專利名稱：解除支氣管痙攣的新化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于具有治療活性的新化合物、它們的制備方法、含有它們的藥物制劑以及它們的醫(yī)藥應(yīng)用。具體地講，本發(fā)明的化合物具有解除支氣管痙攣的作用，并且對(duì)治療各種原因造成的可逆梗阻性肺疾病，特別是哮喘有作用。當(dāng)該化合物具有適當(dāng)?shù)牧Ⅲw化學(xué)構(gòu)型時(shí)，它在吸入后可延長它的治療作用，并可減少付作用，特別是減少對(duì)心臟的刺激作用。
人們需要發(fā)現(xiàn)比從市場購得的物質(zhì)有更持久活性的支氣管擴(kuò)張劑。較持久的活性可使哮喘病人在夜間和早晨這段哮喘病通常最歷害的時(shí)候有充分的防護(hù)作用。目前用于吸入治療疾病的支氣管擴(kuò)張劑藥物(如芬忒醇、舒喘靈、間羥叔丁腎上腺素和雙甲苯喘定)通常的活性期僅為4-6小時(shí)，這樣不可在夜間(以在床上時(shí)間計(jì))有充分的防護(hù)作用。Kass，I.和Mingo，T.S.在Chest1980，78283“Anewlongactingbronchodilatorwithreducedchronotopiceffects”上敘述了雙甲苯喘定。US.4，072，760上描述了與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的化合物，但是僅有很短的作用。
人們?cè)谂Φ玫轿墨I(xiàn)上所報(bào)告的有效持久活性的消除支氣管痙攣的活性化合物，如formoterol，salmeterol。但是，問題是應(yīng)發(fā)現(xiàn)消除支氣管痙攣的活性化合物，該化合物的細(xì)微顆粒的氣霧劑吸入后，具有至少12小時(shí)的臨床上有用的持久活性。還要求這些化合物能與肺組織牢固的粘結(jié)，這樣僅有少量的活性化合物漏入到通常的有機(jī)或無機(jī)酸接觸來制備。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸的實(shí)例是乙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸和苯甲酸。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸的實(shí)例是鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸。
本發(fā)明化合物具有較低的不希望的心血管付作用。新化合物的藥理學(xué)活性和活性的持續(xù)時(shí)間都大大地取決于在苯基乙醇胺鏈上芐基立體化碳原子和在氮上取代基的立體化碳原子立體化學(xué)構(gòu)型。因此，最佳的藥理學(xué)作用僅由在芐基位置上R-構(gòu)型所得，最佳的活性持續(xù)是由氮上取代基S-構(gòu)型所得。
較好的本發(fā)明化合物是如下化合物式(Ⅹ)中R1和R2形成-OCH2-O-或-O-CF2-O-;
R3是H或CH3;
R5是H;以及R6是OCH3。
特別好的本發(fā)明化合物是1-[(4-羥基)-3-(對(duì)甲氧基芐基氨基)-苯基]-2-[(1-甲基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)氨基]乙醇的外消旋體(R，S+S.R異構(gòu)體)和外消旋體(R，R+S，S異構(gòu)體)。
最好的本發(fā)明化合物是1-(R)-(4-羥基)-3-(對(duì)甲氧基芐基氨基)苯基-2-[(1-(S)-甲基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)氨基]乙醇異構(gòu)體。
制備方法式(Ⅹ)化合物是如下制備的，即先使式(Ⅴ)的4-芐氧基-3-硝基-氧化苯乙烯與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)得到式(Ⅶ)化合物;
式中R1、R2和R3如上所定義，R4是H或下式基團(tuán)，
的體循環(huán)中。這樣可大大地減少了全身付作用，如心悸和震顫。
已發(fā)現(xiàn)新的式(Ⅹ)化合物及其可藥用鹽活性很高，并且有持久的消除支氣管痙攣的活性，特別是肺部局部給藥時(shí)如吸入化合物的氣霧或噴霧制劑后更有效。
式中R1和R2可相同或不同，分別是H、OH、OCH3、OC2H5、鹵素或R1和R2一起形成-O-CH2-O-或-O-CF2-O-鏈;
R3是H或CH3;
R5是H或-CO-R7;
R6是H、OH、OCH3、OC2H5或鹵素;
R7是有1-16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芳基、-NH-CH3或N(CH3)2。
在上述化合物(Ⅹ)中，芳基是有3-8個(gè)碳原子，最好是6個(gè)碳原子的基團(tuán);鹵素是氟、氯或溴。本發(fā)明的可藥用的鹽特別是指酸加成鹽。它們通常是將可形成這種鹽的化合物與適當(dāng)?shù)纳砩峡山邮苁街蠷1、R2、R3和R4如上所定義;
然后，氫化式(Ⅶ)化合物直接得到式(Ⅸ)化合物或經(jīng)由式(Ⅷ)化合物得到式(Ⅸ)化合物;
接著，使式(Ⅸ)化合物與下式化合物以及PtO2/C、或Pd/C和氫一起反應(yīng)，
其中R6如上所定義，式(Ⅹ)中R5是H，R1、R2、R3和R6如上所定義;得到其中R5為H而R1、R2、R3及R6如上所定義的式(Ⅹ)化合物，可以是純異構(gòu)體或是各種量的可能立體異構(gòu)體的混合物，如下式所述;一般制備方法
方法A該方法用于制備純立體異構(gòu)體和僅在芐基位置上構(gòu)型不同的差向異構(gòu)體。(R1、R2和R6如上所定義)
方法B該方法用于制備外消旋體和外消旋體的混合物。(R1、R2、R3和R6如上所定義)
起始化合物的制備胺類Ⅵ方法C純對(duì)映異構(gòu)體的制備適當(dāng)取代的1-苯基-2-丙酮與R-或S-甲基-芐基胺反應(yīng)，然后用阮內(nèi)鎳還原亞胺，分別得到純R，R-或S，S-胺。
R1和R2如上所定義。
方法D外消旋胺類Ⅵ的制備適當(dāng)取代的苯甲醛與硝基烷反應(yīng)，然后還原得到胺。
R1、R2和R3如上所定義。
反應(yīng)式
環(huán)氧化物按照Kaiseo等人在J.Med.Chem.17，49(1974)中所述方法制備外消旋4-芐氧基-3-硝基氧化苯乙烯。
實(shí)例1(根據(jù)方法A的制備)1-(R)-(4-羥基-3-(甲氧基芐基氨基)苯基)-2-((1-(S)-甲基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基氨基-乙醇(Ⅹ)1-(4-芐氧基-3-硝基苯基)-2-(N-甲基芐基-1-甲基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基))乙基氨基-乙醇(Ⅶ)(R，S，S-和S，S，S-異構(gòu)體)將23.9克(88毫摩爾)4-芐氧基-3-硝基-氧化苯乙烯(Ⅴ)和24.9克(88毫摩爾)(S，S)-N-1-苯乙基-1-(1，3-苯并二噁茂-5-基)-2-丙胺(Ⅵ)在150℃和氮?dú)庀聰嚢?5小時(shí)，粗產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯中，加入濃鹽酸，蒸發(fā)掉溶劑，得到固狀鹽酸鹽粗品，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到17.3克S，S，S-和R，R，R異構(gòu)體(85/15)。濃縮母液得到29克粗的R，S，S-和S，S，S-異構(gòu)體(70/30)。將濃縮的母液閃式層析(石油醚/乙酸乙酯(2.5/1)，硅膠)得到21.3克70/30的異構(gòu)體混合物。用多次閃式層析或用MeCN/硅膠層析分別得到純異構(gòu)體R，S，S和S，S，S。
NMR;(R，S，S異構(gòu)體，CDCl3);
7.85(d，1H)，7.54-6.33(m，15H)，5.87(m，2H)，5.23(s，2H)，4.58(dd，1H)，4.08(q，1H)，3.06-2.54(m，4H)，2.09(dd，1H)，1.50(d，3H)，0.96(d，1H).
(S，S，S-異構(gòu)體;
7.79(d，1H)，7.47-6.28(m，15H)，5.89(dd，2H)，5.23(s，2H)，4.40(dd，1H)，4.08(q，1H)，3.18(m，1H，2.84-2.39(m，4H)，1.44(d，3H)，1.01(d，3H).
按此方法制備R，R，R-和S，R，R-異構(gòu)體。
1-(4-芐氧基-3-氨基苯基)-2-(N-甲基芐基-1-甲基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基))乙基氨基-乙醇(Ⅷ)(R，S，S-和S，S，S-異構(gòu)體)將10.8克(20毫摩爾)相應(yīng)的硝基化合物(R，S，S，/S，S，S比例為70/30)溶解在250毫升甲醇中，加入23克(100毫摩爾)SnCl·2H2O，該溶液加熱至60℃。用50分鐘時(shí)間分批加入400毫克NaBH4。在60℃下再攪拌40分鐘，將溶液濃縮至150毫升，然后加入350毫升0.5NNaOH水溶液，再加入200毫升乙醚，用更多的乙醚提取水相，干燥并蒸發(fā)，得到7.9克油狀產(chǎn)物，層析(MeCN/硅膠)得到4.5克純R，S，S異構(gòu)體和1.5克S，S，S異構(gòu)體NMR(R，S，S異構(gòu)體，CDCl3);
7.46-6.33(m，16H)，5.87(d，2H)，5.09(s，2H)，4.54(dd，1H)，4.08(q，1H)，3.05-2.02(m，5H)，1.50(d，3H)，0.97(d，3H).
(S，S，S-異構(gòu)體);
7.43-6.25(m，16H)，5.85(d，2H)，5.05(s，2H)，4.38(dd，1H)，4.08(q，1H)，3.11(m，1H)，2.81-2.36(m，4H)，1.41(d，3H)，0.95(d，3H).
R，S，S-異構(gòu)體的一鹽酸鹽的制備是將0.58毫升乙酰氯與甲醇(180毫升)反應(yīng)，再加入堿(4.5克)，蒸發(fā)。用乙醚洗滌后，得到4.3克一鹽酸鹽。這樣可制得S，R，R-異構(gòu)體和R，R，R-異構(gòu)體。(R)-1-(3-氨基-4-羥基苯基)-2-[(S)-1-甲基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基氨基]乙醇(Ⅸ)。
將4.3克(8毫摩爾)前述的鹽酸鹽化合物(R，S，S-異構(gòu)體)溶解在75毫升甲醇中。加入0.3克10%Pd/C，混合物在40PSi下氫化5小時(shí)，過濾甲醇溶液，將該溶液用于下步反應(yīng)中。用類似的方法制備(Ⅸ)的S，S，S-，R，R，R-和S，R，R-異構(gòu)體。
1-(R)-(4-羥基-3-(對(duì)甲氧基芐基氨基)苯基)-2-[(1(S)-甲基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)氨基]乙醇(Ⅹ)將2毫升(16毫摩爾)茴香醛加入到前面制得的(Ⅸ)的R，S，S-異構(gòu)體的甲醇溶液中，回流30分鐘后，加入30毫克PtO2，混合物在50PSi下氫化1.5小時(shí)。得到2.3克粗產(chǎn)物(純度為90%)。層析CHCl3/硅膠)該堿，加入H2SO4/EtOH得到1.2克純(Ⅵ)，為它的硫酸鹽。
NMR(R，S-異構(gòu)體，DMSO);
7.3-6.40(m.10H)，5.99(s，2H)，4.52(d，1H)，4.23(s，2H)，3.71(s，3H)，3.08(bs，1H)，2.89-2.44(mandDMSO)，0.99(d，3H).
類似地可制備(Ⅹ)的S，S-，S，R-的R，R-異構(gòu)體。
NMR(S，S-異構(gòu)體);
7.31-6.42(m，10H)，5.98(s，2H)，4.53(m，1H)，4.26(s，2H)，3.74(s，3H)，3.1(m，1H)，2.90-2.45(mandDMSO)，1.02(d，3H).
實(shí)例2(按照方法B的制備)1-(4-羥基-3-(對(duì)甲氧基芐基氨基)苯基-2-[(1-甲基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)氨基]乙醇的外消旋體(R，S+S，R異構(gòu)體)的制備方法。
1-(4-芐氧基-3-(硝基氨基)-2-((1-甲基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基))乙基)氨基-乙醇(Ⅶ)(R，R-，R，S-S，S-和S，R-異構(gòu)體的各種混合物)1.4克(5毫摩爾)(R/S)-4-芐氧基-3-硝基氧化苯乙烯和1.1克(6毫摩爾)(R/S)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-氨基-丙烷(Ⅵ)在10毫升甲醇中回流20小時(shí)，蒸發(fā)掉甲醇后，粗的異構(gòu)體混合物溶解在乙醚中，結(jié)晶R，S-和S，R-異構(gòu)體，得到0.4克外消旋體。(除去R，R-和S，S-異構(gòu)體)NMR(CDCl3);
7.8(d，1H)，7.5-6.5(m，10H)，5.9(s，2H)，5.2(s，2H)，4.6(dd，1H)，3.0-2.5(m，5H)，1.2(d，3H).
氫化(Pd/C在EtOH中)外消旋體得到相應(yīng)氨基酚(Ⅸ)。然后按照前述方法與茴香醛反應(yīng)，得到前述化合物(Ⅹ)的外消旋(R，S-+S，R-異構(gòu)體)，從前述的除去異構(gòu)體的(Ⅶ)混合物中制備R，R-+S，S-異構(gòu)體混合物。
式(Ⅹ)化合物的一般制備方法將相應(yīng)的硝基化合物(Ⅶ)的鹽酸鹽溶解在乙醇中，加入10%Pd/C，在室溫和50PSi下氫化4-20小時(shí)，過濾掉催化劑，加入苯甲醛或?qū)籽趸郊兹?，回?小時(shí)后，加入PtO2在1個(gè)大氣壓下氫化5-24小時(shí)或在50PSi下氫化45分鐘，粗鹽酸鹽用醚洗滌，將堿溶解于乙酸乙酯中，以氯仿/甲醇(10/2)為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析純化。然后，將純堿轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽或硫酸鹽。
實(shí)例31-(4-羥基-3-芐基氨基-苯基-2-(1-甲基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-乙基氨基)-乙醇(Ⅹ)(R，S+S，R+R，R+S，S混合物)用2.4克硝基化合物Ⅶ，0.7克Pd/C，1.1克苯甲醛和40毫克PtO2制得1.2克鹽酸鹽。
NMR(DMSO-D6為溶劑和標(biāo)準(zhǔn)樣品)d;7.4-6.4(m，11H)，6.01(s，2H)，5.90(d，1H)，5.35(bs，1H)，4.72(m，1H)，4.35(s，2H)，3.37(s，3H)，3.1-2.9(m，4H)，1.10(d，3H).
實(shí)例41-(4-羥基-3-對(duì)甲氧基芐基氨基-苯基)-2-(1-甲基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-乙基氨基)-乙醇(Ⅹ)(R，S+S，S混合物)用5.2克硝基化合物Ⅶ，0.5克Pd/C，3.0克對(duì)甲氧基苯甲醛和50毫克PtO2制得1.0克鹽酸鹽。
NMR(同上)d;7.28(d，2H，7.0-6.5(m，8H)，4.6(m，1H)，4.22(2H)，3.74(9H)，3.7-2.8(m)，1.2(d，3H).
實(shí)例51-(4-羥基-3-對(duì)甲氧基芐基氨基-苯基)-2-(1，1-二甲基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-乙基氨基)-乙醇(Ⅹ)(R/S外消旋體)用5.0克硝基化合物Ⅶ，0.3克Pd/C，4.9克對(duì)甲氧基苯甲醛和30毫克PtO2制得3.1克鹽酸鹽。
NMR(同上)d;7.3(d，2H)，6.9-6.4(m，8H)，6.0(s，2H)，5.93(m，1H)，5.24(bs，1H)，4.73(bd，1H)，4.25(s，2H)，3.70(s，3H)，3.37(s，2H)，2.89(bm和s，5H)，1.19(s，3H).
實(shí)例61-(4-羥基-3-對(duì)甲氧基芐基氨基-苯基)-2-(1-甲基-2-(對(duì)甲氧基苯基)-乙基氨基)-乙醇(Ⅹ)(R，S+S，S混合物)
用7.7克硝基化合物Ⅶ，0.3克Pd/C，6.5克對(duì)甲氧基苯甲醛和30毫克PtO2制得0.6克硫酸鹽。
NMR(同上)d;7.28(d，2H)，7.14-6.36(m，11H)，5.12(bs，1H)，4.52(m，1H)，4.22(s，2H)，3.72(2d，6H)，3.4-2.5(m，incl.DMSO)，1.0(d，3H).
實(shí)例71-(4-羥基-3-對(duì)甲氧基芐基氨基-苯基)-2-(1-甲基-2-苯基乙基氨基)-乙醇(Ⅹ)用2.5克硝基化合物Ⅶ，制得260毫克硫酸鹽。
NMR(同上)d;7.4-6.4(m，12H)，5.15(s，1H)，4.59(bs，1H)，4.22(s，2H)，3.70(s，3H)，3.2-2.5(m，inclDMSO)，1.0(dd，3H).
表1本發(fā)明化合物(Ⅹ)的總匯
下面給出了制備列于表2化合物的具體實(shí)例化合物S8N-1-(S)-苯乙基-1-苯基-2-(S)-丙胺13.4克(0.1摩爾)苯基丙酮和10.9克(S)-苯乙胺在200毫升苯中用迪安-斯達(dá)克裝置進(jìn)行回流3小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑后，將殘余物溶解在乙醇中。加入阮內(nèi)鎳，在50PSi下氫化過夜。產(chǎn)物用丙酮或乙醇重結(jié)晶鹽酸鹽而純化，產(chǎn)率為8.1克(堿形式)。
NMR(CDCl3，TMS為標(biāo)準(zhǔn)樣品)d;7.33-7.06(m，10H)，3，92(1，1H)，2.87(dd，1H)，2.75(六重峰.1H)，2.48(dd，1H)，1.29(d，3H)，0.90(d，3H).
化合物S3N-1-(S)-苯乙基-1-(4-甲氧基苯基)-2-(S)-丙胺制備方法如上。用16.4克酮和10.9克(S)-1-苯乙胺制得12.5克產(chǎn)物(用硅膠柱層析CHCl3/甲醇，10/2))。
化合物S1N-1(S)-苯乙基-1-(1，3-苯并二噁茂-4-基)-2(S)-丙胺按類似方法用(1，3-亞甲二氧基)-苯基丙酮制備相應(yīng)的R，R-異構(gòu)體。
化合物S51-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-甲基-2-(R/S)-氨基丙烷將360克(2.4摩爾)胡椒醛在684克(7.7摩爾)2-硝基丙烷中的溶液在15℃下加到2.4摩爾新制得的甲醇鈉的甲醇(360毫升)溶液中，在室溫下攪拌過夜，然后加入480毫升5N硫酸。反應(yīng)混合物倒入水中，有機(jī)相用亞硫酸鈉處理，用甲苯/己烷重結(jié)晶。產(chǎn)量為247克。
向247克產(chǎn)物的苯溶液中加入141克亞硫酰二氯的苯(250毫升)溶液。回流4小時(shí)后，將溶劑和過量的亞硫酰二氯蒸發(fā)掉，得到油狀的殘余物，用異丙醇重結(jié)晶。產(chǎn)量為140克。
將26克(0.1摩爾)該化合物溶于200毫升二噁烷中。加入0.3克Pd/BaSO4然后在1個(gè)大氣壓和室溫下氫化，過濾并蒸發(fā)，得到油狀殘余物，將該殘余物溶于乙醇(150毫升)中，加入1克10%Pd/C。在50PSi下氫化過夜，過濾和蒸發(fā)后得到產(chǎn)物。重結(jié)晶后得到11.5克產(chǎn)物。
NMR(鹽酸鹽在)CDCl3，標(biāo)準(zhǔn)樣品為TMS)d;8.45(-NH3)，6.8-6.6(芳族)，5.9(OCH2O)，2.9(-CH2-)，1.4(-CH3).
化合物S61-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(R/S)-氨基丙烷20克(0.12摩爾)3，4-二甲氧基苯甲醛溶于100毫升硝基甲烷中，加入3毫升丁胺。在迪安-斯達(dá)克裝置中回流2小時(shí)，然后蒸發(fā)得到褐色油狀物。用異丙醇重結(jié)晶得到16.6克產(chǎn)物。
16.4克(0.07摩爾)硝基苯乙烯滴加到8克氫化鋁鋰的無水乙醚(1升)溶液中，繼續(xù)攪拌過夜。后處理后得到黃色油狀物，由乙醚/乙醇溶液制得硫酸鹽，產(chǎn)量為10.4克(硫酸鹽)。
化合物S41-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(R/S)-氨基丙烷按照BengTWo等人在J.Med.Chem.，13，26(1970)所述方法制備。
化合物S7類似地制得1-苯基-2-(R/S)-氨基丙烷表3式(Ⅶ)的中間體
下面給出制備列于表3化合物方法的具體實(shí)例式(Ⅶ)化合物(其中R4為H)的一般制備方法將4-芐氧基-3-硝基氧化苯乙烯與適當(dāng)?shù)陌吩诩状贾谢亓鬟^夜或更長時(shí)間，用氯仿為洗脫劑在硅膠柱上層析純化產(chǎn)物。
1-(4-芐氧基-3-硝基苯基)-2-(1-甲基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-乙基氨基)-乙醇(R，S+S，R外消旋體和R，R+S，S外消旋體)上面實(shí)例2已述。
化合物I91-(4-芐氧基-3-硝基苯基)-2-(1-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基氨基-乙醇(R，R-，R，S-，S，S-和S，R-異構(gòu)體的混合物)用4.3克胺和5.4克環(huán)氧化物制得5.2克油狀產(chǎn)物。
式(Ⅶ)化合物(其中R4為CH(CH3)Ph)的一般制備方法在干燥氮?dú)庀?，將胺Ⅵ與4-芐氧基-3-硝基氧化苯乙烯在150℃下加熱過夜，粗產(chǎn)物用氯仿為洗脫劑在硅膠柱上層析純化。
化合物I51-(4-芐氧基-3-硝基苯基)-2-(N-甲基芐基-N-(1-甲氧基苯基)-2-丙基-氨基)-乙醇(R，S，S-+S，S，S-異構(gòu)體混合物)用5.1克式(Ⅵ)的胺和5.4克環(huán)氧化物制得7.7克油狀物NMR(CDCl3和TMS 為標(biāo)準(zhǔn)樣品)d;7.86-6.71(m，12H)，5.25(s，1H)，5.23(s，1H)，4.58(m，1/2H)，4.37(m，1/2H)，4.10(m，2H)，3.77(s，1.5H)，3.75(s，1.5H)，3.78(m，1/2H)，3.25-2.40(m，)，2.15(m)，16(dd，3H)，1.0(dd，3H).
化合物I61-(4-芐氧基-3-硝基苯基)-2-(N-甲基芐基-N-1-苯基-2-丙基-氨基)-乙醇用4.8克式(Ⅵ)的胺和5.4克環(huán)氧化物制得2.5克油狀物。
化合物I101-(4-芐氧基-3-硝基苯基)-2-(1，1-二甲基-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-乙基氨基)-乙醇(外消旋體)用4.8克式(Ⅵ)的胺和5.4克環(huán)氧化物制得7.4克產(chǎn)物。
NMR(CDCl3和TMS為標(biāo)準(zhǔn)樣品)d;7.85(d，1H)，7.52-6.52(m，H)，5.91(s，2H)，5.22(s，2H)，4.56(dd，1H)，2.91(dd，1H)，2.58(s，2H)，2.56(m，1H)，1.04(2s，6H).
化合物I1，I2，I3，和I41-(4-芐氧基-3-硝基苯基)-2-(1-甲基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-乙基氨基)-乙醇用上述實(shí)例1所述方法制備R，R，R-，R，S，S-，S，S，S-和S，R，R-異構(gòu)體。
也可按照上述實(shí)例1所述的方法制備下面表4的化合物表4式(Ⅷ)中間體
實(shí)例P4糖漿實(shí)例1化合物0.060克葡萄糖液體30.0克蔗糖50.0克抗壞血酸0.1克焦亞硫酸鈉0.01克乙二胺四乙酸二鈉0.01克桔子香精0.025克合法食用色料0.015克純水加至100.0毫升實(shí)例P5吸入液實(shí)例1化合物0.75克焦亞硫酸鈉0.10克乙二胺四乙酸二鈉0.10克氯化鈉0.85克純水加至100.0毫升實(shí)例P6用于直腸給藥的溶液(直腸小瓶)實(shí)例1化合物6.0毫克焦亞硫酸鈉1.5毫克乙二胺四乙酸二鈉0.3毫克消毒水加至3.0毫升實(shí)例P7舌下片劑實(shí)例1化合物3.0毫克化合物ⅧR1R2R3R4立體化學(xué)M1 -OCH2O- H CH(CH3)Ph R，R，RM2 -OCH2O- H -″- S，R，RM3 -OCH2O- H -″- R，S，SM4 -OCH2O- H -″- S，S，S下列實(shí)例說明如何將本發(fā)明化合物摻入到藥物組合物中。
實(shí)例P1用于吸入法的氣霧劑實(shí)例1或2的化合物0.75克脫水山梨糖醇三油酸酯0.20克FrigenR11/12/114 加至100.0克實(shí)例P2片劑每片含有實(shí)例1化合物6.0毫克玉米淀粉78.0毫克乳糖125.0毫克Povidone7.0毫克微晶纖維素13.0毫克硬脂酸鎂1.6毫克實(shí)例P3栓劑每栓含有實(shí)例1化合物6.0毫克抗壞血酸棕櫚酸酯1.0毫克栓劑基物(ImhausenH)加至2，000，0毫克乳糖83.0毫克蔗糖87.0毫克Acicia10.0毫克滑石5.0毫克硬脂酸鎂1.0毫克實(shí)例P8滴劑實(shí)例1化合物0.60克抗壞血酸1.00克焦亞硫酸鈉0.10克乙二胺四乙酸二鈉0.10克葡萄糖液體50.00克無水乙醇10.00克純水加至100.0毫升實(shí)例P9將立體化學(xué)結(jié)構(gòu)為R，S的實(shí)例1化合物微?；吝m于吸入法的粒度。將該物裝入到粉末吸入器(牌號(hào)為Turbuhaler
)中。
活性物質(zhì)的常用日劑量可在很大范圍內(nèi)變化，并取決于多種因素，如每個(gè)患者的個(gè)人需要、給藥途徑和疾病種類。一般來講，口服和胃腸外給藥劑量為每日0.5-15毫克活性物質(zhì)?；钚晕镔|(zhì)也可制成含有活性化合物和溴化異丙托品或丁地去炎松結(jié)合物的藥物制劑。
藥理學(xué)評(píng)價(jià)1、用活豚鼠研究解除支氣管痙攣的活性持續(xù)時(shí)間A方法處死豚鼠用于研究。將實(shí)例1和2的化合物、salmeterol和叔丁喘寧用吸入法或氣管滴注法給藥，然后將動(dòng)物在不同的時(shí)間間隔后用組胺合劑激發(fā)。
a、吸入法將豚鼠放在塑料盒中，將測試化合物在15分鐘中連續(xù)流動(dòng)霧化而給藥。
b、氣管滴注法使動(dòng)物吸入Efrane而輕微麻醉。將測試化合物用細(xì)套管插入到氣管叉滴注給藥。對(duì)照組動(dòng)物給予鹽水。
c、激發(fā)過程按照一種上述途徑給藥后，將動(dòng)物放在透明的塑料籠中，并用氣霧化的組胺激發(fā)。在噴霧器中從在3%甘油中含0.5-1.0×10-3mol/l組胺的溶液產(chǎn)生合劑。該濃度可造成一定的呼吸困難，可在2-3分鐘內(nèi)出現(xiàn)在對(duì)照組動(dòng)物中。這種現(xiàn)象通常用觀察來表明，有時(shí)也用“失明試驗(yàn)(blinded trial)”來表明或用應(yīng)變傳感器來記錄(參見，O.A.T Olsson，Acta Allergologica 26，438，1971)。隨著解痙藥量的增加，產(chǎn)生了依賴于劑量的動(dòng)物對(duì)組胺引起痙攣的抵抗作用的延長。一旦豚鼠產(chǎn)生了呼吸困難，則將它們從組胺環(huán)境中移出，因?yàn)?，同樣的?dòng)物不僅要在給藥30分鐘后而且要在3、6和9小時(shí)時(shí)暴露于組胺進(jìn)行試驗(yàn)。
在一些試驗(yàn)中，動(dòng)物用乙酰甲膽堿來代替組胺激發(fā)，以排除試驗(yàn)化合物抗組胺作用的偶然性。
B、結(jié)果β-受體激動(dòng)劑Salmeterol和叔丁喘寧均用于吸入法中，因此選作本研究的對(duì)照化合物，來評(píng)價(jià)本發(fā)明新型β-受體激動(dòng)劑的解除支管痙攣活性作用的持續(xù)時(shí)間。
一般講，實(shí)例1和2的新化合物的初期效力與叔丁喘寧相同，但是大約低于Salmeterol10倍。但是，從等效標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算，與叔丁喘寧相比，本發(fā)明新化合物和Salmeterol的活性持續(xù)的時(shí)間要長。與Salmeterol相比，新化合物的作用持續(xù)時(shí)間也似乎要長一些。
表5所列的化合物是以外消旋混合物形式或一種異構(gòu)體形式存在的1-(4-羥基)-3-(對(duì)甲氧基芐基-氨基)苯基-2-(1-甲基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)氨基)乙醇。
表5化合物(氣管內(nèi)給藥mol/Kg)在給藥后0.5和6小時(shí)時(shí)藥物延遲組胺激發(fā)的呼吸困難的能力(分鐘)0.5h6h(R，S+S，R)1×10-87 6(R，S+S，S)1×10-86 5(R，R+S，R)1×10-77 3(R，R)5×10-87 3(R，S)5×10-96 5Terbutaline(參比)1×10-77 2鹽水(對(duì)照)≤2≤2將測試化合物給藥后30分鐘時(shí)滴注量的藥物對(duì)組胺的激發(fā)產(chǎn)生了大約等效的保護(hù)作用(6-7分鐘)。將試驗(yàn)化合物滴注后6小時(shí)時(shí)的保護(hù)作用的程度表明解除支氣管痙攣活性的持續(xù)時(shí)間。
Ⅱ用麻醉的豚鼠研究解除支氣管痙攣和對(duì)心臟的刺激作用本研究的目的是在對(duì)麻醉的豚鼠靜脈注射或吸入給藥后，比較本發(fā)明β-受體激動(dòng)劑與Salmeterol和叔丁喘寧對(duì)呼吸痙攣的抑制能力。此外，還評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物對(duì)心率的影響。
方法a、靜脈內(nèi)給藥將雄性和雌性豚鼠用來研究麻醉的方法是靜脈內(nèi)給戊巴比妥，做氣管插管，用一定容積的呼吸器對(duì)動(dòng)物進(jìn)行人工換氣。用壓力傳感器來測定氣管內(nèi)壓力(ITP)。高于基本壓力的表明呼吸痙攣的ITP升高是用每分鐘7分鐘向頸靜脈注入20秒組胺而產(chǎn)生，注入的量能在4-6Kpa下產(chǎn)生ITP峰值。為了測定用藥產(chǎn)生的心血管作用，可通過壓力傳感器來記錄頸動(dòng)脈的血壓。表明心率的脈沖波觸動(dòng)了記錄心速的血流速度記錄儀。
在組胺注入之前3分鐘，注入測試化合物，用氣管內(nèi)壓力(ITP)降低的百分?jǐn)?shù)來度量解除支氣管痙攣的活性。在累積注射后評(píng)價(jià)對(duì)心率的影響，當(dāng)上一次注射后心率穩(wěn)定時(shí)再進(jìn)行下一次注射。
b、吸入法給藥將測試化合物噴霧，并將產(chǎn)生的霧氣通過呼吸器和氣管插管引入動(dòng)物體內(nèi)。對(duì)每種濃度的測試化合物連續(xù)吸入15分鐘。用ITP降低的百分?jǐn)?shù)來計(jì)算支氣管痙攣對(duì)心率的影響。在噴霧溶液的濃度累積增加后，測定對(duì)心率的影響。在穩(wěn)定狀態(tài)測定影響情況，使用三種不同濃度。
B、結(jié)果a、呼吸的影響使用的三種β-受體激動(dòng)劑，即本發(fā)明實(shí)例2化合物、Salmeterol和叔丁喘寧，在注射及吸入后都顯示出依賴于劑量的對(duì)組胺產(chǎn)生的支氣管痙攣的抑制作用。Salmeterol是最有效的，當(dāng)注射后它的效用至少比其它二種藥物高10倍;當(dāng)吸入后，它的效用約比其它二種藥物高5倍。注射5×10-10mol/Kg Salmeterol、5×10-9mol/Kgg實(shí)例2化合物或1×10-8mol/Kg叔丁喘寧都可得到約50%ITP的下降。
b、對(duì)心率的影響對(duì)心率的影響依賴于劑量，主要取決于試驗(yàn)化合物的直接作用，而不是血壓變化的結(jié)果。不僅可以在靜脈內(nèi)注射后而且可在吸入后說明劑量對(duì)心率影響。當(dāng)注射后，Salmeterol和叔丁喘寧使心率的增加比本發(fā)明化合物大，劑量為1×10-7mol/Kg的Salmeterol和叔丁喘寧使心率提高約30次/分鐘。要達(dá)到同樣的心率提高，本發(fā)明化合物的用量至少10倍于這個(gè)劑量。吸入5×10-4mol/lSalmeterol使心率提高15次/分鐘。同樣的心率提高，需本發(fā)明化合物的劑量為5×10-3mol/l，而叔丁喘寧的作用位于兩者之間。
當(dāng)藥物是注射給藥時(shí)，本發(fā)明實(shí)例2化合物和Salmeterol對(duì)呼吸系統(tǒng)和心率的作用之間的關(guān)系是相同的。但是，用吸入法這個(gè)關(guān)系就不相同了。在這種情況下，實(shí)例2化合物對(duì)心率的影響比Salmeterol更小。
結(jié)論本發(fā)明化合物的作用持續(xù)時(shí)間長于如叔丁喘寧。此外，它們對(duì)心臟的影響要小于Salmeterol。
目前所知，進(jìn)行本發(fā)明最好的方式是使用化合物1-(R)-(4-羥基)-3-(對(duì)甲氧基芐基氨基)苯基-2-[(1-甲基-1(S)-3，4-(亞甲二氧基苯基)乙基)氨基]乙醇。
權(quán)利要求
1.式(X)化合物及其可藥用鹽，
式中R1和R2可相同或不同，分別是H、OH、OCH3、OC2H5、鹵素；或者R1和R2一起形成-O-CH2-O-或-O-CF2-O-鏈；R3是H或CH3；R5是H或-CO-R7；R6是H、OH、OCH3、OC2H5或鹵素；R7是有1-16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芳基、-NHCH3或-N(CH3)2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R6代表鹵素如氟、氯或溴，R7代表有3-8個(gè)碳原子，最好為6個(gè)碳原子的芳基。
3.權(quán)利要求1的化合物，它是基本純的光學(xué)異構(gòu)體。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2一起形成-O-CH2-O-鏈，R3是H，R5是H，R6是OCH3。
5.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是1-(4-羥基)-3-(對(duì)甲氧基芐基氨基)苯基-2-[(1-甲基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)氨基]乙醇的R、S和S、S異構(gòu)體的混合物，或其可藥用鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是1-(4-羥基)-3-(對(duì)甲氧基芐基氨基)苯基-2-[(1-甲基-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)氨基]乙醇的R、S和S、R異構(gòu)體的外消旋體，或其可藥用鹽。
7.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是1-(R)-(4-羥基)-3-(對(duì)甲氧基芐基氨基)苯基-2-[(1-甲基-2-(S)-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基)氨基]乙醇異構(gòu)體，或其可藥用鹽。
8.權(quán)利要求7化合物的鹽酸鹽。
9.制備權(quán)利要求1式(Ⅹ)化合物的方法，該方法包括使式(Ⅴ)的4-芐氧基-3-硝基-氧化苯乙烯與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅶ)化合物，
式中R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義，R4是氫或
式中R1、R2、R3和R4如上所定義;然后，使式(Ⅶ)化合物與氫和適當(dāng)?shù)拇呋瘎┮约跋率交衔锓磻?yīng)，
(其中R6如權(quán)利要求6中所定義)氫化后，得到了式(Ⅹ)化合物的純異構(gòu)體、外消旋體或各種異構(gòu)體的混合物。
10.含有權(quán)利要求1化合物以及可藥用載體的藥物制劑。
11.權(quán)利要求1的化合物在制備具有延長的解除支氣管痙攣的活性的制劑中的應(yīng)用。
12.治療支氣管痙攣疾病的方法，該方法包括使需要所述治療的患者服用藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
新的解除支氣管痙攣的式(X)化合物，及其可藥的鹽，式(X)中R
文檔編號(hào)A61P11/08GK1045968SQ90101698
公開日1990年10月10日 申請(qǐng)日期1990年3月28日 優(yōu)先權(quán)日1989年3月28日
發(fā)明者奧托·艾格尼·托斯滕·奧爾森, 彼得·于漢·佩達(dá)亞, 賴夫·?？恕に刮纳? 卡爾·貝蒂爾·沃爾德克, 基耶爾·英格瓦·利奧波德·韋特林 申請(qǐng)人:得拉科公司