專利名稱：抗增生的取代萘化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制胸苷鹽合酶(“TS”)的某些取代萘化合物，含這些萘化合物的藥物組合物，以及這些化合物抑制TS的用途，其包括由抑制TS派生來(lái)的所有作用。從抑制TS派生來(lái)的作用包括抑制高級(jí)生物和微生物(如酵母和真菌)的細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。這些作用包括抗腫瘤活性。還公開(kāi)了制備本發(fā)明的取代萘化合物的方法。
一大類抗增生劑包括抗代謝物化合物。一種具體小類的被稱作抗葉酸鹽或“抗葉酸”的抗代謝物是維生素葉酸的對(duì)抗劑。一般地，抗葉酸鹽的結(jié)構(gòu)非常類似于葉酸的結(jié)構(gòu)，包括葉酸特有的對(duì)苯甲酰谷氨酸部分。在設(shè)計(jì)和合成抗腫瘤劑方面，人們長(zhǎng)期將TS視為一個(gè)重要的標(biāo)的酶，而且合成出了許多葉酸鹽類似物，并研究了它們抑制TS的能力。例如，參見(jiàn)Brixner等，作為胸苷鹽合酶抑制劑的葉酸鹽類似物，J.Med.Chem.30，675(1987);Jones等，喹唑啉抗葉酸鹽抑制胸苷鹽合酶苯甲酰環(huán)改性，J.Med.Chem.，29，468(1986);Jones等，喹唑啉抗葉酸鹽抑制胸苷鹽合酶氨基酸的變換，J.Med.Chem.29，1114(1986);以及Jones等，喹唑啉抗葉酸鹽抑制胸苷鹽合酶N10取代基的變換，J.Med.Chem.，28，1468(1985);和申請(qǐng)日為1989年11月6日，申請(qǐng)?zhí)枮?7/432，338的待審美國(guó)專利申請(qǐng)。
本發(fā)明介紹一類新的與葉酸結(jié)構(gòu)不太類似的取代萘化合物，并且意外地發(fā)現(xiàn)這些化合物抑制酶TS。本發(fā)明還涉及含這些取代萘化合物的藥物組合物以及這些化合物抑制TS的用途，其包括由抑制TS派生來(lái)的所有作用。從抑制TS派生來(lái)的作用包括抑制高級(jí)生物和微生物(如酵母和真菌)的細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。這些作用包括抗腫瘤活性。還公開(kāi)了制備本發(fā)明的取代萘化合物的方法。
本發(fā)明涉及能夠抑制胸苷鹽合酶的抗增生萘化合物，這些化合物具有下式
其中Z和W獨(dú)立地是氮、硫、或取代或未取代的亞烷基，有一個(gè)條件是，當(dāng)Z或W中的一個(gè)是氮或硫時(shí)，另一個(gè)是取代或未取代的亞烷基;
Ar是一個(gè)包括一個(gè)或多個(gè)環(huán)的基團(tuán)，這些環(huán)選自(1)取代或未取代的芳香環(huán)和(2)取代或未取代的雜環(huán);
R是氫或一個(gè)取代或未取代的烷基;
R1是氫、一個(gè)取代或未取代的低級(jí)烷基、或一個(gè)取代或未取代的氨基;
A是氫、鹵素、碳、氮或硫原子，有一個(gè)條件是，當(dāng)A是碳、氮或硫時(shí)，A本身可被取代或未取代的烷基取代;以及X和Y一起形成一個(gè)本身可被取代或不被取代的含氮五或六元雜環(huán)。
本文使用的短語(yǔ)“能抑制胸苷鹽合酶的化合物”是指一個(gè)化合物的TS抑制常數(shù)Ki小于或等于約10-4M。本發(fā)明化合物的Ki值最好在小于約10-5M的范圍，優(yōu)選小于約10-6M，更優(yōu)選小于約10-9M，最優(yōu)選在約10-12-約10-14M范圍。
上述式中的Z可以是氮、硫、或取代或未取代的亞烷基，有一個(gè)條件是，當(dāng)W是氮或硫時(shí)，Z是取代或未取代的亞烷基。Z優(yōu)選地是一個(gè)氮原子，最優(yōu)選地是一個(gè)與R和W一起形成叔胺基的氮原子。
上面式中的W可以是氮、硫、或取代或未取代的亞烷基，有一個(gè)條件是，當(dāng)Z是氮或硫時(shí)，W是取代或未取代的亞烷基，比如亞甲基、亞乙基、羥亞乙基、正亞丙基、異亞丙基、氯亞丙基等。優(yōu)選地，W是一個(gè)未取代的亞烷基，最優(yōu)選亞甲基。
正如上面所指出的，Ar可以是許多選自(1)取代或未取代的芳香環(huán)和(2)取代或未取代的雜環(huán)的環(huán)化合物中的一個(gè)。有用的芳香環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括苯基、1，2，3，4-四氫萘基、萘基、菲基、蒽基等。典型雜環(huán)的實(shí)例包括5-元單環(huán)基團(tuán)，如噻吩基、吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、異噻唑基、呋咱基、異噁唑基等;6-元單環(huán)基團(tuán)，如吡啶基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基等;以及多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，如苯并〔b〕噻吩基、萘并〔2，3-b〕噻吩基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫噸基、吩噁噻吩基、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4H-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、
啶基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
優(yōu)選地，Ar是單環(huán)或雙環(huán)、取代或未取代的芳基或雜環(huán)芳基。更優(yōu)選地，Ar是苯基、萘基或雜環(huán)芳基，最優(yōu)選苯基。Ar可不被取代，或Ar可被一個(gè)或多個(gè)各種各樣的給電子和吸電子取代基取代。典型的取代基包括鹵素、羥基、烷氧基、烷基、羥烷基、氟代烷基、氨基、-CN、-NO2、烷氧羰基、氨基甲酰、羰基、羧基二氧、羧基、氨基酸羰基、氨基酸磺?；?、氨磺酰、對(duì)氨基苯磺酰、巰基、亞磺基、亞磺酰、磺基、亞磺酰氨基、磺酰、取代或未取代的苯基磺酰基、苯巰基、偶磷氮基、磷酸亞基、膦基、二氧磷基、膦?；⑴剂?、氧磷基、
在一個(gè)優(yōu)選的方案中，Ar至少被一個(gè)諸如-NO2、-CN、磺酰、羧基、鹵素、巰芳基等的吸電子基團(tuán)取代。更優(yōu)選地，Ar被一個(gè)＞C＝O或＞SO2基團(tuán)取代。如被直接連到取代或未取代的苯基或雜環(huán)上的磺酰基取代。最優(yōu)選地，Ar在對(duì)位(即4-位)被磺?；交〈?br> 應(yīng)當(dāng)指出，當(dāng)Ar是被磺?；交〈谋交鶗r(shí)，磺?；交谋江h(huán)本身也可被諸如羥基、烷氧基、氨基、羧基、鹵素等的取代基取代。
特別優(yōu)選的Ar結(jié)構(gòu)包括
本發(fā)明取代萘化合物中的R可以是氫或是許多取代或未取代的烷基中的一個(gè)，這些烷基的例子有甲基、乙基、羥乙基、正丙基、異丙基、羥丙基、-CH2-S-CH3、正丁基、叔丁基、戊基、己基等。優(yōu)選地，R是低級(jí)烷基，如甲基。
上面式中的R1可以是氫;取代或未取代的低級(jí)烷基，如甲基、乙基、羥乙基、正丙基、異丙基、羥丙基等;或取代或未取代的氨基，如-NH2、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、二正丙胺、三正丙胺、異丙胺、正丁胺、叔丁胺、芐胺等。R優(yōu)選地是氫原子。
上面式中的A可以是氫原子鹵素原子，如氯、溴或碘;碳原子，例如，作為烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、戊基或己基的一部分，或作為取代烷基，如烷氧甲基、羥乙基等的一部分;或氮原子，例如作為取代或未取代氨基或硝基的一部分;或硫原子，例如-SH、烷基硫醚，諸如甲硫醚、乙硫醚等。然而應(yīng)當(dāng)指出的是，當(dāng)A是一個(gè)碳、氮或硫原子時(shí)，A本身可被取代或未取代的烷基所取代。
優(yōu)選地，A是氫、鹵素或碳原子;更優(yōu)選地，A是氫原子、氯原子或與適當(dāng)數(shù)目的氫原子一起形成低級(jí)烷基，如甲基的碳原子;最優(yōu)選地，A是與三個(gè)氫原子形成甲基的碳原子。
上述式中的X與Y一起形成取代或未取代的含氮五或六元雜環(huán)。優(yōu)選地，X是一個(gè)碳原子或氮原子，例如，作為＝C(NHQ)-基團(tuán)的一部分，其中Q是氫原子、取代或未取代的烷基、氨基或羥基;作為＞C＝O基團(tuán)的一部分;作為＞NH基團(tuán)的一部分;或作為＝N-基團(tuán)的一部分。
上面式中的Y與X一起形成取代或未取代的含氮的五或六元雜環(huán)。優(yōu)選地，Y是碳原子或氮原子，例如，作為-CH2-、＞C＝0、＞C＝S、＝C(NHQ)-(其中Q是氫原子、取代或未取代的烷基、氨基或羥基)、＝C(CH2)-、-N＝或＞NH的一部分。更優(yōu)選地，Y是-CH2-、＞C＝O、＞C＝S、＝C(NH2)-、或＝C(CH3)-基團(tuán)的一部分。最優(yōu)選地，Y是＝C(NH2)-基團(tuán)。
X和Y一起形成取代或未取代的含氮5-或6-元雜環(huán)。這些雜環(huán)的實(shí)例包括，例如吡咯、2H-吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、異噻唑、異噁唑或呋咱環(huán)。優(yōu)選地，X和Y一起形成的雜環(huán)選自
其中P是氫原子、取代或未取代的烷基或氨基;
其中Q是氫原子、取代或未取代的烷基、或氨基或羥基;
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選方案中，Z是氮原子;W是未取代的亞烷基;Ar是單環(huán)或雙環(huán)、取代或未取代的芳基或雜環(huán)芳基;R1是氫原子;A是氫、鹵素或碳原子;以及X是氮原子。更優(yōu)選的取代萘環(huán)化合物是這樣的化合物，其中W是亞甲基;A是氫原子;X是與一個(gè)氫原子一起形成-NH＝基團(tuán)的氮原子;以及Y是碳原子。該第一個(gè)方案中最優(yōu)選的取代萘環(huán)化合物落入上面參數(shù)所限定的化合物范圍之內(nèi)，并且R是甲基，Ar是4-苯基磺?；约癥是被氨基取代形成＝C(CH2)-基團(tuán)的碳原子。
在本發(fā)明的第二個(gè)方案中，優(yōu)選的本發(fā)明取代萘化合物是這樣的化合物，其中Z是氮原子;W是不被取代的亞烷基;Ar是被吸電子基團(tuán)取代的苯基R1是氫原子;A是氫、鹵素或碳原子;R選自甲基、乙基、羥乙基、正丙基、異丙基、羥丙基和-CH2-S-CH3基團(tuán);以及X和Y獨(dú)立地是碳原子或氮原子。在該第二方案中，更優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中W是亞甲基;吸電子部分是直接連在氨基酸基團(tuán)上的＞C＝O或＞SO2基團(tuán)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的雜環(huán)基;以及A是氫原子或碳原子。
在該第二方案中，X和Y一起可形成取代或未取代的含兩個(gè)氮原子的雜環(huán)。優(yōu)選地，Ar是在對(duì)位被直接連在第二個(gè)苯基上的＞SO2基團(tuán)取代的苯基;A是氫原子;X是氮原子;Y是氮原子;以及X和Y一起形成具有下式的雜環(huán)
其中P是氫原子、取代或未取代的烷基、或氨基。最優(yōu)選地，P是甲基。
另一方面，在化合物上述優(yōu)選基團(tuán)中，A是形成取代或未取代烷基一部分的碳原子。于是，優(yōu)選地，A是與三個(gè)氫原子一起形成甲基的碳原子。
該第二方案的第二組化合物包括這些取代萘環(huán)化合物，其中X和Y一起形成取代或未取代的含一個(gè)氮原子的雜環(huán)。優(yōu)選地，Ar是在對(duì)位被直接連在第二個(gè)苯基上的＞SO2基團(tuán)取代的苯基;A是氫原子、鹵素原子、或與其他原子一起形成取代或未取代烷基的碳原子;X是氮原子;Y是碳原子;以及X和Y一起形成具有下式的雜環(huán)
其中Q是氫原子、取代或未取代的烷基、或氨基或羥基。最優(yōu)選地，A是氫原子、氯原子、或與三個(gè)氫原子一起形成甲基的碳原子;以及Q是氫原子、或甲基或羥基。
另一方面，X是碳原子;Y是氮原子;以及X和Y一起可形成具有下式的雜環(huán)
其中Q是氫原子、取代或未取代的烷基、或氨基或羥基。于是，最優(yōu)選地，A是氫原子并且Q是氫原子。
而且，X和Y一起可形成具有下式
的雜環(huán)。于是，最優(yōu)選地，A是氫原子或是與三個(gè)氫原子一起形成甲基的碳原子。
在本發(fā)明的第三個(gè)方案中，Ar被直接連在取代或未取代雜環(huán)上的吸電子基團(tuán)＞C＝O或＞SO2取代。雜環(huán)優(yōu)選地選自嘧啶、吡咯烷、吡咯和吲哚。
更優(yōu)選地，對(duì)該組優(yōu)選的化合物來(lái)說(shuō)，A是氫原子、鹵原子、或是與其他原子一起形成取代或未取代烷基的碳原子;X是氮原子;Y是碳原子;以及X和Y一起形成具有下式的雜環(huán)
其中Q是氫原子、取代或未取代的烷基、或氨基或羥基。最優(yōu)選地，A是氫原子、氯原子或是與三個(gè)氫原子一起形成甲基的碳原子;以及Q是甲基或羥基。
本發(fā)明的有用化合物的實(shí)例包括表1中的與說(shuō)明書提供的操作實(shí)施例有關(guān)的那些化合物以及下面附加的具體例子
本發(fā)明也涉及通過(guò)具有下列式子的苯胺的連續(xù)烷基化制備其中Z是氮原子的本發(fā)明的化合物的方法
其中A、X和Y定義同上。通過(guò)上面的苯胺與活性基團(tuán)R-Act反應(yīng)來(lái)進(jìn)行連續(xù)烷基化，在活性基團(tuán)R-Act中，R的定義同上，Act是優(yōu)選地選自由鹵素(如溴、氯或碘)、磺酸鹽、芳香醛或烷基醛等組成的基團(tuán)的活性基團(tuán)。鹵素是特別優(yōu)選的活性基團(tuán)。烷基化優(yōu)選在合適的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶劑如四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等。特別優(yōu)選的溶劑包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。
第一步烷基化也優(yōu)選地在有機(jī)或無(wú)機(jī)弱堿(例如，取代的胺如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基仲丁胺、N-甲基-N-乙基苯胺、N，N-二甲基苯胺、重氮二環(huán)十一烷、三丁胺等;或者無(wú)機(jī)碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀和/或碳酸鈣等等)的存在下進(jìn)行。
第一步烷基化的溫度變化很寬，不過(guò)一般是約在65℃-130℃范圍內(nèi)。反應(yīng)所需的時(shí)間在很大程度上取決于所用的溫度和起始原料的相對(duì)反應(yīng)速度，不過(guò)一般在1-20小時(shí)之間變化。
然后第一步烷基化的產(chǎn)物一般在類似的條件下與化合物Act-W-Ar(Act、W和Ar定義同上)反應(yīng)生成第二種烷基化的化合物。
應(yīng)該注意到一個(gè)或多個(gè)-R和-Ar可以含有一個(gè)或幾個(gè)化學(xué)基團(tuán)，無(wú)論是在第一步烷基化(1)還是第二步烷基化(2)之前，還是之后或過(guò)程進(jìn)行時(shí)，a)該一個(gè)或幾個(gè)化學(xué)基團(tuán)可以用保護(hù)基保護(hù)或b)該一個(gè)或幾個(gè)化學(xué)基團(tuán)可以使一個(gè)或多個(gè)存在的保護(hù)基除去。
對(duì)于環(huán)氮(如可以含在Ar中)的合適的保護(hù)基例如是新戊酰氧甲基，其可以用象氫氧化鈉這樣的堿水解來(lái)除去叔丁基氧羰基，其可通過(guò)用象鹽酸或三氟乙酸這樣的酸或用象氟化四正丁基銨(“TBAF”)或氫氧化鋰這樣的堿水解來(lái)除去，或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基，其可以用TBAF或用象鹽酸這樣的酸來(lái)除去。
適用于羥基的保護(hù)基是例如象乙酰基或苯甲?；@樣的酯化基，酯化基可以通過(guò)用氫氧化鈉這樣的堿水解而除去。另外當(dāng)在原料中存在的其它基團(tuán)不含烯基或炔基時(shí)，保護(hù)基可以是例如象芐基這樣的α-芳烷基，通過(guò)在象載在活性炭上的鈀催化劑或阮內(nèi)鎳催化劑這樣的催化劑存在下加氫，α-芳烷基可以被除去。羥基的另外的保護(hù)基是象叔丁基二苯基甲硅烷基(-Si-t-Bu-Ph2)這樣的基團(tuán)，通過(guò)用TBAF處理可以除去該基團(tuán)。
適用于巰基的保護(hù)基是例如象乙酰基那樣的酯化基，通過(guò)用象氫氧化鈉這樣的堿水解可以除去酯化基。
適用于氨基的保護(hù)基可以是例如象乙酰基(CH3CO-)這樣的烷羰基，在還原催化劑存在下通過(guò)用氫氣處理或通過(guò)用硝酸、硫酸或鹽酸這樣的無(wú)機(jī)酸處理可以除去它。氨基的另一種保護(hù)基是甲氧羰基或叔丁氧羰基這樣的烷氧羰基。這些基可以通過(guò)用三氟乙酸這樣的有機(jī)酸處理而除去。
適用于伯氨基的保護(hù)基是例如乙?；蛘哙彵蕉柞；?，乙酰基可以通過(guò)用硝酸、硫酸或鹽酸這樣的無(wú)機(jī)酸處理而除去，鄰苯二甲?；梢酝ㄟ^(guò)用二甲氨基丙胺這樣的烷基胺或用肼處理而除去。
適用于羧基的保護(hù)基可以是烷基，例如甲基或乙基，這種基可以通過(guò)用氫氧化鈉這樣的堿水解而除去。另一種有用的保護(hù)基是叔丁基，其可以通過(guò)用三氟乙酸這樣的有機(jī)酸處理而除去。
優(yōu)選的保護(hù)基包括酯化基、α-芳烷基、烷羧基、取代或未取代的烷氧羰基、鄰苯二甲?；?、新戊?；跫谆⒓籽跫谆?-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基這樣的甲基氧醚型基團(tuán)或象叔丁基二苯基甲硅烷基這樣的硅基。
本發(fā)明特別涉及的是能抑制胸苷鹽合酶的有下式的萘環(huán)化合物的制備方法
其中Z、W、Ar、R、R1和A同上面本發(fā)明的化合物的定義，而此處X和Y一起形成具有下式之一的雜環(huán)
也應(yīng)該注意到，當(dāng)X和Y形成式(A)的環(huán)時(shí)，取代基A不是吸電子基。無(wú)論如何，A優(yōu)選是與其它原子一起形成取代或未取代的烷基的碳原子。最優(yōu)選地，A是與三個(gè)氫原子一起形成甲基的碳原子。
該組取代的萘化合物的制備方法可包括如下步驟(1)在第一種溶劑中用鹵代甲酸低級(jí)烷基酯和堿處理式(Ⅰa)或式(Ⅱa)化合物，以生成活化的酸衍生物
其中R1和A定義同上(2)在低于室溫的溫度下用疊氮化鈉處理該活化的酸衍生物以形成萘?；B氮化物;
(3)在第二種溶劑中加熱萘?；B氮化物以生成異氰酸酯;
(4)用路易斯酸處理異氰酸酯以生成式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物
(5)從式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物得到的化合物與化合物R-Act(其中R-Act定義同上)反應(yīng)生成第一種烷基化化合物;
(6)第一種烷基化化合物與化合物Act-W-Ar(Act、W和Ar定義同上)反應(yīng)生成第二種烷基化化合物。
“活化的酸衍生物”這個(gè)術(shù)語(yǔ)看作酸化合物的衍生物，如酰基氯化物、碳酸鹽、咪唑烷、混合的磷酸鹽和碳型酸酐以及其它已知的酸衍生物。
在第一步，在第一種溶劑中用鹵代甲酸低級(jí)烷基酯和堿處理式(Ⅰa)或(Ⅱa)化合物，該鹵代甲酸低級(jí)烷基酯可以是氯代甲酸乙酯、氯代甲酸芐酯、氯代甲酸甲酯等等，不過(guò)優(yōu)選是氯代甲酸乙酯。第一種溶劑可以是任何合適的有機(jī)溶劑，如四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、苯、丙酮、甲苯等，不過(guò)優(yōu)選是丙酮。第一步反應(yīng)發(fā)生的溫度可以從剛好高于室溫到約-78℃的寬范圍內(nèi)變化，但是優(yōu)選在適當(dāng)?shù)氐陀谑覝?，例?5℃，的溫度下發(fā)生。在這第一步生成的活化的酸衍生物一般是直接用于下面的步驟而不必分離產(chǎn)物或相反除去第一種溶劑。
在低于室溫的溫度下用疊氮化鈉處理在第一步中生成的活化的酸衍生物的第二步可以在約-78°到約25℃的溫度范圍進(jìn)行，優(yōu)選是在約-20°到約10℃進(jìn)行，最優(yōu)選是在約-5℃下進(jìn)行。如果第一步中生成的活化的酸衍生物直接使用而不打算分離?；然锂a(chǎn)物，則用于第二步的溶劑當(dāng)然應(yīng)該是用于第一步的第一種溶劑(不管該溶劑是什么)。如果分離出第一步中生成的活性酸衍生物或相反若除去了第一種溶劑，則一般用于第二步的溶劑是另外加的第一種溶劑或一些其它類似的溶劑，如四氟呋喃、二噁烷、二氯甲烷、苯、丙酮、甲苯等等。
加熱第二步生成的萘酰基疊氮化物以生成異氰酸酯的第三步可以在高達(dá)約240℃以下的幾乎任一溫度下進(jìn)行。不過(guò)一般這個(gè)溫度在約50-約160℃變化，優(yōu)選是約80-約140℃，最優(yōu)選是約115-約135℃。優(yōu)選地，這個(gè)溫度維持在反應(yīng)在其中發(fā)生的第二種溶劑的沸點(diǎn)。第二種溶劑也應(yīng)該是完全無(wú)水的(即含水量少于約0.1%)并且第二種溶劑不應(yīng)該同萘基疊氮化物原料或同反應(yīng)產(chǎn)物異氰酸酯反應(yīng)。優(yōu)選的溶劑包括硝基苯、二氯甲烷、氯苯、二氯乙烷及這些溶劑的混合物這樣一些溶劑。最優(yōu)選地，第二種溶劑是氯苯、硝基苯或其混合物。第三步也優(yōu)選地在干燥、惰性氣氛中進(jìn)行，如在氮?dú)夥?、氬氣氛或氦氣氛下進(jìn)行。最優(yōu)選地，第三步是在氮?dú)夥障禄驓鍤夥障逻M(jìn)行。
第四步包括用路易斯酸處理第三步生成的異氰酸酯產(chǎn)物以生成式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物。用于第四步的路易斯酸一般是選自三氯化硼、氯化鋁、三氟化硼合乙醚、四氯化鈦和四氯化錫。路易斯酸優(yōu)選是三氯化硼。第四步可以在有機(jī)溶劑(如氯苯、二氯苯、硝基苯、二氯乙烷或其混合物)存在下發(fā)生。
第五步(第一烷基化步驟)包括從式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物得到的化合物與化合物R-Act反應(yīng)，第六步(第二烷基化步驟)包括第一烷基化步驟的產(chǎn)物與Ar-W-Act反應(yīng)以生成象上面詳細(xì)介紹的那種第二種烷基化化合物。步驟(5)和(6)也可以以相反的程序進(jìn)行。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，象如下那樣
得到的第二種烷基化化合物用P2S5或用Lawssen′s試劑(2，4-雙(4-甲氧苯基)-1，3-二硫雜-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物)來(lái)處理以生成相應(yīng)的硫羰化合物。
得到的硫羰化合物接著可以與烷基鹵反應(yīng)生成相應(yīng)的烷基化的硫代內(nèi)酰胺，例如采用下列反應(yīng)
相應(yīng)的烷基化的硫代內(nèi)酰胺本身還可以用任何一種親核試劑，如氨、烷基胺、烷氧胺、羥基胺和肼，來(lái)處理以生成相應(yīng)的脒、烷基脒、羥基脒和胺化的脒環(huán)。
本發(fā)明另一方面所涉及的是下式的取代的萘化物的制備方法
其中W、Ar、R、R1、A和P和本發(fā)明的化合物的上述定義同，而這里的X和Y形成
啶環(huán)。該組萘化物的優(yōu)選制備方法包括如下步驟(1)化合物R-Z-W-Ar與下式的起始萘化合物反應(yīng)
(式中L是離去基，例如象F或Cl這樣的鹵原子)以生成下列有二個(gè)硝基的中間產(chǎn)物
(2)還原中間產(chǎn)物的二個(gè)硝基生成相應(yīng)的氨基;以及(3)環(huán)化所得的氨基以生成其中X和Y形成了
啶環(huán)的所需的本發(fā)明的取代萘化物。
化合物R-Z-W-Ar與起始的萘化合物反應(yīng)的第一步可在很寬地變化的條件下進(jìn)行，但是一般在有機(jī)溶劑(如二甲亞砜、二噁烷或二甲氧乙烷)和中和劑(如碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或三取代的胺)存在下，在室溫到約180℃的很寬溫度范圍下進(jìn)行，優(yōu)選的溫度范圍是約100-約150℃，最優(yōu)選是在約130℃進(jìn)行。
第二步(還原步驟)可以在很寬的還原條件下進(jìn)行，但是優(yōu)選在水或有機(jī)溶劑(如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氫呋喃或乙酸)中，在還原劑(如肼化合物、氫氣)存在下、在一個(gè)大氣壓或更高的氣壓下進(jìn)行。優(yōu)選地，也可以使用還原催化劑，例如阮內(nèi)鎳、載在活性炭上的鈀催化劑、載在硫酸鋇上的鈀催化劑等。
在第三步(環(huán)化步驟)中，用來(lái)誘導(dǎo)環(huán)化的試劑決定在得到的本發(fā)明的取代萘化合物的
啶環(huán)上的取代基P的本性。環(huán)化試劑例如可以是各種各樣的化合物，如乙酸酐、三甲基原甲酸酯、三乙基原甲酸酯或溴化氰，不過(guò)一般環(huán)化試劑是象乙酸酐這樣的有機(jī)酸酐化合物。例如當(dāng)使用的環(huán)化試劑是乙酸酐時(shí)，在得到的
啶環(huán)上的P是甲基。另一方面，若使用溴化氰這樣的環(huán)化試劑，P應(yīng)該是氨基。
本發(fā)明另一方面所涉及的是含與至少一種本發(fā)明的化合物(其量足以抑制胸苷鹽合酶)結(jié)合使用的藥物上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。該組合物優(yōu)選含有本發(fā)明的化合物的總量為對(duì)療效合適的量。
可以用于本發(fā)明的藥物組合物的本發(fā)明的取代萘化物包括上述的所有這些化合物以及這些化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽。在堿性胺存在下用強(qiáng)或中強(qiáng)有機(jī)或無(wú)機(jī)酸采用已知技術(shù)方法形成含堿性基團(tuán)的本發(fā)明化合物的醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽。在本發(fā)明中所包括的酸加成鹽的例子是馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽。含有酸性基團(tuán)的本發(fā)明的化合物的醫(yī)藥上可接受的堿加成鹽是用已知方法從有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿制備的，這些堿包括無(wú)毒的堿金屬堿和堿土金屬堿。例如，氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀;氫氧化銨和無(wú)毒的有機(jī)堿。如三乙胺、丁胺、哌嗪和三(羥基甲基)甲胺。
如上所述，本發(fā)明的化合物具有抗增生活性，其本身可以以抗腫瘤形式表示的一種性質(zhì)。本發(fā)明的化合物可以本身是活性的或它可以是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性化合物的藥物前體。優(yōu)選的本發(fā)明化合物在抑制L1210細(xì)胞譜系的生長(zhǎng)方面是活性的，L1210細(xì)胞譜系是在組織培養(yǎng)時(shí)可以生長(zhǎng)的鼠白血病細(xì)胞譜系。本發(fā)明的這些化合物在抑制E.Coli這樣的細(xì)菌生長(zhǎng)時(shí)也是活性的，E.Coli是可以在培養(yǎng)時(shí)生長(zhǎng)的革蘭氏陰性細(xì)菌。
根據(jù)本發(fā)明的取代的萘化物以及其醫(yī)藥上可接受的鹽可以制成方便的藥劑形式，如膠囊、片劑或注射劑?？梢允褂霉腆w或液體的醫(yī)藥上可接受的載體。固體載體包括淀粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹(shù)膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水和水。類似地，載體和稀釋劑可以包括任何持續(xù)釋放的物質(zhì)，如單獨(dú)的或與蠟一起的單硬脂酸甘油酯或雙硬脂酸甘油酯。當(dāng)使用液體載體時(shí)，制劑可呈糖漿、酏劑、乳液、軟明膠膠囊、無(wú)菌的注射液(例如溶液)如安瓿或含水的或無(wú)水的液體懸浮物的形式。
醫(yī)藥制劑可按照醫(yī)藥化學(xué)工作者常規(guī)的技術(shù)制備，包括的步驟如混合、造粒、壓片(當(dāng)片劑需要時(shí))，或者混合、填充和溶解適當(dāng)?shù)某煞忠缘玫剿璧目诜a(chǎn)品、非腸道給藥產(chǎn)品、局部給藥產(chǎn)品、陰道內(nèi)給藥產(chǎn)品、鼻內(nèi)給藥產(chǎn)品、支氣管內(nèi)給藥產(chǎn)品、眼內(nèi)給藥產(chǎn)品、耳內(nèi)給藥產(chǎn)品和直腸給藥產(chǎn)品。
本發(fā)明的組合物還可以包括一種或多種其它抗腫瘤劑化合物，如有絲分裂的抑制劑(例如長(zhǎng)春花堿);烷基化劑(例如，氯氨鉑、carboplatin和環(huán)磷酰胺);DHFR抑制劑(例如，氨甲蝶呤、Piritrexim或trimetrexate);抗代謝物(例如，5-氟尿嘧啶和胞嘧啶阿拉伯糖甙);嵌入抗菌素(例如，阿霉素和爭(zhēng)光霉素);酶(例如，天冬酰胺酶);局部異構(gòu)酶抑制劑(例如，表鬼臼毒吡喃葡糖甙)或生物響應(yīng)改性劑(例如，干擾素)。
本發(fā)明的組合物也可以包括一種或多種其它化合物，這些化合物包括抗菌劑、抗真菌劑、抗寄生蟲(chóng)劑、抗病毒劑、治牛皮癬劑和抗球蟲(chóng)劑?？咕鷦┑睦影?，例如，象磺胺甲異惡唑、磺胺嘧啶、磺胺-5-甲氧嘧啶或4-磺胺-5，6-二甲氧嘧啶這樣的磺胺類;象三甲氧芐氨嘧啶、bromodiaprim或trimetrexate這樣的DHFR抑制劑;青霉素;先鋒霉素;氨基甙;蛋白合成的制菌的抑制劑;喹諾酮羧酸和它們的稠合的異噻唑類似物。
本發(fā)明再一方面涉及的是抑制胸苷鹽合酶的治療方法，該方法包括將對(duì)抑制胸苷鹽合酶有效量的本發(fā)明的萘化合物給藥給有脊椎的宿主，如哺乳動(dòng)物或鳥(niǎo)。本發(fā)明的化合物特別用于治療哺乳動(dòng)物宿主，如人類宿主，用于治療鳥(niǎo)類宿主。
上述任意的取代的萘化物或其藥物上可接受的鹽都可以用于本發(fā)明的治療方法。在本發(fā)明的治療方法中，本發(fā)明的化合物可以含稀釋劑或載體的藥物上可接受的組合物的形式(如上所述)給藥。化合物的劑量?jī)?yōu)選包括含有效量活性化合物的醫(yī)藥劑量單位。有效量是指通過(guò)一個(gè)或多個(gè)醫(yī)藥劑量單位的給藥足以抑制TS并從中得到好的效果的量。有脊椎宿主每日劑量單位的例子包括每平方米有脊椎宿主身體面積高至約5000mg活性化合物的量。
在需要用任何已知的給藥方法，包括局部(例如作為軟膏或膏)給藥、口服、直腸(例如作為栓劑)給藥、非腸道給藥、通過(guò)注射給藥、通過(guò)輸液連續(xù)給藥、陰道內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、支氣管內(nèi)給藥、耳內(nèi)給藥或眼內(nèi)給藥，采用胸苷鹽合酶抑制作用作媒介來(lái)治療時(shí)，可以將所選的劑量給藥于暖血?jiǎng)游锛床溉閯?dòng)物，例如，人類病人。
根據(jù)本發(fā)明的取代的萘化物還有的特點(diǎn)是能產(chǎn)生抗增生作用、抗菌作用、抗寄生蟲(chóng)作用、抗病毒作用、治牛皮癬作用、抗原生動(dòng)物作用、抗球蟲(chóng)作用或抗真菌作用中之一種或多種作用。該化合物特別用于有腫瘤的有脊椎宿主產(chǎn)生抗腫瘤作用。
本發(fā)明的化合物是葉酸輔助因素的對(duì)抗劑，因而也可以影響一個(gè)或多個(gè)其它依賴葉酸的酶促系統(tǒng)。其它可能受影響的依賴葉酸的酶促系統(tǒng)的例子包括5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶、絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶和甘氨酸胺核甙酸轉(zhuǎn)甲酰酶。
下面的實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，不過(guò)不限制本發(fā)明的范圍和精神。
實(shí)施例本發(fā)明的所有化合物的結(jié)構(gòu)都由質(zhì)子磁共振譜、紅外光譜、元素微量分析和在某些情況下由質(zhì)譜確定。
質(zhì)子磁共振譜是使用在場(chǎng)強(qiáng)300MHz下操作的General Electric QE-300光譜儀測(cè)定的。以百萬(wàn)分之一(d)并且通過(guò)調(diào)整參比以致在CDCl3中CHCl3的峰值在7.26ppm在D6DMSO中DMSO的峰值在2.49ppm處來(lái)報(bào)導(dǎo)化學(xué)位移。指定標(biāo)準(zhǔn)和峰裂數(shù)如下S，單峰;d，雙峰;dd，雙峰的雙峰;t，三峰;brs，寬單峰;brd，寬雙峰;br，寬信號(hào);m，多重峰。
質(zhì)譜是用VG7070E-HF高分辨率質(zhì)譜儀，采用直接插入法，電離電壓70ev，離子源溫度200℃而測(cè)定的。紅外吸收光譜是用Perkin-Elmer 457光譜儀測(cè)定的。元素微量分析給出以理論值的±0.4%表示的元素的結(jié)果。
一般程序如下用活性的(250°)3- 分子篩干燥N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)，類似地干燥N，N-二甲基乙酰胺(“DMA”)(Aldrich Gold Label級(jí))。在氮?dú)庀掠啥酵视位c蒸餾四氫呋喃(“THF”)。醚這一術(shù)語(yǔ)指二乙醚。
使用硅膠60(Merck Art 9385)進(jìn)行閃式色譜分析。在粗固體不溶于所選的洗脫液時(shí)，將其溶于極性更強(qiáng)的溶劑并加Merck Art 7734氧化硅。在裝有粗熔結(jié)玻璃的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中將漿料蒸發(fā)至干燥，蒸發(fā)器裝熔結(jié)玻璃是為了防止噴出氧化硅。然后將涂敷的氧化硅用于色譜柱。薄層色譜(“TLC”)是用氧化硅60F254(Merck Art 5719)預(yù)涂薄板進(jìn)行。用無(wú)水Na2SO4或MgSO4干燥萃取物。熔點(diǎn)是用Mel-Temp儀測(cè)定并且是未修正的。
實(shí)施例1化合物1-6的制備根據(jù)下列反應(yīng)路線制備化合物1-6
化合物16-硝基苯并〔Cd〕吲哚-2(1H)酮的制備向在150ml冰醋酸中有33.9g(0.200mol)的苯并〔cd〕吲哚-2(1H)酮的混合物中滴加16.5ml(0.260mol)的70%硝酸。首先，有很小的溫升，然后在一個(gè)小時(shí)過(guò)程結(jié)束時(shí)，反應(yīng)溫度上升到50℃。使用冷水浴使反應(yīng)混合物逐漸冷卻到室溫。得到粘稠深綠色的膏狀物。過(guò)濾這種混合物，用50%含水乙酸洗滌它并盡可能將它抽干。用600ml甲醇回流得到濕濾餅，然后將其冷卻到0℃。過(guò)濾該混合物，用冷甲醇洗滌并在真空中干燥它從而得到22.2g(51%理論值)6-硝基苯并〔cd〕吲哚-2-(1H)-酮。TLC(CHCl3∶MeOH 95∶5)顯示該產(chǎn)品基本是一種色譜斑物質(zhì)。
分析純的樣品是通過(guò)在350ml THF中回流10.52g 6-硝基苯并〔cd〕-吲哚-2(1H)-酮而得到?；亓?0分鐘之后，過(guò)濾混合物，蒸發(fā)濾液至幾乎干燥。所得的濕固體在200ml甲醇中攪拌，然后蒸發(fā)至幾乎干燥。甲醇漿料和蒸發(fā)反復(fù)進(jìn)行。最后，濕餅溶解在200ml甲醇中、加熱回流并在-4℃冷卻過(guò)夜。過(guò)濾該混合物，然后濾餅用冷甲醇洗滌并在真空中干燥得到8.97g(85%理論值)的橙色固體熔點(diǎn)298～300℃(文獻(xiàn)為297-298℃);1H NMR(d6-DMSO TMS)δ(ppm)7.10(d，1H，J＝9Hz)、8.05(dd，1H，J＝6Hz)，8.16(d，1H，J＝6Hz)，8.61(d，1H，J＝6Hz)和8.85(d，1H，J＝9Hz)。
化合物26-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮鹽酸化物的制備在帕爾加氫瓶中過(guò)濾在300ml THF中的4.00g(18.7mmol)6-硝基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)酮(1)的溶液。將不溶物丟棄。向在帕爾瓶中的溶液中加0.44g 5% Pd/c(即載于活性炭上的鈀)。在帕爾加氫器中在40psi H2下攪拌過(guò)夜加氫這一混合物。第二天早上H2壓降至37psi。將帕爾瓶放空，用市場(chǎng)上可買到的商標(biāo)名為“Celite”的硅藻土材料過(guò)濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液。殘余物溶于熱乙醇中，過(guò)濾，然后用被HCl(g)飽和的乙醇酸化。生成沉淀。500ml二乙醚滴加到混合物中。過(guò)濾該混合物，所得的濾餅用二乙醚洗滌，在真空中干燥，得到3.44g微紅色的固體。這個(gè)物料在150ml乙醇中回流、冷卻，然后滴加500ml二乙醚。收集得到的沉淀，用二乙醚洗滌它，將其在真空中干燥得到3.16g(77%理論值)6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮鹽酸化物。TLC(CHCl3∶MeOH∶HOAC 19∶5∶1)顯示該物質(zhì)是純的。
游離堿的樣品是通過(guò)溶解1.51g該鹽酸鹽在200ml水中并用飽和的碳酸氫鹽水溶液堿化而制備的。收集生成的沉淀、用水洗滌、在真空中干燥，得到1.21g 6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮m.p.240-242℃(文獻(xiàn)244℃)，1H NMR(D6-丙酮/TMS)δ(ppm)2.85(bs，2H)，5.21(bs，1H)，6.64(d，1H，J＝9Hz)，6.76(d，1H，J＝9Hz)，7.71(dd，1H，J＝6Hz)，7.87(d，1H，J＝6Hz)和8.22(d，1H，J＝6Hz)。
化合物3N6-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮鹽酸化物的制備將1.77ml(0.0222mol)乙基碘加到3.26g(0.0148mol)6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮鹽酸化物(2)、4.18g(0.0303mol)無(wú)水碳酸鉀和60ml DMF的混合物中。將該混合物在70-100℃下加熱8小時(shí)，然后冷卻到室溫、用乙酸乙酯稀釋、過(guò)濾并蒸發(fā)至干燥。得到的殘余物溶解于氯仿∶甲醇為9∶1的溶液中，用氯仿∶甲醇為9∶1作為洗脫液在閃蒸級(jí)的氧化硅上進(jìn)行色譜分離。將只含純產(chǎn)物的部分合并、蒸發(fā)，得到2.63g粗產(chǎn)物。將該物質(zhì)溶于乙酸乙酯/甲醇中，用HCl(g)飽和的乙酸乙酯酸化。將足以沉淀該產(chǎn)物的二乙醚滴加到這個(gè)混合物中。收集沉淀，將它用二乙醚洗滌、在真空中干燥，得到2.25g(61%理論值)的N6-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮鹽酸化物，m.p.261.5-263℃。
分析 理論值 測(cè)定值C 62.78 62.63H 5.27 5.44N 11.26 11.23Cl 14.25 14.001H NMR(d6-DMSO/TMS)δ(ppm)1.30(t，3H，J＝6Hz)，3.36(q，2H，J＝6Hz)，4.0(bs，2H)，6.98(d，1H，J＝9Hz)，7.35(bs，1H)，7.87(t，1H，J＝6，9Hz)，8.08(d，1H，J＝6Hz)，8.51(d，1H，J＝9Hz)，和10.86(S，1H).
化合物4N6-乙基-N6-〔4-(N，N-1-叔丁氧羰基)哌嗪基)氨磺?！称S基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備在100℃下加熱0.371g4-溴甲基〔N，N-(叔丁氧羰基)哌嗪基〕苯磺酰胺(12)(純度70%，0.619mmol)0.171g(1.24mmol)無(wú)水碳酸鉀、0.154g(0.619mol)N6-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮鹽酸化物和20ml DMF的混合物直至一等分試樣的TLC(乙酸乙酯)顯示出不再消耗原料時(shí)為止。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并加到100ml水中。將少量飽和氯化鈉水溶液加入以凝聚該固體。通過(guò)過(guò)濾收集，用水洗和在真空中干燥該沉淀，得到0.37g不純的產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶于氯仿中，使用乙酸乙酯∶己烷為1∶1的洗脫劑在閃蒸級(jí)氧化硅上通過(guò)色譜純化該產(chǎn)物。將含純產(chǎn)物的部分合并，蒸發(fā)得到0.16g(47%理論值)的純玻璃狀物。1H NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)
1.12(t，3H，J＝9Hz)，1.40(S，9H)，2.95(m，4H)，3.25(q，2H，J＝9Hz)，3.50(m，4H)，4.43(S，2H)，6.84(d，1H，J＝9Hz)，6.92(d，1H，J＝9Hz)，7.54(d，2H，J＝9Hz)，7.67(d，2H，J＝9Hz)，7.75(dd，1H，J＝9Hz)，8.09(d，1H，J＝9Hz)，和8.30(m，2H).
化合物5N6-〔4-(N，N-哌嗪基)氨磺?！称S基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備用被HCl(g)飽和的甲醇酸化在10ml甲醇中的0.161g(0.292mmol)N6-乙基-N6-〔4-(N，N-(1-叔丁氧羰基)哌嗪基)氨磺?！称S基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮(4)的溶液。在室溫下攪拌該溶液一直到TLC(乙酸乙酯)顯示出所有原料已消耗完為止。蒸發(fā)溶劑，在飽和的碳酸氫鈉水溶液和氯仿之間分配殘余物。蒸發(fā)產(chǎn)物氯仿溶液，將殘余物溶于新鮮的氯仿中，使用氯仿∶甲醇為95∶5的洗脫液在閃蒸級(jí)的氧化硅上采用色譜分離而純化該殘余物。含純產(chǎn)物的部分合并并蒸發(fā)得到0.124g黃色固體(94%理論收率);1H NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)1.11(t，3H，J＝9Hz)，2.93(m，8H)，3.24(q，2H，J＝9Hz)，4.42(s，2H)，6.86(d，1H，J＝9Hz)，6.94(d，1H，J＝9Hz)，7.55(d，2H，J＝9Hz)，7.67(d，2H，J＝9Hz)，7.73(dd，1H，J＝6Hz)，8.09(d，1H，J＝6Hz)，8.29(d，1H，J＝6Hz)，和8.56(s，1H).
為了分析，將102mg游離堿溶于5ml乙酸乙酯并用被HCl(g)飽和的乙酸乙酯酸化。加入二乙醚以沉淀產(chǎn)物。通過(guò)過(guò)濾收集，用二乙醚洗滌和在真空中干燥該黃色固體得到92mg鹽酸鹽。
分析 理論值 測(cè)定測(cè)C 55.07 54.93H 5.39 5.43N 10.75 10.58S 6.13 5.95Cl 13.54 13.61化合物6N6-乙基-N6-〔(4-N，N-哌嗪基)氨磺酰〕芐基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)硫酮的制備將0.124g(0.275mmol)N6-乙基-N6-〔4-(N，N-哌嗪基)氨磺?！称S基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮(5)、0.061g(0.151mmol)LaWssen′s試劑(即2，4-雙(4-甲氧苯基)-1，3-二硫雜-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物)和10ml甲苯的混合物回流1小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。殘余物溶于氯仿并用氯仿∶甲醇為95∶5的洗脫液在閃蒸級(jí)氧化硅上通過(guò)色譜分離來(lái)純化該殘余物。含純產(chǎn)物的部分合并并蒸發(fā)得到0.100g(78%理論值)的紫色固體。精密質(zhì)譜推算值466.1498。測(cè)定值466.1518。1H NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)1.15(t，3H，J＝6Hz)，2.96(m，8H)，3.29(q，2H，J＝6Hz)，4.48(s，2H)，6.88(d，1H，J＝9Hz)，6.97(d，1H，J＝9Hz)，7.53(d，2H，J＝9Hz)，7.70(m，3H)，8.27(d，1H，J＝9Hz)和8.31(d，1H，J＝9Hz)。
實(shí)施例2化合物7和化合物8的制備
采用下列反應(yīng)路線制備化合物7和8
化合物74-溴甲基二苯砜的制備將11.5g(64.6mmol)的N-溴代琥珀酰亞胺加到在85℃下迅速攪拌的在300ml CCl4中的15g(64.6mmol)苯基對(duì)甲苯基砜的溶液中。該混合物用200W的熱燈輻照30分鐘。冷卻之后，將混合物過(guò)濾，減壓下除去溶劑。粗殘余物用乙酸乙酯/石油醚(15∶85)在閃蒸硅膠(500g)上色譜分離。照這樣得到17.4g(86%)所需的溴化物，該溴化物為含相應(yīng)的二溴化物雜質(zhì)約10%的白色固體。反復(fù)色譜分離和重結(jié)晶不能除去該雜質(zhì)，在下一步中就使用這樣的物料。IR(KRr)1290、1140、1100、720cm-1;1H NMR(CDCl3)δ4.45(s，2H，-CH2Ar)，7.51-7.62(m，5H)和7.90-8.00(m，4H)高分辨率質(zhì)譜推算的C13H11O2SBr309.9663。測(cè)定值309.9648。
化合物8N-〔4-(苯基磺酰基)苯甲基〕N-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備將3.2ml(18.2mmol)二異丙基乙基胺和2.85g(9.10mmol)4-溴甲基二苯砜(7)加到迅速攪拌的在40ml DMF中的1.9g(7.60mmol)N-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)酮鹽酸化物(3)的溶液中。混合物在90℃下加熱3小時(shí)，然后倒入水(500ml)中。用乙酸乙酯(3×400ml)萃取水層，干燥(用無(wú)水Na2SO4)合并的有機(jī)層。在減壓下除去溶劑后，粗殘余物用在CH2Cl2中0-20%乙酸乙酯的梯度在閃蒸硅膠(200g)上色譜分離。照這樣，得到2.7g(81%)所需的橙色固體產(chǎn)物m.p.213-216℃;IR(KBr)3140、1300、1140、725cm-1，1H NMR(CDCl3)δ1.08(t，3H，J＝7Hz，-CH2)，3.20(q，2H，J＝7Hz，-CH2-)，4.38(s，2H，-CH2Ar)，6.81(d，1H，J＝7.5Hz)，6.90(d，1H，J＝7.5Hz)，7.45-7.60(m，5H)，7.70(t，1H，J＝7Hz)，7.81(brs，1H，N-H)，7.87(d，2H，J＝8.4Hz)，7.93(dd，2H，J＝6.8、1.9Hz)，8.07(d，1H，J＝7Hz)和8.26(d，1H，J＝8.07Hz)。分析計(jì)算的C26H22N2O3S·0.5H2OC，69.16;H，5.13;N，6.20;S，7.10。測(cè)定值C，68.88;H，5.13;N，5.96;S，7.07。高分辨率質(zhì)譜計(jì)算的C26H22N2O3S442.1351。測(cè)定值442.1331。
實(shí)施例3化合物9-16的制備通過(guò)下列反應(yīng)路線制備化合物9-16
化合物9N，N-(叔丁基-1-哌嗪羧化物)-4-羧基苯磺酰胺的制備在一小時(shí)中將23.7g(107mmol)4-(氯代磺?；?苯甲酸在200ml無(wú)水THF中的溶液滴加到在25℃下迅速攪拌的40g(215mmol)叔丁基-1-哌嗪羧化物和18.5ml(128mmol)二異丙基乙基胺在300ml無(wú)水THF中的溶液中。得到的混合物再攪拌一小時(shí)，然后倒入水(1000ml)中。在用乙酸乙酯萃取后(300ml，棄去)，用濃HCl將水層酸化到pH1，該水層再用乙酸乙酯(3×1000ml)萃取。干燥合并的有機(jī)層(用無(wú)水Na2SO4)，在減壓下除去溶劑。照這樣，得到21g(53%)所需的酸，一種近于灰白色的固體。1H NMR(D6DMSO)δ1.33(s，9H)，2.89(brs，4H)，3.40(brm，4H)，7.86(d，2H，J＝9Hz)和8.17(d，2H，J＝9Hz)。該物質(zhì)在下一步中被稱為甲基酯。
化合物10N，N-(叔丁基-1-哌嗪羧化物)-4-甲氧羰基苯磺酰胺的制備將5.3ml(85.1mmol)甲基碘加到在25℃下迅速攪拌的21g(56.7mmol)酸(9)和23.5g(170mmol)K2CO3在300ml DMF中的溶液中。20分鐘之后，將該混合物倒入水(1000ml)中，用乙酸乙酯(3×1000ml)萃取水層。干燥(用無(wú)水Na2SO4)合并的有機(jī)層，在減壓下除去溶劑。用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)在閃蒸硅膠(600g)上色譜分離粗殘余物。照這樣，得到19.8g(91%)所需的酯，一種白色固體m.p.173.5-174.5℃(EtOAc/CH2Cl23∶1);IR(KBr)2980，2870，1688，1270，1160，1110，940，750cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，2.99(brt，4H，J＝5.3Hz)，3.50(brt，4H，J＝5.3Hz)，3.96(s，3H)，7.82(d，2H，J＝7.4Hz)，和8.20(d，2H，J＝7.4Hz).
分析計(jì)算的C17H24N2O6SC，53.11;H，6.29;N，7.29;S，8.34。測(cè)定值C，53.21;H，6.34;N，7.14;S，8.11。
化合物11N，N-(叔丁基-1-哌嗪羧化物)-4-羥甲基苯磺酰胺的制備將氫化二異丁基鋁在己烷中的1M溶液116.7ml(116.7mmol)在5分鐘內(nèi)加到在氬氣下于0℃迅速攪拌的19.7g(51.0mmol)甲基酯(10)在475ml THF中的溶液中。在30分鐘之后，加入25ml飽和的酒石酸鉀、鈉水溶液，將得到的混合物攪拌10分鐘。然后將該混合物倒入500ml H2O/飽和的酒石酸鉀、鈉為1∶1的水溶液中，用CH2Cl2(4×400ml)萃取水層。干燥(用無(wú)水Na2SO4)合并的有機(jī)層，在減壓下除去溶劑。粗殘余物用EtOAc/CH2Cl2(1∶4)在閃蒸硅膠(500g)上進(jìn)行色譜分離。照這樣，得到17.0g(93%)所需的醇，一種白色固體m.p.170-171.5℃(EtOAc/CH2Cl2，1∶1);IR(KBr)3450，2980，1660，1430，1345，1270，1160，930，720cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.39(s，9H)，2.10(t，1H，J＝5.1Hz，-OH)，2.95(t，4H，J＝4.94Hz)，3.49(t，4H，J＝4.94Hz)，4.80(d，2H，J＝5.1Hz)，7.53(d，2H，J＝8.2Hz)，7.72(d，2H，J＝8.2Hz).
分析計(jì)算的C16H24N2O5SC，53.91;H，6.79;N，7.86;S，9.00。測(cè)定值C，54.10;H，6.70;N，7.63;S，8.72。
化合物12N，N-(叔丁基-1-哌嗪羧化物)-4-溴甲基苯磺酰胺的制備將4.0g(11.2mmol)醇(11)這一固體加到在25℃下迅速攪拌的4.4g(16.8mmol)三苯膦和5.6g(16.8mmol)CBr4在80ml CH2Cl2中的溶液中。20分鐘之后，將該混合物倒入水(400ml)中，用CH2Cl2(2×400ml)萃取水層，干燥(用無(wú)水Na2SO4)合并的有機(jī)層，在減壓下除去溶劑。粗殘余物用Et2O/CH2Cl2(1.5∶98.5)在閃蒸氧化硅(200g)上色層分離。照這樣，得到4.53g(96%)所需的溴化物，一種白色固體。
m.p.155-156℃(分解);IR(KBr)2980，2860，1680，1410，1350，1240，1160，930，845，740，730cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，2.98(t，4H，J＝4.9Hz)，3.50(t，4H，J＝4.9Hz)，4.49(s，2H，-CH2Br)，7.56(d，2H，J＝8.3Hz)，和7.72(d，2H，J＝8.3Hz).
分析計(jì)算的C16H23N2O4SBrC，45.83;H，5.53;N，6.68;Br，19.06。測(cè)定值C，45.66;H，5.59;N，6.44;Br，19.04。
化合物132-叔丁基二苯基甲硅烷基醚-1-碘乙烷的制備在0℃下將2-羥基-1-碘乙烷(2.26ml、29.1mmol)加到裝有在二氯甲烷中的叔丁基氯代二苯基硅烷(8.79g，32.0mmol)、三乙胺(5.26ml、37.8mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶(0.183g、1.5mmol)的100ml圓底燒瓶中。在加2-羥基-1-碘乙烷后生成沉淀。在0℃下將該溶液攪拌1.5小時(shí)。然后停止反應(yīng)，過(guò)濾固體。將蒸餾水(30ml)加到裝濾液的燒瓶中，分出有機(jī)層。然后用二氯甲烷(20ml×3)萃取含水層。合并有機(jī)部分，將其用無(wú)水Na2SO4干燥。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得到11.9g油狀物。
1H NMRd 1.07(9H，s)，3.19-3.24(2H，t，J＝6.7Hz)，3.84-3.88(2H，t，J＝6.7Hz)，7.36-7.44(6H，m)，and 7.65-7.69(4H，m).IR(cm-1)，3500(w)，3060-3080(w)，2960(m)，2940(m)，2888(m)，2860(m)，1700-1950(w)，1460-1470(m)，1270(m)，1190(m)，1170(m)，1080-1100(s)，700(s)，500(s).
化合物14N-(2-叔丁基二苯基硅氧基乙基)-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備將1.86g(4.5mmol)2-叔丁基二苯基硅氧基-1-碘乙烷(13)加到在120℃下迅速攪拌的700mg(3.17mmol)6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮鹽酸化物(2)和1.4ml(9.90mmol)二異丙基乙基胺在10ml DMF中的溶液中。三小時(shí)后，將反應(yīng)物倒入水(150ml)中，用乙酸乙酯(3×90ml)萃取水層。干燥(用無(wú)水Na2SO4)合并的有機(jī)層，在減壓下除去溶劑。粗殘余物用EtOAc/CH2Cl2(15∶85)在閃蒸硅膠(150g)上色譜分離。照這樣，得到581mg(38%)所要的產(chǎn)物，一種紅/橙色泡沫狀物IR(KBr)3200，2930，2860，1630，1450，1260，1080，700 cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.58(s，9H)，3.38(m，2H，-NCH2-);4.02(t，2H，J＝5Hz，-OCH2-)，4.85(brs，1H，-NH-)，6.31(d，1H，J＝7.7Hz)，6.78(d，1H，J＝7.7Hz)，7.30-7.48(m，6H)，7.63-7.71(m，5H)，7.91(d，1H，J＝8.2Hz)，8.10(d，1H，J＝7.0Hz).
高分辨率質(zhì)譜計(jì)算的C29H30N2O2Si466.2077。測(cè)定值466.2076。
化合物15N-〔4-(N，N-叔丁氧羰基哌嗪基氨磺酰)苯甲基〕-N-(2-叔丁基二苯基硅氧乙基)-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)酮的制備將557mg(1.33mmol)N，N-(叔丁基-1-哌嗪羧化物)-4-溴甲基苯磺酰胺(12)加到在90℃下迅速攪拌的575mg(1.2mmol)胺(14)和0.27ml(1.56mmol)二異丙基乙基胺在5ml DMF中的溶液中。三小時(shí)后，加入另外55mg(0.13mmol)該溴化物。再過(guò)2小時(shí)后，將該混合物倒入水(120ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取含水層。干燥(用無(wú)水Na2SO4)合并的有機(jī)層，在減壓下除去溶劑。粗殘余物用Et2O/CH2Cl2(1∶4)在閃蒸硅膠(50g)上分譜分離。照這樣，得到878mg(90%)所要的產(chǎn)物，一種橙色泡沫狀物IR(KBr)2930、2860、1680、1640、1240、920、700cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.02(s，9H)，1.40(s，9H)，2.93(t，4H，J＝5.0Hz)，3.41(t，2H，J＝5.4Hz)，3.49(t，4H，J＝4.8Hz)，3.81(t，2H，J＝5.6Hz)，4.51(s，2H)，6.70(d，1H，J＝7.5Hz)，6.81(d，1H，J＝7.5Hz)，7.20-7.30(m，4H)，7.34-8.02(m，2H)，7.55(d，4H，J＝6.6Hz)，7.60-7.73(m，3H)，7.80(brs，1H，-NH-)，8.08(d，1H，J＝6.9HHz)，8.38(d，1H，J＝8.1Hz)。高分辨率質(zhì)譜計(jì)算C45H52N4O6SSi804.3377。測(cè)定值804.3375。
化合物16N-〔4-(N，N-哌嗪基氨磺酰)苯甲基〕-N-羥乙基-6-氨基苯并〔cd〕-吲哚-2(1H)-酮的制備將1.5ml三氟乙酸加到在25℃下迅速攪拌的870mg(1.08mmol)內(nèi)酰胺(15)在15ml CH2Cl2的溶液中。六小時(shí)后，在減壓下除去溶劑。將粗殘余物溶于15ml THF并將在THF中的6.6ml(6.48mmol)的1M的氟化四丁基銨溶液加到該混合物中。然后加熱回流該混合物。24小時(shí)后，將該混合物倒入水(200ml)中，加氯化鈉至飽和點(diǎn)。將飽和的NaHCO3(30ml)加到水層中，用乙酸乙酯(6×200ml)萃取該混合物。干燥(用無(wú)水Na2SO4)合并的有機(jī)層，在減壓下除去溶劑。粗殘余物采用CH2Cl2中0-12%甲醇的梯度在閃蒸硅膠(50g)上色譜分離。照這樣，得到425mg(84%)所要的物質(zhì)，一種鮮橙色的固體m.p.98℃(分解);IR(KBr)3190，2940，2840，1670，1320，1240，1160，730cm-1;1H NMR(D6DMSO)δ2.68(m，8H)，3.26(m，2H)，3.58(m，2H)，4.53(S，2H，-NCH2Ar)，4.66(t，1H，J＝5Hz，-OH)，6.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.05(d，1H，J-7.5Hz)，7.61(m，4H)，7.77(t，1H，J＝7.1Hz)，7.97(d，1H，J＝6.9Hz)，8.42(d，1H，J＝8.2Hz)，和10.59(s，1H，-NH).
高分辨率質(zhì)譜計(jì)算C24H26N4O4S466.1675。測(cè)定值466.1700。
實(shí)施例4化合物17-19的制備采用下列反應(yīng)路線制備化合物17-19
化合物17N-丙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備將0.26ml(2.72mmol)丙基碘加到在120℃下迅速攪拌的500mg(2.27mmol)6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2-(1H)-酮鹽酸化物(2)和1.0ml(7.04mmol)二異丙基乙基胺在8ml DMF的溶液中。在2小時(shí)后，將混合物倒進(jìn)水(120ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水層。干燥(用無(wú)水Na2SO4)合并的有機(jī)層，在減壓下除去溶劑。粗殘余物用EtOAc/CH2Cl2(15∶85)在閃蒸硅膠(50g)上進(jìn)行色譜分離。照這樣，得到320mg(62%)所要的物質(zhì)，一種紅色固體m.p.165-167℃(EtOAc);IR(KBr)3140，1660，1630，1450，1260，760cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.08(t，3H，J＝7.4Hz)，1.79(tg，2H，J＝7.4，7.0Hz)，3.22(t，2H，J＝7.70Hz)，4.31(brs，1H，HNAr)，6.38(d，1H，J＝7.7Hz)，6.84(d，1H，J＝7.7Hz)，7.68(dd，1H，J＝7.1，7.1Hz)，8.03(d，1H，J＝7.1Hz)，8.05(brs，1H，NH)，和8.10(d，1H，J＝7.03).分析計(jì)算的C14H14N2OC，74.31;H，6.24;N，12.38.測(cè)定值C，74.14;H，6.40;N，12.19.
化合物18N-〔4-(N，N-叔丁氧羰基哌嗪基氨磺酰)苯甲基〕-N-丙基-6-氨基苯并〔cd〕-2(1H)-酮的制備將667mg(1.60mmol)N，N-(叔丁基-1-哌嗪羧化物)-4-溴甲基苯磺酰胺(12)加到在105℃下迅速攪拌的300mg(1.33mmol)胺(17)和0.35ml(2.0mmol)二異丙基乙基胺在4ml DMF的溶液中。在14小時(shí)后，將混合物倒進(jìn)水(40ml)中，用乙酸乙酯(2×80ml)萃取含水層。干燥(用無(wú)水Na2SO4)合并的有機(jī)層，在減壓下除去溶劑。粗殘余物用EtOAc/CH2Cl2(1∶9)在閃蒸硅膠(30g)上進(jìn)行色譜分離。照這樣，得到610mg(81%)所要的物質(zhì)，一種橙色針狀物m.p.115℃(分解)(EtOAc/石油醚 3∶1);IR(KBr)2970，2930，2870，1680，1410，1345，1250，1160，930，730cm-1;1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，3H，J＝7.3Hz)，1.40(s，9H)，1.59(m，2H)，2.94(t，4H，J＝5.1Hz)，3.12(t，2H，J＝5.9Hz)，3.49(t，4H，J＝5.1Hz)，4.42(s，2H，-NCH2-)，6.81(d，1H，J＝7.6Hz)，6.91(d，1H，J＝7.6Hz)，7.51(d，2H，J＝8.3Hz)，7.66(d，2H，J＝8.3Hz)，7.73(t，1H，J＝7.1Hz)，8.07(brs，1H，-NH)，8.09(d，1H，J＝7.1Hz)，和8.31(d，1H，J＝7.1Hz).分析計(jì)算的C30H36N4O5SC，63.81;H，6.43;N，9.92;S，5.68.測(cè)定值C，63.72;H，6.50;N，9.73;S，5.52.
化合物19N-〔4-(N，N-哌嗪基氨磺酰)苯甲基〕-N-丙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備將1.5ml三氟乙酸加到在25℃下迅速攪拌的545mg(0.96mmol)胺(18)在15ml CH2Cl2的溶液中。在2小時(shí)后，將混合物倒進(jìn)飽和的NaHCO3(100ml)中，用乙酸乙酯(3×140ml)萃取含水層。干燥(用無(wú)水Na2SO4)合并的有機(jī)層，在減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚(3∶1)使殘余物再結(jié)晶。照這樣，得到375mg(84%)所要的物質(zhì)，一種橙色固體m.p.187-189℃;IR(KBr)3180，2940，2835，1640，1445，1410，1315，1160，1090，935，730cm-1;1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝7.3Hz)，1.60(m，2H)，2.88-3.02(M，8H)，3.11(t，2H，J＝5.8Hz)，4.42(s，2H)，6.83(d，1H，J＝7.5Hz)，6.93(D，1H，J＝7.5Hz)，7.52(d，2H，J＝8.3Hz)，7.67(d，2H，J＝8.3Hz)，7.73(t，1H，J＝7.1Hz)，7.80(brs，1H)，8.09(d，1H，J＝7.0Hz)，和8.31(d，1H，J＝7.8Hz).分析計(jì)算C25H28N4O3SC，64.63;H，6.07;N，12.06;S，6.90.測(cè)定值C，64.44;H，6.27;N，11.82;S，6.71.
實(shí)施例5化合物20至22的制備化合物20至22根據(jù)如下反應(yīng)路線制備
化合物20N-異丙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備胺(20)以如下化合物38的類似方式用2-碘丙烷制備。完成后，粗制殘余物在二氧化硅上進(jìn)行閃蒸色譜分離，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)進(jìn)行洗脫。這樣，以38%的產(chǎn)率得到(20)的紅色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.32(s，3H)，1.34(s，3H)，3.77(m，1H)，4.14(bs，1H)，6.40(d，1H，J＝7.8Hz)，6.86(d，1H，J＝7.7Hz)，7.67(t，1H，J＝7.1Hz)，8.01(d，1H，J＝8.3Hz)，8.10(d，1H，J＝7.0Hz)，8.38(bs，1H)。C14H14N2O(精確質(zhì)量)的分析計(jì)算值226.1106，實(shí)驗(yàn)值226.1105。
化合物21N-異丙基氨基-4-甲基苯基磺?；?叔丁基-1-哌嗪羧酸酯-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備胺(21)以如下(38)的制備過(guò)程的類似方式制備。粗制的殘余物在二氧化硅上進(jìn)行閃蒸色譜分離，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1)進(jìn)行洗脫。這樣，以62%的產(chǎn)率得到橙色易碎泡沫體。
IR(KBr)3200，2930，1650，1250cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.27(s，3H)，1.30(s，3H)，1.38(s，9H)，2.85(m，4H)，3.44(m，4H)，3.82(m，1H)，4.43(s，2H)，6.72(d，1H，J＝7.6Hz)，6.89(d，1H，J＝7.6Hz)，7.50(m，4H)，7.75(t，1H，J＝7.1Hz)，8.02(bs，1H)，8.07(d，2H，J＝7.0Hz)，and 8.30(d，1H，J＝8.2Hz).
C30H36N4O5S(精確質(zhì)量)的分析計(jì)算值564.2406。實(shí)驗(yàn)值564.2446。
化合物22N-〔4-(N，N-哌嗪基氨磺?；?芐基〕-N-異丙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備在25℃，在295mg(0.52mmol)胺(21)在8ml CH2Cl2中的快速攪拌的溶液中添加1ml三氟乙酸。3小時(shí)后，混合物倒入飽和NaHCO3(60ml)中，含水層用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，混合的有機(jī)層被干燥(無(wú)水Na2SO4)，減壓除去溶劑。粗制的殘余物用硅膠(30g)和MeOH/CH2Cl2(5∶95)進(jìn)行閃蒸色譜分離。這樣，得到177mg(73%)所需物料，橙色泡沫體IR(KBr)2960，1665，1640，1440，1340，1320，1250，1155，1090，940，730cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.28(d，6H，J＝6.5Hz)，2.85(brs，8H，-NCH2CH2N-)，3.80(sep，1H，J＝6.5Hz)，4.41(s，2H，-NCH2Ar)，6.75(d，1H，J＝7.6Hz)，6.93(d，1H，J＝7.6Hz)，7.48-7.56(m，4H)，7.75(t，1H，j＝7.1Hz，7.91(brs，1H)，8.06(d，1H，J＝7.1Hz)，和8.31(d，1H，J＝7.1Hz)。C25H23N4O3S的高分辨質(zhì)譜計(jì)算值464.1882，實(shí)驗(yàn)值464.1860。
實(shí)施例6化合物23和24的制備化合物23和24根據(jù)如下反應(yīng)路線制備
化合物23N-〔4-(苯磺?；?芐基〕-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備在75℃，在300mg(1.36mmol)二異丙基乙胺在5ml DMF中的快速攪拌的溶液中加入507mg(1.6mmol)4-溴甲基二苯基砜(7)。3小時(shí)后，混合物倒入水中，含水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，干燥混合的有機(jī)層(無(wú)水Na2SO4)，在減壓下除去溶劑。粗制殘余物從EtOH中重結(jié)晶得到403mg(71%)所需產(chǎn)物，橙色固體m.p.196-212℃(分解);IR(KBr)1630，1450 1265，1150，1100，725cm-1;1H NMR(D6DMSO)δ4.51(brs，2H，-NCH2Ar)，6.05(d，1H，J＝7.7Hz)，6.63(d，1H，J＝7.7Hz)，7.15(brs，1H，-NH-R)，7.55-7.75(m，6H)，7.88-7.98(m，5H)，8.47(d，1H，J＝8.1Hz)，和10.35(s，1H，-NH-C＝O)。C24H13N2O2S的高分辨質(zhì)譜計(jì)算值414.1038，實(shí)驗(yàn)值414.1032。
化合物24N-〔4-(苯基磺酰基)芐基〕-N-甲基硫代甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備在120℃，在260mg(0.62mmol)胺(23)和0.26ml(1.49mmol)二異丙基乙胺在6ml DMF中的快速攪拌的溶液中滴加0.10ml(1.25mmol)氯甲基甲基硫。1.5小時(shí)后，混合物倒入1∶1飽和的NaHCO3/H2O(100ml)中，含水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，每個(gè)乙酸乙酯層用水回洗(2×50ml)?；旌系挠袡C(jī)層被干燥(無(wú)水Na2SO4)，在減壓下除去溶劑。粗制殘余物用硅膠(30g)和0-10%梯度的EtOAc/CH2Cl2進(jìn)行閃蒸色譜分離。這樣，得到59mg(20%)所需產(chǎn)物，橙色固體m.p.170-180℃(分解)(EtOAc/CH2Cl23∶1);IR(KBr)3190，1630-1690，1445，1300，1145，1100，725cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.78(s，3H，-SCH3)，4.48(s，2H)，4.57(s，2H)，6.83(d，1H，J＝7.5Hz)，7.08(d，1H，J＝7.5Hz)，7.48-7.60(m，5H)，7.71(brs，1H，-NH-C＝O)，7.76(t，1H，J＝7.2Hz)，7.88(d，2H，J＝8.3Hz)，7.93(d，2H，J＝8.1Hz)，8.09(d，1H，J＝7.0Hz)，和8.26(d，1H，J＝8.3Hz)。C26H22N2O3S2的高分辨質(zhì)譜計(jì)算值474.1072，實(shí)驗(yàn)值474.1071。
實(shí)施例7化合物25至27的制備化合物25至27根據(jù)如下反應(yīng)路線制備
化合物25N-〔4-(N，N-叔丁氧基羰基哌嗪氨磺?；?-芐基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備在75℃，在500mg(2.26mmol)6-氨基苯并〔cd〕吲哚-1(1H)-酮?dú)渎然?2)和0.9ml(5.20mmol)二異丙基乙胺在6ml DMF中的快速攪拌的溶液中添加1.04g(2.49mmol)N，N-(叔丁基-1-哌嗪羧酸酯)-4-溴甲基苯磺酰胺(12)。3小時(shí)后，混合物倒入H2O(150ml)中，含水層用乙酸乙酯(3×90ml)萃取，混合的有機(jī)層被干燥(無(wú)水Na2SO4)并在減壓下除去溶劑。粗制的殘余物用硅膠〔50g和EtOAc/CH2Cl2(3∶7)〕進(jìn)行閃蒸色譜分離，這樣，得到513mg(43%)所需產(chǎn)物，橙色固體m.p.174-180℃(分解)(EtOAc/CH2Cl22∶1);IR(KBr)2980，1650，1400，1325，1250，1160，925，730cm-1;1H NMR(D6DMSO)δ1.31(s，9H)，2.80(m，4H)，3.36(m，4H)，4.56(d，2H，J＝5.8Hz，-NCH2Ar)，5.10(d，1H，J＝7.7Hz)，6.65(d，1H，J＝7.7Hz)，7.15(brs，1H，-NH-)，7.65-7.80(m，5H)，7.96(d，1H，J＝7.04Hz)，8.49(d，1H，J＝8.2Hz)，和10.37(s，1H，-NHC＝O).
C27H30N4O5S分析計(jì)算值C，61.05;H，5.79;N，10.72;S，6.14。實(shí)驗(yàn)值C，62.02;H，5.80;N，10.64;S，5.95。
化合物26N-〔4-(N，N-叔丁氧基羰基哌嗪基氨磺?；?芐基-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備在90℃下，在150mg(0.29mmol)胺(25)和65μl(0.37mmol)的二異丙基乙胺在2ml DMF中的快速攪拌的溶液中加入20μl(0.32mmol)甲基碘。2小時(shí)后，加入附加的20μl(0.32mmol)甲基碘?；旌衔飻嚢?個(gè)多小時(shí)后，加入另外的20μl(0.32mmol)甲基碘。再2小時(shí)后，混合物倒入H2O/飽和含水NaHCO31∶1(50ml)中，含水層用乙酸乙酯(3×60ml)萃取。每個(gè)有機(jī)層用水(2×50ml)洗滌，混合的有機(jī)層隨后被干燥(無(wú)水Na2SO4)，減壓除去溶劑。粗制的產(chǎn)物用硅膠(20g)和EtOAc/CH2Cl2(1∶4)進(jìn)行閃蒸色譜分離，這樣，得到80mg(52%)的所需產(chǎn)物，橙色泡沫體IR(KBr)2980，2860，1670，1400，1350 1250，1160，930，730cm-1;1H NMR(CDCl3δ 1.40(s，9H)，2182(s，3H，-NCH3)，2.99(brt，4H，J＝5.0Hz)，3.51(brt，4H，J＝5.1Hz)，4.41(s，2H，-NCH2Ar);6.89(s，2H)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.66-7.75(m，3H)，8.09(d，1H，J＝7.0Hz)，8.23(d，1H，J＝8.2Hz)和9.06(s，1H，-NCH＝O)。C28H32N4O5S的高分辨質(zhì)譜計(jì)算值536.2093，實(shí)驗(yàn)值536.2084。
化合物27N-〔4-(N，N-哌嗪基氨磺?；?芐基〕-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備在25℃，在75mg(0.14mmol)胺(26)在2ml CH2Cl2中的快速攪拌的溶液中添加0.2ml的三氟乙酸。3小時(shí)后，混合物倒入飽和NaHCO2(50ml)中，含水層用乙酸乙酯萃取(4×60ml)?；旌系挠袡C(jī)層經(jīng)干燥(無(wú)水Na2SO4)，在減壓下除去溶劑。粗制殘余物用硅膠(20g)和MeOH/CH2Cl2(5∶95)進(jìn)行閃蒸色譜分離，這樣得到48mg(79%)所需物料，橙色固體m.p.176-178℃;IR(KBr)3280，1680，1340，1260，1160，500，720cm-1;1H NMR(D6DMSO)δ2.68(m，4H)，276(m，7H)，4.42(s，2H，-NCH2Ar)，6.84(d，1H，J＝7.3Hz)，6.96(d，1H，J＝7.3Hz)，7.65-7.72(m，4H)，7.78(y，1H，J＝7.7Hz)，7.99(d，1H，J＝7.3Hz)，8.25(d，1H，J＝8.2Hz)，和10.63(s，1H，-NHC＝O).
C23H24N4O3S的高分辨質(zhì)譜計(jì)算值436.1569。實(shí)驗(yàn)值436.1557。
實(shí)施例8化合物28和29的制備根據(jù)如下的反應(yīng)路線制備化合物28和29。
化合物28N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備在70℃，在690mg(3.13mmol)的6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮?dú)渎然?2)和1.25ml(7.20mmol)的二異丙基乙胺在5ml DMF中的快速攪拌的溶液中添加0.2ml(3.44mmol)甲基碘。2小時(shí)后，混合物倒入H2O/飽和NaHCO3(1∶1)中，含水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取?；旌系挠袡C(jī)層經(jīng)干燥(無(wú)水Na2SO4)，并減壓除去溶劑。粗制殘余物用硅膠(50g)和MeOH/CH2Cl2(2∶98)進(jìn)行閃蒸色譜分離，這樣得到232mg(37%)的所需物料，紅色固體
m.p.237-240℃(EtOAc/MeOH 2∶1);IR(KBr)3180，1610，1520，1450，1380，1270，770，745cm-1;1H NMR(D6DMSO)δ2.81(brs，3H)，6.19(d，1H，J＝7.7Hz)，6.44(m，1H，-NH-)，6.78(d，1H，J＝7.7Hz)，7.67(t，1H，J＝7.2Hz)，7.93(d，1H，J＝7.0Hz)，8.35(d，1H，J＝8.2Hz)，和10.38(s，1H，-NHC＝O).
C12H10N2O的分析計(jì)算值C，72.71;H，5.09;N，14.13。實(shí)驗(yàn)值C，72.72;H，5.30;N，14.29。
化合物29N-〔4-(苯基磺?；?芐基〕-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備在90℃，在60mg(0.32mmol)的胺(28)和78μl(0.45mmol)的二異丙基乙胺在2ml的DMF中的快速攪拌的溶液中添加120mg(0.39mmol)4-溴甲基二苯基砜(7)。2小時(shí)后，與17μl(0.09mmol)堿一起添加附加的24mg(0.08mmol)溴化物。2小時(shí)后，混合物倒入1∶1H2O/飽和NaHCO3(40ml)中，含水層用EtOAc(3×60ml)萃取。每個(gè)有機(jī)層用H2O(2×20ml)洗滌，混合的有機(jī)層經(jīng)干燥(無(wú)水Na2SO4)，并在減壓下除去溶劑。粗制殘余物用硅膠(20g)和EtOAc/CH2Cl2(15∶85)進(jìn)行色譜分離，這樣，得到130mg(95%)所需產(chǎn)物，橙色固體m.p.228-230℃(EtOAc);IR(KBr)1670，1470，1450，1310，1150，725cm-1;1H NMR(CDCl3)，δ2.80(s，3H，-NCH3)，4.39(s，2H，-NCH2Ar)，6.83(d，1H，J＝7.6Hz)，6.88(d，1H，J＝7.6Hz)，7.50-7.61(m，5H)，7.68(t，1H，J＝7.33Hz)，7.75(brs，1H，-NHC＝O，7.54(d，2H，J＝8.5Hz)，7.97(d，2H，J＝7.3Hz)，8.08(d，1H，J＝7.0Hz)，和8.19(d，1H，J＝8.3Hz).
C25H20O3N2S的分析計(jì)算值C，70.07;H，4.70;N，6.54;S，7.48。實(shí)驗(yàn)值C，70.32;H，4.72;N，6.37;S，7.22。C25H20O3N2S的高分辨質(zhì)譜計(jì)算值428.1195;實(shí)驗(yàn)值428.1181。
實(shí)施例9化合物30和31的制備根據(jù)如下反應(yīng)路線制備化合物30和31
化合物30N-〔4-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基甲基-1-苯并芐基〕-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備在100℃，在165mg(0.83mmol)N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮(28)和194μl(1.10mmol)二異丙基乙胺在5ml DMF中的快速攪拌的溶液中加入400mg(1.10mmol)1-溴甲基-4-〔(叔丁基二苯基甲硅烷基)-氧基〕甲基萘。3小時(shí)后，混合物倒入1∶1H2O/飽和NaHCO3(100ml)中，含水層用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。每個(gè)有機(jī)層用水(2×50ml)洗滌，混合的有機(jī)層經(jīng)干燥(無(wú)水Na2SO4)，減壓除去溶劑，粗殘余物用硅膠(20g)和EtOAc/CH2Cl2(15∶85)進(jìn)行閃蒸色譜分離，這樣，得到417mg(83%)所需物料，橙色泡沫體IR(KBr)3180，3040，2930，2850，1620，1350，1220，1070，1030，735cm-1;1H NMR(CDCl3)δ112(s，9H)，2.92(s，3H-N-CH3)，4.81(s，2H，-NCH2Ar)，5.26(s，2H，-OCH2Ar)，6.92(d，1H，J＝7.5Hz)，7.05(d，1H，J＝7.5Hz)，7.35-7.5(m，8H)，7.60(t，1H，J＝7.1Hz)，7.68-7.82(m，6H)，7.95(m，2H)，8.06(m，2H)，和8.19(d，1H，J＝8.3Hz)。C40H33N2O2Si的高分辨質(zhì)譜計(jì)算值606.2703;實(shí)驗(yàn)值606.2720。
化合物31N-〔4-羥基甲基-1-苯并芐基〕-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備在25℃，在412mg(0.68mmol)甲硅烷醚(30)在6ml THF中的迅速攪拌的溶液中添加1.2ml(1.36mmol)氟化四正丁基銨在THF中的1.1M溶液。10分鐘后混合物倒入H2O(50ml)，含水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。每個(gè)有機(jī)層用水(40ml)洗滌，混合的有機(jī)層經(jīng)干燥(無(wú)水Na2SO4)，在減壓下除去溶劑，這樣，得到212mg(85%)的所需產(chǎn)物，橙色固體
m.p.230-232℃;IR(KBr)3380，3160，2820，1620，1435，1395，1340，1225，1195，1070，920，815，740cm-1;1H NMR(D6DMSO)δ2.85(s，3H，-NCH3)4.76(s，2H，-NCH2Ar)，4.94(d，2H，J＝5.2Hz，ArCH2O-)，5.28(t，1H，J＝5.2Hz，-OH)，6.87(d，1H，J＝7Hz)，7.11(d，1H，J＝7.5Hz)，7.42-7.57(m，3H)，7.62-7.75(m，2H)，7.94(d，1H，7.0Hz)，8.06-8.18(m，3H)，10.61(s，1H，-NHC＝O)。
(C24H20N2)2的分析計(jì)算值C，78.24;H，5.47;N，7.60。實(shí)驗(yàn)值C，77.97;H，5.53;N，7.51。
實(shí)施例10化合物32至34的制備根據(jù)如下反應(yīng)路線制備化合物32至34
化合物32N-〔4-(苯磺?；?芐基〕-N-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-硫酮的制備在110℃，在200mg(0.45mmol)內(nèi)酰胺N-〔4-(苯磺?；?芐基〕-N-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮(8)在10ml甲苯中的快速攪拌的溶液中添加200mg(0.49mmol)Lawssen′s試劑。1小時(shí)后，在減壓下除去溶劑，粗制殘余物用硅膠(30g)和Et2O/CH2Cl2(3∶97)進(jìn)行閃蒸色譜分離，這樣，得到198mg(96%)所需的硫代內(nèi)酰胺，紅色玻璃狀物IR(KBr)3300，3060，1420，1290，1140，810，720cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.12(t，3H，J＝7Hz)，4.37(q，2H，J＝7Hz)，4.45(s，2H，-NCH2Ar)，6.85(d，1H，J＝7.7Hz)，6.94(d，1H，J＝7.7Hz)，7.46-7.60(m，5H)，7.68(t，1H，J＝7.4Hz)，7.88(d，2H，J＝8.3Hz)，7.95(d，2H，J＝6.3Hz)，8.26(m，2H)，和9.27(brs，1H，-NHC＝S)。C26H22N2O2S2的高分辨質(zhì)譜計(jì)算值458.1123，實(shí)驗(yàn)值458.1130。
化合物33N-〔4-(苯磺酰基)芐基〕-N-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2-硫甲基的制備在25℃，在190mg(0.41mmol)的硫代內(nèi)酰胺(32)和0.91ml(0.91mmol)的含水1N NaOH溶液在4ml的3∶1EtOH/THF混合物中的快速攪拌的溶液中加入28μl(0.46mmol)甲基碘。2小時(shí)后，混合物倒入H2O(50ml)中，含水層用乙酸乙酯(3×100ml)萃取?；旌系挠袡C(jī)層經(jīng)干燥(無(wú)水Na2SO4)，在減壓下除去溶劑，粗制的殘余物用硅膠(20g)和EtOAc/CH2Cl2(5∶95)進(jìn)行閃式色層分離，這樣，得到172mg(88%)所需物料，紅色固體m.p.182-184℃(EtOAc);IR(KBr)2920，1435，1300，1225，1150，725cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.15(t，3H，J＝7.1Hz)，2.83(s，3H，-SCH3)，3.33(q，2H，J＝7.1Hz)，4.52(s，2H，-NCH2Ar)，6.84(d，1H，J＝7.6Hz)，7.45(d，1H，J＝7.6Hz)，7.50-7.60(m，6H)，7.82-7.95(m，5H)，和8.11(d，1H，J＝8.1Hz)。C27H24N2O2S2的分析計(jì)算值C，68.61;H，5.12;N，5.93;S，13.57實(shí)驗(yàn)值C，68.83;H，5.12;N，5.80;S，13.32。
化合物34N-〔4-(苯磺?；?芐基〕-N-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2-胺的制備20mg(0.04mmol)硫代甲醚(33)在氨飽和的1ml MeOH中的混合物在密封管中在160℃加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓除去溶劑，粗制殘余物用硅膠(15g)和-10%梯度的MeOH/CH2Cl2進(jìn)行閃蒸色譜分離，這樣，得到18mg(96%)所需的脒，紅色泡沫體IR(KBr)2690，1620，1430，1300，1140，1100，720cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.07(t，3H，J＝7.0Hz)，3.21(q，2H，J＝7.0Hz)，4.40(s，2H，-NCH2Ar)，6.84(d，1H，J＝7.7Hz)，7.10(d，1H，J＝7.7Hz)，7.45-7.55(m，5H)，7.61(t，1H，J＝7.8Hz)，7.82-7.95(m，4H)，8.21(d，1H，J＝8.2Hz)，8.25(brs，2H，-NH2)，和8.54(d，1H，J＝7.1Hz)。C26H23N3O2S的高分辨質(zhì)譜計(jì)算值441.1511。實(shí)驗(yàn)值441.1515。
實(shí)施例11化合物35至37的制備根據(jù)如下反應(yīng)路線制備化合物35至37
化合物35N-〔4-(苯磺酰基)芐基〕-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-硫酮的制備在120℃，在547mg(1.28mmol)的N-〔4-(苯磺?；?芐基〕-N-甲基-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮(29)在30ml甲苯中的快速攪拌的溶液中添加568mg(1.40mmol)Lawssen試劑。1小時(shí)后，減壓除去溶劑，粗制殘余物用硅膠(50g)和Et2O/CH2Cl2(4∶96)進(jìn)行閃蒸色譜分離，這樣，得到268mg(47%)所需物料，紅色固體m.p.196-199℃;IR(KBr)3160、1430、1415，1300，1180，1145，1100，925，805，725cm-1;1H NMR(CDCL3)δ2.84(s，3H，-NCH3)，4.47(S，2H，-NCH2Ar)，6.85(d，1H，J＝7.7Hz)，6.98(d，1H，J＝7.7Hz)，7.49-7.61(m，5H)，7.66(t，1H，J＝7.3Hz)，7.93-8.01(m，4H)，8.19(d，1H，J＝8.1Hz)，8.25(d，1H，J＝7.3Hz)，和9.32(brs，1H，-NHC＝S)。C25H20N2O2S2的高分辨質(zhì)譜計(jì)算值444.0966。實(shí)驗(yàn)值444.0963。
化合物36N-〔4-(苯磺?；?芐基〕-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2-硫甲基的制備在25℃，在265mg(0.60mmol)硫代內(nèi)酰胺(35)和1.3ml(1.31mmol)的在10ml1∶1EtOH/THF中的1N含水NaOH的快速攪拌的溶液中添加41μl(0.66mmol)甲基碘。30分鐘后，混合物倒入H2O(50ml)中，含水層用乙酸乙酯(3×60ml)萃取?；旌系挠袡C(jī)層干燥(無(wú)水Na2SO4)并低壓除去溶劑。粗制殘余物用硅膠(30g)和EtOAc/CH2Cl2(1∶9)進(jìn)行閃蒸色譜分離，這樣，得到259mg(95%)的所需物料，紅色固體m.p.209℃;IR(KBr)2800，1410，1300，1200，1145，1100，920，810，770，720cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.84(s，3H)，2.89(s，3H)，4.57(s，2H，-NCH2Ar)，6.84(d，1H，J＝7.6Hz)，7.48-7.62(m，7H)，7.85(d，1H，J＝7.0Hz)，7.93-8.00(m，4H)，和8.03(d，1H，J＝8.1Hz).
C26H22N2O2S2的高分辨質(zhì)譜計(jì)算值458.1123;實(shí)驗(yàn)值458.1107。
化合物37N-〔4-(苯磺?；?芐基〕-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2-胺的制備將255mg(0.56mmol)的硫甲基醚(36)在10ml用氨飽和的MeOH中的混合物在密封管內(nèi)加熱至145℃5小時(shí)。冷卻后，減壓除去溶劑，粗制殘余物用硅膠(30g)和MeOH/CH2Cl2(1∶9)進(jìn)行閃蒸色譜分離，這樣，得到207mg(87%)所需脒，紅色泡沫體IR(KBR)2840，1610，1410，1295，1215，1140，1090，1050，805，720cm-1;1H NMR(D6DMSO)δ2.83(s，3H，-N-CH3)，4.46(s，2H，-NCH2Ar)，6.86(d，1H，J＝7.6Hz)，7.16(d，1H，J＝7.6Hz)，7.49-7.61(M，5H)，7.66(t，1H，J＝8.1Hz)，7.92-8.02(m，Hz)，820(d，1H，J＝8.2Hz)，和8.55(d，1H，J＝7.2Hz).
C25H21N3O2S高分辨質(zhì)譜計(jì)算值427.1354。實(shí)驗(yàn)值427.1370。
實(shí)施例12化合物38至40的制備根據(jù)如下反應(yīng)路線制備化合物38至40
化合物38N-〔3(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基〕-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備將0.613g(2.76mmol)6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮?dú)渎然?2)在10ml DMF中的攪拌溶液加入到1.1ml(6.31mmol)N，N-二異丙基乙胺(DIEA)和0.778g(3.07mmol)3-溴丙基-1-叔丁基-二甲基甲硅烷基醚中。得到的混合物在120℃加熱4小時(shí)，隨后，加入0.15g(0.59mmol)溴化物和0.10ml(.57mmol)DIEA。加熱24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻，并倒入100ml H2O中，并用CH2Cl2(2×200ml)萃取。將有機(jī)層混合，干燥(無(wú)水MgSO4)，在減壓條件下除去溶劑后，粗殘余物在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(1∶1)進(jìn)行閃蒸色譜分離，這樣，得到0.45g(46%)所需產(chǎn)物(38)，紅色固體m.p.126-129℃;
IR(KBr)3400，3200，2920，2880，1680，1630cm-1;1H NMR(CDCl3)δ0.10(s，6H)，0.93(s，9H)，2.00(m，2H)，3.38(m，2H)，3.86(t，2H，J＝5.5Hz)，4.93(bs，1H)，6.37(d，1H，J＝7.7Hz)，6.84(d，1H，J＝7.7Hz)，7.67(t，1H，J＝7.2Hz)，8.00(bs，1H)，8.01(d，1H，J＝7.1Hz)和8.09(d，1H，J＝7.1Hz)。
C20H23N2O2Si(精確質(zhì)量)的分析計(jì)算值356.1921。實(shí)驗(yàn)值356.1920。
化合物39N-〔3-(1-叔丁基二甲基-甲硅烷氧丙基)氨基-4-甲基苯基磺?；?叔丁基-1-哌嗪羧酸酯-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備將0.242g(0.68mmol)苯胺(38)、0.300g(0.72mmol)溴化物(12)和0.13ml(0.72mmol)DIEA在100℃加熱4小時(shí)。此時(shí)，加入另外的0.03g(0.07mmol)溴化物和0.012ml(0.07mmol)DIEA。1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻，倒入50ml飽和含水NaCl中。收集沉淀物，真空干燥和在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(1∶1)作洗脫液進(jìn)行閃蒸色譜分離，這樣，得到0.430g(91%)所需產(chǎn)物(39)，橙色易碎的泡沫體IR(KBr)2920，2860，1675，1160cm-1;1H (CDCl3)δ1.05(s，6H)，1.40(s，9H)，1.78(m，2H)，2.94(t，4H，J＝5.0Hz)，3.28(t，2H，J＝7.3Hz)，3.49(t，4H，J＝5.0Hz)，3.60(t，2H，J＝5.9Hz)，4.43(s，2H)，6.80(d，1H，J＝7.6Hz)，6.90(d，1H，J＝7.6Hz)，7.49(d，2H，J＝8.3Hz)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.72(t，1H，J＝7.1Hz)，8.01(bs，1H)，8.08(d，1H，J＝7.0Hz)，和8.29(d，1H，J＝8.2Hz).
C36H50N4O6SiS(精確質(zhì)量)分析計(jì)算值694.3223，實(shí)驗(yàn)值694.3244。
化合物40N-〔4-(N，N-哌嗪基氨磺酰基)芐基〕-N-羥基丙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備將0.6ml三氟乙酸(TFA)加入到0.343g g(0.49mmol)(39)在5ml CH2Cl2中的攪拌溶液中，2.5小時(shí)后，減壓除去揮發(fā)物，將橙色油狀殘余物溶解在5ml THF中。加入0.5ml氟化四丁基銨在THF(0.50mmol)的1M溶液，在室溫2小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入50ml H2O中，用乙酸乙酯重復(fù)萃取直到含水層變?yōu)闊o(wú)色。混合的有機(jī)層被干燥(無(wú)水MgSO4)，除去溶劑后，粗制殘余物在二氧化硅上先用EtOAc-MeOH(0-15%)再用EtOAc-MeOH-CH3CN(8∶1∶1)洗脫進(jìn)行閃蒸色譜分離。收集適當(dāng)?shù)酿s分，經(jīng)濃縮后，溶解在300ml乙酸乙酯中，用4×150ml H2O洗滌以除去四丁基銨鹽，它與產(chǎn)物(3)一起同時(shí)洗脫。乙酸乙酯層被干燥(無(wú)水MgSO4)，除去溶劑后，固體在CH3CN中重結(jié)晶。這樣，得到0.13g(55%)(40)的黃色固體m.p.178-179℃;IR(KBr)寬3300，1680，1450，1850，1160cm-1;1H(CDCl3)δ1.81(m，2H)，2.92(m，8H)，3.28(t，2H，J＝6.8Hz)，3.69(t，2H，J＝6.04Hz)，4.42(s，2H)，6.84(d，1H，J＝7.5Hz)，6.95(d，1H，J＝7.6Hz)，7.47(d，2H，J＝8.3Hz)，7.67(d，2H，J＝8.3Hz)，7.73(t，1H，J＝7.1Hz)，7.83(bs，1H)，8.09(d，1H，J＝6.9Hz)，和8.25(d，1H，J＝8.3Hz).
C25H23N4O4S(精確質(zhì)量)分析計(jì)算值480.1833。實(shí)驗(yàn)值480.1850。
實(shí)施例13化合物41的制備根據(jù)如下的反應(yīng)路線制備化合物41
化合物41N-〔4-(苯磺?；?芐基〕-N-乙基-6-氨基-二氫苯并〔cd〕吲哚的制備將在5ml無(wú)水THF中的152mg(0.34mmol)N-〔4-(苯磺?；?芐基〕-N-乙基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)酮(8)經(jīng)注射管加入到28mg(0.74mmol)LAH(即氫化鋰鋁)在5ml THF的懸浮液中。反應(yīng)混合物在氬氣氛和室溫下攪拌1.5小時(shí)，此后，反應(yīng)混合物用飽和含水NaHCO3(15ml)急冷并用2×25ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)層在無(wú)水MgSO4上干燥，在減壓下濃縮。得到的黑色液膜在中等N2壓力下，在重度硅膠上，用脫氣的CH2Cl2洗脫進(jìn)行色譜分離，這樣，得到46mg(31%)的(41)，淺色易碎泡沫體，其暴露在空氣中會(huì)緩慢分解。1H NMR(CDCl3)δ1.00(t，2H，J＝7.0Hz)，3.05(q，2H，J＝7.0Hz)，4.25(s，2H)，4.88(s，2H)，6.32(d，1H，J＝7.6Hz)，6.86(d，1H，J＝7.6Hz)，7.18(d，1H，J＝6.8Hz)，7.40-7.54(m，6H)，7.76(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(d，2H，J＝8.3Hz)，和7.92(dd，2H，J＝8.3Hz，1.5Hz).
實(shí)施例14化合物42至47的制備化合物42至47根據(jù)如下反應(yīng)路線制備
化合物422，6-羥基甲基萘的制備將102ml(102mmol)BH3THF在THF中的1M溶液放在滴液漏斗內(nèi)，并緩慢加到冷卻至0℃的10.0g(46.25mmol)2，6-萘基二羧酸在130ml THF的懸浮液中。當(dāng)添加完成時(shí)，反應(yīng)混合物加熱至室溫，攪拌18小時(shí)，然后用H2O急冷。含水的層用K2CO3飽和，分層。含水層再用乙酸乙酯萃取，混合的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(無(wú)水MgSO4)并減壓濃縮，這樣，得到7.37g(85%)的(42)，分析試樣從THF中結(jié)晶m.p.172-173℃;
IR(KBr)3200(寬)，1020，890，820cm-1;1H NMR(dmso-d6)δ4.63(d，4H，J＝5.6Hz)，5.30(t，2H，J＝5.6Hz)，7.43(dd，2H，J＝8.5，1.0Hz)，7.77(s，2H)，和7.82(D，2H，J＝8.4Hz).
C12H12O2的分析計(jì)算值C，76.57;H，5.43。實(shí)驗(yàn)值C，76.77;H，6.48。
化合物432-羥基甲基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基萘的制備將7.37g(39.16mmol)二醇(42)溶解在40ml DMF中，加入2.66g(39.20mmol)咪唑和10.2ml(39.16mmol)叔丁基二苯基氯硅烷，并攪拌過(guò)夜。在減壓下除去揮發(fā)物，將殘余物溶解在250ml乙酸乙酯中，用0.5N HCl洗滌。有機(jī)層經(jīng)干燥(無(wú)水MgSO4)和濃縮。粗制的油狀物用二氧化硅和CH2Cl2洗脫進(jìn)行閃蒸色譜分離，這樣，得到9.8g(59%)單保護(hù)的二醇(43)，無(wú)色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ1.12(s，9H)，1.77(t，1H，J＝6.0Hz)，4.85(d，2H，J＝6.0Hz)，4.92(s，2H)，7.34-7.48(m，8H)和7.70-7.83(m，8H)。
化合物442-溴甲基-5-叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基萘的制備將4.31g(16.40mmol)的三苯膦溶解在20ml CH2Cl2中并冷卻至0℃，加入2.72g(8.2mmol)四溴化碳。5分鐘后，加入溶解在10ml CH2Cl2中的3.50g(8.20mmol)醇(43)，反應(yīng)在10分鐘內(nèi)完成，隨后在減壓下蒸發(fā)揮發(fā)物。粗制油狀殘余物通過(guò)一個(gè)二氧化硅短柱過(guò)濾，用CH2Cl2洗脫，以除去氧化三苯膦。這樣，得到2.80g(68%)溴化物產(chǎn)物，油狀物，它不用進(jìn)一步提純即可用于隨后的反應(yīng)。1H NMR(CDCl3)δ1.12(s，9H)，4.64(s，2H)，4.91(s，2H)，7.37-7.43(m，8H)和7.70-7.81(m，8H)。C28H29BrOS(精確質(zhì)量)的分析計(jì)算值488.1171，實(shí)驗(yàn)值488.1157。
化合物45N-〔2-甲基-6-叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基萘〕-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備胺(45)以上述(38)的類似方式用2-溴甲基-6-叔丁基二苯基-甲硅烷氧甲基萘制備。完成后，粗制的殘余物用CH2Cl2∶EtOAc(5∶1)洗脫進(jìn)行色譜分離，這樣，得到(45)，橙色固體，產(chǎn)率49%m.p.182-184℃;IR(KBr)2915、2830、1700、1450、1100cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.12(s，9H)，4.64(s，2H)，4.80(bs，1H)，4.92(s，2H)，6.45(d，1H，J＝7.7Hz)，6.79(d，1H，J＝7.6Hz)，7.36-7.87(m，18H)，8.08(d，1H，J＝8.1Hz)和8.11(d，1H，J＝7.1Hz)。C39H36N6O2Si(精確質(zhì)量)的分析計(jì)算值592.2548。實(shí)驗(yàn)值592.2562。
化合物46N-〔2-甲基-6-叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基萘〕-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2-(1H)-酮的制備將823mg(1.39mmol)的胺(45)、0.25ml(1.44mmol)DIEA和0.091ml(1.46mmol)碘甲烷在15ml DMF中的溶液在75℃加熱3小時(shí)，此時(shí)，加入0.086ml(1.39mmol)CH3I和0.24ml(1.39mmol)DIEA。持續(xù)加熱12小時(shí)。將粗制的混合物倒入50ml冷水中，過(guò)濾出沉淀物，真空干燥并在硅膠上用CH2Cl2-EtOAc(10∶1)洗脫進(jìn)行色譜分離。這樣，得到300mg(36%)的(46)，橙色固體。
IR(KBr)2925，1680，1460，1000，810cm-1;1H NMR(CDCl3)1.12(s，9H)，2.87(s，3H)，4.54(s，2H)，4.93(s，2H)，6.86(d，1H，J＝7.6Hz)，6.92(d，1H，J＝7.6Hz)，7.36-7.84(m，17H)，7.90(bs，1H)，8.09(d，1H，J＝7.0Hz)，和8.37(d，1H，J＝8.2Hz).
C40H38N2O2Si(精確質(zhì)量)的分析計(jì)算值606.2704。實(shí)驗(yàn)值606.2707。
化合物47N-(6-羥基甲基-2-苯并芐基)-N-甲基-6-氨基苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的制備在288mg(0.47mmol)的胺(46)在5mlTHF中的攪拌溶液中加入0.65ml(0.71mmol)的氟化四正丁基銨在THF中的1.1M溶液。10分鐘后，反應(yīng)混合物用10ml H2O稀釋，并用乙酸乙酯萃取直到橙色沉淀物溶解。將有機(jī)層混合，用20ml飽和NaCl水溶液洗滌，并干燥(無(wú)水MgSO4)。隨后減壓除去溶劑，殘余的橙色固體用10ml乙酸乙酯回流，冷卻通過(guò)過(guò)濾。然后重復(fù)最后的步驟，這樣，得到125mg(69%)的(47)，橙色固體m.p.205-206℃(分解);IR(KBr)3350，3160，1710，1450，1200cm-1;1H NMR(DMSO-D6)δ2.78(s，3H)，4.47(s，2H)，4.64(s，2H)，6.84(d，1H，J＝7.5Hz)，6.97(d，1H，J＝7.6Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.5，1.3Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.5，1.3Hz)，7.75-7.89(m，5H)，7.98(d，1H，J＝6.9Hz)，8.33(d，1H，J＝8.2Hz)，和10.62(s，1H).
C24H20N2O2(精確質(zhì)量)的分析計(jì)算值368.1526。實(shí)驗(yàn)值368.1525。
實(shí)施例15化合物48和49的制備通過(guò)如下反應(yīng)路線制備化合物48和49
化合物485-甲基萘?；B氮的制備在-5℃，在1.023ml(10.7mmol)的氯甲酸乙酯在10ml丙酮中的快速攪拌的溶液中，在10分鐘內(nèi)逐滴加入1.00g(5.37mmol)5-甲基萘甲酸和1.50ml(10.7mmol)三乙胺在15ml丙酮中的溶液。在-5℃攪拌30分鐘后，在混合物中逐滴加入0.696g(10.7mmol)疊氮化鈉在10ml水中的溶液。在-5℃攪拌30分鐘后，將得到的漿液倒入100ml水中，通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)物，白色固體(0.934g，82%)，無(wú)需進(jìn)一步提純即可使用m.p.69-70℃(分解);1H NMR(CDCl3)δ2.73(s，3H)，7.40(d，1H，J＝7.0Hz)，7.50-7.57(m，2H)，8.23-8.31(m，2H)，和8.92(d，1H，J＝8.6Hz)。
化合物495-甲基萘苯乙烯(naphthostyril)的制備在氬氣氣氛下，在25ml干餾氯苯的釜中逐滴加入100mg(0.54mmol)5-甲基萘?；B氮(通過(guò)與苯共沸干燥)在2ml無(wú)水氯苯中的溶液。在1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)蒸餾溶劑到大約1ml體積。
得到的異氰酸酯溶液在-78℃加到含有約4ml冷凝的三氯化硼的管中，將管密封，在攪拌下在110-120℃加熱85小時(shí)。冷卻到室溫后，將管打開(kāi)，使三氯化硼逸出。將黑色的溶液倒入50ml 0.5N HCl中，管子用乙酸乙酯(2×5ml)和THF(2×5ml)清洗。含水溶液用乙酸乙酯(2×20ml)和CH2Cl2(2×20ml)萃取，混合的萃取液用鹽水洗滌(20ml)，并干燥(無(wú)水Na2SO4)，減壓除去溶劑。殘余物在硅膠上(10g)用THF/CH2Cl2(5∶95)作洗脫液進(jìn)行閃蒸色譜分離。這樣，得到25mg(25%)所需物料，黃色固體m.p.215-217℃;1H NMR(CDCl3)δ6.96(d，1H，J＝7.03Hz)，7.46(m，dd，1H，J1＝7.13Hz，J2＝8.55Hz)，7.53(d，1H，J＝7.06Hz)，7.64(d，1H，J＝8.5Hz)，7.83(寬s，1H)和7.98(d，1H，J＝7.1Hz);IR(KBr)3195、1685、1640、1495、765cm-1。C12H9NO的分析計(jì)算值C，78.67;H，4.95;N，7.65。實(shí)驗(yàn)值C，78.40;H，4.99;N，7.57。
實(shí)施例16化合物50至53的制備根據(jù)如下反應(yīng)路線制備化合物50至53
化合物504-〔甲基氨基甲基〕二苯基砜的制備將5.02g(16.14mmol)的4-溴甲基二苯基砜在100ml THF中的溶液在1小時(shí)內(nèi)緩慢加入到14.0ml(162.63mmol)40%(wt)含水甲胺在50ml THF中的快速攪拌的溶液中?；旌衔镫S后減壓濃縮至30ml，用100ml CH2Cl2稀釋，用2×120ml的0.5N HCl萃取?；旌系暮畬佑?N NaOH調(diào)節(jié)成堿性，用2×150ml CH2Cl2萃取。混合的有機(jī)層經(jīng)干燥(無(wú)水MgSO4)，并減壓除去溶劑。這樣，得到2.30g(55%)的所需產(chǎn)物，白色固體m.p.107-110℃;IR(KBr)3340、2840、1450、1400、1300、1150、1100cm-1;NMR(CDCl3)δ2.42(s，3H)，3.79(s，2H)，7.45-7.60(m，5H)，和7.88-7.95(m，4H)。
化合物51N-〔4-(苯磺酰基)芐基〕-N-甲基-1-氨基-4，5-二硝基萘的制備將1.597g(6.32mmol)1-氯-4，5-二硝基萘1.650g(6.32mmol)4-〔N-甲基氨基甲基〕二苯基砜和0.82g(8.19mmol)無(wú)水碳酸鈣的攪拌溶液在130℃下攪拌20小時(shí)。添加另外的0.150g(0.57mmol)的胺，并使之反應(yīng)2個(gè)小時(shí)以上。冷卻反應(yīng)混合物，倒入H2O(200ml)并用乙酸乙酯(2×150ml)萃取?；旌系挠袡C(jī)層經(jīng)干燥(無(wú)水MgSO4)，并減壓除去溶劑。粗制的殘余物在二氧化硅上用CH2Cl2洗脫，進(jìn)行閃蒸色譜分離。這樣，得到2.02g(67%)所需產(chǎn)物，橙色易碎泡沫體。
IR(KBr)寬 3420，1560，1520，1340，1310，1150cm-1;NMR(CDCl3)δ2.91(s，3H)，4.46(s，2H)，7.15(d，1H，J＝8.5Hz)，7.50-7.66(m，7H)，7.97(d，4H，J＝8.0Hz)，8.21-8.26(m，2H)，和8.49(d，1H，J＝8.6Hz)。C24H19N3O6S的高分辨質(zhì)譜計(jì)算值477.0996。實(shí)驗(yàn)值477.1008。
化合物52N-〔4-(苯磺?；?芐基〕-N-甲基-4，5-二氨基萘的制備將0.40g(0.84mmol)N-〔4-苯基磺?；?芐基〕-N-甲基-1-氨基-4，5-二硝基萘和0.40ml(8.25mmol)的肼單水合物在3ml 2∶1(THF∶MeOH)溶劑中的攪拌溶液回流，加入一滴在H2O中的50%Raney鎳。反應(yīng)混合物的顏色由紅-棕色變?yōu)榫G色，TLC表明反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物通常用以商業(yè)名稱Celite銷售的硅藻土材料過(guò)濾，并減壓除去溶劑。濕(H2O)的殘余物溶解在CH2Cl2中，并在無(wú)水MgSO4上干燥。減壓除去溶劑，粗制的殘余物用CH2Cl2∶EtOAc(20∶1)洗脫進(jìn)行閃蒸色譜分離。這樣，得到137mg(40%的二氨基萘，其為迅速分解的棕色泡沫體。NMR(CDCl3)δ2.63(s，3H)，4.15(s，2H)，4.52(bs，4H)，6.51(d，1H，J＝7.9Hz)，6.62(d，1H，J＝6.85Hz)，6.87(d，1H，J＝7.9Hz)，7.21(t，1H，J＝7.9Hz)，7.47-7.55(m，5H)，7.87(d，1H，J＝8.2Hz)，7.88(d，2H，J＝8.3Hz)和7.93-7.96(m，2H)。該物質(zhì)不能延遲即用于環(huán)化步驟以制備化合物53。
化合物53N-〔4-(苯磺?；?芐基〕-N-甲基-4-氨基-2-甲基
啶的制備使130mg(0.31mmol)N-〔4-苯磺?；?芐基〕-N-甲基-4，5-二氨基萘在3ml乙酐中的溶液反應(yīng)10分鐘。真空除去乙酐，得到的殘余物溶解在25ml乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3水溶液(2×20ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)干燥(無(wú)水MgSO4)，并減壓除去溶劑，殘余物在二氧化硅上用CH2Cl2∶CH3OH(15∶1)洗脫進(jìn)行閃蒸色譜分離。為除去共同洗脫的雜質(zhì)，用第二個(gè)閃蒸柱，用EtOAc∶MeOH(19∶1)洗脫。這樣，得到淺棕色油，其在CH3OH中重結(jié)晶得到75mg(20%)淺褐色固體m.p.141(分解);IR(KBr)寬 3500-2740，1610，1405，1365，1305，1150，1100cm-1;NMR(CDCl3)δ2.14(s，3H)，2.62(s，3H)，4.13(s，2H)，6.5(bs，2H)，6.86(d，1H，J＝7.8Hz)，7.18(t，1H，J＝8.0Hz)，7.37(d，1H，J＝8.5Hz)，7.48-7.60(m，5H)，7.89(d，2H，J＝8.3Hz)，和7.95(m，2H).
C26H23N3O2S的高分辨質(zhì)譜計(jì)算值441.1511。實(shí)驗(yàn)值441.1528。
實(shí)施例17抗5，10-亞甲基四氫葉酸的抑制常數(shù)的測(cè)定胸苷鹽合酶抑制常數(shù)Ki由如下方法測(cè)定。所有試驗(yàn)在25℃進(jìn)行，由添加三種不同類型的胸苷鹽合酶(“TS”)開(kāi)始，三種“TS”為(1)大腸桿菌TS(“ETS”);(2)念珠菌屬TS(“CTS”)，一種真菌;和(3)人體TS(HTS”)。
TS具有有序的雙反應(yīng)動(dòng)力學(xué)(Daron，H.H.和Aull，J.L.，J.Biol.Chem.253，940-9451(1978))，并且用于這些反應(yīng)的dUMP(2′-脫氧尿苷-5′-單磷酸酯)濃度接近于飽和程度，以致試驗(yàn)為假單作用物。所有反應(yīng)混合物含有50mM Tris，pH為7.8(反應(yīng)的最終pH為7.6)，并含有10mM DTT(二硫蘇糖醇)、1mM EDTA(乙二胺四乙酸)、25mM MgCl2、15mM H2CO(甲醛)和25μM dUMP。當(dāng)人體TS作試驗(yàn)時(shí)，在反應(yīng)中存在100μg/ml的BSA(牛血清清蛋白)。THF(四氫葉酸)的范圍為5至150μM(八個(gè)濃度5、6.6、10、13、16、25、50和150μM)。每個(gè)實(shí)驗(yàn)做出不存在抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)曲線。隨后，在三個(gè)小范圍的不同濃度，可能的話，為Ki的1/2至2倍，用抑制劑做出三條曲線(Cleland，W.W.，Biochem.Biophys.Acta 67，173-187(1963))。在DHF(二氫葉酸)形成后，用分光光度計(jì)在340nm做這些試驗(yàn)(Wahba，A.J.和Friedkin，M.J.Biol Chem 236，PC11-PC12(1961))，mM消光系數(shù)6.4，或由dUMP(含0.5μl dUMP的釋放超重氫試驗(yàn))的5-位釋放超重氫后做這些試驗(yàn)(Lomax，M.I.S.和Greenberg，G.R.，J.Biol.Chem.，242，109-113(1967))。用活性炭從超重氫釋放反應(yīng)混合物中除去未反應(yīng)的dUMP，計(jì)數(shù)所生成的水，以測(cè)定反應(yīng)程度。隨后，通過(guò)標(biāo)繪表觀Km或表觀Vmax對(duì)抑制劑濃度的倒數(shù)來(lái)測(cè)定抑制常數(shù)(Cleland，W.W.，The Enzymes 2，1-65(1970))。
體外試驗(yàn)在本發(fā)明的化合物存在下的細(xì)胞生長(zhǎng)用三種細(xì)胞系試驗(yàn)L1210鼠的白血病(ATCC CCL219);CCRF-CEM，T細(xì)胞器官的人體淋巴母細(xì)胞白血病系(ATCC CCL119);和胸腺嘧啶激酶缺乏人體腺癌系(GC3/M TK-)。所有的細(xì)胞系保持在含有5%熱失活胎牛血清而沒(méi)有抗菌素的RPMI1640介質(zhì)中。
IC50值在150μl的微型培養(yǎng)器中測(cè)定，每個(gè)培養(yǎng)器含有在用50IU/ml盤尼西林和50mcg/ml鏈霉素補(bǔ)償?shù)纳L(zhǎng)介質(zhì)中在96孔板中生成的1500(L1210)，4000(CCRF-CEM)或10000(GC3/M TK-)細(xì)胞。用按照Alley等人(Cancer Res.48，598-601(1988))改進(jìn)的Mosmann的MTT-四唑嗡還原試驗(yàn)方法(T.J.Immunol.Meth.65，55-63(1983))在最初細(xì)胞接種4小時(shí)后，把每種細(xì)胞連續(xù)暴露在添加了各種濃度的每種試驗(yàn)化合物中，過(guò)3天(L1210)或5天(CCRF-CEM和GC3/M TK-)測(cè)定生長(zhǎng)情況。把不溶于水的衍生物溶解在DMSO中，并稀釋作為在細(xì)胞培養(yǎng)中最終濃度0.3%的溶劑。
上述實(shí)驗(yàn)得到的結(jié)果列于如下表2中，其中，試驗(yàn)的化合物具有如下分子式
表2(化合物性質(zhì))Ki(μM) IC50(μM)化合物＃ ETS HTS CTS L1210 (CRFCEM) GC3-M5 42±15 1.7±0.8 29±4 6 4.1 166 50±9 3.4±0.4 23±15 2.1 3.5 ＞58 ＞1 1.2±0.4 ＞1 3.05 ＞3.33 ＞3.3316 14±7 0.87±0.19 11±7 50 31 ＞5019 ＞20 12±4 ＞10 2.9 3.1 5.422 23±7 4.9±0.7 43±9 3.9 6.8 5.940 ＞10 11±5 ＞10 21.5 15.0 30.041 ＞5 12±3 ＞10 未做 未做 未做24 ＞1 3.9±1.7 ＞1 2.1 2.8 ＞1027 31±15 0.55±0.34 14±1 2.3 8.3 25.029 ＞1 0.71±0.27 ＞1 4.2 3.5 ＞5.034 10±6 0.075±0.037 0.38±0.11 0.7 1.25 3.031 ＞2 10±1 ＞2 0.8 3.0 4.037 2.9±1.0 0.021±0.003 0.15±0.04 0.38 1.6 4.647 ＞10 20±10 ＞10 1.7 ＞4 ＞4
盡管本發(fā)明已詳細(xì)地并參照其特殊的具體實(shí)例而被描述了，但是，顯然，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不違背本發(fā)明的精神和范圍的前提下，能做出各種改變和改進(jìn)。因此，本發(fā)明覆蓋了由附加的權(quán)利要求的范圍和它們的同等物提供的本發(fā)明的改進(jìn)和變化。
權(quán)利要求
1.一種制備具有式(Ⅰ)或(Ⅱ)
的萘環(huán)化合物的方法，其中R1是氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、或取代或未取代的氨基；以及A是氫、鹵素、碳、氮或硫原子，有兩個(gè)條件是，(1)當(dāng)A是碳或氮時(shí)，A本身可被取代或未取代的烷基所取代，(2)在式Ⅰ中，A不是吸電子基團(tuán)；該方法包括以下步驟(1)在第一種溶劑中，用鹵代甲酸低級(jí)烷基酯和堿處理式(Ⅰa)或(Ⅱa)
的化合物得到活化的酸衍生物，其中R1和A定義同上；(2)在低于室溫的溫度下，用疊氮化鈉處理活化的酸衍生物得到萘?；B氮化物；(3)在第二種溶劑中加熱萘?；B氮化物得到異氰酸酯；以及(4)用Lewis酸處理異氰酸酯得到式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中A是氫、鹵素或是與其他原子一起形成取代或未取代烷基的碳原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中A是氫、氯或與三個(gè)氫原子形成甲基的碳原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中A是氫或與三個(gè)氫原子形成甲基的碳原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中鹵代甲酸低級(jí)烷基酯是氯甲酸乙酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第一種溶劑是丙酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Lewis酸選自三氯化硼、氯化鋁、三氟化硼醚合物、四氟化鈦和四氯化錫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第二種溶劑選自硝基苯、二氯甲烷、氯苯、二氯乙烷及其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Lewis酸是三氯化硼，并且第二種溶劑是氯苯、硝基苯或其混合物。
11.一種制備能夠抑制胸苷鹽合酶的萘環(huán)化合物的方法，該萘環(huán)化合物具有下式
其中Z和W獨(dú)立地是氮、硫、或取代或未取代的亞烷基，有一個(gè)條件是，當(dāng)Z或W中的一個(gè)是氮或硫時(shí)，另一個(gè)是取代或未取代的亞烷基;Ar是包括一個(gè)或多個(gè)環(huán)的基團(tuán)，這些環(huán)選自(1)取代或未取代的芳環(huán)和(2)取代或未取代的雜環(huán);R是氫原子或取代或未取代的烷基;R1是氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、或取代或未取代的氨基;A是氫、鹵素、碳、氮或硫原子，有一個(gè)條件是，當(dāng)A是碳、氮或硫時(shí)，A本身可被取代或未取代的烷基取代;以及X和Y一起形成本身可取代或未取代的含氮五或六元雜環(huán);該方法包括以下步驟(1)在第一種溶劑中，用鹵代甲酸低級(jí)烷基酯和堿處理式(Ⅰa)或(Ⅱa)
的化合物得到活化的酸衍生物，其中R1和A的定義同上;(2)在低于室溫的溫度下，用疊氮化鈉處理活化的酸衍生物得到萘酰基疊氮化物;(3)在第二種溶劑中加熱萘?；B氮化物得到異氰酸酯;(4)用Lewis酸處理異氰酸酯得到式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物
(5)使式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物的衍生物與化合物R-Act反應(yīng)得到第一種烷基化化合物，其中R定義同上，Act是選自鹵素、磺酸酯或醛的活性基團(tuán);以及(6)使第一種烷基化化合物與化合物Act-W-Ar(其中Act、W和Ar定義同上)反應(yīng)得到第二種烷基化化合物，附帶說(shuō)明的是，步驟(5)和(6)可以相反的順序進(jìn)行。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中鹵代甲酸低級(jí)烷基酯是氯甲酸乙酯;
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中第一種溶劑是丙酮。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中Lewis酸選自三氯化硼、氯化鋁、三氟化硼醚合物、四氯化鈦和四氯化錫。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中第二種溶劑選自硝基苯、二氯甲烷、氯苯和二氯乙烷。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中Lewis酸是三氯化硼，且第二種溶劑是氯苯、硝基苯或其混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求11的制備能夠抑制胸苷鹽合酶的萘環(huán)化合物的方法，其中第一烷基化步驟(5)是在弱堿和第三種溶劑存在下進(jìn)行的。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的制備能夠抑制胸苷鹽合酶的萘環(huán)化合物的方法，其中弱堿選自取代胺和無(wú)機(jī)碳酸鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的制備能夠抑制胸苷鹽合酶的萘環(huán)化合物的方法，其中第三種溶劑是二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
20.根據(jù)權(quán)利要求11的制備能夠抑制胸苷鹽合酶的萘環(huán)化合物的方法，其中用Lawssen試劑處理第二種烷基化化合物得到相應(yīng)的硫羰化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的制備能夠抑制胸苷鹽合酶的萘環(huán)化合物的方法，其中使相應(yīng)的硫羰化合物與烷基鹵化物反應(yīng)得到相應(yīng)的烷基化硫代內(nèi)酰胺。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的制備能夠抑制胸苷鹽合酶的萘環(huán)化合物的方法，其中用親核試劑處理相應(yīng)的烷基化硫代內(nèi)酰胺。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的制備能夠抑制胸苷鹽合酶的萘環(huán)化合物的方法，其中親核試劑選自氨、烷基胺、烷氧基胺和肼。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的制備能夠抑制胸苷鹽合酶的萘環(huán)化合物的方法，其中親核試劑是氨并且所得產(chǎn)物是相應(yīng)的胺。
25.一種制備具有式(Ⅰ)
的能夠抑制胸苷鹽合酶的萘環(huán)化合物的方法，其中Z和W獨(dú)立地是氮、硫、或取代或未取代的亞烷基，有一個(gè)條件是;當(dāng)Z或W中的一個(gè)是氮或硫時(shí)，另一個(gè)是取代或未取代的亞烷基;Ar是包括一個(gè)或多個(gè)環(huán)的基團(tuán)，這些環(huán)選自(1)取代或未取代的芳環(huán)和(2)取代或未取代的雜環(huán);R是氫原子或取代或未取代的烷基;R1是氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、或取代或未取代的氨基;A是氫、鹵素、碳、氮或硫原子，有一個(gè)條件是，當(dāng)A是碳或氮時(shí)，A本身可被取代或未取代的烷基所取代;以及P是氫原子、取代或未取代的烷基或氨基;該方法包括以下步驟(1)使化合物R-Z-W-Ar與式為
的起始萘化合物(其中L是離去基團(tuán))反應(yīng)得到具有兩個(gè)硝基的中間化合物
(2)還原中間物的兩個(gè)硝基得到相應(yīng)的氨基;以及(3)用環(huán)化試劑使得到的氨基環(huán)化得到式(Ⅰ)的取代萘化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的制備萘環(huán)化合物的方法，其中反應(yīng)步驟(1)在選自二甲基亞砜、二噁烷和二甲氧基乙烷的有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的制備萘環(huán)化合物的方法，其中反應(yīng)步驟(1)在選自碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和三取代胺的中和試劑存在下進(jìn)行。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的制備萘環(huán)化合物的方法，其中還原步驟(2)在水或選自乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氫呋喃和乙酸的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
29.根據(jù)權(quán)利要求25的制備萘環(huán)化合物的方法，其中還原步驟(2)在一個(gè)大氣壓或更高壓力的氣壓下在選自肼化合物和氫氣的還原劑存在下進(jìn)行。
30.根據(jù)權(quán)利要求25的制備萘環(huán)化合物的方法，其中還原步驟(2)在選自Raney鎳、鈀-碳和硫酸鋇上的鈀的還原催化劑存在下進(jìn)行。
31.根據(jù)權(quán)利要求25的制備萘環(huán)化合物的方法，其中步驟(3)中使用的環(huán)化試劑選自乙酸酐、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯和溴化氰。
32.根據(jù)權(quán)利要求25的制備萘環(huán)化合物的方法，其中所述的離去基團(tuán)L是選自氟或氯原子的鹵原子。
33.一種制備具有式(Ⅰ)
的能夠抑制胸苷鹽合酶的萘環(huán)化合物的方法，其中Z和W獨(dú)立地是氮、硫或取代或未取代的亞烷基，有一個(gè)條件是，當(dāng)Z或W中的一個(gè)是氮或硫時(shí)，另一個(gè)是取代或未取代的亞烷基;Ar是包括一個(gè)或多個(gè)環(huán)的基團(tuán)，這些環(huán)選自(1)取代或未取代的芳環(huán)和(2)取代或未取代的雜環(huán)基;R是氫原子或取代或未取代的烷基;R1是氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、或取代或未取代的氨基;A是氫、鹵素、碳、氮或硫原子，有一個(gè)條件是，當(dāng)A是碳或氮時(shí)，A本身可被取代或未取代的烷基所取代;以及X和Y一起形成取代或未取代的含氮的五或六元雜環(huán);該方法包括通過(guò)使苯胺與活性基團(tuán)R-Act反應(yīng)連續(xù)地烷基化式(Ⅱ)
的苯胺得到第一種烷基化化合物，其中R的定義同上，Act是活性基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的制備萘環(huán)化合物的方法，其中所述的活性基是鹵素，磺酸酯或醛基。
35.根據(jù)權(quán)利要求33的制備萘環(huán)化合物的方法，其中所述的與R-Act的反應(yīng)是在選自四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
36.根據(jù)權(quán)利要求33的制備萘環(huán)化合物的方法，其中所述與R-Act的反應(yīng)是在有機(jī)或無(wú)機(jī)弱堿存在下進(jìn)行。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的制備萘環(huán)化合物的方法，其中所述的堿是取代胺或無(wú)機(jī)碳酸鹽。
38.根據(jù)權(quán)利要求33的制備萘環(huán)化合物的方法，其包括使所述的第一種烷基化化合物進(jìn)一步與Act-W-Ar反應(yīng)得到第二種烷基化化合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求33的制備萘環(huán)化合物的方法，其中Z是氮原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制胸苷鹽合酶(“TS”)的某些萘化合物，含這些環(huán)狀化合物的藥物組合物，以及這些化合物抑制TS的用途，其包括從抑制TS派生來(lái)的所有作用。從抑制TS派生來(lái)的作用包括抑制高級(jí)生物和微生物(如酵母和真菌)的細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。這些作用包括抗腫瘤活性。還公開(kāi)了制備本發(fā)明萘化合物的方法。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1062904SQ91109869
公開(kāi)日1992年7月22日 申請(qǐng)日期1991年9月17日 優(yōu)先權(quán)日1990年9月17日
發(fā)明者M·D·瓦尼, G·P·馬爾佐尼, C·L·帕爾默, J·G·帕克 申請(qǐng)人:阿古龍制藥有限公司