一種乙氧黃酮藥物中間體3,4-二羥基苯乙酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種乙氧黃酮藥物中間體3,4_二羥基苯乙酮的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 乙氧黃酮的功效是多方面的，是一種很強的抗氧劑，可有效清除體內(nèi)的氧自由基， 可以抑制油脂性過氧化物的全階段溢出，這種阻止氧化的能力是維生素E的十倍以上，這種 抗氧化作用可以阻止細(xì)胞的退化、衰老，也可阻止癌癥的發(fā)生。可以改善血液循環(huán)，可以降 低膽固醇，含有一種PAF抗凝因子，這些作用大大降低了心腦血管疾病的發(fā)病率，也可改善 心腦血管疾病的癥狀。在動物實驗中被證明可以降低26%的血糖和39%的三元脂肪酸丙 酯，這種降低血糖的功效是很神奇的，但更重要的是它對穩(wěn)定膠原質(zhì)的作用，因此它對糖尿 病引起的視網(wǎng)膜病及毛細(xì)血管脆化有很好的作用。可以抑制炎性生物酶的滲出，可以增進(jìn) 傷口愈合和止痛，櫟素由于具有強抗組織胺性，可以用于各類敏感癥。服用或者注射黃酮 后，肝臟中微量的黃酮能在一定程度上抑制藥物代謝酶的活性。但是高濃度的黃酮能誘導(dǎo) 很多藥物代謝酶的表達(dá)，使藥物代謝酶增多。3，4_二羥基苯乙酮作為乙氧黃酮藥物中間體， 其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種乙氧黃酮藥物中間體3,4_二羥基苯乙酮的合成方法， 包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入二甲胺 380一390ml，氯化亞銅1.lmol，鄰苯二酸(2)0.34mol，控制攪拌速度130-160rpm,攪拌時間 60-90min，升高溶液溫度至60-70°C，反應(yīng)2-3h，緩慢加入乙酰胺（3)0.35-0.37mol，回 流反應(yīng)3-4h，z蒸出二甲胺，升高溶液溫度至150-160°C，反應(yīng)3-4h，趁熱倒出，冷卻后固 化，得棕色固體，用1.5L磷酸溶液溶解，再用己烷提取3-6次，合并提取液，鹽溶液洗滌，脫 水劑脫水，減壓蒸餾，蒸出己烷，降低溶液溫度至5-8°C，過濾，干燥，在乙腈中重結(jié)晶，分子 篩脫色，降低溶液溫度至2-3°C，析出晶體，過濾，用異丙醇洗滌，干燥，得3,4_二羥基苯乙酮 ⑴。
[0005] 步驟（i)所述的磷酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-60%，步驟(i)所述的己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 70-75%，步驟(i)所述的鹽溶液為氯化鉀、硝酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為 固體氫氧化鈉、無水硫酸鎂中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為86-89kPa， 步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%，步驟(i)所述的異丙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-75%。
[0006] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0009]下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0010] 一種乙氧黃酮藥物中間體3,4-二羥基苯乙酮的合成方法
[0011]實例1:
[0012] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入二甲胺 380ml，氯化亞銅1.lmol，鄰苯二酸0.34mol，控制攪拌速度130rpm,攪拌時間60min,升高溶 液溫度至60°C，反應(yīng)2h，緩慢加入乙酰胺0.35mol，回流反應(yīng)3h，z蒸出二甲胺，升高溶液溫度 至150°C，反應(yīng)3h，趁熱倒出，冷卻后固化，得棕色固體，用1.5L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55 %磷酸溶液溶 解，再用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70 %己烷提取3次，合并提取液，氯化鉀溶液洗滌，固體氫氧化鈉脫水， 86kPa減壓蒸餾，蒸出己烷，降低溶液溫度至5-°C，過濾，干燥，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%乙腈中重 結(jié)晶，分子篩脫色，降低溶液溫度至2-3°C，析出晶體，過濾，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%異丙醇洗滌， 干燥，得3，4-二羥基苯乙酮21.71g，收率42%。
[0013] 實例2:
[0014] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入二甲胺 385ml，氯化亞銅1.lmol，鄰苯二酸0.34mol，控制攪拌速度140rpm,攪拌時間80min,升高溶 液溫度至65°C，反應(yīng)2h，緩慢加入乙酰胺0.36mol，回流反應(yīng)3h，z蒸出二甲胺，升高溶液溫度 至155°C，反應(yīng)3h，趁熱倒出，冷卻后固化，得棕色固體，用1.5L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為57 %磷酸溶液溶 解，再用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為73%己烷提取5次，合并提取液，硝酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水， 87kPa減壓蒸餾，蒸出己烷，降低溶液溫度至6°C，過濾，干燥，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87%乙腈中重結(jié) 晶，分子篩脫色，降低溶液溫度至2°C，析出晶體，過濾，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%異丙醇洗滌，干 燥，得3，4-二羥基苯乙酮23.77g，收率46%。
[0015] 實例3:
[0016] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入二甲胺 390ml，氯化亞銅1.lmol，鄰苯二酸0.34mol，控制攪拌速度160rpm,攪拌時間90min,升高溶 液溫度至70°C，反應(yīng)3h，緩慢加入乙酰胺0.37mol，回流反應(yīng)4h，z蒸出二甲胺，升高溶液溫度 至160°C，反應(yīng)4h，趁熱倒出，冷卻后固化，得棕色固體，用1.5L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%磷酸溶液溶 解，再用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %己烷提取6次，合并提取液，氯化鉀溶液洗滌，固體氫氧化鈉脫水， 89kPa減壓蒸餾，蒸出己烷，降低溶液溫度至8°C，過濾，干燥，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%乙腈中重結(jié) 晶，分子篩脫色，降低溶液溫度至3°C，析出晶體，過濾，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%異丙醇洗滌，干 燥，得3，4-二羥基苯乙酮26.36g，收率51 %。
【主權(quán)項】
1. 一種乙氧黃酮藥物中間體3,4_二羥基苯乙酮的合成方法，其特征在于，包括如下步 驟： (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入二甲胺380- 390ml，氯化亞銅1.lmol，鄰苯二酸(2)0.34mol，控制攪拌速度130-160rpm,攪拌時間60- 90min，升高溶液溫度至60-70°C，反應(yīng)2-3h，緩慢加入乙酰胺（3)0.35-0.37mol，回流反 應(yīng)3-4h，z蒸出二甲胺，升高溶液溫度至150-160°C，反應(yīng)3-4h，趁熱倒出，冷卻后固化，得 棕色固體，用1.5L磷酸溶液溶解，再用己烷提取3-6次，合并提取液，鹽溶液洗滌，脫水劑脫 水，減壓蒸餾，蒸出己烷，降低溶液溫度至5-8°C，過濾，干燥，在乙腈中重結(jié)晶，分子篩脫 色，降低溶液溫度至2_3°C，析出晶體，過濾，用異丙醇洗滌，干燥，得3,4_二羥基苯乙酮（1); 其中，步驟（i)所述的磷酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-60%，步驟（i)所述的己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 70-75%，步驟(i)所述的鹽溶液為氯化鉀、硝酸鈉中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種乙氧黃酮藥物中間體3,4_二羥基苯乙酮的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的脫水劑為固體氫氧化鈉、無水硫酸鎂中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種乙氧黃酮藥物中間體3,4_二羥基苯乙酮的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為86-89kPa。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種乙氧黃酮藥物中間體3,4_二羥基苯乙酮的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種乙氧黃酮藥物中間體3,4_二羥基苯乙酮的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的異丙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-75%。
【專利摘要】一種乙氧黃酮藥物中間體3,4-二羥基苯乙酮的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入二甲胺380—390ml,氯化亞銅1.1mol,鄰苯二酚0.34mol,控制攪拌速度130—160rpm,攪拌時間60—90min,升高溶液溫度至60--70℃，反應(yīng)2—3h,緩慢加入乙酰胺0.35—0.37mol,回流反應(yīng)3—4h,z蒸出二甲胺，升高溶液溫度至150—160℃,反應(yīng)3—4h,趁熱倒出，冷卻后固化，得棕色固體，用1.5L磷酸溶液溶解，再用己烷提取3—6次，合并提取液，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，蒸出己烷，降低溶液溫度至5--8℃，過濾，干燥，在乙腈中重結(jié)晶，分子篩脫色，降低溶液溫度至2-3℃，析出晶體，過濾，用異丙醇洗滌，干燥，得3,4-二羥基苯乙酮。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C45/78, C07C45/81, C07C49/825, C07C45/45
【公開號】CN105461527
【申請?zhí)枴緾N201510981950
【發(fā)明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月24日