專利名稱:7-胺基-1-環(huán)丙基-6，8-二鹵基-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸的制備方法
本發(fā)明是關(guān)于7-胺基-1-環(huán)丙基-6，8-二鹵基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(和含有它們組成的抗菌劑)新的制備方法新的7-胺基-1-環(huán)丙基-6，8-二鹵基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧，已證實是式(Ⅰ)所示
式中X1和X2可能是同樣的或不同的，代表氯或氟，但不能都代表氟。R1和R2是代表著與氮原子相連接，形成一個具有5或6個環(huán)的雜環(huán)化合物，環(huán)上的原子或基團如-O-，-S-，-SO-，-SO2-，＞N-R3或-CO-N1-R3。并且在碳原子上可選擇地被C1-C4-烷基、苯基或環(huán)己烷基1-3次所取代，其中每一個可選擇地被氯、氟、溴、甲基、苯基、羥基、甲氧基、芐氧基、硝基或呱啶基、2-噻吩基、羥基，具有1-3個碳原子的烷氧基、胺基、甲胺基或乙胺基1-3次所取代。
R3代表氫，一個支鏈或非支鏈的烷基，鏈烯基或具有1-6個碳原子的炔基，它們可選擇地被1個或2個羥基、烷氧基、烷胺基或二烷胺基(具有1-3個碳原子的烷基)、氰基，或在部份醇上具有1-4個碳原子的烷氧羥基，在苯基上有適當取代基的苯基烷基和在部份脂肪族中有4個碳原子以上苯基烷基，被1個或2個羧基所取代的苯甲酰甲基，甲氧基，氯或氟，或多達6個碳子的氧代烷基，此外也意味著COR4，CN或SO2R5基。其中R4代表氫，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基并可選擇地被1到2個取代基團，即胺基、烷氧羥基(在部份烷基上具有1-3個碳原子)，羧基或具有1-3個碳原子的烷氧基，或鹵素如氯，溴或氟所取代，或代表具有1-4個碳原子的烷氧基，胺基，烷胺基或二烷胺基(在部份烷基上具有1-5個碳原子)。R5代表具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，及其能作藥用的水合物，酸和鹽，堿金屬，堿土金屬和鈲鹽，這些化合物具有高抗菌活性。
這樣它們皆可適合于作人類和獸類的藥物，所謂獸用藥物包括對魚類的治療和防止細菌的感染。
(Ⅰ)式中較優(yōu)的化合物是那些在式中X1和X2可以是相同或不同，即代表氯或氟，但不能都代表著氟。而R1和R2是代表與氮原子相連接，能形成5或6個環(huán)的雜環(huán)，環(huán)上可包括的原子或基團，如-O-，-S-，-SO2-，N-R3或-CO-N1-R3。和在碳原子上可選擇地被C1-C3-烷基，環(huán)己烷基，苯基1-3次所取代。該苯基可選擇地被1-2個的氯、氟、溴、甲基、苯基、羥基、甲氧基、苯氧基、硝基或呱啶基、2-噻吩基、胺基或甲胺基1-3次所取代。
R3代表氫，支鏈或非支鏈的烷基，鏈烯基或具有1-4個碳原子的炔基，這類化合物能被1到2個羧基，或一個苯甲酰甲基，一個氧代烷基(具有5個以上的碳原子)，和代表COR4基所取代。
R4也意味著包括氫，直鏈或具有1-3個碳原子的支鏈烷基，具有1-3個碳原子的烷氧基，胺基，烷胺基或具有1-3個碳原子(在部份的烷基上)的二烷基胺基。
特別較優(yōu)的是式(Ⅰ)中的化合物是在式中X1和X2可以是相同或不同的取代基，它是代表氯或氟，但不能都代表氟。
R1和R2是代表與氮原子相連接，能形成一個5或6個環(huán)的雜環(huán)，在環(huán)上可能是有氧原子或N-R3或-CO-
-R3。此化合物的碳原子可一次到二次被C1-C2-烷基，環(huán)己烷基，苯基所取代，也可被氯、氟、甲基、苯基、羧基、甲氧基、苯甲酸基、硝基或呱啶子基，2噻吩基或羧基所取代。
R3代表氫，一個支鏈或具有1-3個碳原子的非支鏈烷基，這類化合物能被1或2個羧基、或一個苯甲酰甲基，一個氧代烷基(具有1-4個碳原子)和一個COR4基所取代。
R4也意味著包括氫或具有1或2個碳原子的烷基。
可以看出，當采用式(Ⅱ)1-環(huán)丙基-7-鹵基-1，4-二氫基-4-氧代-3-喹啉羧酸時，也可得到(Ⅰ)的化合物
式中X1和X2具有上述的含義，而X3則代表鹵素，最好是氯或氟，(Ⅱ)與式(Ⅲ)的胺基進行反應(yīng)
式中R1和R2具有上述的含義，是在酸結(jié)合劑存在下進行的(方法A)。
根據(jù)本發(fā)明，采用與式(Ⅳ)7-(1-呱嗪基)-3-喹諾酮羧酸反應(yīng)，也可得式(Ⅰ)的化合物
式中X1和X2具有上述的含義，而呱嗪基的這些碳原子上，能一次到三次被C1-C4-烷基，2-噻吩基或被環(huán)己烷基或苯基，或適當?shù)乇粠в惺?Ⅴ)的化合物所取代。
式中R3見上述的含義但并不是代表氫。而X表示氟，氯，溴，碘，羧基，芳氧基，乙氧基，苯氧基或4-硝基苯氧基，是在酸結(jié)合劑存在下進行的(方法B)。
根據(jù)本發(fā)明，當采用式(Ⅳ)的7-(1-呱嗪基)-3喹諾酮羧基時，也可制得式(Ⅰ)的化合物，式(Ⅳ)中的呱嗪基上的碳原子能1-3次被C1-C4-烷基，2-噻吩基或可選擇地被環(huán)己烷基或苯基所取代，或可與式(Ⅵ)的邁克爾接受體進行反應(yīng)B-CH＝CH2(Ⅵ)式中B代表CN，CO-R6或COOR7R6代表甲基或乙基和R7代表甲基，乙基，正或異-丙基，(方法C)。
當用方法A進行反應(yīng)時，2-甲基呱嗪和6-氯-1-環(huán)丙基-7，8-二氟-1，4-二氫基-4-氧代-3-喹啉羧酸是作為起始物，此反應(yīng)可用下式代表
當進行方法B的反應(yīng)時，碘乙烷和6-氯-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫基-4-氧代-7-(1-呱嗪基)-3-喹啉羧酸
當式(Ⅳ)和式(Ⅴ)以方法B進行反應(yīng)時，例如，6-氯-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫基-7-(3-甲基-1-呱嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸和甲酸醋酸酐是作為起始化合物，其反應(yīng)
當用方法C，例如，6-氯-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-呱嗪基)-3-喹啉羧酸和甲基乙烯酮作
式(Ⅱ)的1-環(huán)丙基-6，7，8-三鹵基-1，4-二氫基-4-氧代-3-喹啉羧酸，可用來作起始物，是采用方法A根據(jù)下列反
根據(jù)此反應(yīng)式，二乙基丙二酸酯(2)是用適當?shù)姆锦；蚵然锦?1)在有乙醇鎂的存在下進行?；?，給出芳酰基丙二酸酯(3)(Organicum，第三版，1964，438頁)。
采用一定量的硫酸或?qū)ξ患妆交撬嶙鳛榇呋瘎┰谝后w介質(zhì)中式(3)部份水解和脫羧酸化而得到高產(chǎn)率的乙基芳酰乙酯(4)，并與三乙基原甲酸酯/乙酸酐反應(yīng)而成乙基2-(2，3，4，5-四鹵基苯酰)-3-乙氧芳香酯(5)。(5)化合物與環(huán)丙胺在溶劑存在下反應(yīng)，例如甲叉二氯、醇、氯仿，環(huán)己烷或甲苯，(稍有放熱反應(yīng))就可得到所期望的中間產(chǎn)物(6)。
環(huán)化反應(yīng)(6)…→(7)是在60-300℃的溫度范圍內(nèi)進行的，最好是在80-180℃之間的范圍內(nèi)。
可采用的稀釋劑是二噁烷、二甲基亞砜，N-甲基吡咯烷，磺基烷，六甲基磷酸三胺，最好是N，N-二甲基-甲胺。
對于此反應(yīng)階段中適用的酸結(jié)合劑是特-丁醇鉀，丁基鋰，鋰苯基，溴化苯基鎂，甲酸鈉，氫化鈉，碳酸鈉或碳酸鉀，以及特別好的是氟化鉀或氟化鈉，采用過量10%摩爾的堿是有利的。
在最后階段進行(7)式的酯水解，即在堿性酸性條件下可生成1-環(huán)丙基-6，7，8-四鹵基-1，4-二氫基-4-氧代-3-喹啉羧酸(Ⅱ)采用氯化苯酰(1)作為起始物，對于本合成路線可制得下列各物3，5-二氯-2，4-二氟苯酰氯化物(沸點為97°/20毫巴;η20D＝1.5148)和5-氯-2，3，4-四氟-苯酰氯化物(沸點為68-70°/20毫巴;η20D＝1.4764)，即加熱四氯苯酰氯化物和氟化鉀在磺基烷下，當提高溫度可一起得到此兩化合物
2，4，5-三氟化苯甲酸在氯化磺酸下進行氯化反應(yīng)而得3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸，此化合物與氯化亞硫酰反應(yīng)而得出3-氯-2，4，5-三氟苯酰氯化物的粗產(chǎn)物(沸點94°/18毫巴;η20D＝1.5164)
亞胺(Ⅲ)作為起始物是眾所周知的，或者采用已知的工藝，如從美國專利4166180，藥化學會
26，1116(1983)，就可制得。采用催化氫化可從2-芳香基呱嗪得到相對應(yīng)的2-環(huán)己基呱嗪;例如，2-環(huán)己基呱嗪(像臘狀，融點為71-73℃)。也可提及許多例子如嗎啉，呱啶，硫化嗎啉，吡咯烷，呱嗪，N-甲基呱嗪、N-乙基呱嗪，N-(2-羥乙基)呱嗪，N-甲酰呱嗪，2-甲基呱嗪，1，2-二甲基呱嗪，順和反式2，5-二甲基呱嗪，順和反式-2，6-二甲基呱嗪，2-乙基呱嗪，2-丙基呱嗪，2-異丙基呱嗪，2-異丙基呱嗪，2-呱嗪酮，1-甲基-2-呱嗪酮，1-乙基-2-呱嗪酮，2-環(huán)己基呱嗪，2-苯基呱嗪，2-(4-氯化苯基)呱嗪，2-(4-氟化苯基)呱嗪，2-(4-溴化苯基)呱嗪，2-(4-甲基苯基)呱嗪，2-(4-二苯基)-呱嗪，2-(4-甲氧基苯基)呱嗪，2-(4-芐氧基)呱嗪，2-(4-羥基苯基)呱嗪，2-(4-硝基苯基)呱嗪，2-(3-硝基苯基)呱嗪，2-(4-呱啶苯基)呱嗪，2-(3，4-二甲氧基苯基)呱嗪，2-(3，4，5-三甲氧基苯基)呱嗪，2-(3，4-二甲氧基-6-甲基)呱嗪，2-(2-噻嗯基)呱嗪和3-胺基呱啶。
已知式(Ⅴ)的化合物是可作為起始物，可以提及這些例子，如碘甲烷，溴甲烷，碘乙烷，溴乙烷，氯乙烷，氯化2-羥基乙烷，氯化3羥基丙烷，氯化4-羥基丁烷，正-溴丙烷，異碘丙烷，正溴丁烷，異溴丁烷，另一氯丁烷，正氯
烷，氯化三甲基丁烷和正溴己烷，甲酸醋酸酐，醋酸酐，丙酸酐，乙酰氯，氯化乙酰氯，onic酐，乙酰氯，氯化乙酰氯，二氯化乙酰氯，溴化乙酰溴，丁酰氯，4-氯化丁酰氯，異丁酰氯，N-(特-丁氧基羥基)-白氨酸的4-硝基苯酯，N-(特-丁氧基羥基)-左旋-丙氨酸的4-硝基苯酯，N-(特-丁氧基羥基)-左旋-白氨酸的4-硝基苯酯，N-(特-丁氧基羥基)-左旋-纈氨酸的4-硝基苯酯，3-甲氧基丙?；然?，氯化碳酸甲酯，氯化碳酸乙酯，氯化碳酸正丁酯，二乙基碳酸酯，氯化氰，二苯基碳酸酯，溴化氰，二甲基氨基甲酰氯化物，甲磺酰氯化物，乙磺酰氯化物，丙烷-1-磺酰氯化物和甲酸。
由此可知采用本發(fā)明可得到式(Ⅶ)的化合物，可以提到的例子是丙烯腈，甲基乙烯酮，丙烯甲酯和丙烯乙酯。
采用方法A，使(Ⅱ)與(Ⅲ)反應(yīng)最好是在稀釋的條件下進行，稀釋劑如二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，六甲基磷酸三酰胺，硫化烷、水，醇，如甲醇，乙醇，正-丁醇，異-丁醇或乙二醇單丁基酯或吡啶，采用這些溶劑的混合物也可以。
所有通常的無機的和有機的酸結(jié)合劑都可作為酸結(jié)合劑。這些較好的結(jié)合劑包括矸金屬氫氧化物，矸金屬碳酸鹽，有機酰胺和脒。下列特別提到的非常合適的是二乙基酰胺，1，4-二吖二環(huán)基〔2、2、2〕辛烷(DABCO)，1，8-二吖環(huán)基〔5、4、0〕+-7-烯(DBU)或過量的胺(Ⅲ)。
反應(yīng)溫度可在適當寬的范圍內(nèi)變化，一般說來，本法在20～200℃之間進行，最好是在80°到180℃之間進行。
反應(yīng)可在常壓和加壓下進行，一般說來，壓力大約是在1到100巴，最好是在1到10巴之間進行。
根據(jù)本發(fā)明所進行的方法是采用1到15摩爾，特別是1到6摩爾的胺(Ⅲ)對1摩爾的羧酸(Ⅱ)最好。
(Ⅳ)和(Ⅴ)的反應(yīng)最好在有稀釋劑下進行，稀釋劑如二甲基亞砜，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，六甲基磷酸三酰胺，硫化烷，水，醇，如甲醇、乙醇，正-丁醇，異丁醇或乙二醇單甲基酯或吡啶，同樣也可用這些稀釋劑的混合物。
所有通常的無機的和有機的酸結(jié)合劑都可作為酸結(jié)合劑。這些較好的結(jié)合劑包括堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，有機酰胺和脒。下列可以特別提到的非常合適的是三乙基酰胺，1，4-二吖二環(huán)基〔2、2、2〕辛烷(DABCO)，1，8-二吖環(huán)基〔5，4，0〕+--7-烯(DBU)反應(yīng)溫度可相對寬的范圍內(nèi)變化，一般說來，本法是在20到180℃之間進行，最好是在40到110℃之間進行。
反應(yīng)可在常壓和加壓下進行，一般說來，壓力大約是在1到100巴之范圍內(nèi)進行，特別是在1到10巴之間最好。
當采用本發(fā)明方法B時是用1到4摩爾，特別是用1到1.5摩爾的(Ⅴ)化合物對1摩爾的(Ⅳ)化合物最好。
(Ⅳ)和(Ⅵ)采用方法C進行反應(yīng)，最好是在有稀釋劑下進行，稀釋劑如二噁烷，二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇或乙二醇單甲基酯或這些稀釋劑的混合物。
反應(yīng)溫度可在相對寬的范圍內(nèi)變動，一般說來，本法是在大約20°到大約150℃之間進行，最好是在50℃到100℃之間。
反應(yīng)可在常壓和加壓下進行，一般說來，壓力大約是在1到100巴之間進行，特別是在1到10巴之間。
當采用本發(fā)明方法C時是用1到5摩爾，別是用1到2摩爾的(Ⅵ)化合物對1摩爾的(Ⅳ)化合物。
從在例子中所列化合物，可以特別提及下列的新的活性化合物6-氯代-7-〔3-(4-氯化苯基)-1-呱嗪基〕-1-環(huán)氯丙基-8-氟-1，4二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸，6-氯代-1-環(huán)丙基-8-氟-7-〔3-(4-氟-苯基)-1-呱嗪〕-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-〔3-(4-溴苯基)-1-呱嗪〕-6-氯-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫化-4-氧-3-喹啉羧酸，6-氯代-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫化-7-〔3-(4-甲苯基)-1-喹啉〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-〔3-(4-二苯基)-1-呱嗪〕-6-氯代-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸，6-氯代-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫化-7-〔3-(4-甲氧苯基)-1-呱嗪〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，6-氯代-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫化-7-〔3-(4-羥苯基)-1-呱嗪〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-氯代-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫化-4-氧代-7-(3-苯基-1-呱嗪)-3-喹啉羧酸，8-氯代-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫化-4-氧代-7-〔(4-硝基苯基)-1-呱嗪〕-3-喹啉羧酸，8-氯代-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫化-4-氧代-7-〔3-(4-呱啶-苯基-)-1-呱嗪〕-3-喹啉羧酸，8-氯代-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫化-4-氧代-7-〔3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-呱嗪〕-3-喹啉羧酸，8-氯代-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫化-4-氧代-7-〔3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1-呱嗪〕-3-喹啉羧酸，8-氯代-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫化-4-氧代-7-〔3-(2-噻吩基)-1-呱嗪〕-3-喹啉羧酸，8-氯代-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫化-4-氧代-7-吡咯烷基-3-喹啉羧酸，7-(3-胺基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸，6，8-二氯代-1-環(huán)丙基-1，4-二氫化-4-氧代-7-(1-呱嗪)-3-喹啉羧酸，7-(4-乙酰基-1-呱嗪基)-6，8-二氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-(4-乙?；?1-呱嗪基)-6-氯代-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸，6-氯代-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫化-7-(4-異丙基-1-呱嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，6-氯代-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫基-4-氧代-7-嗎啉-3-喹啉羧酸，6-氯代-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫化-4-氧代-7-硫化嗎啉-3-喹啉羧酸和8-氯代-1-環(huán)丙基-7-(4-乙基-3-氧代-1-呱嗪基)-6-氟-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸。
現(xiàn)舉下例來說明本發(fā)明例A，6-氯代-1-環(huán)丙基-7，8-二氟-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸。
把15.7克(0.65摩爾)的鎂，在攪拌下加入于40毫升乙醇和2毫升的四氯甲烷中，反應(yīng)開始后，在50-60°下，一滴滴地加入溶有108克(0.64摩爾)二乙基丙二酸酯的80毫升乙醇和250毫升的甲苯，混合物在此溫度攪拌1小時，冷卻到-5至-10°，然后再一滴滴地加入溶有138克(0.65摩爾)的5-氯代-2，3，4-苯甲酰氟化物的63毫升甲苯，此混合物在0°進一步攪拌一小時并在室溫下靜置過夜。然后在40-50°下加熱2小時，冷卻，加入250毫升，冰水和38.5毫升的濃硫酸。分離出有機相，液相用2×150毫升甲苯提取，混合有機相，用飽和的氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥和濃縮。
把200毫升水加入到殘液中(最好是加入0.4克甲苯磺酸)并把此混合液在迴流下加熱5小時進行脫乙氧基羧酸化作用。此混合物用3×200毫升的二氯甲烷提取，此提取物用飽和的氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，在高真空下濃縮和蒸餾，就可得到103克(56.5%)的乙基(5-氯代-2，3，4-三氟苯甲酰)-乙酯，其沸點為110°/0.9托。
將103克(0.37摩爾)所得的酯和83克(0.56摩爾)的三乙基原甲酸酯與95克的醋酸酐在150-160℃加熱2小時，然后在常壓下于120-130°進行濃縮，以后在高真空下濃縮?？傻玫?15克(92%理論值)的乙基2-(5-氯代-2，3，4-三氟苯甲?；?-3-乙氧基丙烯酸酯，系油狀物。
一滴滴地把14.8克(0.26摩爾)的環(huán)丙胺加入含有84.1克(0.25摩爾)此化合物的170毫升乙醇溶液中，用冰冷卻，此混合物在室溫下攪拌2小時，然后在攪拌下加入170毫升水，用冰冷卻，把已經(jīng)分出的沉淀物抽濾，用水洗和少量甲醇洗，然后干燥?？傻?7克(54%)的乙基2-(5-氯代-2，3，4-三氟苯甲酰)-3-環(huán)丙基-胺基丙烯酸酯，其融點為71-73°。根據(jù)用｀H核磁共振光譜此產(chǎn)物是順/反式混合物。
47克(0.14摩爾)的此化合物溶于230毫升的二甲基甲酰胺的溶液與9.7克(0.23摩爾)的氟化鈉在160-170°加熱2小時，此反應(yīng)混合物倒入400毫升的冰水中，沉淀物抽濾，用水洗和干燥。就可分離出44克(99%)的乙基6-氯代-1-環(huán)丙基-7，8-二氟-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸酯，其融點為169-172°。
將33毫升濃硫酸加到含有44克(0.13摩爾)的喹諾酮酯的300毫升冰醋酸中并加入179毫升水，此混合物在150°反應(yīng)2小時，在攪拌下加入400毫升的冰水中，用吸濾分出沉淀物，用水洗和干燥，就可分離出融點為200-204°的37克(95%理論值)的6-氯代-1-環(huán)丙基-7，8-二氟-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸。
例B，8-氯代-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸。
3-氯代-2，4，5-三氟苯甲酰氯化合與例A反應(yīng)相似，是通過下列步驟乙基(3-氯代-2，4，5-三氟苯甲酰)醋酸酯，如烯醇(產(chǎn)率42%，融點72-75)，乙基2-(3-氯代-2，4，5-三氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸酯(粗品產(chǎn)率95%油狀)，乙基2-(3-氯代-2，4，5-三氟苯甲酰基)-3-環(huán)丙基胺基丙烯酸酯(產(chǎn)率67%，融點78-80°)，乙基8-氯代-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸酯(產(chǎn)率85%，融點為154-157°)，8-氯代-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸(產(chǎn)率97.6%，融點為189-192°)。
例C，6，8-二氯代-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸。
3，5-二氯代-2，4-二氟苯甲酰基氟化物，具有與例A的相似反應(yīng)，是通過下列步驟乙基(3，5-二氯代-2，4-二氟苯甲酰)醋酸酯(產(chǎn)率43%，融點133°/2.5托)，乙基2-(3-5-二氯代-2，4-二氟苯甲酰)-3-乙氧基丙烯酸(粗品產(chǎn)率95%，油狀)，乙基2-(3.5-二氯代-2，4-二氟苯甲酰)-3-環(huán)丙基胺基丙烯酸酯(產(chǎn)率96%，融點71-74°)乙基6，8-二氯代-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸酯(產(chǎn)率97%，融點為215-217°分解)，6，8-二氯代-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸(產(chǎn)率93%，融點為204-206°)。
例1
把從例A中得到的12克(40毫摩爾)的產(chǎn)物溶于100毫升的吡啶與17.2克(0.2摩爾)的呱嗪在迴流下加熱5小時，混合物在真空下濃縮，濃縮物在攪拌下與120毫升水混合并用2N鹽酸調(diào)節(jié)到PH為5。沉淀物用吸濾過濾，用水及甲醇洗，在80毫升甲醇中煮沸并干燥，可得12.3克(84%理論值)的6-氯代-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫化-4-氧代-7-(1-呱嗪基)-3-喹啉羧酸，其融點為295-298°(分解)。
與例A相似，下列的6-氯-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸。在第7位置上進行取代
例
融點2
258-282°(分解)3
191-195°(分解)4
～274°(分解)
5
255-261°(分解)6
＞320°(分解)7
276-280°(分解)8
190°以上(分解)9
154-158例10
把從例1的產(chǎn)物1.83克(5摩爾)，溶于20毫升的二甲基甲酰胺中，與1.6克碘代乙烷和1克三乙基胺在80℃加熱3小時，反應(yīng)混合物在真空下濃縮，濃縮物在攪拌下加入20毫升水并在甲醇中重結(jié)晶。就可得0.4克(15%理論值)的6-氯代-1-環(huán)丙基-7-(4-乙基-1-呱嗪基)-8-氟-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸，其融點為273-242°(分解)。
例11
把從例1的產(chǎn)物3.65克(0.01毫摩爾)，懸浮于150毫升的乙醇和30毫升的水中，用醋酸調(diào)節(jié)PH為4.6，然后在室溫下加入3.4克(0.02摩爾)的2，3-環(huán)己叉甘油醛，并分批地加入950毫克的腈硼氫化物，該混合物在室溫下攪拌過夜，用重碳酸鈉調(diào)PH值到8，用二氯甲烷提取，并把提取物濃縮。加入3毫升濃鹽酸于濃縮物，并加入25毫升乙醇和25毫升水，此混合物在迴流下加熱6小時，得到濃縮，將濃縮物溶于水，溶液用二氯甲烷提取，再濃縮，濃縮物用乙醇攪拌并干燥。就可得到1.3克的6-氯代-1環(huán)丙基-8-氟(-1，4-二氫化-7-〔4-(2、3-二羥基丙基)-1-呱嗪基-4-氧代-3-喹啉酸，鹽酸鹽，其融點為263-266°(分解)例12
將從例1所得的產(chǎn)物1.83克(5毫摩爾)和1.95克(28毫摩爾)的甲基乙烯酮加入在25毫升的乙醇中，在迴流下加熱6小時，吸濾過濾其沉淀物，并在甘油單甲基酯中重結(jié)晶，可得到1克(46%理論值)的6-氯代-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫化-4-氧代-7-〔4-(3-氧丁基)-1-呱嗪基〕-3-喹啉羧酸，其融點為187-190°(分解)。
例13
將從例1所得產(chǎn)物1.83克(5毫摩爾)加入25毫升的乙醇中，并加入1.95克(20毫摩爾)的氯丙酮，在迴流下加熱6小時，該懸浮液冷卻，并用吸濾濾出沉淀物，用乙醇徹底洗滌，在真空下干燥，可得到1克(44%理論值)的6-氯代-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫化-4-氧代-7-〔4-(2-氧丙基)-1-呱嗪〕-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，其融點為～320℃(分解)。
例14
將從例1所得產(chǎn)物3.66克(0.01摩爾)加入于50毫升的二甲基甲酰胺中，加入2.2克的ω-氯代乙酰苯和2.2克的三乙胺在60°下加熱10小時，反應(yīng)產(chǎn)物在真空下濃縮，濃縮物在攪拌下加入30毫升水，用吸濾過濾其沉淀物，用水洗滌并用丙酮重結(jié)晶，可得1.2克(25%理論值)的6-氯代-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫化-4-氧代-7-〔4-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-呱嗪〕-3-喹啉羧酸，其融點為175-179(分解)
例15
將從例1所得產(chǎn)物1.5克(4毫摩爾)溶于10毫升二噁烷和170毫克的氫氧化鈉(在2.5毫升水中)的混合物，同時加入0.7克甲酸乙酸酐(于5毫升的二噁烷中)和340毫克的氫氧化鈉(于5毫升水中)溶液，混合物在室溫下攪拌2小時，用30毫升水稀釋，用吸濾濾出沉淀物，水洗和甲醇洗滌，用甘油單甲酯重沉淀，可得0.6克(38%)的6-氯代-1-環(huán)丙基-8-氟-7-(4-甲酰-1-呱嗪)-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸，其融點為277-278°(分解)。
例16，
當例2的產(chǎn)物相似于例15的反應(yīng)就可得到6-氯代-1-環(huán)丙基-8-氟-7-(4-甲酰-3-甲基-1-呱嗪)-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸，其融點為280-282°(分解)。
例17
將從例A的產(chǎn)物3克(10毫摩爾)加入于35毫升的二甲基亞砜中，同時加入2.2克(20毫摩爾)的二吖二環(huán)〔2、2、2〕辛烷和1.2克(10毫摩爾)的2，6-二甲基嗎啉，在140°加熱5小時，此混合物在高真空下濃縮，加入30毫升水攪拌，用2N鹽酸調(diào)節(jié)PH值為6，吸濾濾出其沉淀物，并用甘油單甲基酯重結(jié)晶，就可得到1.6克(41%理論值)的6-氯代-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫化-7-(2，6-二甲基-4嗎啉基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，其融點為258-261°(分解)。
例18
當從例A所得產(chǎn)物與4-羥基呱嗪相似于例17進行反應(yīng)，就可得到6-氯代-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫化-7-(4-羥基-1-呱嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，其融點為226-231°(分解)。
例19
將從例B所得到產(chǎn)物3克(0.01摩爾)加入于25毫升的吡啶中，并加入4克(0.04摩爾)的1-甲基呱嗪加熱5小時，此混合物在真空下濃縮，加入20毫升水，用2N鹽酸調(diào)節(jié)PH值到5，分離出沉淀物，用甲醇重結(jié)晶，就可得到0.6克(16%理論值)的8-氯代-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫化-7-(4-甲基-1-呱嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，其融點為293-297°(分解)。
例20
與例19相似，與2-甲基呱嗪反應(yīng)可得8-氯代-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫化-7-(3-甲基-1-呱嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，其融點為318-325°(分解)。
例21
與例19相似，從例B所得產(chǎn)物與吡啶在迴流下反應(yīng)1.5小時，然后用鹽酸處理反應(yīng)產(chǎn)物，可得8-氯代-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫化-7-(1-呱嗪基)-3-喹啉羧酸的鹽酸鹽，在高于330°分解。
例22
當從例C所得產(chǎn)物與2-甲基呱嗪進行類似于例19的反應(yīng)，就可得到6，8-二氯代-1-環(huán)丙基-1，4-二氫化-7-(3-甲基-1-呱嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，其融點為288-291°(分解)。
例23
將從例C所得到的產(chǎn)物3.2克(0.01摩爾)與4克(0.04摩爾)的1-甲基呱嗪在80°加熱3天，反應(yīng)混合物在真空下濃縮，濃縮物加入少量水并用2N鹽酸調(diào)節(jié)PH到7，用冰使其結(jié)晶，用吸濾濾出沉淀物并用水加入少量鹽酸進行重結(jié)晶，就可得到0.6克的6，8-二氯代-1-環(huán)丙基-1，4-二氫化-7-(4-甲基-1-呱嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，其融點為＞300°。
例24
將從例1所得到的產(chǎn)物3克(10毫摩爾)加入于25毫升的二甲基亞砜中，加入1.8克(18毫摩爾)的α-呱嗪和2.2克(20毫摩爾)的二吖二環(huán)-〔2、2、2〕辛烷，于180°加熱2小時，用2N鹽酸調(diào)懸浮液的PH值到5，加入25毫升水，用吸濾法濾出沉淀物，用沸騰的20毫升的甲醇提取并干燥。就可得1.5克(39%理論值)的6-氯代-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫化-4-氧代-7-(3-氧代-1-呱嗪基)-3-喹啉羧酸，其融點為288-291°(分解)。
根據(jù)本發(fā)明列舉片劑的例子每片含有例1的化合物 583.0毫克微結(jié)晶的纖維素 55.0〃玉米淀粉 72.0〃聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮不溶物 30.0〃高分散硅 5.0〃硬脂酸鎂 5.0〃750.0〃涂復(fù)層含有聚(O-羥丙基-O-甲基)纖維素15厘泊 6.0毫克macrogol 4000 rec INN(聚乙烯乙二醇DAB) 2.0毫克氧化鈦 2.0毫克10.0毫克根據(jù)本發(fā)明所得的化合物，具有十分低的毒性顯示出對革蘭氏-陽性和革蘭氏-陰性的生物體具有廣泛的抗菌范圍;特別包括那些有抗菌的抗菌素，例如，盤尼西林，頭孢霉菌素，胺基
，氨磺酰和四環(huán)素。
這些有價值的性質(zhì)，使它在藥品上有可能用來作化學治療的活性化合物和用來作保藏無機和有機物質(zhì)。特別是所有的有機物，例如，高聚物，潤滑劑，染料，纖維，皮革，帋張和木材，以及食物和水。
根據(jù)本發(fā)明所得的化合物，具有極廣泛的抗菌作用，有可能用它來控制革蘭氏-陰性和革蘭氏陽性細菌和微生物細菌，和防止，改善和/或治愈由這些病原體所引起的疾病。
根據(jù)本發(fā)明所得的化合物是特別具有抗微生物細菌的作用，如用于人畜藥物上預(yù)防和化學治療由于這些病原體所引起的局部或系統(tǒng)的感染。
例如，由于下列病原體或下列病原體的混合物所引起的局部或系統(tǒng)的疾病，能很好的治療和預(yù)防細球菌科，例如葡萄球菌引起的，如葡萄球菌耳炎，葡萄球菌表皮炎;乳酸桿菌科的鏈球菌，例如鏈球菌性的化膿，α和β-溶血素的鏈球菌，非-γ-溶血素的鏈球菌，腸球菌和雙球菌肺炎;腸道菌科的，如埃希氏菌屬的埃希氏細菌，例如大腸埃希氏菌，腸道細菌，例如埃希氏菌屬的氣桿菌和大腸菌的泄殖腔菌，克雷白氏桿菌屬的細菌，例如克雷白氏桿菌屬的肺炎，沙雷氏菌屬，例如沙雷氏菌屬凋存菌、變形桿菌屬的變形細菌變形桿菌，例如通常的變形桿菌，摩爾根的變形桿菌，漚淋變形桿菌和奇異變形的變形桿菌;假單細胞菌屬，如假單細胞細菌，例如，假單細胞銹菌;擬桿菌屬，如擬桿菌，例如脆弱病擬桿菌的類菌質(zhì)體，例如類菌質(zhì)體肺炎，同樣地有類菌質(zhì)體菌，例如類菌質(zhì)體的結(jié)核菌，類菌質(zhì)體麻風和非典型的類菌質(zhì)體菌。
上述病原體表是徹底的進行了說明，但沒有作出嚴格的解釋。根據(jù)本發(fā)明所得的化合物，對下列可以提到的疾病是能加以予防、改善和/或治愈的耳炎、咽炎、肺炎、腹膜炎。
膀胱炎、心內(nèi)膜炎，系統(tǒng)感染，支氣管炎，關(guān)節(jié)炎，局部感染和敗血病。
本發(fā)明包括藥物的制備，是無毒、無藥性付作用，即包含有根據(jù)本發(fā)明所得的一或多種化合物，或包含有根據(jù)本發(fā)明所得一種或多種具有活性的化合物的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明也包括藥物量劑的制備，這意味著各種形式的制備，例如藥片、糖衣藥片、膠囊、藥丸、栓劑和針劑，這些中各個劑量包含有部份或多種的活性化合物，劑量單位可以是例如1，2，3或4的劑量或 1/2 ， 1/3 ， 1/4 的劑量，每一劑量包含有一定量的活性化合物，可以是一次服用或通常是一天服一次，服一半，或三分之一或四分之一的劑量。
關(guān)于無毒，無藥物附作用適合于作媒介物的已知有固體、半固體或液體稀釋劑，填充物和各種輔助物。
可以提及最優(yōu)制藥法，如片劑、糖衣片劑、膠囊、藥丸、藥珠、栓劑、溶液、懸浮和乳液、糊狀、軟膏、膠狀物、霜膏、洗劑、粉劑和霧狀劑。
片劑、糖衣片劑、膠囊、丸劑和藥珠，可包含有活性化合物或一些常用的媒介物，如(a)填充物和擴充物，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和二氧化硅。(b)粘合劑，如羧甲基纖維素，藻朊酸鹽，明膠和聚乙烯吡咯烷酮，(C)潤濕劑如甘油，(d)分散劑，如瓊脂，碳酸鈣和碳酸鈉，(e)阻滯劑，如石臘，和(f)吸收加速劑，如季胺化合物，(g)增濕劑，如乙酰醇或甘油單硬脂酸酯，(h)吸附劑，如高嶺土和膨脹土和(i)潤滑劑，如滑石，硬脂酸鈣和硬脂酸鎂和固體聚乙烯乙二醇，或表示從(a)到(i)這些物質(zhì)的混合物片劑、糖衣片劑、膠囊、丸和藥珠，通常帶有涂層和外皮，一般是包有遮光劑，和這些組份能釋放出活性物或化合物，或僅能放出活性物和化合物，或優(yōu)先地放出活性物和化合物，在內(nèi)部接觸的某些部分，一般是能脫層的物質(zhì)，如采用含有聚合物和臘。
該活性物或化合物，與上述一種或多種組份，混合在一起，同樣能形成微膠囊的形式。
栓劑同樣也可含有活性物或化合物，一般是水溶性和水不溶性媒介質(zhì)，如聚乙烯丙三醇，油脂，如可可脂和高級酯(如C14-醇類或C16-油酸)，或這些物質(zhì)的混合物。
軟膏、糊狀物、膠狀物和霜膏通常也含有媒介物、活性物或化合物，如動物和植物油，石臘，臘，淀粉，黃蓍膠，纖維素衍生物，聚乙烯乙二醇、硅膠，膨脹土，二氧化硅，滑石和氧化鋅或上述這些物質(zhì)的混合物。
粉劑、霧劑，通常可含有媒介物和活性物、化合物，如乳糖、滑石二氧化硅、氫氧化鋁，硅酸鈣和聚酰胺粉或這些物質(zhì)的混合物，霧劑也可含有促進劑，如氯代氟代烴。
溶液和乳液也含有一般的媒介質(zhì)以及活性物和化合物，如溶劑，可促溶劑和乳化劑，如水，乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，芐基醇，芐基苯酸酯，聚乙烯丙二醇，1，3-丁二烯乙二醇，二甲基甲酰胺，油，特別是棉子油，花生油，玉米胚芽油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油，甘油，甘油-醛，四氫糠醛醇，聚乙烯丙三醇和山梨糖醇酐的油酸酯，或這些物質(zhì)的混合物。
作為非腸道用的溶液和乳液也可以無菌與血液等滲的。
懸浮液劑也含有媒介質(zhì)和活性物與化合物，如液體稀釋劑如水，乙醇或丙烯乙二醇。懸浮劑，如乙酰化的異硬脂酰醇，聚氧乙烯山梨糖醇酯和山梨糖醇酐酯，微結(jié)晶纖維素，氫氧化鋁，膨脹土，瓊酯和黃蓍膠，或這些物的混合物。
同樣也可提到含有下列的配方著色劑，防腐劑和添加劑來改善其臭味和香味，如薄荷油和桉樹油，和增甜劑如糖精。
具有治療的活性化合物在上述的藥物制備中，其濃度約在0.1到99.5，最好是在0.5到95%重量(對混合物總重量)。
上述藥物的制造方法是已知的。例如混合活性物或化合物與媒介物的混合，或各媒介物的混合。
本活性化合物或藥劑可用于外部、口服、腸道、內(nèi)腸道和/或直腸，最好是口服或腸道，如靜脈或肌內(nèi)注射。
一般說來，是具有對人類和畜類有利的藥物的活性物和化合物，其量約在0.5到500，最好是5到100毫克/公斤總體重量24小時。一般是分別使用，以便很得到所期望的效果。分別使用含有活性物或化合物最好的量約1到250，特別是3到60毫克/公斤每一總體重量。此外，有可能必要不按上述劑量以及具有作為特殊功效的和必須對患體重量作特別處理的，病情嚴重的，制備方法的不同，服用時間可按情況使用。
如此，在一些病例上述活性物的量應(yīng)少用，但在其他病例，活性物的量則要過量。特別要求的劑量和使用哪種活性物對于有經(jīng)驗的專家是很容易決定的，這是最基本的專門知識。
本新化合物可以濃縮和與食物一起制備，或加入制備的食物中，或加入飲用水中。采用此法可能予防，改善和/或治療革蘭氏-陰性或革蘭氏陽性細菌的感染，和采用此法促進和改良有用食糧的生長。
根據(jù)本發(fā)明，一些化合物的MIC值在本表下面有注明。
作為對照，1-乙基-6-氟-1，4-二氫化-4-氧代-7-(1-呱嗪基)-3-喹啉羧酸(norfcoxacin)的相對MIC值，發(fā)表于藥物化學會
(J.Med Chem)23，1358(1980)，已有說明，根據(jù)本發(fā)明，此化合物是先前已知的化合物。
勘誤表
勘誤表
勘誤表
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的7-胺基-1-環(huán)丙基-6，8-二鹵基-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸的制備方法。
式中，X1和X2，可以相同或不同，代表氯或氟，但不能都代表氟，和R1和R2，都與氮原子相連接，形成一個5或6環(huán)的雜環(huán)，在環(huán)上可含有的原子或基團是-O-，-S-，-SO-，
-R3或-CO-N-R3和能被C1-C4-烷基、苯基或環(huán)己基1-3次所取代，其中每一個可選擇地被氯、氟、溴、甲基、苯基、羥基、甲氧基、芐氧基、硝基或哌啶、2-噻吩基、羥基、烷氧基(具有1-3個碳原子)、胺基、甲胺基或乙胺基1-3次所取代。R3代表著氫，一個支鏈或無支鏈的烷基、鏈烯基或具有1-6個碳原子的炔基，此炔基可適當?shù)乇?或2個羥基、烷氧基、烷胺基或在烷基上具有1-3個碳原子的二烷基胺、腈基或在部分醇上具有1-4個碳原子的烷氧羰基，一個苯烷基(在苯基上和在部分脂肪族上最多具有4個碳原子，可被取代)，一個苯?；?可被羥基、甲氧基、氯或氟，或具有可達6個碳原子的氧代烷基1或2次所取代)。此外，也意味著一個COR4、CN或SO2R5基。R4代表著氫，直鏈或具有1-4個碳原子的支鏈烷基并可被下列基團中的1或2個取代基所取代，即胺基、烷氧羰基(在部分烷基上具有1-3個碳原子)、羧基或具有1-3個碳原子的烷氧基、或鹵基如氯、溴或氟，或代表著具有1-4個碳原子的烷氧基、胺基、烷胺基或在部分烷基上具有1-5個碳原子的二烷基胺基，和R5代表著直鏈或具有1-3個碳原子的支鏈烷基，和其可適用于藥物的水合物、酸加成鹽、堿金屬、堿土金屬和喹尼啶鎓鹽，其特征在于，既有(a)式(Ⅱ)的1-環(huán)丙基-7-鹵基-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸。
式中，X1和X2具有上述的含義，X3代表鹵素，最好是代表氯或氟。與式(Ⅲ)的胺反應(yīng)
式中，R1和R2具有上述的含義，是在有酸結(jié)合劑存在下進行的。又有(b)式(Ⅳ)的7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸
式中，X1和X2具有上述含義，哌嗪基的1-3個碳原子可被C1-C4-烷基、2-噻吩基或選擇地環(huán)已基取代基或苯基1-3次所取代，與式(Ⅴ)的化合物反應(yīng)式中，R3具有上述含義，但不能代表氫，和X意味著氟、氯、溴、碘、羥基、酸基、乙氧基、苯氧基或4-硝基苯氧基，是在有酸結(jié)合劑存在下進行的又具有(c)式(Ⅳ)中的7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，式中哌嗪基的1-碳原子能被C1-C4-烷基、2-噻吩基或適當環(huán)丙基取代基或苯基1-3次所取代，與式(Ⅵ)的邁克爾接受體反應(yīng)B-CH=CH2(Ⅵ)式中，B代表CN，CO-R6或COOR7R6代表著甲基或乙基R7代表著甲基、乙基，正或異-丙基。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中在式(Ⅰ)的化合物，X1和X2，可以是相同或不同，代表氯或氟，但不能都代表氟，和R1和R2，都與氮原子連接，能形成一個5或6環(huán)的雜環(huán)，在環(huán)上可含有的原子或基團是-O-，-S-，-SO2-，N-R3或-CO-N-R3和在碳原子上可以選擇地被C1-C3-烷基、環(huán)己基、苯基1或2次所取代。它們可選擇地被氯、氟、溴、甲基、苯基、羥基、甲氧基、芐氧基、硝基或哌啶，2-噻吩基、羥基、胺基或甲胺基一或二次所取代;R3代表著氫、一個支鏈或非支鏈烷基、鏈烯基或炔基(具有1-4個碳原子)，可選擇地被1-2個羥基、或一個苯?；?、一個氧代烷基(具有可達5個碳原子)所取代。以及代表著COR4基;R4代表氫，直鏈或具有1-3個碳原子的支鏈烷基，具有1-3個碳原子的烷氧基、胺基、烷胺基或二烷胺基(在部分烷基上具有1-3個碳原子)。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中在式(Ⅰ)的化合物中，X1和X2，可能相同或不同，代表氯或氟，但不能都代表氟，和R1和R2，都能與氮原子連結(jié)，能形成一個5或6環(huán)的雜環(huán)，環(huán)上可含有一個氧原子或基團如N-R3或-CO-N-R3和在碳原子上能選擇地被C1-C2-烷基，環(huán)己基、苯基一或二次所取代。以及選擇地被氯、氟、甲基、苯基、羥基、甲氧基、芐氧基、硝基或哌啶，2-噻吩基或羥基一或二所取代;R3代表著氫，一個支鏈或具有1-3個碳原子的無支鏈烷基，一個苯?；⒁粋€具有可達4個碳原子的氧代烷基和COR4基;R4代表著氫或具有1或2個碳原子的烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備方法，制得6-氯代-1-環(huán)丙基-8-氟-1，4-二氫化-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備方法，式中，X1和X2，可以是相同或不同，代表氯和氟，但不能都代表氟，和R1和R2，都可與氮原子連接，并能形成一個5或6環(huán)的雜環(huán)，環(huán)上的原子或基團含有-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-CO2-，>N-R3或-CO-N-R3，并在碳原子上可選擇被C1-C4烷基、環(huán)己基、苯基一到三被取代，而苯基可選擇地被氯、氟、溴、甲基、苯基、羥基、甲氧基、芐氧基、硝基或哌啶，2-噻吩基、羥基、C1-C3烷氧基、胺基、或甲胺基一或三次所取代;R3代表著氫，一個支鏈或無支鏈的烷基，鏈烯基或具有1-6個碳原子的炔基團，它能被一個或二個羥基、烷氧基、烷氨基或有1-3個碳原子的二烷氧基或烷基，在醇的部份可以被氰基或有1-4個碳原子的烷氧羰基取代，苯烷基可以選擇地在苯基及最多4個碳原子的烷基被取代，苯基可以選擇地被羥基、甲氧基、氯或氟或烷氧基一到二次取代最多不超過6個碳原子;此外，還代表COR4、CN或SO2R5。R4代表氫，直鏈或具有1-4個碳原子的支鏈烷基，它可選擇地被1或2個取代基取代，包括氨基、含1-3碳原子的烷氧羰基或囟素如氯、溴、碘、或表示有1-4個碳原子的烷氧基、氨基、烷氨基、1-5個碳原子的二烷氨基。R5代表有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基和它們用于藥物的水合物、酸加成鹽、堿金屬、堿土金屬和呱嗡鹽，用于軍醫(yī)上。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備方法，其中，X1和X2，可以相同或不同，代表氯和氟，但不能都代表氟，和R1和R2，都可與氮原子相連接，能形成一個5或6環(huán)的雜環(huán)，環(huán)上可含有的原子或基團是一個氧原子或-S-，-SO2-、>N-R3、或-CO-N-R3基團，和其在碳原子上可選擇地被C1-C2烷基，環(huán)己基、苯基1或2次所取代，而苯基取代基，可被選擇地被氯、氟、甲基、苯基、羥基、甲氧基、芐氧基、硝基或哌啶、2-噻吩基或羥基氨基或甲氨基一或二次所取代;R3代表氫，一個支鏈或具有可被取代的1-4個碳原子的無支鏈烷基，一個鏈烯基、炔基，可以選擇地被1至2個羥基或苯?；?、5個碳原子的烷氧基所取代;或表示一個COR4基。R4意味著氫或具有1或3個碳原子的烷基，氨基、烷氨基或有1-3個碳原子的二烷氨基，可用于抵抗疾病。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備方法，其中制得具有藥物特性的8-氯代-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫化-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備方法，其中制得具有藥物特性的8-氯代-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫化-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備方法，其中制得具有藥物特性的6，8-二氯代-1-環(huán)丙基-1，4-二氫化-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。
專利摘要
本發(fā)明是關(guān)于新的7-胺基-1-環(huán)丙基-6，8-二鹵基-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸(含有抗菌劑作用)的制備方法。新的7-胺基-1-環(huán)丙基-6，8-二鹵基-1，4-二氫化-4-氧代-3-喹啉羧酸具有的結(jié)構(gòu)式。
文檔編號C07D215/54GK85101810SQ85101810
公開日1987年1月17日 申請日期1985年4月1日
發(fā)明者歐韋·彼得森, 克勞斯·格羅赫, 漢斯·喬其姆, 卡爾·喬格·梅茨格 申請人:拜爾股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan