diǎn)，從而減少不良味覺(jué)和使該組合物更適合于兒童和低乙醇耐受性的其它人使用。
已發(fā)現(xiàn)需要一定的最小濃度的乙醇使得該藥物自計(jì)量劑量分散器中恒定和可預(yù)測(cè)的傳遞。該最小濃度為約制劑總量的1％(重量)，它導(dǎo)致起碼的可接受的藥物傳遞。乙醇量增加通常會(huì)改善藥物傳遞性能。
然而，由于前面所討論的原因，為阻止制劑中藥物的結(jié)晶生長(zhǎng)，必須限制乙醇的濃度。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明糠酸莫米他松與乙醇的重量比在防止粒子大小增加中是非常重要的；通常，當(dāng)藥物為乙醇濃度的0.6％時(shí)，可觀察到結(jié)晶形態(tài)和大小的立即和嚴(yán)重的不良變化。當(dāng)糠酸莫米他松為乙醇濃度的1.3％時(shí)，沒(méi)有觀察到這種作用，得出結(jié)論為該藥物的濃度至少約為乙醇濃度的1％。
對(duì)于給定的制劑在前述乙醇參數(shù)范圍內(nèi)將說(shuō)明可用的計(jì)量閥傳遞容積的限制(如每一次啟動(dòng)為25-100μl)和用于治療特殊疾病所需藥物的劑量(通常每次閥啟動(dòng)約10到約50μg)。這些量的確定在本領(lǐng)域中的工作人員中是眾所周知的。
在氣溶膠制劑中時(shí)常包括表面活性劑，用于幫助維持藥物穩(wěn)定的懸浮和潤(rùn)滑計(jì)量閥。本發(fā)明的制劑不需要表面活性劑來(lái)維持已有的分散性(如使用前輕度振搖即可)，由于藥物在拋射劑中形成松散的絮凝物，所以不會(huì)呈現(xiàn)沉淀或致密物的趨勢(shì)。當(dāng)不受干擾地儲(chǔ)存時(shí)，該藥物粒子只是保持其絮凝狀態(tài)。
然而，與其它氣溶膠懸浮劑相似，也可以加入少量的表面活性劑以保證良好的計(jì)量閥功能。常用的油酸是適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?，其量為每次閥啟動(dòng)可傳遞最多約50μg的油酸。當(dāng)然，在藥物劑量中總是希望盡可能降低化學(xué)物質(zhì)的用量，所以使用能產(chǎn)生期望作用的最低濃度。其它可用的表面活性劑包括但不限于脫水山梨醇三油酸酯、氯化十六烷吡啶鎓、大豆卵磷脂、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(10)硬脂醚、聚氧乙烯(2)油基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯-乙二胺嵌段共聚物、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、乙氧基化蓖麻油、和上述表面活性劑中任何的混合物。通常優(yōu)選表面活性劑在應(yīng)用的濃度水平下可溶于乙醇-拋射劑溶液。對(duì)于任何理想的表面活性劑，通過(guò)使用簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)藥物傳遞的再現(xiàn)性可確定任何給定的制劑和傳遞系統(tǒng)中表面活性劑的最佳量。
根據(jù)本領(lǐng)域中其它氣溶膠組合物所慣用的程序制備本發(fā)明的制劑。一般來(lái)講，將除拋射劑外的所有成分混合并灌注到氣溶膠容器中。然后將容器冷卻至低于拋射劑沸點(diǎn)下的溫度，在將計(jì)量閥安裝到容器上之前，加入所需量的冷卻的拋射劑?？蛇x擇的，在注入拋射劑之前將計(jì)量閥安裝到容器上，將所需量的拋射劑通過(guò)閥灌注進(jìn)去。
通過(guò)下列的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的其它方面。在實(shí)施例中，除非內(nèi)容中明確說(shuō)明其它含義，“百分比”是指重量百分比。
實(shí)施例1下列為根據(jù)本發(fā)明的有用的氣溶膠懸浮液制劑的實(shí)施例。各成分用量，以糠酸莫米他松(“MF”)、油酸(“Oleic”)、乙醇(“EtOH”)和HFC-227(“拋射劑”)的百分比給出。制劑MF 油酸乙醇 拋射劑A 0.1120.001 2.49797.389B 0.0280 1.75098.222C 0.1120.011 2.49797.379D 0.4480.011 2.48997.052E 0.1120 2.49797.390F 0.4480.011 4.97794.564G 0.2240.011 2.49497.270H 0.0280.001 2.49997.471
10.0280.0112.49997.462實(shí)施例2實(shí)驗(yàn)用于測(cè)定可變的、低濃度乙醇對(duì)氣溶膠藥物傳遞性能的作用。在這些實(shí)驗(yàn)中，將微粉化的糠酸莫米他松混合到含有乙醇和油酸(任選的)的“濃縮”懸浮劑中。將可傳遞120次劑量的所需量的充分混合的濃縮物稱重注入金屬氣溶膠容器中，將每次啟動(dòng)可傳遞63μl(該體積含有100μg糠酸莫米他松)的計(jì)量閥安裝到容器上，將液體HFC-227拋射劑稱重并通過(guò)閥注入該容器。在最后的制劑中糠酸莫米他松的濃度為0.112％。
為實(shí)驗(yàn)自該容器中藥物的傳遞，測(cè)定計(jì)量閥二次啟動(dòng)所傳遞的藥物的重量，除以2后以計(jì)算單次啟動(dòng)所傳遞的量。“主要(priming)”啟動(dòng)的數(shù)值確定后，同樣也可確定自容器中傳遞的開始的二次劑量、劑量傳遞中點(diǎn)的二次劑量和已確定容積的容器結(jié)束時(shí)的二次劑量。下表中所列為每一制劑的多個(gè)容器測(cè)定的平均值，確定每次閥啟動(dòng)所傳遞油酸量的制劑信息。
1％乙醇、2.5μg油酸(6個(gè)容器)開始75.2μg中點(diǎn)83.4μg結(jié)束92.6μg1.75％乙醇、10μg油酸(6個(gè)容器)開始94.3μg中點(diǎn)96.4μg結(jié)束110μg
2.5％乙醇、10μg油酸(10個(gè)容器)開始104μg中點(diǎn)102μg結(jié)束106μg2.5％乙醇、無(wú)油酸(10個(gè)容器)開始93.3μg中點(diǎn)98.8μg結(jié)束99.0μg自含有1％乙醇的容器中的藥物傳遞可勉強(qiáng)被接受作為商業(yè)產(chǎn)品，而自所有含高乙醇濃度制劑的容器中的傳遞都是可接受的。通常用于治療哮喘的吸入劑產(chǎn)品的藥物傳遞標(biāo)準(zhǔn)由政府機(jī)構(gòu)確立，如美國(guó)食品和藥品管理局。
實(shí)施例3實(shí)驗(yàn)用于測(cè)定氣溶膠制劑中藥物與乙醇的各種重量比對(duì)藥物顆粒大小穩(wěn)定性的作用。
由下列成分在安裝有氣溶膠閥的玻璃容器中制備制劑，其中各成分的量為百分比制劑AHFC-227 94.969乙醇 4.985
糠酸莫米他松0.034油酸 0.012糠酸莫米他松/乙醇=0.00674制劑BHFC-22797.457乙醇 2.499糠酸莫米他松0.032油酸 0.011糠酸莫米他松/乙醇=0.0130制劑CHFC-22797.366乙醇 2.497糠酸莫米他松0.127油酸 0.011糠酸莫米他松/乙醇=0.0508制劑DHFC-22797.188乙醇 2.492糠酸莫米他松0.308油酸 0.011糠酸莫米他松/乙醇=0.124測(cè)定每一制劑制備后結(jié)晶生長(zhǎng)的情況，通過(guò)目測(cè)容器內(nèi)容物和通過(guò)將制劑的一次劑量噴霧到玻璃顯微鏡載物片上，使拋射劑蒸發(fā)，在放大100倍的情況下用偏振光觀察顆粒。制劑A顯示廣泛的結(jié)晶形態(tài)改變，成為伸長(zhǎng)的針狀形態(tài)，其中的許多結(jié)晶最大尺寸超過(guò)約30μm；無(wú)需任何放大，在容器中肉眼即可觀察到這種變化。其它制劑中每一種的顆粒無(wú)論在顆粒形狀還是在顆粒大小方面都與起始時(shí)微粉化的糠酸莫米他松相似。制劑A不適合用于糠酸莫米他松的吸入傳遞。
將制劑B、C和D的容器置于如下的冷凍/融化溫度程序-20℃存放3天，然后室溫存放1天，然后50℃存放2天，然后-20℃存放4天，然后50℃存放3天，然后-20℃存放3天，然后50℃存放3天，最后室溫存放1天。當(dāng)重復(fù)顯微鏡檢查時(shí)，在任何這些制劑中未觀察到顆粒形狀和大小方面的由溫度變化所誘導(dǎo)的改變。
前面所述本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施例代表了本發(fā)明的各個(gè)方面，但對(duì)于公開的嚴(yán)謹(jǐn)形式并非無(wú)一遺漏和起到限制作用。本領(lǐng)域中的技術(shù)人員無(wú)疑會(huì)產(chǎn)生許多修改和變化。希望本發(fā)明的范圍通過(guò)附加的權(quán)利要求書完全限定。
權(quán)利要求
1．氣溶膠懸浮液制劑，包括1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、約1-約10％(重量)乙醇和濃度至少為約1％乙醇濃度的微粉化的糠酸莫米他松，該制劑也任選含有表面活性劑。
2．權(quán)利要求1的氣溶膠懸浮液制劑，包括約1-約5％(重量)的乙醇。
3．權(quán)利要求1的氣溶膠懸浮液制劑，包括約2-約5％(重量)的乙醇。
4．含有表面活性劑的權(quán)利要求1的氣溶膠懸浮液制劑。
5．權(quán)利要求4的氣溶膠懸浮液制劑，其中所述表面活性劑含有油酸。
6．包含于計(jì)量劑量容器內(nèi)的權(quán)利要求1的氣溶膠懸浮液制劑。
7．含有表面活性劑的權(quán)利要求1的氣溶膠懸浮液制劑，它包含于一次啟動(dòng)操作傳遞可測(cè)定量的約10-約500微克糠酸莫米他松的裝置中。
8．治療呼吸道過(guò)敏反應(yīng)的方法，它包括通過(guò)吸入氣溶膠懸浮液制劑給藥，該懸浮劑含有1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、約1-約10％(重量)的乙醇和濃度至少為約1％乙醇濃度的微粉化的糠酸莫米他松，該制劑也任選含有表面活性劑。
9．權(quán)利要求8的方法，其中所述懸浮劑含有約1-約5％(重量)的乙醇。
10．權(quán)利要求8的方法，其中所述懸浮劑含有約2-約5％(重量)的乙醇。
11．權(quán)利要求8的方法，其中所述懸浮劑含有表面活性劑。
12．權(quán)利要求11的方法，其中所述表面活性劑含有油酸。
13．權(quán)利要求8的方法，其中所述懸浮劑包含于計(jì)量劑量容器中。
14．權(quán)利要求8的方法，其中所述懸浮劑包含于一次啟動(dòng)操作傳遞可測(cè)定量的約10-約500微克糠酸莫米他松的裝置中。
15．計(jì)量劑量吸入器，它含有氣溶膠懸浮液制劑，該懸浮劑含有1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、約1-約10％(重量)的乙醇和濃度至少為約1％乙醇濃度的微粉化的糠酸莫米他松，該制劑還任選含有表面活性劑。
16．權(quán)利要求15的計(jì)量劑量吸入器，其中一次啟動(dòng)操作傳遞可測(cè)定量的約10-約500微克糠酸莫米他松。
全文摘要
本發(fā)明涉及穩(wěn)定顆粒大小的懸浮氣溶膠制劑,它含有糠酸莫米他松、約1－約10%(重量)的乙醇和作為拋射劑的1,1,1,2,3,3,3－七氟丙烷。也可包括表面活性劑,如油酸。該制劑適用于計(jì)量劑量吸入器中。
文檔編號(hào)A61K31/58GK1233960SQ97198980
公開日1999年11月3日 申請(qǐng)日期1997年8月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月29日
發(fā)明者J·貝爾賴, J·A·瑟奎拉, I·A·喬德賴 申請(qǐng)人:先靈公司