專利名稱：頭孢菌素衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的頭孢菌素衍生物及其制備方法，特別是涉及迄今在頭孢菌素的描述中還未報導過的在頭孢烯環(huán)的3′-位上被5-硫代-1，3-噻唑環(huán)所取代的頭孢烯衍生物，該衍生物對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌具有極好的抗菌活性，因而非常適用作治療微生物感染的藥物。此外，本發(fā)明涉及該頭孢菌素衍生物的制備方法，含有它們的藥物制劑及其制備方法和抗細菌感染的應(yīng)用。
因此，本發(fā)明涉及通式Ⅰ所示的頭孢菌素衍生物
及其生理上可耐受的鹽和酸加成鹽，其中R1表示氫，取代或未取代的C1-C6-烷基，取代或未取代的C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-環(huán)烷基，C4-C7-環(huán)烯基，
基，其中m或n各為0或1，R3和R4可相同或不同，表示氫，芳基，C1-C4-烷基或與其相連的碳原子一起形成亞甲基或C3-C7-環(huán)亞烷基;R5表示-CO2R6基，其中R6表示氫，C1-C4-烷基或當量堿金屬，堿土金屬，銨或有機胺堿;
R2表示5-硫代-1，3-噻唑基(式Ⅱ)
其中R7為氫，羧基，C1-C4-烷氧羰基或氨基甲?；?，其中氨基也可根據(jù)需要被C1-C4-烷基單取代或雙取代，或者氮原子上的兩個烷基可以閉合形成二亞甲基至五亞甲基環(huán)，和R3表示氫，生理上可耐受的陽離子或易于解離的酯基并且其中R1O基處于順位。
本發(fā)明較好的是涉及其中R1，R7和R3具有下列意義的化合物。
R1＝氫C1-C4烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，特別是甲基和乙基，優(yōu)選甲基，單取代或多取代特別是單取代至三取代的C1-C4-烷基，取代基例如為鹵素，如氯或氟，特別是氟;C1-C6-，較好的是C1-C4-烷硫基，如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，特別是甲硫基和乙硫基;C1-C6-，較好的是C1-C4-烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基和丁氧基，特別是甲氧基和乙氧基;芳基，特別是苯基或雜芳基，如吡啶基，呋喃基;C2-C6-，特別是C2-C4-鏈烯基，如乙烯基或烯丙基，特別是烯丙基，其也可被鹵素，如氯和溴，特別是氯單取代或多取代，特別是單取代，C2-C3-炔基，例如乙炔基或炔丙基，特別是炔丙基。
C3-C7-，特別是C3-C5-環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)戊基，特別是環(huán)丁基和環(huán)戊基，C4-C7-，特別是C5-C6-環(huán)烯基，例如環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基，特別是環(huán)戊烯基，或
其中m和n各為0或1，較好的是m或n為0，R3和R4可相同或不同，其為氫，芳基，特別是苯基;C1-C4-烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，特別是甲基，或其中R3和R4與其相連的碳原子一起形成亞甲基或C3-C7-，較好的是C3-C5-環(huán)亞烷基，例如環(huán)亞丙基，環(huán)亞丁基或環(huán)亞戊基，特別是環(huán)亞丙基。
R5表示-COOR6基，其中R6可以是氫，C1-C4-烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基和叔丁基，特別是叔丁基，或當量堿金屬(較好的是鈉和鉀)，堿土金屬(例如鈣和鎂，特別是鈣)，或銨或有機胺堿(例如二異丙胺，二環(huán)己胺和三乙胺，特別是三乙胺)。
最優(yōu)選的R1為氫或C1-C4-烷基，特別是甲基和羧甲基。
R7最好具有下列定義氫，羧基，C1-C4-烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，仲丁氧羰基或叔丁氧羰基，氨基甲?；诘由媳籆1-C4烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基或丁基，較好的是甲基單取代或雙取代的氨基甲?；蛘咂渲械由系膬蓚€烷基閉合形成二至五亞甲基環(huán)，較好的是四-或五亞甲基環(huán)，特別是四亞甲基環(huán)的氨基甲酰基。
最優(yōu)選的是R7為氫，羧基，C1-C4-烷氧羰基，特別是甲氧羰基，氨基甲?；瓦量┎Ⅳ驶琑3較好的是代表氫，生理上可耐受的陽離子或如下所述的易于解離的酯基之一。特別優(yōu)選的基團有低級烷酰氧基烷基酯，例如，2，2-二甲基丙酰氧基甲酯?？赡艿纳砩峡赡褪艿年栯x子為堿金屬陽離子，較好的是鈉或鉀;堿土金屬陽離子，較好的是鎂和鈣;銨和有機胺堿，例如二異丙胺，二環(huán)己胺和三乙胺，特別是三乙胺。
此外，本發(fā)明涉及制備通式Ⅰ的化合物及其生理上可耐受鹽和酸加成鹽的方法，該方法包括a)使通式Ⅲ的化合物或其鹽
(其中R1和R3具有上述意義，R8代表氨基或被保護的氨基，R9代表可與5-硫代-1，3-噻唑或在4位被取代的5-硫代-1，3-噻唑交換的基團，其相當于式(Ⅰ)中的R2)與5-巰基-1，3-噻唑或其4位取代的衍生物之一反應(yīng)，將可能存在的保護基解離下來，必要的話，將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為生理上可耐受的鹽或酸加成鹽，或b)使通式Ⅳ的7-氨基-頭孢烯化合物或其鹽或酸加成鹽
(其中R2和R3具有上述意義并且其中的氨基也可以反應(yīng)性衍生物的形式存在)與通式Ⅴ的噻唑-4-基-2-順位-肟乙酸反應(yīng)
(其中R8具有上述意義，R10具有R1的意義，當式(Ⅰ)中的R1為氫時，R10表示保護基)，或與該化合物的活化衍生物反應(yīng)，將可能存在的保護基裂解下來，必要的話，將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為生理上可耐受的鹽或酸加成鹽。
如果R3代表易于解離的酯基，則R3可具有在青霉素和頭孢菌素化學中常見的基團的意義，例如，低級烷基酯，如甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯，丁酯，異丁酯，叔丁酯，戊酯，叔戊酯和己酯;低級烯基酯，例如乙烯酯或烯丙酯;低級炔酯，例如炔丙酯;低級烷氧烷基酯，例如甲氧甲酯，乙氧甲酯，異丙氧甲酯，1-甲氧乙酯或1-乙氧乙酯;低級烷硫基烷基酯，例如，甲硫基甲酯，乙硫基甲酯，乙硫基乙酯或異丙硫基甲酯;被氨基或羧基取代的低級烷基酯，例如2-氨基-2-羧基乙酯或3-氨基-2-羧基丙酯;被保護氨基或保護羧基取代的低級烷基酯;低級烷氧羰基氨基和單，雙或三苯基烷氧羰基取代的低級烷基酯，例如，2-叔丁氧羰基氨基-2-二苯甲氧羰基乙酯或3-叔丁氧羰基氨基-3-二苯甲氧羰基丙酯;低級單，雙或三鹵代烷基酯，例如，2-碘乙酯或2，2，2-三氯乙酯;低級烷酰氧烷基酯，例如，乙酰氧甲酯，丙酰氧甲酯，丁酰氧甲酯，異丁酰氧甲酯，戊酰氧甲酯，新戊酰氧甲酯，己酰氧甲酯，2-乙酰氧甲酯，2-丙酰氧乙酯，丁酰氧乙酯，異丁酰氧乙酯，戊酰氧乙酯，新戊酰氧乙酯或乙酰氧乙酯，低級烷氧羰基烷氧基酯，例如，甲氧羰基乙氧基酯，乙氧羰基乙氧基酯，丙氧羰基乙氧基酯或異丙氧羰基乙氧基酯;環(huán)烷氧羰基乙氧基酯。例如，環(huán)戊氧羰基乙氧基酯或環(huán)己氧羰基乙氧基酯;低級烷磺酰酯，例如，甲磺酰甲酯或2-甲磺酰乙酯;可帶有一或多個取代基的低級單，雙或三苯基烷基酯，例如，芐基，4-硝基芐基，苯乙基，二苯甲基，三苯甲基，雙(甲氧苯基)甲基，3，4-二甲氧芐基或4-羥基-3，5-二叔丁基芐基酯;可帶有一或多個取代基的芳基酯，例如，苯基，甲苯基，叔丁基苯基，二甲苯基， 基，枯烯基或水楊基酯;或雜環(huán)酯，例如2-苯并〔C〕呋喃酮基酯。
在R3的定義中出現(xiàn)的“低級”一詞對飽和基團來說表示C1-C6，較好的是C1-C4碳原子，對不飽和基團來說表示C2-C6，較好的是C2-C4碳原子。
若欲通過通式(Ⅲ)的化合物中的R9與5-巰基-1，3-噻唑或其所示衍生物之一進行親核交換來制備通式(Ⅰ)的化合物，則可能的R9最好為低級脂族羧酸的酰氧基，最好是具有1-4個碳原子，例如乙酰氧基或丙酰氧基，特別是乙酰氧基，其可被取代，例如氯乙酰氧基或乙酰基乙酰氧基。R9也可能為其它基團，例如，鹵素，特別是氯，溴或碘，或氨基甲酰氧基。
通式(Ⅲ)的起始化合物(其中R代表乙酰氧基)或其鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)宜用于親核交換反應(yīng)。當使用通式(Ⅳ)的化合物時，這些化合物同樣可按本身已知的方法，通過親核交換而獲得，例如得自7-氨基頭孢菌酸或氨基被保護的7-氨基頭孢菌酸。親核交換反應(yīng)在某種溶劑，較好的是水或水和易與水混溶的有機溶劑的混合物中進行，例如有機溶劑為丙酮，二噁烷，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲亞砜或乙醇。反應(yīng)溫度一般為約10-100℃范圍內(nèi)，優(yōu)選20-80℃，堿的加入量大約在等摩爾量和高達15倍過量之間。在中性附近，較好的是在約5-8pH范圍內(nèi)，例如以5-巰基-1，3-噻唑或其衍生物之一的鈉鹽形式，有利于反應(yīng)的進行。
如果R8作為被保護的氨基存在，則在肽化學中已知的保護基適用作氨基保護基，例如叔丁基，叔戊基，芐基，對甲氧芐基，三苯甲基或二苯甲基，優(yōu)選三苯甲基;三甲基甲硅烷基;取代或未取代的脂族酰基，例如甲?；纫阴；逡阴；?，三氯乙酰基和三氟乙?；?，優(yōu)選甲?；?或取代或未取代的烷氧羰基，例如三氯乙氧羰基，芐氧羰基或叔丁氧羰基，優(yōu)選叔丁氧羰基和芐氧羰基或二甲基氨基亞甲基。
如果通式Ⅰ中的R1為氫，則通式(Ⅴ)中的R10代表從肽和頭孢菌素化學已知的易于解離的基團，優(yōu)選二苯甲基，三苯甲基，四氫吡喃基或1-甲氧-1-甲乙基，對于R10來說，三苯甲基和1-甲氧-1-甲乙基是特別優(yōu)選的。
在交換反應(yīng)完成后可按本身已知的方法使保護基解離，例如可用酸，例如乙酸，三氟乙酸或甲酸解離三苯甲基和1-甲氧-1-甲乙基，或可通過氫化裂解解離芐氧羰基。
通式(Ⅰ)的反應(yīng)產(chǎn)物可按常用方法從反應(yīng)混合物中分離出來，例如通過在水相中進行冰凍干燥，層析或在pH3-4條件下沉淀。
例如使用鹽酸，氫溴酸或馬來酸，通式(Ⅳ)的化合物或其酸加成鹽與通式(Ⅴ)的羧酸或與該羧酸的反應(yīng)性衍生物進行?；?。在某些情形下，最好在反應(yīng)之前將通式(Ⅴ)化合物中的2-氨基和肟基保護起來。上述R8和R9的保護基適用作氨基保護基。?；罂砂幢旧硪阎姆椒▽⒈Ｗo基解離下來，例如可用羧酸，例如甲酸或三氟乙酸將三苯甲基或1-甲氧基-1-甲乙基解離下來，或用硫脲將氯乙?；怆x下來，如果通式Ⅴ的羧酸及其氨基和肟基被保護的衍生物本身用作?；瘎?，則反應(yīng)便可在縮合劑，例如碳化二亞胺(如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺)的存在下進行。
可按特別有利的方法，通過用某些羧酰胺和德國專利2，804，040所述的光氣，五氯化磷，甲苯磺酰氯，硫酰氯或草酰氯處理通式(Ⅴ)的羧酸而使之活化。
適用的通式(Ⅴ)所示羧酸的活化衍生物也最好為鹵化物，較好的是氯化物，其可按本身已知的方法，通過用鹵化劑，例如五氯化磷，光氣或硫酰氯處理而獲得，反應(yīng)條件是溫和的，可從頭孢菌素化學的文獻中得知。
適用的通式(Ⅴ)所示羧酸的活化衍生物還有酐或混合酐，疊氮化物和活化酯，較好的是用對硝基苯酚，2，4-二硝基苯酚，甲基氰基醇，N-羥基琥珀酰亞胺和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺活化的酯，特別是用1-羥基苯并三唑和6-氯-1-羥基苯并三唑活化的酯。特別適用的混合酐是低級鏈烷酸(例如乙酸)的混合酐，特別優(yōu)選的是取代乙酸(例如三氯乙酸，三甲基乙酸或氰基乙酸的混合酐，然而，特別適用的是磺酸，例如苯磺酸，甲苯磺酸或乙基苯磺酸的混合酐，或碳酸半酯，其可通過式(Ⅴ)的羧酸(其中氨基被保護起來)與氯甲酸芐酯，氯甲酸對硝基芐酯，氯甲酸異丁酯，氯甲酸乙酯或氯甲酸烯丙酯反應(yīng)而得到，該活化衍生物既可以分離的物質(zhì)進行反應(yīng)也可就地進行反應(yīng)。
一般說來，通式(Ⅳ)的頭孢烯衍生物的反應(yīng)可在惰性溶劑存在下，用通式(Ⅴ)的羧酸或該羧酸的活化衍生物進行。特別適用的溶劑是氯化烴，例如較好的是二氯甲烷和氯仿;醚，例如乙醚，較好的是四氫呋喃和二噁烷;酮，例如較好的是丙酮和丁酮，酰胺，例如較好的是二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，或吡啶。然而，也可使用上述溶劑的混合物。通式(Ⅳ)的頭孢烯化合物與就地生成的通式(Ⅴ)的羧酸的活化衍生物反應(yīng)時通常使用混合溶劑。
式(Ⅳ)的頭孢烯衍生物與式(Ⅴ)的羧酸或其活化衍生物的反應(yīng)可在大約-80～+80℃，較好的是-30-+50℃，特別是-20℃～室溫下進行。
反應(yīng)時間的長短取決于反應(yīng)物，溫度和溶劑或溶劑混合物，其通常為約1/4至約72小時。
與?；u的反應(yīng)可根據(jù)需要在酸結(jié)合劑存在下進行以結(jié)合所釋放的鹵化氫。特別適用的酸結(jié)合劑為叔胺，例如三乙胺或二甲基苯胺;無機堿，例如硫酸鉀或碳酸鈉;或氧化烯，例如氧化丙烯。必要時有催化劑，例如二甲基氨基吡啶存在可利于反應(yīng)的進行。
如果氨基存在于反應(yīng)性衍生物形式的通式(Ⅳ)的化合物中，則它可以是從酰胺化的文獻中得知的類型之一。例如，在通式(Ⅳ)的化合物與甲硅烷基化合物(例如三乙基氯甲硅烷或雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)的反應(yīng)中所形成的甲硅烷基衍生物是適用的。如果用這種類型氨基被活化的化合物進行反應(yīng)，則在惰性溶劑，例如二氯甲烷，四氫呋喃或二甲基甲酰胺中進行反應(yīng)是方便的。
通式(Ⅰ)化合物的生理上可耐受的酸加成鹽例如包括那些與鹽酸，氫溴酸，硝酸，磷酸，硫酸或有機酸如甲磺酸，對甲苯磺酸，對乙基苯碘酸或馬來酸形成的鹽。
生理上可耐受的鹽和酸加成鹽可按本身已知的方法，通過在適當?shù)娜軇┲?，如在?醇溶液中使通式(Ⅰ)的化合物與酸或堿結(jié)合而獲得。
本發(fā)明還涉及通式(Ⅵ)所示的中間體
其中R7具有在式Ⅱ中所述的意義，R11代表氫，鈉或鉀。
通式(Ⅵ)所示的5-硫代噻唑
(其中R7具有上述意義，但不是氫，R11可為氫，鈉或鉀)可通過通式(Ⅶ)的化合物
(其中R7具有上述意義，但不是氫，R12可為氫或C1-C4-烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基或丁基，較好的是甲基和乙基，但最好是乙基)與堿在升高的溫度下反應(yīng)并通過用有機溶劑沉淀或通過酸化游離巰基化合物(R11＝H)分離相應(yīng)的硫醇鹽而獲得。
式(Ⅵ)的產(chǎn)物可在分離之后按本身已知的方法與7-ACS反應(yīng)，也可不經(jīng)進一步純化而直接得到通式(Ⅲ)的化合物。
反應(yīng)宜在有機溶劑，較好的是在甲醇，乙醇或水與一種醇的混合物中進行。當用醇作為溶劑時，相應(yīng)的醇鈉或醇鉀在同樣溶劑中的溶液便于用作堿。反應(yīng)溫度一般在30-100℃，較好的是60-80℃。堿的加入量大約在等量和高達3倍過量之間。例如硫醇鹽也可通過將氫氧化鈉溶液加到水-醇溶液中而獲得。
通式(Ⅵ)的化合物(其中R7為氫)可由通式(Ⅷ)的化合物
(其中R12具有上述意義)，經(jīng)用有機酸，例如三氟乙酸或甲酸處理和按常規(guī)方法，例如通過加熱使生成的通式(Ⅸ)的酸脫羧化，
然后按上述條件與堿反應(yīng)，得到所需的通式(Ⅹ)的雜環(huán)
(其中R11具有上述意義)來制備。
通式(Ⅶ)的化合物可按與Liebigs AnnalenP.2122-2125(1986)中所述的類似的方法來制備。通式(Ⅶ)的化合物的實例在EP0，194，572中有述。
按照本發(fā)明得到的通式(Ⅰ)的化合物及其生理上可耐受的鹽和酸加成鹽對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌均具有顯著的抗菌活性。
通式Ⅰ的化合物對青霉素酶形成菌和頭孢霉素酶形成菌也具有出人意料高的活性。因為它們還具有良好的毒性學和藥理學特性，因此形成了有用的化學療法。
本發(fā)明還涉及治療細菌感染的藥物制劑，其包含本發(fā)明的一種或多種化合物。
通式(Ⅰ)的化合物及其生理上可耐受的鹽和酸加成鹽可口服，肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥，以一種或多種通式Ⅰ的化合物作為活性化合物的藥物制劑可如下制備將式(Ⅰ)的化合物與一種或多種藥理上可耐受的賦形劑或稀釋劑，例如填料，乳化劑，潤滑劑，香味增強劑，著色劑或緩沖物質(zhì)混合，制成適宜的草藥形式的制劑，例如片劑，包衣片劑，膠囊劑或適于腸胃外給藥的懸浮液或溶液。
可提到的賦形劑或稀釋劑的例子有黃蓍膠，乳糖，滑石，瓊脂，聚二醇，乙醇和水。緩沖物質(zhì)的例子有有機化合物，如N，N′-二芐基亞乙基二胺，二乙醇胺，亞乙基二胺，N-甲基葡糖胺，N-芐基苯乙胺，二乙胺，三(羥甲基)氨基乙烷或無機化合物，如磷酸鹽緩沖劑，碳酸氫鈉或碳酸鈉。對于腸胃外給藥來說，加或不加緩沖物質(zhì)的水懸液或水溶液是較好的。也可不加賦形劑或稀釋劑而以適當形式的活性化合物本身，例如將活性化合物裝入膠囊給藥。
對于體重約為80kg的成人，通式Ⅰ化合物或其生理上可耐受的鹽或酸加成鹽的適宜劑量為約0.4-10g/天，較好的是0.5-4g/天。
可單劑量或通常多劑量給藥，單劑量可含有約50-1000mg，較好的是約100-500mg量的活性化合物。
下面所列舉的可按本發(fā)明制備的順位化合物的實施方案可用于進一步說明本發(fā)明，但它們并不能限制本發(fā)明的范圍。
制備起始物制備實例15-〔(2-(甲氧羰基)乙硫基)噻唑〕-4-羧酸甲酯在-40℃下，將7.9g(80mmol)異氰基乙酸甲酯于60ml無水四氫呋喃中的溶液滴加到10g(88mmol)叔丁醇鉀于80ml無水四氫呋喃的懸浮液中。然后將混合物冷卻至-60℃并滴加4.8ml(80mmol)二硫化碳的60ml無水四氫呋喃溶液，保持溫度在-50℃以下。加完后，緩慢升溫至10℃，加入13.4g(80mmol)3-溴丙酸甲酯，于室溫下攪拌混合物2小時。除去溶劑后，將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷，用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1+1)重結(jié)晶后，得到13.8g(66%)標題化合物。
熔點74-75℃
1H-NMR(60MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝2.8-3.3(4H，m，2xCH2)，3.6 and 3.8(6H，s，2xOCH3)，9.1(1H，s，CH).
按類似于制備實例1的方法，制備下列化合物實例25-〔(2-(甲氧羰基)乙硫基〕噻唑-4-羧酰胺產(chǎn)率46%熔點151-152℃(二噁烷)1H-NMR(60MHz，DMSO)δ(ppm)＝2.5-3.15(4H，m，2xCH2)，3.66(3H，s，OCH3)，7.2-7.6(2H，bs，NH2)，8.6(1H，s，CH)實例35-〔(2-(甲氧羰基)乙硫基〕噻唑-4-羧酸叔丁酯產(chǎn)率66%熔點62-63℃(Et2O)1H-NMR(60MHz，DMSO)δ(ppm)＝1.6(9H，s，叔丁基)，2.5-3.2(4H，m，2xCH2)，3.66(3H，s，OCH3)，8.6(1H，s，CH).
實例4N-吡咯烷基-5-〔(2-(甲氧羰基)乙硫基〕-噻唑-4-羧酰胺產(chǎn)率61%熔點78-80℃。
1H-NMR(60MHz，DMSO)δ(ppm)＝1.7-2.1(8H，m，吡咯烷基-CH2)，2.6-3.3(4H，m，2xCH2)，3.65(3H，s，OCH3)，8.6(1H，s，CH).
制備實例55-巰基噻唑-4-羧酸甲酯將10.6g(40mmol)得自制備實例1的標題化合物溶于150ml甲醇，加入1.6g(40mmol)氫氧化鈉并回流加熱該混合物1小時。濃縮后，將殘余物溶于乙酸乙酯，用2N鹽酸將pH值調(diào)到2。干燥并濃縮有機相。用乙酸乙酯/環(huán)己烷使如此得到的粗產(chǎn)物重結(jié)晶，得到5g(71%)標題化合物。
熔點100℃。
1H-NMR(60MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝3.65(3H，s，OCH3)，9.05(1H，s，噻唑-H).
制備實例65-巰基噻唑-4-羧酸將2.6g(15mmol)得自制備實例5的標題化合物溶于水/甲醇的1∶1混合物中。加入1.2g(30mmol)氫氧化鈉并將混合物80℃下保持3小時。然后蒸除甲醇，殘余物用2N鹽酸酸化并用二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)并除去溶劑后，用丙酮使所得粗產(chǎn)物重結(jié)晶，得到1.4g(58%)所需標題化合物。
熔點156-157℃。
制備實例75-巰基噻唑-4-羧酰胺鈉鹽將8.9g(36mmol)得自制備實例2的標題化合物懸浮于150ml甲醇中并加到0.83g(36mmol)鈉于75ml甲醇的溶液中，回流加熱該混合物1小時，然后濃縮，殘余物溶于少量甲醇，將該溶液滴加到0.5l二異丙醚，抽濾出產(chǎn)物并干燥(Cacl2)，得到4.8g(73%)所需標題化合物，該化合物不需另外的純化即可被進一步加工。
制備實例8N-吡咯并-5-巰基噻唑-4-羧酰胺鈉鹽將15g(50mmol)得自制備實例4的標題化合物溶于甲醇鈉溶液，甲醇鈉溶液是由1.3g(55mmol)鈉和200ml甲醇制成，回流加熱混合物40分鐘，然后濃縮，粗產(chǎn)物不需另外的純化即可被進一步加工。
制備實例95-巰基噻唑鈉鹽步驟15-〔2-甲氧羰基)乙硫基〕噻唑-4-羧酸將7.8g(26mmol)得自制備實例3的標題化合物在100ml三氟乙酸中攪拌30分鐘。然后濃縮該混合物，將殘余物溶于二氯甲烷并于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上再次濃縮，將乙酸乙酯加到所得的結(jié)晶稠液中。稍加攪拌后，抽濾出結(jié)晶，用乙醚/石油醚(1∶1)的混合物洗滌。得到6.2g(97%)所需標題化合物。
熔點112-114℃。
1H-NMR(60MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝2.5-3.2(4H，m，2xCH2)，3.66(3H，s，OCH3)，9.0(1H，s，CH).
步驟25-〔2-(甲氧羰基)乙硫基〕噻唑?qū)?.1g(25mmol)步驟1的標題化合物在不加溶劑情況下加熱至180℃，直到逐漸產(chǎn)生的氣體冒完為止。冷卻后，將固化的殘余物溶于少量乙酸乙酯并進行層析(SiO2;丙酮/環(huán)己烷＝1+1)。然后用球管蒸餾(溫度180℃，0.1mmHg)，得到2.8g(56%)所需標題化合物。
1H-NMR(60MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝2.5-3.2(4H，m，2xCH3)，3.66(3H，s，OCH3)，7.9和9.25(2H，s，噻唑-H).
步驟35-巰基噻唑鈉鹽將9g(45mmol)5-〔2-(甲氧羰基)乙硫基〕-噻唑(步驟2)溶于90ml甲醇并滴加到1g(45mmol)鈉于180ml甲醇的溶液中，然后保持回流1.5小時。濃縮后，將殘余物溶于少量甲醇，將該溶液滴加到11二乙醚中，抽濾出沉淀物并干燥，得到5.3g(84%)所需標題化合物，其不需另外的純化即可被進一步加工。
1H-NMR(60MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝7.3和8.5(2H，s，噻唑-H).
制備實例107-氨基-3-〔(4-甲氧羰基-5-噻唑基)甲硫基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸將1.7g(2當量)碳酸氫鈉加到2.7g(10mmol)7-ACS于20ml水的懸浮液中，溶解后加入1.7g(10mmol)5-巰基噻唑-4-羧酸甲酯(制備實例5)。然后將溶液在65℃保持5小時并在冷卻后用乙酸乙酯萃取兩次。然后將水相酸化至pH3，抽濾出沉淀的產(chǎn)物并干燥，得到2.6g(68%)所需標題化合物。
熔點290℃(分解)1H-NMR(60MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝3.6(2H，d，S-CH2)，3.66(3H，s，OCH3)，4.2(2H，d，-CH2SHet)，4.6-5.1(2H，m，H-6和H-7).
按與制備實例10類似的方法制備下列化合物制備實例117-氨基-3-〔(4-氨基甲酰-5-噻唑基)甲硫基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸熔點202℃(分解)IR(KBr)3500-2500，1785，1650，1400，1050cm-1.
1H-NMR(60MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝3.6(2H，d，S-CH2)，4.15(2H，d，-CH2)，4.15(2H，d，-CH2S-Het)，4.6-5.1(2H，m，H-6和H-7)，7.5(2H，寬s，CONH2)，9.0(1H，s，CH).
制備實例127-氨基-3-〔(5-噻唑基)甲硫基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸熔點229℃(分解)IR(KBr)3500-2450，1800，1620，1535，1410，1345，800cm-1.
1H-NMR(60MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝3.6(2H，d，S-CH2)，4.2(2H，d，-CH2S-Het)，4.6-5.1(2H，m，H-6和H-7)，7.95(1H，s，H-4噻唑)，9.2(1H，s，H-2噻唑).
制備實例137-氨基-3-〔(4-吡咯并羰基-5-噻唑基)甲硫基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸IR(KBr)1805，1630，1345，1045，795cm-1.
1H-NMR(60MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝1.66-2.0(8H，m，吡咯并羰基)，3.6(2H，d，S-CH2)，4.1(2H，d，CH2S-Het)，4.6-5.0(2H，m，H-6和H-7)，9.2(1H，s，噻唑H).
制備實例147-氨基-3-〔(4-羥基羰基-5-噻唑基)甲硫基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸IR(KBr)3500，2500，1790，1700 1390cm-1熔點220℃(分解)操作實例17-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔4-甲氧羰基-1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭孢-3-烯-4-羧酸將3.7g(24mmol)N-羥基苯并三唑(HOBT)和4.95g(24mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺相繼加到4.4g(22mmol)2-氨基噻唑-4-基-2-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸于200mlDMF的溶液中，于室溫下攪拌混合物4小時，抽濾出生成的二環(huán)己基脲并加入7.75g(20mmol)7-氨基-3-〔(4-甲氧羰基-1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭孢-3-烯-4-羧酸(制備實例10)，于室溫下攪拌該混合物10小時。真空除去沉淀物(0.1mmHg)。殘余物溶于100ml水，用乙酸乙酯層覆蓋，通過加入碳酸氫鈉使其成溶液。然后分相，用2N鹽酸將水溶液的pH值調(diào)到3。攪拌15分鐘后，抽濾出產(chǎn)物，真空干燥(五氧化二磷)，得到8.6g(75%)所需標題化合物。
熔點170℃(分解)IR(KBr)1780，1530，1265，1045cm-11H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝3.57 and 3.75(2H，AB，J＝18Hz，SCH2)，3.83和3.85(6H，2xs，CO2CH3和＝N-OCH3)，4.15和4.32(2H，AB，J＝12Hz，3′-CH2)，5.15(1H，d，J＝6Hz，6-H)，5.78(1H，dd，J＝6Hz，7-H)，6.73(1H，s，噻唑-H)，7.2(2H，s，NH2)，9.05(1H，s，-S-CH＝N)，9.62(1H，d，NH).
操作實例27-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(4-氨基甲酰-1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭孢-3-烯-4-羧酸其制備方法與操作實例1類似。
熔點191℃(分解)IR(KBr)1775，1660，1045cm-1.
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝3.54和3.74(2H，AB，J＝18Hz，SCH2)，3.82(3H，s，OCH3)，4.17和4.3(2H，AB，J＝12Hz，3′-CH2)，5.15(1H，d，J＝6.5Hz，6-H)，5.77(1H，dd，J＝6.5Hz，7-H)，6.75(1H，s，噻唑-H)，7.2(2H，s，NH2(噻唑))，9.05(1H，s，S-CH＝N-)，9.62(1H，d，NH).
操作實例37-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭孢-3-烯-4-羧酸其制備方法與操作實例1類似。
IR(KBr)1780，1660，1045cm-1.
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝3.5和3.72(2H，AB，J＝18Hz，SCH2)，3.83(3H，s，OCH3)，4.14和4.32(2H，AB，J＝12Hz，3′-CH2)，5.15(1H，d，J＝6Hz，6-H)，5.77(1H，dd，J＝6Hz，7-H)，6.75(1H，x，噻唑H)，7.2(2H，s，NH2)，8.05(1H，s，2-H of Het.)，9.21(1H，s，4-H of Het.)，9.6(1H，d，NH).
操作實例47-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羥基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(4-甲氧羰基-1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭頭-3-烯-4-羧酸步驟17-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲基-肟基-乙酰氨基〕-3-〔4-甲氧羰基-1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭孢-3-烯-4-羧酸將0.28mg三乙胺滴加到1.0g(1.5mmol)2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲基肟基-乙酸于20ml無水二氯甲烷的溶液中，將混合物冷卻至-20℃，然后加入0.31g五氯化磷(1.5mmol)。在該溫度下保持15分鐘后，真空除去溶劑，然后用二氯甲烷/丙酮(1+1)蒸餾。將殘余物溶于14ml丙酮，于0℃將該溶液滴加到0.58g(1.5mmol)7-氨基-3-〔(4-甲氧羰基-1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭孢-3-烯-4-羧酸(制備實例10)于14ml丙酮和20ml水的溶液中，其中已預先加入165mg碳酸氫鈉和0.56ml三乙胺。于0℃下保持30分鐘并于室溫下攪拌1小時后，用2N鹽酸將混合物的pH值調(diào)到3并用乙酸乙酯萃取三次，每次用100ml。干燥(MgSO4)并真空濃縮有機相。層析(SiO2;氯仿，環(huán)己烷，乙醇，冰醋酸＝5+3+1+0.5)后，得到250mg所需標題化合物，其在下一步被進一步加工。
步驟27-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羥基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(4-甲氧羰基-1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭孢-3-烯-4-羧酸將步驟1中所得的250mg化合物溶于20ml80%強度的甲酸中并于室溫下攪拌90分鐘。然后抽濾掉生成的三苯基甲醇并真空濃縮濾液。將殘余物溶于甲苯(分多次進行)并真空除去溶劑，然后用20ml稀碳酸氫鈉溶液溶解殘余物，用2N鹽酸將溶液酸化至pH3，抽濾出沉淀物并真空干燥(五氧化二磷)，得到80mg所需標題化合物。
熔點112℃(分解)IR(KBr)1770，1535，1260，1045cm-1.
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝3.5和3.73(2H，AB，J＝18Hz，SCH2)，3.65(3H，s，OCH3)，4.0和4.28(2H，AB，J＝12Hz，3′-CH2)，5.13(1H，d，J＝6Hz，6-H)，5.76(1H，dd，J＝6Hz，7-H)，6.68(1H，s，氨基噻唑H)，7.15(2H，bs，NH2)，7.6(2H，s，酰胺 NH2)，9.45(1H，d，J＝18Hz，NHCO)，11.3(1H，bs，肟-H).
操作實例57-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羥基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(4-氨基甲酰-1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭孢-3-烯-4-羧酸步驟17-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲基-肟基-乙酰氨基〕-3-〔(4-氨基甲酰-1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭孢-3-烯-4-羧酸將0.37ml(1當量)三乙胺滴加到1.88g(2.8mmol)2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-三苯甲基-肟基-乙酸于20ml無水二氯甲烷的溶液中，將該混合物冷卻至20℃，然后加入0.56g(2.8mmol)五氯化磷。在該溫度下保持15分鐘后，真空除去溶液，然后用二氯甲烷/丙酮(1+1)蒸餾。將殘余物溶于14ml丙酮，于0℃下將該溶液滴加到0.75g(2mmol)7-氨基-3-〔(4-氨基甲酰-1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭孢-3-烯-4-羧酸(制備實例11)于14ml丙酮和20ml水的溶液中，其中已預先加入220mg碳酸氫鈉和0.74ml三乙胺。于0℃保持30分鐘，然后于室溫攪拌1小時后，用2N鹽酸將混合物調(diào)至pH3并用乙酸乙酯萃取三次，每次用75ml。干燥(MgSO4)并真空濃縮有機相。層析(SiO2;氯仿，環(huán)己烷，乙醇，冰醋酸＝5+3+1+0.5)后，得到0.9g所需標題化合物，其在下一步被進一步加工。
步驟27-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羥基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(4-氨基甲酰-1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭孢-3-烯-4-羧酸將900mg(0.87mmol)步驟1中所得到的化合物溶于25ml80%強度的甲酸并于室溫下攪拌混合物90分鐘，然后抽濾掉生成的三苯基甲醇并真空濃縮濾液。然后用20ml稀碳酸氫鈉溶液溶解殘余物，過濾該溶液后，用2N鹽酸酸化至pH3。然后抽濾出沉淀并真空干燥(五氧化二磷)，得到280mg(59%)所需標題化合物。
熔點118℃(分解)IR1780，1540，1265，1045cm-11H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝3.5和3.72(2H，AB，J＝18Hz，SCH2)，4.0和4.28(2H，AB，J＝12Hz，3′CH2)，5.13(1H，d，J＝6Hz，6-H)，5.76(1H，dd，J＝6Hz，7-H)，6.66(1H，s，氨基噻唑 H)，7.15(2H，bs，NH2)，7.6(2H，s，酰胺-NH2)，9.45(1H，d，J＝8Hz，NHCO)，11.3(1H，bs，肟-H).
操作實例67-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羧基甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(4-吡咯并羰基-1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭孢-3-烯-4-羧酸三氟乙酸酯步驟17-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羧基-叔丁基-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(4-吡咯并羰基-1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭孢-3-烯-4-羧酸將300mg(2mmol)N-羥基苯并三唑和450mg(2.2mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺加到600mg(2mmol)2-氨基噻唑-4-基-2-(Z)-羧基-叔丁基-甲氧基亞氨基乙酸于30ml二甲基甲酰胺的溶液中，然后攪拌該混合物30分鐘。然后加入825mg(2mmol)7-氨基-3-〔(4-吡咯并羰基-1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭孢-3-烯-4-羧酸(制備實例13)并于室溫下攪拌該混合物8小時。然后抽濾出生成的二環(huán)己基脲并真空除去溶劑(0.1mmHg)，用0.1N碳酸氫鈉溶解殘余物并用乙酸乙酯萃取溶液。然后分相并用2N鹽酸將水溶液調(diào)至pH3，抽濾出產(chǎn)物;其不需另外的純化即在下一步被進一步加工。
熔點180℃(分解)步驟27-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羧基甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(4-吡咯并羰基-1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭孢-3-烯-4-羧酸三氟乙酸酯將400mg(0.56mmol)步驟1的標題化合物溶于10ml三氟乙酸，然后攪拌30分鐘。除去溶劑后，殘余物與二乙醚一起徹底攪拌，得到363mg所需標題化合物。
熔點170℃(分解)IR(KBr)1780，1670，1630，1190，1045cm-1.
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝1.83(8H，bs，吡咯并羰基)，3.5和3.75(2H，AB，J＝18Hz，SCH2)，3.95 and 4.2(2H，AB，J＝12Hz，3′-CH2)，4.62(2H，s，CH2CO2H)，5.16(1H，d，J＝6.5Hz，6-H)，5.77(1H，dd，J＝6.5xH2，6.75(1H，s，氨基噻唑 H)，9.12(1H，s，噻唑-H of 3′-Het).
操作實例77-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(4-甲氧羰基-1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭孢-3-烯-4-羧酸2，2-二甲基丙酸氧基甲酯在0℃下將0.6g(2.8mmol)2，2-二甲基丙酸碘代甲酯滴加到1.22g(2mmol)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(4-甲氧羰基-1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鉀鹽于15ml無水DMF的溶液中，然后在該溫度下攪拌該混合物2.5小時。將其傾入100ml2%強度的碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯(每次100ml)萃取三次。合并有機溶液后，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到0.7g上述產(chǎn)物，用二乙醚研制，抽濾出固體產(chǎn)物并用五氧化二磷真空干燥，得到300mg所需標題化合物。
熔點120℃(分解)IR(KBr)1780，1750，1675，1110cm-1.
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝1.15(9H，s，叔丁基)，3.75(2H，AB，J＝18Hz，SCH2)，3.85和3.87(6H，2x s，CO2CH3和＝N-OCH3)，4.2(2H，AB，J＝12Hz，3′-CH2)，5.2(1H，d，J＝5Hz，6-H)，5.78和5.9(3H，AB和q，J＝5Hz，-CH2OCO和7-H)，6.75(1H，s，噻唑-H)，7.25(2H，bs，NH2)，9.05(1H，s，-S-CH＝N)，9.65(1H，d，J＝8Hz，NHCO).
操作實例87-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(4-羧基-1，3-噻唑-5-基)甲硫基〕頭孢-3-烯-4-羧酸該化合物的制備方法與操作實例1類似。
IR(KBr)3500-2500，1790，1700，1046cm-1.
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝3.56和3.75(2H，AB，J＝18Hz，SCH2)，3.83(2H，S，＝N-OCH3)，4.15和4.31(2H，AB，J＝12Hz，3′-CH2)，5.15(1H，d，J＝6Hz，6-H)，5.78(1H，dd，J＝6Hz，7-H)，6.71(1H，s，噻唑-H)，7.2(2H，s，NH2)，9.05(1H，s，-S-CH＝N)，9.60(1H，d，NH)，11.1(1H，s，CO2H).
權(quán)利要求
1.一種制備通式(Ⅰ)所示化合物及其生理上可耐受的鹽和酸加成鹽的方法，
其中，R1表示氫，取代或未取代的C1-C6-烷基，取代或未取代的C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-環(huán)烷基，C4-C7-環(huán)烯基，
基，其中m或n各為0或1，R3和R4可相同或不同，表示氫，芳基，C1-C4-烷基或與其相連的碳原子一起形成亞甲基或C3-C7-環(huán)亞烷基；R5表示-CO2R6基，其中R6表示氫，C1-C4-烷基或當量堿金屬，堿土金屬，銨或有機胺堿；R2代表式(Ⅱ)所示的5-硫代-1，3-噻唑基，
其中R7為氫，羧基，C1-C4-烷氧羰基或氨基甲酰基，其中氨基也可根據(jù)需要被C1-C4-烷基單取代或雙取代或者氮原子上的兩個烷基可連接起來形成二亞甲基至五亞甲基環(huán)，R3表示氫，生理上可耐受的陽離子或易于解離的酯基，其中R1O基處于順位。該方法包括a)使通式Ⅲ的化合物或其鹽
(其中R1和R3定義同上，R8表示氨基或被保護的氨基，R9表示可與5-硫代-1，3-噻唑交換的基團或在4-位被取代的5-硫代-1，3-噻唑基，其相當于式(Ⅰ)中的R2)與這種5-巰基-1，3-噻唑或其4-取代衍生物之一反應(yīng)，使可能存在的保護基解離下來，必要的話，將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為生理上可耐受的鹽或酸加成鹽，或b)使通式(Ⅳ)的7-氨基-頭孢烯化合物或其鹽或酸加成鹽
(其中R2和R3定義同上并且其中的氨基也可以反應(yīng)性衍生物形式存在)與通式(Ⅴ)的噻唑-4-基-2-順位-肟乙酸反應(yīng)
(其中R8定義同上，R10定義同R1，當式(Ⅰ)中的R1為氫時，R10表示保護基)，或與該化合物的活化衍生物反應(yīng)，將可能存在的保護基解離下來，必要的話，將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為生理上可耐受的鹽或酸加成鹽。
2.權(quán)利要求1所得的化合物在生產(chǎn)具有抗菌作用的藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式如下的頭孢菌素衍生物，含有該頭孢菌素衍生物的抗細菌感染的藥物制劑，制備頭孢菌素衍生物的方法，使用頭孢菌素衍生物生產(chǎn)抗細菌感染的藥物制劑，和制備頭孢菌素衍生物的起始產(chǎn)物。
文檔編號A61P31/04GK1048856SQ9010462
公開日1991年1月30日 申請日期1990年7月13日 優(yōu)先權(quán)日1989年7月15日
發(fā)明者弗里德海姆·阿丹, 瓦特·多克海默, 卡一海·舒尼曼, 迪特·伊瑟特, 格哈德·西伯特 申請人:赫徹斯特股份公司