專利名稱：新穎的環(huán)狀鄰氨基苯甲酸乙酸衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及特定的新穎的環(huán)狀鄰氨基苯甲酸乙酸衍生物，它們的酸式鹽和堿式鹽以及它們的制備方法。更為具體的是，本發(fā)明涉及用這些化合物作為抗風(fēng)濕病藥物和抗自身免疫病藥物以及作為在代謝性骨骼疾病中具有治療和預(yù)防作用的藥物。
與免疫應(yīng)答相關(guān)的慢性疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他自身免疫疾病(全身性紅斑狼瘡、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎)。據(jù)認(rèn)為這些疾病是由細(xì)菌、病毒或自身抗原所引起的或是由T細(xì)胞的細(xì)胞激動(dòng)素(Cytokine)調(diào)節(jié)作用失誤而引起的。特別是，患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病人表現(xiàn)出種種免疫異常，包括抑制因子T細(xì)胞的功能減少以及B細(xì)胞的功能亢進(jìn)。
在由于免疫失調(diào)引起的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他疾病的治療中，非甾族抗炎藥物被廣泛地用作為首選藥物。雖然這些藥物可緩解患這些疾病的病人的癥狀，但是它們不能改變根本的免疫機(jī)能障礙或者病情的全過程。此外，文件也證明過長時(shí)間使用這些藥物可產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。
另一方面，第二次選抗風(fēng)濕藥物諸如金鹽和D-青霉胺幾乎無很大的抗炎作用，而且它們表現(xiàn)上顯示或停止組織損傷，特別是關(guān)節(jié)損傷的加深。它們也有免疫調(diào)節(jié)作用。但是，因?yàn)橛眠@些藥物治療的40-50%病人中觀察到較大的副作用，故必須改進(jìn)這些藥物的安全性和其他方面。
代謝骨骼病是骨質(zhì)疏松、骨軟化和骨纖維化的通名，在患病的病人中，由于全身骨骼形成和吸收過程不能進(jìn)行，結(jié)果骨的重量、構(gòu)成和結(jié)構(gòu)發(fā)生病理性的改變。這可能是由于種種激素或維生素引起的人體軀體調(diào)節(jié)系統(tǒng)異常以及通過骨細(xì)胞功能的先天性或獲得性異常而引起的。它同時(shí)也與異常的鈣和磷代謝相關(guān)。采用維生素D、鈣、鈣離子和磷可作為治療藥物，但是它們的效力尚不清楚地加以證明，我們認(rèn)為猜想應(yīng)有一種優(yōu)良的藥物。
作為開發(fā)抗風(fēng)濕病藥劑的研究結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)式(Ⅰ)表示的新穎的環(huán)狀鄰氨基苯甲酸乙酸衍生物以及它們的酸式鹽和堿式鹽對輔助關(guān)節(jié)炎(adjuvantarthritis)具有強(qiáng)大的治療作用而不抑制環(huán)氧合酶活性。我們已證實(shí)了這些化合物的優(yōu)越性。我們也發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的這些化合物在輔助性關(guān)節(jié)炎中對骨損傷有抑制作用。
其中R1和R2各自表示氫原子，有1-3個(gè)碳原子和低級(jí)烷基。
在日本專利第58-116466號(hào)(NipponZokiPharmaceuticalCo.Ltd.)、美國專利第3，778，511號(hào)(Ciba-GeigyCorporation)中已公開了與式(Ⅰ)表示化合物相似結(jié)構(gòu)的化合物。雖然它們有抗炎作用，這些專利文獻(xiàn)也描述了這些化合物具有抗炎作用，但是這類化合物的效力不能令人滿意。此外，這些專利的任何權(quán)利要求決沒包括本發(fā)明的化合物。
我們在EP-A-0310096中已公開了由下式表示的化合物，
其中R1、R2和R3各自表示氫原子、鹵原子、有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、氨基、硝基、羥基、氨磺?；⑷谆?、氰基、羧基、羰基、氨基甲?；⒁阴；?、可被取代的苯甲?；谆?、甲基硫代基、可被取代的苯乙炔基(phenylethynylgioup)、可被取代的乙炔基(ethyngl group)、有1-3個(gè)碳原子的鏈烷基氨基、可被取代的苯甲酰基氨基、有1-3個(gè)碳原子的烷基磺酰氨基或是可被取代的苯磺酰氨基;R4和R5各自表示氫原子、有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、氰基、羧基、羥甲基、可被取代的苯基或芐基;R6表示氫原子、有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或芐基;X表示亞甲基、氧。
下面，我們將闡述本發(fā)明化合物的制備方法。
采用下述方法，即，在堿水介質(zhì)中，用過氧化氫氧化1，7-三亞甲基靛紅(E.Ziegleretal.，Monalsh，Chem.，94698(1963)，ibid95，59(1964)，并還原喹啉-8-羧酸(C.Satyendranathetal.，J.AnnamalaiUniv.，2，227(1933))來合成氨基被環(huán)入苯環(huán)的環(huán)狀鄰氨基苯甲酸。但是，所有的文獻(xiàn)僅包括極有限的化合物且也沒有提及藥學(xué)活性。
根據(jù)本發(fā)明，通過使式(Ⅱ)表示的化合物水解，然后進(jìn)行脫羰作用來制備式(Ⅰ)表示的化合物。此外，用稍過量摩爾的諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀的合適堿性水溶液在合適的溶劑中，例如在水或醇水溶液中，使式(Ⅱ)表示的化合物水解，然后用大于等摩爾的諸如過氧化氫水溶液或過乙酸的溫和氧化劑氧化可以制得式(Ⅰ)表示的化合物。反應(yīng)溫度最好為0-50℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5-3小時(shí)。
其中R、R1和R2各自表示氫原子、有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
式(Ⅱ)的化合物是該制備方法的中間產(chǎn)物，它是新穎的，根據(jù)已知方法(日本專利第60-243088號(hào))從式(Ⅲ)表示的化合物中制得。
其中R、R1和R2的定義同上。
此外，通過用酸或堿處理式(Ⅰ)表示的化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽。酸可以是諸如鹽酸、硫酸或磷酸的無機(jī)酸或者是諸如甲磺酸、乳酸、乙酸、枸櫞酸或酒石酸的有機(jī)酸。堿可以是諸如鈉或鉀的堿金屬。
在下面，本發(fā)明將基于具體實(shí)施例進(jìn)行闡述，但本發(fā)明不被這些實(shí)施例所限定。
實(shí)施例15，6-一氫-1，2-二氧-4H-吡咯并[3，2，1-1j]喹啉-8-基乙酸乙酯使草酰氯(0.3毫升)在無水四氫呋喃(THF;15毫升)中的混合物回流，將1，2，3，4-四氫喹啉-6-基乙酸乙酯(500毫克)在無水THF(5毫升)中的溶液滴加進(jìn)去。完全加入后，使混合物回流4小時(shí)，然后冷至室溫，并減壓濃縮。將殘留物溶于二硫化碳(20毫升)中，并分批加入氯化鋁(610毫克)。將混合物回流4小時(shí)，并在室溫下靜置過夜。傾析溶劑后，向殘留物中加入冰水(20毫升)。用氯仿萃取混合物，并用無水硫酸鈉干燥。蒸去氯仿得到標(biāo)題化合物?；衔镉靡译嬷亟Y(jié)晶得到490克(75%)暗紅色針狀針晶，熔點(diǎn)124-125℃。對C15H15NO4的分析(%)，計(jì)算值(測定值)C，65.92(65.83);H，5.53(5.52);N，5.13(5.12)實(shí)施例28-羧基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基乙酸將35%過氧化氫溶液(10毫升)加入5，6-二氫-1，2-二氫-4H-吡咯并[3，2，1-1j]喹啉8-基乙酸乙酸(21.5克)和氫氧化鈉(18.5克)在水(1升)中的溶液內(nèi)，并在室溫下攪拌3小時(shí)。
混合物用濃鹽酸酸化至pH2，通過過濾收集所得的沉淀物，用水洗滌并干燥得到17.6克(95.1%)標(biāo)題化合物?；衔镉靡掖贾亟Y(jié)晶給出淡黃色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)210-211℃。
對C12H13NO4的分析，計(jì)算值(測定值)C，61.27(61.21);H，5.57(5.62);N，5.95(5.90)進(jìn)一步地說，下列實(shí)驗(yàn)將闡述本發(fā)明化合物的效力。
實(shí)驗(yàn)1在SpragueDowley大鼠中對輔助性關(guān)節(jié)炎的治療作用。
給雌性小鼠(8同齡)的右后足墊處真皮內(nèi)注射懸浮在液體石蠟中加熱殺死的乳酪分支桿菌(0.6毫克/小鼠)來誘發(fā)輔助性關(guān)節(jié)炎。輔劑注射后的14-20天期間，每天口服一次懸浮在0.3%羧甲基纖維素溶液中的本發(fā)明化合物持續(xù)7天。用水浸沒法來測量在后爪的體積。
如表1所示，使用實(shí)施例2化合物可減少左后爪(未注射)的腫脹。
表1化合物劑量N左后爪的增大(mg/kg)第17天第21天對照-81.54±0.211.35±0.16(輔劑)實(shí)施例21080.96±0.291.03±0.31
實(shí)施例25081.22±0.251.15±0.321)體積(ml)，平均±S.E實(shí)驗(yàn)2在輔助性關(guān)節(jié)炎中對骨損傷的抑制用實(shí)驗(yàn)1相同的方法來誘發(fā)輔助性關(guān)節(jié)炎。也用實(shí)驗(yàn)1相同的方式使用。在第27天殺死所有的小鼠，用軟性X-射線儀拍后爪的照射照片?；趪@在末端肢關(guān)節(jié)處“棉毛外觀”粗略估計(jì)骨損傷的程度(級(jí)別1-4)。
如表2所示，實(shí)施例2化合物足以抑制在輔助性關(guān)節(jié)炎中誘發(fā)骨損傷的發(fā)展。
表2化合物劑量N第27天的骨損傷(平均±S.E)(mg/kg)非注射后爪注射爪對照-81.63±0.383.38±0.26(輔劑)實(shí)施例2561.33±0.493.33±0.33實(shí)施例21081.00±0.332.25±0.37＊與輔助對照完全不同，P＜0.05。
權(quán)利要求
1.一種環(huán)狀鄰氨基苯甲酸乙酸衍生物，其特征在于它是下式(Ⅰ)的化合物，它們的酸式鹽或堿式鹽。
其中R1和R2各自表示氫原子、有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
2.一種制備下式(Ⅰ)化合物或其酸式鹽或堿式鹽的方法，
其中R1和R2各自表示氫原子、有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基;其特征在于它包括將下式(Ⅱ)的化合物進(jìn)行水解，
其中R表示氫原子、有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，R1和R2的定義同上;然后在氧化劑的存在下進(jìn)行脫羰作用。
3.一種治療自身免疫疾病的藥物，其特征在于它含有下式(Ⅰ)化合物
其中R1和R2各自表示氫原子、有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基;它們的酸式鹽或堿式鹽;以及惰性的藥學(xué)上可接受的載體。
4.一種抗風(fēng)濕性劑，其特征在于它含有下式(Ⅰ)的化合物，
其中R1和R2各自表示氫原子、有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基;它們的酸式鹽或堿式鹽，以及惰性的藥學(xué)上可接受的載體。
5.一種代謝骨骼疾病的冶療劑或預(yù)防劑，其特征在于它含有下式(Ⅰ)的化合物，
其中R1和R2各自表示氫原子、有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，它們的酸式鹽或堿式鹽，以及惰性的藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種環(huán)狀鄰氨基苯甲酸乙酸衍生物(見式I)，其中R
文檔編號(hào)A61K31/47GK1048034SQ9010444
公開日1990年12月26日 申請日期1990年6月13日 優(yōu)先權(quán)日1989年6月13日
發(fā)明者宮下三朝, 河野靖志, 兒島英介, 斉藤康治 申請人:杏林制藥株式會(huì)社