專(zhuān)利名稱(chēng)：用于制備無(wú)推進(jìn)氣體的霧劑的新穎穩(wěn)定藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)用于制備一種無(wú)推進(jìn)氣體的霧劑的呈穩(wěn)定含乙醇的活性物質(zhì)溶液形式的藥物制劑。
在過(guò)去20年內(nèi)，計(jì)量霧劑的使用已成為治療阻礙性肺疾病，特別是氣喘的既定成份。通常是使用氟氯烴作為推進(jìn)氣體。自從這類(lèi)推進(jìn)氣體的臭氧破壞性潛能被公認(rèn)后，有越來(lái)越多的努力進(jìn)行替代物的開(kāi)發(fā)。其中一種替代物為噴霧器的開(kāi)發(fā)，其中藥物學(xué)活性物質(zhì)的水溶液在高壓下噴出而產(chǎn)生可吸入的粒子霧。這種噴霧器的優(yōu)點(diǎn)是不需要任何推進(jìn)氣體。
有些噴霧器描述于例如PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO91/14468中，其內(nèi)容在下文中作為參考。于其中所描述的噴霧器中，使用高壓將含有活性物質(zhì)的限定體積的溶液通過(guò)小噴咀噴出而產(chǎn)生可吸入的氣霧劑，其優(yōu)選粒度為1至10，更優(yōu)選為2至5微米。
至今，都假設(shè)，使用含推進(jìn)氣體的傳統(tǒng)計(jì)量氣霧劑時(shí)可在氣霧中得到最佳的肺結(jié)合粒子的量。如今令人驚異地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用含乙醇的活性物質(zhì)溶液并和，例如，上述噴霧器配合，就可產(chǎn)生比通常用含推進(jìn)氣體的計(jì)量氣霧劑的情況好得多的可吸入粒子譜。
適用于本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物制劑的溶劑是含有至少70％(V/V)乙醇的溶液；優(yōu)選的為含有至少85％(V/V)乙醇的溶液，而特別優(yōu)選的為有高于95％(V/V)乙醇含量的溶液。其濃度是以體積百分比(V/V)表示，其余部分是水。最特別優(yōu)選的是已含有少量水的，例如96％，的乙醇，以致它不再具有吸濕性并不會(huì)共沸揮發(fā)。
除水之外，該溶劑可包含其他的共溶劑且藥物制劑也可含有調(diào)味劑和其他藥用賦形劑。共溶劑的實(shí)例為含有羥基或其他極性基團(tuán)，例如醇，特別是異丙醇，二醇，特別是丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，二醇醚，甘油，聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。共溶劑適用于增加賦形劑和可能的活性物質(zhì)的溶解性。
經(jīng)溶解的藥物物質(zhì)在成品藥物制劑中的比例為0.001至5％，優(yōu)選的為0.05至3％，最好是0.01至2％之間，所有百分比都是以重量計(jì)。藥物物質(zhì)的最大濃度決定于其在溶劑中的溶解度以及達(dá)到所要治療效果所需的劑量。
在新穎制劑中作為藥物活性劑可以使用適于通過(guò)吸入給藥并可溶于所指定溶劑中的任何物質(zhì)。這些物質(zhì)可包括，特別是，β-模擬劑(betamimetics)，抗膽堿藥，抗過(guò)敏性藥，PAF-拮抗劑和特別是類(lèi)固醇及這些活性物質(zhì)的組合。
特別提出以下各種作為實(shí)例溴化地奧利眠寧(Tiotropium bromide)，3-[(羥基二-2-噻吩基乙酰基)氧基]-8，8 -二甲基-8-氮鎓雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯-溴化物有關(guān)β-模擬劑有班布特羅(Bambuterol)比托特羅(Bitolterol)脲喘寧 福莫特羅(Formoterol)克喘素 酚丙喘寧雙喘定 異丙喹喘寧三丁喘寧吡丁醇 沙美特羅(Salmetenl) 叔丁氣喘通茶丙喘寧舒喘寧 磺丁喘寧叔丁喘寧1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇，赤基(erychro)-5′-羥基-8′-(1-羥基-2-異丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮，1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇，1-(4-乙氧羰氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇。有關(guān)抗膽堿劑有溴化異丙托品溴乙東茛菪堿氣化托螺吡咯二苯乙醇酸-N-β-氟乙基降托品甲溴化物有關(guān)類(lèi)固醇有丁地去炎松二丙酸氯地米松地塞米松-21-異煙堿酸酯9-去氟膚輕松有關(guān)抗過(guò)敏藥有色甘酸二鈉奈多羅米(Nedocromil)依匹斯訂(Epinastin)有關(guān)PAF-拮抗劑WEB 2086(4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-嗎啉基)-3-丙酰-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f][1，2，4]-三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜)WEB 2170(6-(2-氯苯基)-8，-9-二氫-1-甲基-8-[(4-嗎啉基)羰基]-4H，7H-環(huán)戊[4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜)本發(fā)明藥物制劑可含有其他賦形劑例如大豆卵磷脂或表面活性劑。
此外也令人驚奇地發(fā)現(xiàn)添加有機(jī)或無(wú)機(jī)酸，優(yōu)選是和配合物成形劑組合，可以改善含類(lèi)固醇制劑的穩(wěn)定性(存放穩(wěn)定性)。發(fā)現(xiàn)這點(diǎn)對(duì)于含有9-去氟膚輕松(Flunisolide)或其水合物或半水合物或丁地去炎松作為活性物質(zhì)并含有乙醇作為其溶劑的藥物制劑特別有用。
無(wú)機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸，硫酸或磷酸；有機(jī)酸的實(shí)例包括抗壞血酸，檸檬酸，蘋(píng)果酸，酒石酸，順丁烯二酸，丁二酸，反丁烯二酸，乙酸，甲酸，丙酸等。
酸在成品藥物制劑中的含量，在每一情況中都要進(jìn)行選擇，以使溶液的PH值介于2.0至7.0之間，特別是3.0至4.0之間。
于一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物制劑還含有一配合物成形劑。配合物成形劑的實(shí)例包括EDTA，檸檬酸，次氮基三乙酸及其鹽。配合物成形劑的含量以成品藥物制劑為基計(jì)算為0.1至3毫克/100毫升，優(yōu)選為0.2至2毫克/100毫升，特別是0.9至1.1毫克/100毫升之間。
優(yōu)選的配合物成形劑為EDTA(乙二胺四乙酸或其鹽，例如二鈉鹽)。本發(fā)明優(yōu)選的藥物制劑在作為溶劑的乙醇(96％V/V)中，含有1.667％9-去氟膚輕松(Flunisolide)，并另外含有0.01％(V/V)EDTA作為配合物成形劑并通過(guò)由添加酸而將其PH值調(diào)節(jié)到PH3.0至4.0之間。
可在本發(fā)明藥物制劑中用作活性成份的類(lèi)固醇的實(shí)例有賽拉托達(dá)斯(Seratrodast) 霉酚酸酯(MycopHenolate mofetil)普洛卡斯(Pranlukast) 齊魯頓(Zileuton)布迪少柯(Butixocort) 丁地去炎松醋噁唑龍 普美屈耳(Promedrol)氟替卡松 替潑尼旦(Tipredane)莫米松糠酸酯 衣可米松烯丁酯(Icomethasone氯地米松(Beclomethasone，Douglas)enbutate)環(huán)米松(Ciclometasone)氯地氫可松氟考丁酯 氯二氟美松醋噁唑龍 別氯地米松環(huán)米松 阿利塞太(Alisactide)潑尼卡酯(Prednicarbate) 氫化可的松-丁酸酯丙酸酯巰氫可的松特戊酸酯 別氯地米松二丙酸酯氯曲松(Lotrisone)克霉唑-HC地潑羅酮 氟替卡松丙酸酯6-甲氫化潑尼松 雙醋溴氟龍莫米松 糠酸莫米松酯氫化可的松(Hydrocortisone aceponate) 莫米松烏倍他素丙酸酯 氨基導(dǎo)眠能去炎松 氫化可的松甲基強(qiáng)的松 氟米龍地塞米松 倍他米松6α-甲-11β-羥孕酮 氟二氯松丙酮化膚氫松 醋酸對(duì)氟米松21-去羥強(qiáng)的松丙酸酯 去炎松二醋酸酯膚輕松 甲哌地強(qiáng)龍醋丁二氟龍 戊酸倍他米松異煙堿酸地塞米松 二丙酸氯地米松氟考龍 氟甲酰龍氟烴氫化潑泥松 氯潑尼醇甲酰勃龍 氯氟美松酮甲地松 9-去氟膚輕松氯氟松 氟噁米松氯氟美松 氫化可的松-17-丁酸酯雙醋二氟松 氟考酸醋酸環(huán)戊酮縮去炎松 二丙酸倍他米松可的伐唑 金剛烷酸倍他米松氟但噻(Fluodexan)腈環(huán)氧雄烷丁地去炎松 氯氟美松酮地美丹(Demetex) 曲美辛諾龍苯奈托寧(TrimacinolonBenetonid)9α-氯-6α-氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基-3-氧基-1，4-雄甾二烯-17β-羧酸甲酯-17-丙酸酯。
表I所示是一種沉積研究的比較結(jié)果，一方面是用標(biāo)準(zhǔn)市售計(jì)量霧劑Inhacort(9-去氟膚輕松，二氯甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，山梨糖醇三油酸酯)＝MDI，而另一方面是用含有9-去氟膚輕松在96％(V/V)乙醇中的本發(fā)明藥物制劑而進(jìn)行的，它是用上述PCT申請(qǐng)案WO91/14468中的噴霧器實(shí)施的(BINEB；技術(shù)數(shù)據(jù)藥物制劑給藥體積為15微升，壓力約300巴，從兩個(gè)大小為5×8微米的噴咀擠壓2次)。
表1沉積研究BINEBMDI肺(％)39.7(9.9) 15.3(5.1)口(％)39.9(9.4) 66.9(7.1)呼出部分(％) 10.4(4 9) 1.4(1.3)中心肺區(qū)(％) 10.7(2.5) 4.5(1.8)中肺區(qū)(％)14.9(3.6) 5.4(1.9)周?chē)螀^(qū)(％) 14.1(4.3) 5.4(1.4)周?chē)鷧^(qū)/中央?yún)^(qū)比例 1.3(0.2) 1.3(0.2)由表I清楚地表明，本發(fā)明藥物制劑用所述噴霧器給藥時(shí)的優(yōu)點(diǎn)。實(shí)施例9-去氟膚輕松半水合物-6α-氟-11β，16α，17α，21-四氫孕甾-1，4-二烯-3，20-16-丙酮化物半水合物，其分子量為442.5。在BINEB中使用時(shí)，每劑量為將250微克的9-去氟膚輕松溶解在15微升溶液中以制成1.667％(克/100毫升)的濃度。
使用96％乙醇作為溶劑。此外，成品藥物制劑中含有1毫克/100毫升的EDTA-二鈉。該藥物制劑的PH值是用0.1N HCl調(diào)到PH4。
以類(lèi)似上述實(shí)驗(yàn)方式，制備含有丁地去炎松(Budesonide)作為活性物質(zhì)的制劑。
制成下列藥物制劑混合物，其中含有9-去氟膚輕松-半水合物作為活性物質(zhì)。表II
9-去氟膚輕松(Flunisolide) 半水合物的含量為1，666.7毫克/100毫升。溶液的PH值是用1N HCl調(diào)節(jié)并用PH計(jì)，PH 1162-RadiometerCopenhagen進(jìn)行測(cè)定。樣品轉(zhuǎn)移到5毫升安瓿中并在80℃避光下儲(chǔ)存。組合AC在30天儲(chǔ)存后產(chǎn)品顯示出最低的分解量。
表III列出另外的含EDTA二鈉作為配合物成形劑的制劑實(shí)例。
表III
加入助劑薄荷醇是在必要時(shí)用以掩蔽類(lèi)固醇的苦味。
將上述制劑包裝在5毫升安瓿中并在80℃下儲(chǔ)存。由于其小量的分解產(chǎn)物，優(yōu)選的制劑是制劑III。
表IV列出丁地去炎松(Budesonide)的一些制劑實(shí)例。
表IV
在密封的玻璃安瓿中在80℃下儲(chǔ)存3個(gè)月后，以HPLC測(cè)定分解產(chǎn)物的量。其中制劑IV和V表示有最小的分解產(chǎn)物量。
權(quán)利要求
1.一種用于制備無(wú)推進(jìn)氣體霧劑的藥物制劑，它包含藥物活性物質(zhì)，必要時(shí)，藥物上無(wú)害的助劑和/或香料，其特征在于，藥物制劑含有至少70％(V/V)乙醇以作為溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于，它含有96％(V/V)乙醇作溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物制劑，其特征在于，該活性物質(zhì)是適于以吸入法給藥并選自β-摸擬劑，抗膽堿劑，抗過(guò)敏劑及/或PAF-拮抗劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的藥物制劑，其特征在于，在藥物制劑中所溶解的藥物產(chǎn)品的比例按體積計(jì)為0.001～5.0％。
5.一種用于制備無(wú)推進(jìn)氣體霧劑的藥物制劑，它包含一種類(lèi)固醇，必要時(shí)，藥物上無(wú)害的助劑和/或香料，其特征在于，該藥物制劑含有作為溶劑的至少85％(V/V)的乙醇，必要時(shí)，還有一種配合物成形劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物制劑，其特征在于，該溶劑為96％(V/V)的乙醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物制劑，其特征在于，配合物成形劑是EDTA或其鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或7的藥物制劑，其特征在于，該配合物成形劑的含量為0.1至5毫克/100毫升溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求5至8中之一的藥物制劑，其特征在于，該制劑的PH值是經(jīng)調(diào)節(jié)到3.2至4.5之間。
10.根據(jù)權(quán)利要求5至9中之一的藥物制劑，其特征在于，該活性物質(zhì)為9-去氟膚輕松或丁地去炎松。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至6中之一的藥物制劑，其特征在于，該活性物質(zhì)為地奧利眠寧(Tiotropium)或其酸加成鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至6中之一的藥物制劑，其特征在于，該活性物質(zhì)為3-[(羥基二-2-噻吩基乙?；?氧基]-8，8-二甲基-8-氮鎓雙環(huán)[3，2，1]辛-6-烯或其酸加成鹽。
13.一種用于制備無(wú)推進(jìn)氣體的計(jì)量霧劑的藥物制劑，它在每100毫升的96％(V/V)乙醇中含有1.667克的9-去氟膚輕松(Flunisolide)半水合物和1毫克的EDTA二鈉，該藥物制劑的PH值是經(jīng)調(diào)節(jié)到4.0。
14.一種用于制備無(wú)推進(jìn)氣體的計(jì)量霧劑的藥物制劑，它在每100毫升的90％(V/V)乙醇中含有1.667克的9-去氟膚輕松(Flunisolide)半水合物和1毫克的EDTA二鈉，該藥物制劑的PH值是經(jīng)調(diào)整到4.0。
15.一種用于制備無(wú)推進(jìn)氣體的計(jì)量霧劑的藥物制劑，它在每100毫升的96％(V/V)乙醇中含有1.333克的丁地去炎松(Budesonide)和1毫克的EDTA二鈉，該藥物制劑的PH值是經(jīng)調(diào)整到4.0。
16.一種用于制備無(wú)推進(jìn)氣體的計(jì)量霧劑的藥物制劑，它在每100毫升的90％(V/V)乙醇中含有1.333克的丁地去炎松(Budesonide)和1毫克的EDTA二鈉，該藥物制劑的PH值是經(jīng)調(diào)整到4.0。
17.一種在具有至少70體積％乙醇的溶液中含有藥物活性物質(zhì)的藥物制劑，在制備以吸入給藥所用的無(wú)推進(jìn)氣體的組合物中的用途。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求1至16中之一的所述藥物制劑作為以吸入給藥用的無(wú)推進(jìn)氣體的組合物的用途。
19一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物制劑的方法，其特征在于，將藥物活性物質(zhì)溶于至少70％V/V的乙醇中。
20.一種藥物活性物質(zhì)輸送系統(tǒng)，它包括根據(jù)權(quán)利要求1至16中之一的所述制劑和無(wú)推進(jìn)氣體的噴霧器相組合而構(gòu)成。
全文摘要
本發(fā)明是有關(guān)用于制備無(wú)推進(jìn)劑的霧劑的含乙醇的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61L9/04GK1189096SQ96195019
公開(kāi)日1998年7月29日 申請(qǐng)日期1996年6月21日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月27日
發(fā)明者伯恩哈德·弗羅因德, 邁克爾·克魯格, 伯恩德·齊倫伯格 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆公司