專利名稱：制備3，3-二苯基丙烯酰胺類的改進(jìn)方法
專利說(shuō)明 本發(fā)明是關(guān)于制備3，3-二苯基丙烯酰胺類的改進(jìn)方法。
EP0120321A1、EP0208999A1和EP0219756A1公開了某些3，3-二苯基丙烯酰胺類化合物以及制備該類化合物的各種方法。上述化合物具有殺真菌作用，因此特別適合于用來(lái)防治致植物病的真菌。EP0294907公開了制備上述化合物的不同方法，該方法包括在強(qiáng)堿存在下使二苯酮與合適的乙酰胺反應(yīng)，并且歐洲專利申請(qǐng)89200378.1揭示，如果應(yīng)用叔醇鈉作為堿，那么可以提高該反應(yīng)的收率。但是，該類醇鹽容易與反應(yīng)過程中產(chǎn)生的水反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇和堿金屬氫氧化物。而該氫氧化物反過來(lái)又能在很大程度上使對(duì)堿敏感地反應(yīng)物(例如乙酰胺)或所需要的產(chǎn)物分解，從而降低了該方法的收率。迄今為解決這個(gè)問題所做的嘗試有采用大大過量(一般為3倍甚至更高倍數(shù))的反應(yīng)物乙酰胺。然而，該方法得到的產(chǎn)物其純度仍然低于90%。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，使反應(yīng)物分解的副反應(yīng)可以通過加入堿金屬單烷基碳酸鹽來(lái)抑制，從而可將所需過量的反應(yīng)物乙酰胺的過量程度減至很低，例如僅需過量1.5倍，并且使產(chǎn)物的純度提高到接近100%。
因此，本發(fā)明提供了制備通式Ⅰ的3，3-二苯基丙酰胺的方法，
其中A代表
B代表
Q代表
或
這里R1是C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C3-4鏈烯基、C3-4炔基、C3-4烯氧基、C3-4炔氧基或C3-6環(huán)烷基 R2是C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素; R3是氫或鹵素; R4是氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基; R5是氫、可任選由選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵素的1個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基、可任選由1個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-12烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基苯基或苯氧基苯基、各可任選由苯基取代的C2-6鏈烯基或C2-6炔基，或者萘基或C5-8環(huán)烯基; X是單鏈、-O-、-S(O)p-、-N＝N-、-CHR9O-OCHR9-、-CHR9S(O)p-、-S(O)pCHR9-、-(CH2)n-、-HC＝CH-或-C≡C-; R6是C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、芐基、C3-4鏈烯基或C3-4炔基; R7是C1-4烷基; R8是氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基; R9是氫或C1-4烷基; p是0、1或2;而 n是1～10的整數(shù)。
該方法是在堿金屬叔醇化物存在下使二苯酮(式Ⅱ)與乙酰胺(式Ⅲ)反應(yīng)，
(式Ⅱ中，A和B的定義同上)、 (式Ⅲ中，Q的定義同上) 該方法的特征在于，反應(yīng)是在另外的堿金屬單烷基碳酸鹽存在下進(jìn)行的。
上述堿金屬單烷基碳酸鹽可以是任何醇的碳酸半酯鹽，而所應(yīng)用的醇通常應(yīng)與在堿金屬叔醇化物中所應(yīng)用的醇相同。應(yīng)用由式Ⅳ所示的叔醇衍生的醇化物的碳酸半酯鹽，已經(jīng)獲得滿意的結(jié)果， 其中各個(gè)R各獨(dú)立地代表有1～4個(gè)碳原子的烷基。
最好是，基團(tuán)R中有兩個(gè)為甲基，而剩余的一個(gè)R基團(tuán)為甲基、乙基、丙基或丁基。優(yōu)選的醇是丁基醇和戊基醇。堿金屬可以是任何堿金屬，但堿金屬最好采用與在堿金屬堿化物中的堿金屬相同的。堿金屬通常宜用鈉或鉀。
堿金屬單烷基碳酸鹽可以在反應(yīng)中制得，或者直接加入，也可以按已知方法制備，例如在惰性溶劑存在下使二氧化碳與堿金屬醇化物反應(yīng)而制得。在實(shí)踐中實(shí)施本發(fā)明方法時(shí)，先使本發(fā)明方法中所用的堿金屬叔醇化物中的一部分在惰性溶劑存在下與二氧化碳反應(yīng)來(lái)制備所需的碳酸半酯鹽比較適宜。然后，向其中加入其余部分的醇化物以及二苯酮和乙酰胺反應(yīng)物。
本發(fā)明的方法可以在惰性溶劑，例如甲苯、苯、乙醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺存在下進(jìn)行。根據(jù)各成分的反應(yīng)性，反應(yīng)可以在冷卻下，在室溫下，或在升高的溫度，直至反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。反應(yīng)通常在10℃～150℃范圍內(nèi)進(jìn)行。最好同時(shí)進(jìn)行共沸蒸餾以除去反應(yīng)過程中生成的醇。使用總量過量的堿金屬醇化物(最好過量1.5～2倍)和/或過量的乙酰胺是有益的。過量的乙酰胺可以回收并再投入反應(yīng)中。反應(yīng)也可以在過量的堿金屬單烷基碳酸鹽存在下進(jìn)行。
本發(fā)明的方法可用于制備所有的通式Ⅰ化合物。不過，本發(fā)明的方法特別適用于制備下述式Ⅰ化合物，其中 在基團(tuán)A中 R1是C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C1-4烷基(例如甲基、乙基或丙基)或氨基; R2是C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C1-4烷基(例如甲基、乙基或丙基)或鹵素; R3是氫或鹵素; 在基團(tuán)B中 R4是氫或鹵素; R5是氫、苯基或鹵代苯基(例如4-鹵代苯基); X是單鍵或-O- 并且Q代表嗎啉基，其中R8和R9均為氫。鹵素或鹵素取代基可以是氟、氯、溴或碘原子，但最好是氯或溴原子。
在基團(tuán)A中，苯環(huán)上的取代基最好是在3-和4-位，或者是在3、4位和5位上的取代基;這些取代基特別好的實(shí)例有3，4-二甲氧基、3-乙氧基-4-甲氧基、3-氯-4-甲氧基、3-溴-4-甲氧基、3-甲基-4-甲氧基、3-乙基-4-甲氧基、3-丙基-4-甲氧基、3，4-二甲基、3-氨基-4-甲氧基、3，5-二氯-4-氨基和3-甲氧基-4-甲基。其中，苯環(huán)上的取代基為3，4-二甲氧基是特別優(yōu)選的。
特別好的式Ⅰ化合物是4-〔3-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰〕嗎啉。
按照本發(fā)明方法通常得到3，3-二苯基丙烯酰胺類的順式和反式異構(gòu)體的混合物，如果需要，可以對(duì)混合物進(jìn)行分離，或?qū)⑵滢D(zhuǎn)變?yōu)楦鱾€(gè)單一的順式或反式異構(gòu)體。還可以將混合物轉(zhuǎn)變?yōu)橐皂樖綖橹骰蛞苑词綖橹鞯幕旌衔铩?br> 通過下述實(shí)例進(jìn)一步詳細(xì)敘述本發(fā)明的方法。
實(shí)例1 4-〔3-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰〕嗎啉 于100℃將氫化鈉(帶有20%石蠟油7.5g，250mmol)和無(wú)水二甲苯(250ml)一起攪拌，在30分鐘內(nèi)將叔戊醇(23.14g，262.5mmol)滴入。溶液澄清后立即將其冷至70℃，并分成二部分。在劇烈攪拌下向一部分溶液(107g，相當(dāng)于110mmol叔戊醇鈉)中通入二氧化碳，同時(shí)在略微冷卻下使放熱反應(yīng)保持在70℃，通入干燥的氮?dú)饬鳎瑫r(shí)加熱至100℃并保持10分鐘，將過量的二氧化碳除去。此后，向原有溶液剩余的另一部分(137g，相當(dāng)于140mmol叔戊醇鈉)中加入4-氯-3′，4′-二甲氧基二苯酮(27.67g，100mmol)和4-乙酰嗎啉(18.08g，140mmol)，在攪拌下將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)。同時(shí)通過共沸蒸餾除去生成的叔戊醇(大約蒸餾50ml)。最后將凝合物冷卻至80℃，通入二氧化碳30分鐘，熱溶液用水洗滌2次，每次50ml，并且進(jìn)行干燥用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去二甲苯，殘余物和異丙醚(100ml)一起在回流下劇烈攪拌，得到固體產(chǎn)物，該產(chǎn)物在冷卻后抽濾收集，用異丙醚洗滌，然后干燥。
得量32.5g，純度為98.5%(相當(dāng)于理論產(chǎn)率的82.2% 熔點(diǎn)133～150℃ 異構(gòu)體比例E/Z＝45∶55 比較實(shí)例 4-〔3-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯?！硢徇? 按上述方法進(jìn)行制備，但在反應(yīng)時(shí)沒有堿金屬單烷基碳酸鹽存在。得量為理論產(chǎn)率的58.7%，產(chǎn)品純度為89.6%。
權(quán)利要求
1、制備通式(Ⅰ)的3，3-二苯基丙酰胺的方法，
其中A代表
B代表
Q代表
或
其中R1是C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C3-4鏈烯基、C3-4炔基、C3-4鏈烯氧基、C3-4炔氧基或C3-6環(huán)烷基；
R2是C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素
R3是氫或鹵素；
R4是氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R5是氫，由選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵素的1個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的苯基，由1個(gè)或多個(gè)鹵原子任選取代的C1-12烷基，C3-7環(huán)烷基，苯基苯基或苯氧基苯基，分別由苯基任選取代的C2-6鏈烯基或C2-6炔基，或是萘基或C5-8環(huán)鏈烯基；
X是單鍵、-O-、-S(O)p-、-N≡N-、-CHR9O-、-OCHR9-、-CHR9S(O)p-、-S(O)p-CHR9-、-(CH2)n-、-HC=CH-或-C≡C-；
R6是C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、芐基、C3-4鏈烯基或C3-4炔基；
R7是C1-4烷基；
R8是氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R9是氫或C1-4烷基；
p是0、1或2；以及
n是1～10的整數(shù)
該方法包括在堿金屬叔醇化物存在下使式(Ⅱ)的二苯酮與式(Ⅲ)的乙酰胺反應(yīng)，
式(Ⅱ)中A和B的定義同上，
式(Ⅲ)中Q的定義同上，
該方法的特征在于反應(yīng)是在另外的堿金屬單烷基碳酸鹽存在下進(jìn)行的。
2、按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，堿金屬單烷基碳酸鹽是在惰性溶劑存在下由堿金屬叔醇化物與二氧化碳反應(yīng)制得的。
3、按照權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，堿金屬叔醇化物和堿金屬單烷基碳酸鹽是由通式Ⅳ的醇得到的，
其中各個(gè)R獨(dú)立地為1～4個(gè)碳原子的烷基。
4、按照權(quán)利要求1～3所述的方法，其特征在于，其中堿金屬為鈉或鉀。
5、按照上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，有過量的堿金屬醇化物存在。
6、按照上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，有過量的堿金屬單烷基碳酸鹽存在。
7、按照上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，式Ⅲ的乙酰胺以過量存在。
8、按照上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，反應(yīng)過程中生成的醇用共沸蒸餾法除去。
9、按照上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度的范圍為10℃～150℃。
全文摘要
在堿金屬叔醇化物存在下，通過二苯酮與乙酰胺反應(yīng)制得3，3-二苯基丙烯酰胺，該方法的特征在于，其中有另外的堿金屬單烷基碳酸鹽存在。
文檔編號(hào)C07C50/38GK1038089SQ89102090
公開日1989年12月20日 申請(qǐng)日期1989年4月8日 優(yōu)先權(quán)日1988年4月11日
發(fā)明者朱根·科特茲, 根特·科魯梅爾 申請(qǐng)人:國(guó)際殼牌研究有限公司