專利名稱：用作消炎藥的二氫苯并呋喃及相關(guān)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非甾體消炎藥，尤其是取代的二氫苯并呋喃及相關(guān)化合物。
背景技術(shù)：
已發(fā)現(xiàn)，某些二氫苯并呋喃化合物及在結(jié)構(gòu)上與之相關(guān)的化合物具有顯著的疾病改善作用。以下參考文獻中揭示了這類化合物、其制造方法和用途1987年6月2日，Doria，Romeo和Corno的美國專利4,670,457；1989年7月18日，Dobson，Loomans，Mathews和Miller的美國專利4,849,428；1978年1月1日公開的，Yoshitomi Pharm.Ind.KK的日本專利No.53-005178；Hammond，M.L.，I.E.Kopka，R.A.Zambias，C.G.Caldwell，J.Boger，F(xiàn).Baker，T.Bach，S.Luell和D.E.Maclntyre，“2，3-二氫-5-苯并呋喃酚用作以抗氧化劑為基礎(chǔ)的白三烯類生物合成抑制劑”(“2，3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors ofLeukotriene Biosynthesis”)，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)第32卷，(1989)，pp.1006-1020；Ortiz de Montellano，P.R和M.A.Correia，“細胞色素P-450在氧化性藥物代謝過程中的自殺性破壞”(“Suicidal Destruction of CytochromeP-450 during Oxidative Drug Metabolism”)藥理毒理學(xué)綜述年刊(Ann.Rev.Phamacol.Toxicol.)，第23卷(1983)，pp.481-503；Chakrabarti，J.K.，R.J.Eggleton，P.T.Gallagher，J.Harvey，T.A.Hicks，E.A.Kitchen和C.W.Smith，“5-酰基-3-取代-苯并呋喃-2(3H)-酮類作為潛在的消炎藥”(“5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents”)，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)第30卷，(1987)，pp.1663-1668。
本發(fā)明目的之一是提供具有消炎、鎮(zhèn)痛和/或抗氧化活性的化合物。
本發(fā)明目的之二是提供幾乎無副作用的這類化合物。
本發(fā)明目的之三是提供使用本發(fā)明化合物來治療炎癥和/或疼痛的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明化合物具有如下結(jié)構(gòu)

其中(a)W是-C(X’)-NRR’或-NR-C(X’)R’；(b)X和X’各自為O或S；(c)每個Y各自是氫或未取代的具有1至約3個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或者，兩個Y連接成具有3至約7個碳原子的未取代的環(huán)烷基；(d)Z是未取代的支鏈或環(huán)狀烴基，或者是未取代或烷基取代的苯基或芐基，Z除氫原子之外另有3至約10個原子；(e)R選自氫、具有1至約6個碳原子的直鏈或支鏈烴基和具有3至約6個碳原子的環(huán)烴基；(f)R’選自氫、羥基、具有1至約6個碳原子的直鏈或支鏈烴基或烴氧基，以及具有3至約7個碳原子的環(huán)烴基。
本發(fā)明的詳細說明本文中，若非另作說明，“烴基”指飽和或不飽和的、未取代或取代的、直鏈、支鏈或環(huán)狀烴鏈。較好的是C1-C12烴基；C1-C6更好；C1-C3還要好；特別好的是C2和C1烴基。以直鏈烴基為佳。支鏈烴基以具有一或二個支鏈為佳，最好是一個支鏈。環(huán)狀烴基以單環(huán)的或帶有一個單環(huán)末端的直鏈烴基為佳。較好的烴基是飽和的。不飽和烴基具有一個或一個以上雙鍵和/或一個或一個以上三鍵。不飽和烴基以具有一個或兩個雙鍵或一個三鍵為佳，有一個雙鍵的更好。以未取代的烴基為佳。取代的烴基以單取代、二取代或三取代的為佳，單取代的更好。較好的烴基的取代基包括鹵素、羥基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基)、芳氧基(例如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、芐氧基、烷氧基羰基苯氧基、酰氧基苯氧基)、酰氧基(例如丙酰氧基、苯甲酰氧基、乙酰氧基)、氨基甲酰氧基、羧基、巰基、烴硫基、酰硫基、芳基硫基(例如苯硫基、氯苯硫基、烴基苯硫基、烴氧基苯硫基、芐硫基、烴氧基羰基苯硫基)、芳基(例如苯基、甲苯基、烴氧基苯基、烴氧基羰基苯基、鹵苯基)、雜環(huán)基、雜芳基、氨基(例如氨基、單和二C1至C3烷基氨基、甲基苯基氨基、甲基芐基氨基、C1至C3烷基酰氨基、氨基甲酰氨基、脲基、胍基)。
本文中，“烷基”指飽和烴基。
本文中，“烴氧基”指-O-烴基。
本文中，“芳基”指具有未取代或取代的、有6至約10個碳原子的芳環(huán)的部分。較好的芳基是苯基和萘基；最好的芳基是苯基。以未取代的芳基為佳。取代的芳基以單取代、二取代或三取代為佳，單取代的更好。芳基的較好的取代基包括羥基、巰基、鹵素、甲基、乙基和丙基。
本文中，“雜環(huán)基”指飽和或不飽和的非芳香環(huán)，它具有3至約8個環(huán)原子，其中包括2至約6個碳原子和1至約4個雜原子，雜原子選自O(shè)，S和N。以飽和雜環(huán)為佳。較好的雜環(huán)具有5至6個環(huán)原子，其中包括1個或2個雜原子，1個雜環(huán)原子更好。特別好的雜環(huán)包括哌啶基、四氫噻吩基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噁噻唑烷基、異噻唑烷基、氮雜基、氧雜基、三唑烷基。雜環(huán)是未取代或取代的，最好是未取代的。取代雜環(huán)以單取代、二取代或三取代為佳，單取代的更好。雜環(huán)較好的取代基包括烴基、鹵素、羥基、烴氧基、硫代、氨基、酰氨基、脲基、胍基、硫代氨基甲酰氨基、硫脲基。
本文中，“雜芳基”指具有5至6個環(huán)原子的芳基部分，環(huán)原子中包括2至5個碳原子和1至3個雜原子，雜原子選自O(shè)，S和N。較好的雜芳基在其環(huán)中具有1個或2個雜原子，以1個為佳。特別好的雜芳基包括吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑基、吡喃基、噻吩基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噁噻唑基。雜芳基是未取代或取代的，最好是未取代的。取代雜環(huán)以單取代、二取代或三取代為佳，單取代的更好。雜芳基較好的取代基包括烴基、鹵素、羥基、烴氧基、硫代、氨基、酰氨基、脲基、胍基、硫代氨基甲酰氨基、硫脲基。
本文中，“鹵素”指氟、氯、溴或碘。鹵素以氟、氯和溴為佳；氯和溴更好，特別好的是氯。
化合物本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)的化合物

在以上結(jié)構(gòu)中，W是

或

在以上結(jié)構(gòu)中，X和X’各自是O或S。較好的X是O。較好的X’是O。
在以上結(jié)構(gòu)中，每個Y各自選自氫，具有1至約3個碳原子的未取代直鏈或支鏈烷基和具有約3個碳原子的環(huán)烴基，環(huán)丙基，或這兩個Y相連而共同形成一個環(huán)中具有3至約7個碳原子的未取代環(huán)烷基。Y均以氫、甲基、乙基或環(huán)丙基為佳；氫或甲基更好；甲基最好。以兩個Y相同為佳。當(dāng)兩個Y相連成環(huán)時，該環(huán)最好是環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，環(huán)丙基更好。
在以上結(jié)構(gòu)中，Z選自未取代的、支鏈或環(huán)狀烴基，和未取代或烷基取代的苯基，或芐基，Z除氫之外另有3至約10個原子。Z以飽和的為佳。
Z以具有約3至約8個碳原子的支鏈烷基為佳，具有約4至約6個碳原子更好。Z以具有2個或2個以上支鏈的支鏈烷基為佳，有2個支鏈的更好。較好的支鏈烷基Z包括叔丁基，新戊基，異丙基；以叔丁基為最佳。較好的環(huán)烷基Z包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。其它較好的環(huán)烷基Z還包括具有環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基端基的甲基或乙基，尤其是環(huán)丙基甲基或環(huán)丙基乙基。較好的Z還包括未取代的苯基或芐基。
在以上結(jié)構(gòu)中，R選自氫、具有1至約6個碳原子的直鏈或支鏈烴基，和具有3至約6個碳原子的環(huán)烴基。較好的是，R除氫原子之外，另有0至約10個原子，以0至約6個為佳。R的烴基部分以飽和的為佳。更好的R是氫或甲基。
在以上結(jié)構(gòu)中，R’選自氫、羥基、具有1至約6個碳原子的直鏈或支鏈烴基或烴氧基，和具有3至約7個碳原子的環(huán)烴基。較好的是，R’除氫原子之外另有0至約10個原子，0至約6個更好。R’的烴基部分最好是飽和的。較好的R’是C1至C5直鏈或支鏈烷基。較好的R’是C1至C5直鏈或支鏈烷氧基。較好的R’是C3至C6環(huán)烷基。具有環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基端基的直鏈烷基，較好的是甲基或乙基，也較好；特別是環(huán)丙基甲基或環(huán)丙基乙基。更好的R’選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、乙氧基、芐基、苯乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基。最好的R’選自甲基、乙基、正丙基、正丁基和乙氧基。
R最好是未取代的。R’最好是未取代的。取代烴基R或R’的較好的取代基包括羥基、巰基、鹵素、氨基、烴氧基、烴基氨基、二烴基氨基、羧基、羧基烴基、苯基、鹵代苯基、烴基苯基、烴氧基苯基、羧基苯基、羧基烴基苯基、吡啶基、烴基吡啶基、鹵代吡啶基、烴氧基吡啶基、羧基吡啶基和羧基烴基吡啶基。
較好的本發(fā)明化合物包括具有上述結(jié)構(gòu)，其中的W，X，X’，R，R’，兩個Y和Z如下表所示的那些化合物編號 W X X’R R’ Y Z1 C(X’)NRR’ O O H Me Me，Me t-Bu2 C(X’)NRR’ O O H Et Me，Me t-Bu3 C(X’)NRR’ O O H n-PrMe，Me t-Bu4 C(X’)NRR’ O O H n-BuMe，Me t-Bu5 C(X’)NRR’ O O H 2-PeMe，Me t-Bu6 C(X’)NRR’ O O H OEt Me，Me t-Bu7 C(X’)NRR’ O O H c-PrMe，Me t-Bu
8C(X’)NRR’O O HCH2-c-Pr Me，Me t-Bu9C(X’)NRR’O O Me Et Me，Me t-Bu10C(X’)NRR’O S H n-Pr Me，Me t-Bu11NRC(X’)R’O O H Me Me，Me t-Bu12NRC(X’)R’O O H Et Me，Me t-Bu為了測定和評價藥理活性，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的各種試驗來在動物體內(nèi)對本發(fā)明化合物進行測試。利用為測試本發(fā)明化合物對以炎性反應(yīng)為特征的局部水腫的拮抗能力而設(shè)計的試驗，可方便地證明本發(fā)明化合物的消炎活性。這類已知測試的實例包括大鼠角叉菜膠水腫試驗，噁唑酮誘導(dǎo)的小鼠耳炎癥試驗，和花生四烯酸誘導(dǎo)的小鼠耳炎癥試驗。鎮(zhèn)痛活性可以在本領(lǐng)域已知的模型中進行測試，例如小鼠苯基苯醌誘導(dǎo)的扭體試驗，和大鼠的Randall&Selitto試驗。另一有用的已知試驗是大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎試驗，這是一個用于評價消炎活性、抗關(guān)節(jié)炎和抗吸收活性的慢性而非急性的模型。
以下參考文獻中揭示和/或提到了上述及其它適用的藥理學(xué)活性試驗1978年12月19日，Moore的美國專利4,130,666；1984年2月14日，Katsumi等的美國專利4,431,656；1984年4月3日，Katsumi等的美國專利4,440,784；1985年3月28日公開的，Katsumi等的日本專利申請85/54315；1982年9月1日公開的，Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.等的歐洲專利申請0,059,090；Opas，E.V.，R.J.Bonney和J.L.Humes，“因花生四烯酸而發(fā)炎的小鼠耳中前列腺素和白三烯的合成”(“Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse EarsInflamed by Arachadonic Acid”)，皮膚病學(xué)研究雜志(The Journal of InvestigativeDermatology，第84卷，第4期(1985)，pp253-256；Swingle，K.F.，R.L.Bell和G.G.I.Moore，“抗氧化劑的消炎活性”(“Anri-inflammatory Activity ofAntioxidants”)，消炎及抗風(fēng)濕藥(Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs)，第III卷，第4章，K.D.Rainsford編，CRC出版公司(1985)，pp.105-126；Adamkiewicz，V.W.，W.B.Rice和J.D.McColl，“胰蛋白酶在正常大鼠和摘除了腎上腺的大鼠體內(nèi)的消炎作用”(“Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal andin Adrenalectomized Rats”)，加拿大生物化學(xué)和生理學(xué)雜志(Canadian Journal ofBiochemistry&Physilolgy)，第33卷(1955)，pp.332-339；Sellye，H.，“有關(guān)腎上腺皮質(zhì)激素參與關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制的進一步研究”(“Further Studies Concerningthe Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis ofArthritis”)英國醫(yī)學(xué)雜志(British Medical Journal)，第2卷(1949)，pp.1129-1135；Winter，C.A.，E.A.Risley和G.W.Nuss，“角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠后爪局部水腫作為消炎藥試驗”(“Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay forAntiinflammatory Drugs”)實驗生物學(xué)及醫(yī)學(xué)協(xié)會會議錄(Proceedings of Society ofExperimental Biology and Medicine)，第111卷(1962)，PP.544-547；Otterness，I.和M.L.Bliven，“非甾體消炎藥的實驗室測試方法”(“Laboratory Methods forTesting Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs”)，非甾體消炎藥(NonsteroidalAntiinflammatory Drugs)，第3章，J.G.Lombardino編，John Wiley和Sons，Inc.(1985)，pp.111-252；Hitchens，J.T.，S.Goldstein，L.Shemano和J.M.Beiler，“刺激劑在三種實驗誘導(dǎo)的疼痛模型中的鎮(zhèn)痛作用”(“Analgesic Effectsof Irritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain”)，Arch.Int.Pharmacodyn.，第169卷，第2期(1967)，pp.384-393；Milne，G.M.和T.M.Twoney，“吡羅昔康對動物的鎮(zhèn)痛性能及與實驗測得的血漿濃度的關(guān)系”(“TheAnalgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with ExperimentallyDetermined Plasma Levels”)藥物及作用(Agents and Actions)，第10卷，第1/2期(1980)，pp31-37；Randall，L.O.和J.J.Selitto，“以發(fā)炎組織測定鎮(zhèn)痛活性的方法”(“A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue”)，Arch.Int.Pharmacodyn，第111卷，第4期(1957)，pp.409-419；Winter.C.A.和L.Faltaker，“腸胃外給予刺激劑和各種抗傷害性知覺藥物對傷害性知覺閾的影響”(“Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritantsand of Vaious Antinociceptive Drugs”)，藥理及實驗治療雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，第148卷，第3期(1965)，pp.373-379；本文引用參考了所有上述參考文獻的內(nèi)容。
許多消炎藥，尤其是非甾體類消炎藥(NSAIDs)，會引起不良的胃腸副作用，尤其在口服時；這種副作用包括潰瘍和糜粒。這些通常無癥狀的副作用可以嚴(yán)重到必需入院治療，甚至導(dǎo)致死亡。本發(fā)明化合物引起的這類胃腸副作用通常小于其它NSAID。本發(fā)明的某些化合物甚至具有胃保護性，可保護胃腸不發(fā)生特別是由酒精或其它NSAID引起的潰瘍和糜粒。
某些NSAID，在全身給藥時，會引起討厭的某些肝酶的全身水平的提高。本發(fā)明的化合物通常幾乎不或完全不引起肝酶副作用。
本發(fā)明的有用化合物可利用以下通用反應(yīng)式來制造

圖1


在圖1中，制備結(jié)構(gòu)IV化合物的常用方法是在已知的反應(yīng)條件下，將結(jié)構(gòu)II雜環(huán)羧酸與合適的結(jié)構(gòu)III的胺縮合。例如，可如此進行該反應(yīng)在惰性鹵代溶劑(例如CH2Cl2)中利用乙二酰氯之類的試劑在合適的溫度下活化羧酸，然后蒸發(fā)去除揮發(fā)性成分，再與合適的胺反應(yīng)。通常，用于該反應(yīng)的有機胺是已知的、可購得的，或者是易于制備的?；蛘?，圖1中結(jié)構(gòu)IV化合物可以在高溫高壓下，在一氧化碳和過量的合適的胺(結(jié)構(gòu)III)存在下，利用催化量的鈀絡(luò)合物(例如氯化二(三苯基膦)鈀)羧酰胺化(carboamidation)合適的結(jié)構(gòu)I的雜環(huán)溴化物來制備。結(jié)構(gòu)II的酸可以通過基本相同的方法來制備，其中在鈀絡(luò)合物、非揮發(fā)性叔胺(例如三正丁基胺)和過量的醇(例如乙醇)存在下進行羰基化，然后進行堿水解再酸化。
結(jié)構(gòu)的I化合物是通過圖1所示的環(huán)化反應(yīng)中的一系列反應(yīng)來制備的。為了完成環(huán)化作用所用的反應(yīng)條件是已知的，涉及例如自由基的中間態(tài)，或是Pd或Ni配合物。所以，完成此轉(zhuǎn)化作用的合適的反應(yīng)條件是，例如，在自由基鏈引發(fā)劑(例如偶氮二異丁腈)存在下，在熱二噁烷中與氫化三正丁基錫、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷或次磷酸之類的還原劑反應(yīng)?；蛘?，可以在三烴基或芳基磷化合物(例如三環(huán)己基膦、三苯基膦或三甲基膦)存在下，在熱的二甲基甲酰胺溶劑中利用Pd2+或Ni2+鹽來完成閉環(huán)。
環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)物是通過利用已知的反應(yīng)條件，利用烯丙基鹵化物(例如3-氯-2-甲基丙烯、1-氯-2-甲基-2-丁烯、1-氯甲基環(huán)戊烯或1-氯甲基環(huán)丁烯)烯丙基化適當(dāng)取代的苯酚或苯硫酚制得的。例如，在回流的丙酮中，在催化劑碘化鈉存在下，3-氯-2-甲基丙烯與取代的苯酚或苯硫酚反應(yīng)制備烯丙基化物質(zhì)。
取代的苯酚或苯硫酚都是已知的、可購得的或利用已知方法易于制備的。例如，2，4-二溴-6-叔丁基苯酚是通過2-叔丁基苯酚與溴在MeOH中反應(yīng)制得的，2-溴-6-叔丁基苯硫酚是通過2-叔丁基苯硫酚與過量烷基鋰在強配位溶劑(例如四甲基乙二胺或六甲基磷酰胺)中反應(yīng)，然后低溫下與1，2-二溴四氟乙烷在醚溶劑中反應(yīng)而制得的。
圖2


制備圖2中結(jié)構(gòu)III化合物的常用方法是在已知反應(yīng)條件下利用合適的酰氯?；瘓D2中的結(jié)構(gòu)I。例如，此反應(yīng)可以在CH2Cl2中，在催化量的N，N-二甲基-4-氨基吡啶存在下進行?？梢岳肔awesson試劑將結(jié)構(gòu)II或III的酰胺轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫代酰胺。圖2中的結(jié)構(gòu)II的酰胺或相應(yīng)的硫代酰胺可以通過已知的一系列的去質(zhì)子化/烷基化反應(yīng)(例如以需要的鹵代烴作為烷化劑)轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)III化合物。已知，在某些情況下，在本發(fā)明目標(biāo)化合物的制備過程中，必需保護中間體的N，S或O。引入和去除合適的N，S或O保護基的方法是已知的，例如“有機化學(xué)中的保護基”(“Protective Groups in Organic Chemistry”)，J.F.W.McOmie，有機化學(xué)進展(Advances in Organic Chemistry)3159-190(1963)和T.W.Greene，P.G.M.Wuts“有機合成中的保護基”(“Protective Groups inOrganic Synthesis”)，Wiley(紐約)，1991。在本文所圖示的方法中，如果沒有明確表示，則保護基的使用暗含于其中。
合成方法實施例以下非限制性實施例提供了有關(guān)合成本發(fā)明化合物的進一步信息。
實施例1N-丙基-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)羧酰胺(carboxamide)的合成

2，4-二溴-6-叔丁基苯酚。在一個配有Ar進氣管、回流冷凝器、加料漏斗和高效磁力攪拌棒的2L的三頸燒瓶中，加入2-叔丁基苯酚(150.2g，1.00mol)和MeOH(300ml)。在冰浴中冷卻攪拌中的溶液，同時用0.5小時滴加純的Br2(321.6g，2.01mol，2.01當(dāng)量)(注意該反應(yīng)是放熱的。需注意控制滴加速度。)。利用TLC(2％的EtOAc/己烷)監(jiān)測反應(yīng)的進行，在2小時后反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物與20ml的反應(yīng)燒瓶洗滌液一起轉(zhuǎn)移到一個1L的燒杯中。紅色的溶液迅速固化成亮橙色的結(jié)晶塊。在蒸汽浴上加入令結(jié)晶塊重新溶解，然后加入Na2S2O5(1.45g，5.4mmol)在40ml H2O中形成的溶液，接著立即加入新鮮的MeOH(60ml)。形成的懸浮液再在蒸汽浴上加入10分鐘(混合物并不重新溶解)，然后劇烈攪拌，同時令其冷卻至室溫。0.5小時后，黃色基本上全部消失，沉淀出淡橙白色的晶體。濾出晶體并以空氣干燥，得淡橙白色片晶。
2，4-二溴-6-叔丁基苯基異丁烯基醚。在一個配有Ar進氣管和磁力攪拌棒的3000ml三頸燒瓶中加入2，4-二溴-6-叔丁基苯酚(70.0g，226mmol)，K2CO3(37.6g，276mmol，1.2當(dāng)量)，NaI(3.38g，22.6mmol，0.1當(dāng)量)，β-甲代烯丙基氯(33.9ml，339mmol，1.5當(dāng)量)和丙酮(1500ml)。反應(yīng)混合物在23℃劇烈攪拌56小時，利用TLC(石油醚)監(jiān)測。過濾去除固體的，以丙酮洗滌，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(保持浴溫低于35℃)濾液得油狀物。將油狀物溶解在己烷(100ml)中，與硅膠(80g)攪拌在一起。使?jié){狀物經(jīng)硅藻土層濾過，另用己烷(6×100ml)洗滌。蒸發(fā)濾液得黃色油狀的2，4-二溴-6-叔丁基苯基異丁烯基醚。該物質(zhì)保存于冰箱中，盡快使用。
5-溴-7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃。利用甲苯(5×500ml)共沸蒸餾去除購得的50％水溶液(550g)中的水份，制得無水次磷酸(275g，4.16mol)。在配有Ar擴散器和浸沒的Ar進氣管、回流冷凝器、加料漏斗和磁力攪拌棒的5000ml三頸燒瓶中加入二噁烷(3000ml)，2，4-二溴-6-叔丁基苯基異丁烯基醚(50.3g，0.14mol)，如前制備的無水次磷酸(275g，4.16mol)和三乙基胺(585ml，4.16mol)。可明顯觀察到放熱至50℃。吹入Ar鼓泡30分鐘以脫氣，然后將其維持在Ar氣氛下。通過加料漏斗加入偶氮二異丁腈(AIBN)溶液(在經(jīng)脫氣的二噁烷中的0.7M溶液20ml)。使攪拌著的溶液回流。每隔0.5小時另加20mlAIBN溶液。反應(yīng)以TLC對起始物的消失進行監(jiān)測。3小時后，不再加入AIBN，反應(yīng)物再回流14小時，然后冷卻至24℃。用鹽水(250ml)和1N HCl(100ml)的混合物萃取反應(yīng)物兩次。有機相以MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)得混雜于白色固體中的黃色油狀物。用己烷(300ml)研制，不溶物濾出，用新鮮的己烷(50ml)洗滌后棄去。蒸發(fā)己烷得5-溴-7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃與其脫溴類似物的8∶1的無色油狀混合物。
7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基羧酸。在Ar下，將5-溴-7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃(12.4g，44.0mmol)在新蒸餾的THF(44ml)中的溶液冷卻至-78℃，通過注射器滴加正丁基鋰溶液(2.5M的己烷溶液；15.0ml，37.5mmol)?？捎^察到輕微放熱，形成乳狀懸浮液。任懸浮液溫?zé)嶂?20℃，然后冷卻至-50℃。在形成的懸浮液中加入大大過量的剛剛粉碎的固體CO2。任形成的混合物溫?zé)嶂?℃。1小時后，混合物在0.1N的NaOH(40ml)和己烷(3×30ml)之間分配。干燥(MgSO4)己烷層，過濾并蒸發(fā)，得7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃。用1N HCl將水層酸化至pH2，然后用Et2O萃取(3×20ml)。合并Et2O層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)得要求的羧酸。
7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基羧酰氯。在7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基羧酸(3.99g，15.9mmol)在THF(66ml)和DMF(0.13ml)中的、經(jīng)冰冷卻的溶液中滴加乙二酰氯(2.1ml)。停止放出氣體后，任反應(yīng)物溫?zé)嶂?4℃，攪拌2小時。蒸發(fā)去除揮發(fā)性成份后得低熔點的固體氯化物。
N-丙基-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)羧酰胺。在7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基羧酰氯(450g，1.69mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中一次性加入正丙基胺(2ml)。放熱反應(yīng)結(jié)束后，蒸發(fā)混合物，然后重懸在1NHCl(10ml)中。濾出不溶物，在異丙醇/H2O中結(jié)晶，得白色針狀的N-丙基-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)羧酰胺。
實施例2N-丙基-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)硫代酰胺的合成

在氬氣氛下，N-丙基-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)羧酰胺(188mg，0.65mmol)與Lawesson試劑(141mg，0.35mmol)在無水甲苯(7ml)中的混合物回流4.5小時。去除甲苯后，用快速色譜法(flash chromatography)(25％EtOAc/己烷)純化形成的固體，得淡黃色晶體狀的N-丙基-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)硫代酰胺。
實施例3N-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)丙酰胺的合成

7-叔丁基-3，3-二甲基-5-硝基-2，3-二氫苯并[b]呋喃。在7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃(10.0g，49.0mmol)的冰醋酸(80ml)溶液中滴加70％的硝酸(4.0ml，63.7mmol)進行處理，并在24℃攪拌4小時。用TLC(己烷)監(jiān)測反應(yīng)進展。將反應(yīng)混合物分配在Et2O(100ml)和H2O(100ml)之間。用水(50ml)和飽和的Na2CO3(50ml)洗滌Et2O層，干燥(MgSO4)，過濾及蒸發(fā)后得紅色固體(9.12g)。己烷中結(jié)晶得7-叔丁基-3，3-二甲基-5-硝基-2，3-二氫苯并[b]呋喃橙色固體。
5-氨基-7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃。7-叔丁基-3，3-二甲基-5-硝基-2，3-二氫苯并[b]呋喃(2.2g，8.8mmol)與10％Pd炭(220mg)在EtOH(60ml)中形成的混合物在24℃以40psi的H2氫化3小時。用TLC(EtOAc∶己烷，1∶19)監(jiān)測反應(yīng)。將反應(yīng)混合物放入N2中，經(jīng)硅藻土濾過，蒸發(fā)得5-氨基-7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃紫色固體。
N-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)丙酰胺。在24℃，在5-氨基-7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃(400mg，1.84mmol)和二甲基氨基吡啶(61mg，0.50mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中一次性加入丙酰氯(160μl，1.84mmol)。攪拌反應(yīng)物1小時，用TLC(EtOAc∶己烷，1∶9)監(jiān)測反應(yīng)?；旌衔镆訣t2O(5ml)稀釋，過濾去除粉狀沉淀。蒸發(fā)濾液直至得到橙色固體，以制備TLC(己烷∶EtOAc，9∶1)純化，得N-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)丙酰胺白色固體。
實施例4N-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)乙酰胺的合成

在24℃，在5-氨基-7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃(400mg，1.84mmol)和二甲基氨基吡啶(247mg，2.024mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中一次性加入乙酰氯(130μl，1.84mmol)。攪拌反應(yīng)物1小時，用TLC(EtOAc∶己烷，1∶9)監(jiān)測反應(yīng)?；旌衔镆訣t2O(5ml)稀釋，過濾去除粉狀沉淀。蒸發(fā)濾液直至得到橙色固體，以制備TLC(己烷∶EtOAc，9∶1)純化，得N-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)乙酰胺白色固體。
組合物本發(fā)明的組合物包含安全有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上認(rèn)可的載體。本文中，“安全有效量”指化合物的量足以明顯改善有待治療的病情，但該量又足夠低以避免嚴(yán)重的副作用(具有合理的療效/風(fēng)險比)，在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍之內(nèi)。安全有效量將根據(jù)具體的待治療的疾病、待治病人的年齡和生理情況、病情的嚴(yán)重程度、療程、協(xié)同治療方法的特性、具體使用的藥學(xué)上認(rèn)可的載體，以及護理醫(yī)師所了解的類似因素而不同。
本發(fā)明的組合物宜包含約0.1％至約99.9％(重量)的化合物，約20％至約80％更好，約40％至約70％最好。
除了該化合物之外，本發(fā)明的組合物還含有藥學(xué)上認(rèn)可的載體。本文中，“藥學(xué)上認(rèn)可的載體”指一種或多種適合給予人或較低級動物的，可配伍的固體或液體填充稀釋劑或包囊物質(zhì)。“可配伍的”在本文中指組合物中的組分能夠與本發(fā)明的化合物彼此混合，而在一般使用條件下不會發(fā)生嚴(yán)重降低組合物藥效的相互作用。當(dāng)然，藥學(xué)上認(rèn)可的載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，從而使它們適合給予待治的人或較低級動物。
可以用作藥學(xué)上認(rèn)可的載體或其組分的物質(zhì)其實例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑，例如吐溫；濕潤劑，例如月桂基硫酸鈉；色素；調(diào)味劑；賦形劑；制片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水和磷酸鹽緩沖溶液。
主要根據(jù)化合物的給藥方法來選擇與本發(fā)明化合物聯(lián)用的藥學(xué)上認(rèn)可的載體。
如果本發(fā)明化合物是注射給藥，以非靜脈注射為宜；藥學(xué)上認(rèn)可的載體以加有與血液可配伍的懸浮劑、pH調(diào)至約7.4的滅菌生理鹽水為宜。這類可注射組合物宜包含約1％至約50％本發(fā)明化合物，約5％至約25％更好，每劑約10mg至約600mg本發(fā)明化合物也較好。
適合外用的藥學(xué)上認(rèn)可的載體包括適合在洗劑、霜劑、凝膠劑之類中使用的那些。外用組合物宜含有約1％至約50％軟化劑(emollient)，約5％至的25％的軟化劑更好。這類外用組合物宜包含約0.1％至約50％本發(fā)明化合物，約0.5％至10％更好，每劑約5mg至約3500mg也較好。
本發(fā)明化合物較好的給藥方式是口服。因而較好的劑型是片劑、膠囊之類，其中含有安全有效量的化合物，該含量以約5mg至約3500mg為佳，約10mg至約1000mg更好，約25mg至約600mg最好。適用于制備口服的單位劑型的藥學(xué)上認(rèn)可的載體是本領(lǐng)域眾所周知的。其選擇取決于對口味、成本和貯存穩(wěn)定性之類對本發(fā)明目的而言非關(guān)鍵性的次要因素的考慮，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠方便地作出此類選擇。
本發(fā)明化合物中許多是疏水性的。如果要制備水基組合物或可溶于或混溶于水性介質(zhì)的組合物，可在組合物中加入增溶劑。這類增溶劑的非限制性實例包括聚乙二醇，丙二醇，乙醇和聚氧乙烯(35)蓖麻油。
適用于本發(fā)明組合物的特別好的口服組合物載體包括以下本文所參考引用的文獻中揭示的那些1993年2月23日，Kelm和Bruns的美國專利5,189,066，其標(biāo)題為“tebufelone的藥物組合物”(“Pharmaceutical Compositions ofTebufelone”)和1994年1月25日，Kelm和Dobrozsi的美國專利5,281,420，其標(biāo)題為“tebufelone的固體分散系組合物”(“Solid Dispersion Compositionsof Tebufelone”)方法本發(fā)明的另一方面內(nèi)容是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發(fā)明化合物，來治療和預(yù)防以炎癥為特征的疾病的方法。本文中，“以炎癥為特征的疾病”指已知包括炎癥的病癥，可能包括例如關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，青年關(guān)節(jié)炎，Reiter氏綜合征，感染性關(guān)節(jié)炎，和關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎，全身性紅斑狼瘡和痛風(fēng))，以及與某種可鑒別的疾病相關(guān)或不相關(guān)的炎癥。以炎癥為特征的疾病還可能包括口腔炎癥(例如與牙齦或牙周疾病相關(guān)的炎癥)；胃腸道炎癥(例如與潰瘍和過敏性腸道疾病相關(guān)的炎癥)；與皮膚病相關(guān)的炎癥(例如牛皮癬，痤瘡以及其它皮膚炎癥)；與呼吸道相關(guān)的炎癥(例如哮喘，支氣管炎和變態(tài)反應(yīng))；以及與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的炎癥(例Alzheimer氏病)。
本發(fā)明的另一方面內(nèi)容是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發(fā)明化合物，來治療和預(yù)防疼痛的方法?？赏ㄟ^給予本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防的疼痛包括外周痛，痛經(jīng)，牙痛和下背痛。
本發(fā)明的另一方面內(nèi)容是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發(fā)明化合物，來治療和預(yù)防炎癥部位氧化損傷的方法。不論何種具體機制，本發(fā)明化合物據(jù)信可抑制白三烯的合成，由此減少中性白細胞在炎癥部位的積聚。
本發(fā)明的另一方面內(nèi)容是通過對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的本發(fā)明化合物，來治療和預(yù)防胃及十二指腸潰瘍或糜粒的方法。具體地說，這種由酒精或非甾體類消炎藥(NSAID)引起的潰瘍或糜?？赏ㄟ^給予較好的本發(fā)明化合物來治療和/或預(yù)防。
確定本發(fā)明藥物的胃腸道安全性或胃腸道保護或使胃愈合的性能的試驗是已知的。
以下參考文獻中揭示和/或提到了確定急性胃腸安全性的方法Unangst，P.C.，G.P.Shrum，D.T.Connor，R.D.Dyer，和D.J.Schrier，“新的用作5-脂氧合酶和環(huán)氧合酶雙重抑制劑的1，2，4-噁二唑類和1，2，4-噻二唑類”(“Novel 1，2，4-Oxadiazoles and 1.2，4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and CyclooxygenaseInhibitors”)，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，第35卷(1992)，PP.3691-3698；和Segawa，Y，O.Ohya，T.Abe，T.Omata等，“新的消炎藥N-{3-[3-(哌啶基甲基)苯氧基]丙基}氨基甲?；琢蚧鵠乙酯1(對氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸的消炎、鎮(zhèn)痛以及退熱作用和胃腸道毒性”(“Anti-inflammatory，Analgesic，andAntipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory DrugN-{3-[3-(piperidinylmethyl)phenoxy]propyl}carbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorobenzoyl)5-Methoxy-2-methyl-3-indolyl acetate”)，Arzneim.-Forsch./DrugRes.，第42卷(1992)，pp.954-992。在本文所揭示的方法中，通常在服藥后2小時，對動物的胃進行檢查。以下參考文獻揭示和/或提到了測定亞慢性胃腸安全性的方法Melarange，R.，C.Gentry等，“萘丁美酮或其活性代謝物6-甲氧基-2-萘基乙酸(6MNA)的消炎作用和胃腸道作用”(“Anti-inflammatory andGastrointestinal Effects of Nabumetone or Its Active Metabolite，6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid(6MNA)”)，Dig.Dis.Sci.，第37卷(1992)，pp.1847-1852；和Wong，S.，S.J.Lee等，“BF-389-一種新的具有低致潰瘍可能性的抗炎藥物的抗關(guān)節(jié)炎特性”(“Antiarthritic Profile of BF-3 89-A Novel Anti-inflammatoryAgent With Low Ulcerogenic Liability”)，藥物作用(Agent Actions)，第37卷(1992)，pp.90-91。
以下文獻揭示和/或提到了測定急性胃腸保護作用的方法Playford，R.J.，D.A.Versey，S.Haldane，M.R.Alison和J.Calan，“芬太尼對吲哚美辛誘導(dǎo)的胃損傷的劑量依賴性作用”(“Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indometharin-inducedGastric Damage”)，消化(Digestion)，第49卷(1991)，pp.198-203。在本文所揭示的方法中，雌性Lewis大鼠(130-175g)在服用胃損傷劑量的吲哚美辛前2小時和服用前的即刻，口服本發(fā)明化合物(40mg/kg每日2次)或載體。4小時后，利用CO2使大鼠窒息致死。利用數(shù)字化成象法測定胃體損傷(出血性損傷的毫米數(shù))。
本發(fā)明較好的給藥方式是口服，但也可考慮其它的已知給藥方法，例如經(jīng)皮膚粘膜給藥(例如皮膚給藥，直腸給藥等)，和非經(jīng)腸給藥(例如皮下注射，肌內(nèi)注射，動脈注射，靜脈注射等)。還包括眼部給藥和吸入法。這樣，具體的給藥方式包括但不限于口服，透皮，粘膜，舌下，鼻內(nèi)，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，皮下和外用。
本發(fā)明化合物的劑量以約0.2mg/kg至約70mg/kg為佳，約0.5mg/kg至約12mg/kg更好。較好的注射劑型包含約0.1mg/kg至約10mg/kg本發(fā)明化合物。較好的外用劑量包含約1mg/cm2至約200mg/cm2用于皮膚表面的本發(fā)明化合物。較好的口服劑量包含約0.5mg/kg至約50mg/kg為佳，約1mg/kg至約20mg/kg更好，約2mg/kg至約10mg/kg還要好。這些劑量每天分約1次至約6次給予較好，約2次至約4次更好。如此的日劑量至少給藥1周為宜，至少2周更好，還要好的是至少1個月、至少2個月、至少6個月、1年、2年或更久。
組合物和方法實施例以下非限制性實施例對本發(fā)明進行了說明。
實施例A利用常規(guī)方法制備片劑形式的藥物組合物，例如混合以下配方并直接壓片成份 量(mg/每片)化合物11 200微晶纖維素 100淀粉羥基乙酸鈉 30硬脂酸鎂 3每日口服2次時，上述組合物顯著減輕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病人的炎癥。給骨關(guān)節(jié)炎的病人每日2次該組合物也獲得了顯著的療效。
實施例B利用常規(guī)方法將以下配方制備成膠囊形式的藥物組合物成份量(mg/膠囊)化合物3 200乳糖 直至裝滿膠囊給患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的病人每日口服1次上述膠囊顯著減輕了病人的癥狀。
實施例C利用常規(guī)方法將以下配方制備成液劑形式的藥物組合物成份 量化合物10200mgEtOH 4ml甲基纖維素 0.4mg蒸餾水 76ml吐溫80 1.6ml給患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的病人每日口服1次50ml上述組合物顯著減輕了病人的癥狀。
實施例D利用常規(guī)方法將以下配方制備成液劑形式的藥物組合物成份 量微晶(微粉化的)化合物2 200mgAvicel(微晶纖維素) 50mgTween 801.6ml甲基纖維素 0.4mg去離子水 80ml給患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的病人每日口服2次100ml上述組合物顯著減輕了病人的癥狀。
雖然，以上揭示了本發(fā)明具體的實施方法，但是在不背離本發(fā)明精神和范圍的前體下可對在此所揭示的組合物進行多種改變和修改，這對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是顯而易見的。在后文的權(quán)利要求中力求涵蓋本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這類修改。
權(quán)利要求
1.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
其中(a)W是-C(X’)-NRR’或NRC(X’)R’；(b)X和X’各自為O或S；(c)每個Y各自是氫或未取代的具有1至3個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或者，兩個Y連接成具有3至7個碳原子的環(huán)烷基；(d)Z是未取代的支鏈或環(huán)狀烴基，或者是未取代或烷基取代的苯基或芐基，Z除氫原子之外另有3至10個原子；(e)R選自氫、具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴基和具有3至6個碳原子的環(huán)烴基；(f)R’選自氫、羥基、具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴基或烴氧基，以及具有3至7個碳原子的環(huán)烴基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中的X是氧而R是氫原子或甲基，以氫原子為佳。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Y都各自選自氫、甲基和乙基；Z選自未取代的C4至C6的具有2個分支的支鏈烷基、未取代的C3至C6的環(huán)烷基和未取代的苯基。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中的R是氫，兩個Y都是甲基，Z是叔丁基。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中的R是氫或甲基，R’是C1至C6直鏈或單支鏈烴基或具有末端環(huán)烴基的直鏈烴基，它們是飽和的或因在非末端碳原子之間有一個雙鍵而不飽和，或是C3至C6環(huán)烷基，R’以未取代的為佳。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中的R是氫或甲基，R’選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、乙氧基、芐基、苯乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，以選自甲基、乙基、正丙基、正丁基和乙氧基為佳。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中的R是氫，兩個Y都是甲基，Z是叔丁基，X和X’都是氧。
8.一種組合物，它包含權(quán)利要求1，5，6和7中任一項所述的化合物和藥學(xué)上認(rèn)可的載體。
9.一種治療炎癥或疼痛的方法，包含對需要治療的人或較低級動物給予安全有效量的根據(jù)權(quán)利要求1，5，6和7中任一項所述的化合物。
10.一種治療關(guān)節(jié)炎的方法，包含給需要治療的人每日口服1mg/kg至20mg/kg根據(jù)權(quán)利要求1，5，6和7中任一項所述的化合物。
全文摘要
具有結(jié)構(gòu)式(A)的化合物，其中(a)W是-C(X’)-NRR’或NR-C(X’)R’；(b)X和X’各自為O或S；(c)每個Y各自是氫或具有1至約3個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或者，兩個Y連接成具有3至約7個碳原子的環(huán)烷基；(d)Z是未取代的支鏈或環(huán)狀烴基，或者是未取代或烷基取代的苯基或芐基，Z除氫原子之外另有3至約10個原子；(e)R選自氫、具有1至約6個碳原子的直鏈或支鏈烴基和具有3至約6個碳原子的環(huán)烴基；(f)R’選自氫、羥基、具有1至約6個碳原子的直鏈或支鏈烴基或烴氧基，以及具有3至約7個碳原子的環(huán)烴基；含有這類化合物的藥物組合物，及使用這類組合物治療炎癥或疼痛的方法。
文檔編號A61K31/343GK1157613SQ95194969
公開日1997年8月20日 申請日期1995年9月6日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月7日
發(fā)明者M·W·舍爾茨, J·M·雅努什 申請人:普羅克特和甘保爾公司