固體穩(wěn)定的非水性乳劑的制作方法
【專利說明】固體穩(wěn)定的非水性乳劑 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本申請涉及通過二氧化娃顆粒（silica particle)穩(wěn)定的非水性乳劑，及其制造 方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 皮膚形成了使有害毒素留在外面并使必要液體進(jìn)入的保護(hù)屏障。刺激表皮屏障的 刺激物類型包括去污劑和表面活性劑，它們可通過減小皮膚厚度和通過消除皮膚的屏障而 刺激表皮屏障。反復(fù)使用表面活性劑使得皮膚更干燥并且更容易被其它因子刺激。因此非 常需要不包括表面活性劑的皮膚制劑。
[0004] 當(dāng)使用兩種不易混合的組分（如水和油）制備水包油型（o/w)乳劑時，通常使用 合適的表面活性劑來增強(qiáng)乳化并使得由此形成的乳劑穩(wěn)定。在諸如食品、農(nóng)用化學(xué)品、藥 物、美容品、顏料和油工業(yè)的各種領(lǐng)域中均廣泛使用ο/w和油包水型（w/o)乳劑。這是由于 乳劑與均質(zhì)溶液不同的獨特性質(zhì)，以及可以具有在連續(xù)相中分散的納米和/或微米級別液 滴的機(jī)會。
[0005] 制備乳劑通常要求使用表面活性試劑（表面活性劑）和/或兩性聚合物，并輸入 能量（如均化器和超聲儀）。已對乳劑進(jìn)行了關(guān)于表面活性劑和/或兩性聚合物的分子特 性及其由此帶來的界面性質(zhì)的研究。
[0006] 幾個研究組已開始研究使用幾種不同的技術(shù)和方法制備o/w型無表面活性劑的 ο/w型乳劑（如不含任何穩(wěn)定劑的油滴在水中的分散體）。
[0007] 在諸如食品、美容品、造紙和顏料的很多工業(yè)中廣泛使用固體膠粒。在乳劑體系 的情況中（其中固體納米顆粒作用為乳劑的有效穩(wěn)定劑），這些被歸類為無表面活性劑乳 劑（顆粒穩(wěn)定的無表面活性劑的乳劑）。參見B.P. Binks, Curr. Opin. Colloid Interface Sci. 2002, 7, 21 - 41 ；E. Vignati, R. Piazza, T. P. Lockhart, Langmuir 2003, 19, 6650 -6656 ；S. Stiller, H. Gers-Barlag, M. Lergenmue 11 er, F. Pflilcker, J. Schulz, K. P.Wittern,R. Daniels, Colloids Surf. A 2004,232,261 - 267。顆粒穩(wěn)定的乳劑根據(jù)油： 水含量比以及pH呈現(xiàn)出獨特的相轉(zhuǎn)化。可通過向短鏈烴中加入長鏈烴或疏水性聚合物來 防止奧斯瓦爾德熟化，從而增強(qiáng)無表面活性劑的o/V型乳劑的膠質(zhì)穩(wěn)定性。通常在表面活 性劑的存在下制備無機(jī)物質(zhì)和有機(jī)物質(zhì)的超細(xì)顆粒；并且很難從超細(xì)顆粒的表面除去被吸 附的表面活性劑分子。
[0008] 使用用于親脂性藥物一起使用的皮膚吸收測試來評估表面活性劑穩(wěn)定的乳 劑和兩種通過二氧化硅顆粒穩(wěn)定的無表面活性劑的水性（o/V)基乳劑（如皮克林 乳劑(Pickering emulsion))(參見 Frelichowska 等人，Int. J. of Pharmaceutics 371(2009)56-63)。
[0009] 其它無乳化劑的o/w型制劑包括在US 6, 295, 339Binks等人； US2011/0178207Gottschalk-Gaudig 等人；和 US 7, 722, 891Barthel 等人中所引用的那 些。Schonrock等人在US 5, 804, 167中公開了用于w/o型制劑的無乳化劑的美容品制劑或 皮膚制劑。Gers-Barlag等人在US 6, 709, 662中也公開了無乳化劑的w/o型和o/w型制 劑。Gers-Barlag等人在US 5, 725, 844中公開了防水的無乳化劑的w/o型和o/w型制劑。 Collin等人在US 5, 643, 555中也公開了用于美容品領(lǐng)域的無表面活性劑的w/o型乳劑。
[0010] 在不同論文中描述了向納米顆粒和液體石蠟-水乳劑的水性分散體（其由這些相 同的顆粒穩(wěn)定）中加入極性介質(zhì)的效果，如S. R. Raghavan等人，Langmuir, 2000, 16, 7920， 和 H. Bartel, Colloids and Surfaces A : Physiochemical and Engineering Aspects, 1995, 101,217。在 S. Melle 等人·，Langmuir 2005,21,2158-2162 中描述了皮克 林乳劑和它們在用羰基鐵顆粒制備美容品中的用途。
[0011] 仍存在對開發(fā)于非水性含膠質(zhì)體系中的無表面活性劑的乳劑的需要，該體系能夠 為不適于在水性體系中配制的藥劑、獸醫(yī)試劑和美容品試劑提供顯著的機(jī)會。
【附圖說明】
[0012] 圖1顯不了由50體積％的液體石錯和含有l(wèi)wt%的二氧化娃顆粒的50體積％的 PEG300制備的乳劑的電導(dǎo)率和類型，其為顆粒疏水性的函數(shù)。
[0013] 圖2A和B顯示在一天（上圖）和一周（下圖）后由50體積％的液體石蠟和含有 lwt%的二氧化硅顆粒的50體積％的PEG300制備的乳劑的外觀和類型，其為顆粒疏水性的 函數(shù)。對每個小瓶均標(biāo)明了二氧化硅上的SiOH百分比。
[0014] 圖3A、B和C顯示了在制備后立刻觀察到的由具有不同可潤濕性的lwt%二氧化 硅顆粒穩(wěn)定的稀液體石蠟/PEG300乳劑（Ci) c= 0.5)的光學(xué)顯微鏡照片。顯示了每張圖片 的二氧化硅上的SiOH%。圖14A = 14% SiOH，比例尺為50 μπι;圖14B = 23% SiOH，比例 尺為 50 μ m ;圖 14C = 51 % SiOH，比例尺為 50 μ m。
[0015] 圖4顯示了由50體積^"^々Miglyol 812和含有l(wèi)wt%的二氧化娃顆粒的50體積％ 的丙烷-1，2-二醇制備的乳劑的電導(dǎo)率和類型，其為顆粒疏水性的函數(shù)。
[0016] 圖5A和B顯示了在一天（上圖）和一周（下圖）后由50體積％的組817〇1812 和含有Iwt %的二氧化硅顆粒的50體積％的丙烷-1，2-二醇制備的乳劑的外觀和類型，其 為顆粒疏水性的函數(shù)。標(biāo)明了二氧化硅上的SiOH百分比。
[0017] 圖6A至D顯示了在制備后立刻觀察到的由具有不同可潤濕性的lwt%二氧化硅顆 粒穩(wěn)定的稀Miglyol 812/丙烷-1，2-二醇乳劑（Φ。= 0. 5)的光學(xué)顯微鏡照片。圖6A的 二氧化硅上的SiOH%為14% SiOH，比例尺為500 μπι;圖6B = 23% SiOH，比例尺為100 μπι; 圖6C = 37% SiOH，比例尺為100 μπι，且在圖6D中=51% SiOH，比例尺為100 μπι。
[0018] 發(fā)明概述
[0019] 本發(fā)明涉及顆粒穩(wěn)定的極性相包油型（oil-in-polar, ο/ρ)乳劑，所述乳劑包含：
[0020] (a)分散的油相，
[0021] (b)基本不含水的連續(xù)極性相，
[0022] (c)具有足以穩(wěn)定所述乳劑的表面硅烷醇基團(tuán)（SiOH)的二氧化硅顆粒分散劑，并 且其中所述乳劑基本不含乳化劑表面活性劑，和穩(wěn)定化聚合物；且
[0023] 其中所述油相（a)作為不連續(xù)的液滴分散在所述極性相（b)中；所述二氧化硅顆 粒分散劑（c)被吸附在所述油相（a)的表面上；且所述二氧化硅顆粒分散劑（c)被所述極 性相（b)部分潤濕。
[0024] 本發(fā)明還涉及顆粒穩(wěn)定的油包極性相型（p/o)乳劑，所述乳劑包含：
[0025] (a)連續(xù)的油相，
[0026] (b)基本不含水的分散的極性相，
[0027] (c)具有足以穩(wěn)定所述乳劑的表面硅烷醇基團(tuán)（SiOH)的二氧化硅顆粒分散劑，并 且其中所述乳劑基本不含乳化劑、表面活性劑和穩(wěn)定化聚合物；且
[0028] 其中所述極性相（b)作為不連續(xù)液滴分散在所述油相（a)中；所述二氧化硅顆粒 分散劑（c)被吸附在所述極性相（b)的表面上；并且所述二氧化硅顆粒分散劑被所述油相 (a) 部分潤濕。
[0029] 在兩個上述實施方式中，所述乳劑可進(jìn)一步包含可溶于極性相中的電解組分。
[0030] 在另一個實施方式中，所述油相和極性相體積相同，并且可具有在1:99至75:25 范圍內(nèi)的體積比。
[0031] 在另一個實施方式中，所述極性相包含二醇，基本不含水。在一個實施方式中， 所述二醇選自乙燒 _1，2-二醇、丙烷-1，3-二醇、丙烷-1，2-二醇、丁燒-1，4-二醇、丁 燒_1，3_二醇、丁燒_1，2_二醇或聚乙二醇。
[0032] 在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了制備極性相包油型（o/p)乳劑的方法，所述 方法包括：
[0033] (a)分散的油相，
[0034] (b)基本無水的連續(xù)的極性相，
[0035] (c)具有足以穩(wěn)定所述乳劑的表面硅烷醇基團(tuán)（SiOH)的二氧化硅顆粒分散劑，并 且其中所述乳劑基本不含乳化劑、表面活性劑和穩(wěn)定化聚合物；和
[0036] (d)在（a)或（b)的最密集的液相頂部加入作為粉末的二氧化硅顆粒分散劑（c);
[0037] (e)在（d)的頂部加入（a)或（b)的密度最小密集相；和
[0038] (f)混合或均質(zhì)化（e)以產(chǎn)生乳劑；且
[0039] 其中所述油相（a)作為不連續(xù)的液滴分散在所述極性相（b)中；所述二氧化硅顆 粒分散劑（c)被吸附在所述油相（a)的表面上；且所述二氧化硅顆粒分散劑被所述極性相 (b) 部分潤濕。
[0040] 在另一個實施方式中，提供了制備油包極性相型（p/o)乳劑的方法，所述方法包 含：
[0041] (a)連續(xù)的油相；
[0042] (b)基本無水的分散的極性相；
[0043] (c)具有足以穩(wěn)定所述乳劑的表面硅烷醇基團(tuán)（SiOH)的二氧化硅顆粒分散劑，并 且其中所述乳劑基本不含乳化劑、表面活性劑和穩(wěn)定化聚合物；
[0044] (d)在（a)或（b)的最密集的液相頂部加入作為粉末的二氧化硅顆粒分散劑（c);
[0045] (e)在（d)的頂部加入（a)或（b)的最小密集相；和
[0046] (f)混合或均質(zhì)化（e)以產(chǎn)生乳劑；且
[0047] 其中所述極性相（b)作為不連續(xù)的液滴分散在所述油相（a)中；所述二氧化硅顆 粒分散劑（C)被吸附在所述極性相（b)的表面上；且所述二氧化硅顆粒分散劑被所述油相 (a)部分潤濕。
[0048] 發(fā)明詳述
[0049] 不使用乳化劑和表面活性劑的穩(wěn)定的非水性乳劑為在藥物和美容品工業(yè)中的使 用提供了非常理想的基礎(chǔ)。表面活性試劑通常為低分子量物質(zhì)，其含有一個或多個極性基 團(tuán)，還含有一個或多個非極性基團(tuán)。這些表面活性試劑通常被分類為陽離子型、陰離子型 或非離子型。它們在這些制劑的界面處積聚，例如液體-液體界面、液體-固體界面或液 體-氣體界面，并降低界面間表面張力或表面能。
[0050] 這些試劑也可覆蓋底物的表面，因而影響該表面的潤濕性質(zhì)。這可對制劑的性質(zhì) 產(chǎn)生不利影響，或者在很多情況下是期望的效果。普通的乳劑包含分散的液滴，其隨時間會 變得不穩(wěn)定。期望獲得一種乳劑，其不僅是非水性的，而且還在較長時間內(nèi)穩(wěn)定。很多藥物 和美容品試劑在水溶液或乳劑中降解，或不溶于水溶液或乳劑中，因此需要在其它分散體 中配制。
[0051] 根據(jù)本發(fā)明的乳劑基本不含常規(guī)的液體和固體有機(jī)表面活性物質(zhì)（例如非離子 型、陽離子型和陰離子型乳化劑）。
[0052] 根據(jù)本發(fā)明的乳劑可被用于美容品和藥物應(yīng)用中，并可包括藥理活性的藥物物 質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的乳劑對分離基本穩(wěn)定，即對分散相的乳油化和沉降基本穩(wěn)定，并因而可以 獲得更長的保質(zhì)期。這對皮膚護(hù)理用品或美容品來說尤其重要。
[0053] 如本文所用，術(shù)語"對分離基本穩(wěn)定"是指在分散體中減少的相體積低于總體積的 10%。在一個實施方式中，減少的相體積低于總體積的5%。在另一個實施方式中，減少的 相體積低于總體積的1%。
[0054] 本發(fā)明提供了一種制劑以及形成顆粒穩(wěn)定的o/p型乳劑的方法，包含：
[0055] (a)分散的油相，
[0056] (b)基本不含水的連續(xù)的極性相；
[0057] (c)具有足以穩(wěn)定該乳劑的表面硅醇基團(tuán)（SiOH)的二氧化硅顆粒分散劑，并且其 中該乳劑基本不含乳化劑、表面活性劑；且
[0058] 其中油相（a)作為不連續(xù)的液滴分散在極性相（b)中；二氧化硅顆粒分散劑（c) 被吸附在油相（a)的表面上；且二氧化硅顆粒分散劑（c)被極性相（b