本發(fā)明提供一種治療劑的組合在制備治療癌癥的藥物中的用途；特別是提供一種在肝癌治療中產(chǎn)生了協(xié)同增效的藥物組合。

背景技術(shù)：

1、原發(fā)性肝細胞肝癌(簡稱肝癌)是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率分居第六和第三位，而中國是肝癌高發(fā)區(qū)。近年來肝癌發(fā)病率有明顯上升的趨勢，嚴重危害人類的健康與生命安全。目前，臨床上對于肝癌治療手段十分有限，對于不可進行手術(shù)切除的肝癌，通常采用靶向藥物直接作用于腫瘤的方式，進行治療以延長晚期患者的生命，而治療效果卻不理想。

2、臨床上的肝癌靶向治療通常采用抑制多靶點酪氨酸激酶受體的小分子化合物，如索拉非尼(sorafenib)、侖伐替尼(lenvatinib)、瑞戈非尼(regorafenib)，通過靶向腫瘤中的血管內(nèi)皮生長因子受體(vegfr)、成纖維細胞生長因子受體(fgfr)和血小板衍生生長因子受體(pdgfr)等以達到抗腫瘤效果。然而，此類藥物治療肝癌效果有限，在臨床工作中，患者出現(xiàn)對此類藥物治療反應欠佳或治療后腫瘤進展的情形。

3、熊果酸是一種高脂溶性，低溶解度的五環(huán)三萜類藥物，在水溶液中的溶解度很低，這也是導致它在體內(nèi)的生物利用度低的主要原因。因此很多研究都是通過脂質(zhì)體、固體分散體等制劑的手段提高其溶解度進而提高其生物利用度。因為熊果酸原料藥、脂質(zhì)體、固體分散體等制劑的生物利用度存在差異，基于熊果酸原料藥的細胞水平的測試數(shù)據(jù)，難以對熊果酸特殊制劑與多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑的聯(lián)用效果進行合理預期。

4、目前肝癌治療方法單一、療效有限，急需尋找其他的治療方法以提高抗腫瘤治療效果。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的一個目的在于提供一種熊果酸和多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑的藥物組合。該組合在治療癌癥，特別是在治療肝癌中產(chǎn)生了協(xié)同作用。

2、第一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合，其包括第一活性藥物和第二活性藥物，

3、所述第一活性藥物為熊果酸或其藥學上可接受的鹽；

4、所述第二活性藥物為多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑。

5、在一些實施方案中，所述第二活性藥物優(yōu)選侖伐替尼或其藥學上可接受的鹽、瑞戈非尼或其藥學上可接受的鹽、索拉非尼或其藥學上可接受的鹽，或以上三種的任意組合。在一些實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為甲磺酸鹽、鹽酸鹽、甲苯磺酸鹽。具體為侖伐替尼甲磺酸鹽、瑞戈非尼鹽酸鹽或索拉非尼甲苯磺酸鹽。

6、在一些實施方案中，第一活性藥物成分和所述第二活性藥物成分的重量比為2.5:50至50:2.5；優(yōu)選2.5:30至30:5。在一些實施方案中，第一活性藥物成分和所述第二活性藥物成分的重量比是2.5:50至50:2.5范圍內(nèi)的任意整數(shù)或小數(shù)數(shù)值，具體選自：15:5、15:10、15:15、15:20、15:25、15:30、20:5、20:10、20:15、20:20、20:25、20:30、25:5、25:10、25:15、25:25、25:30、25:30、30:5、30:10、30:15、30:30、30:35、30:30。

7、在一些實施方案中，第一活性藥物為包含熊果酸或其藥學上可接受的鹽、磷脂和ph調(diào)節(jié)劑的制劑；所述第二活性藥物為口服制劑，優(yōu)選片劑或膠囊劑。

8、在一些實施方案中，第一活性藥物和第二活性藥物的重量比如下：

9、以游離堿形式計，熊果酸或其藥學上可接受的鹽與侖伐替尼或其藥學上可接受的鹽的重量比為5:10-30:10，優(yōu)選5:10、10:10、15:10、30:10；更優(yōu)選，5:10、10:10、15:10；或者

10、以游離堿形式計，熊果酸或其藥學上可接受的鹽與瑞戈非尼或其藥學上可接受的鹽的重量比為5:5-30:5，優(yōu)選5:5、10:5、15:5、20:5、25:5、30:5；或者

11、以游離堿形式計，熊果酸或其藥學上可接受的鹽與索拉非尼或其藥學上可接受的鹽的重量比為2.5:30-30:30，優(yōu)選2.5:30、5:30、10:30。

12、在一些實施方案中，第一活性藥物為脂微球或脂質(zhì)體注射劑，所述脂微球或脂質(zhì)體的平均粒徑d50為100-300nm，優(yōu)選150-250nm。

13、在一些實施方案中，第一活性藥物中的磷脂選自卵磷脂、豆磷脂、氫化大豆卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、神經(jīng)鞘磷脂、蛋磷脂酰膽堿、二鯨蠟磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、甲氧基聚乙二醇化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，或者為上述二者以上的混合物。

14、在一些實施方案中，第一活性藥物為凍干脂質(zhì)體注射劑，所述凍干脂質(zhì)體注射劑中進一步包含凍干支架劑，所述凍干支架劑選自甘露醇、蔗糖、乳糖或其組合。

15、在一些實施方案中，第一活性藥物中的ph調(diào)節(jié)劑為緩沖劑，所述緩沖劑在制備過程中將水相的ph值控制在6-7范圍內(nèi)，優(yōu)選6.3-6.9。

16、在一些實施方案中，第一活性藥物的凍干脂質(zhì)體注射劑在制備過程中使用了緩沖溶劑作為水相，所述緩沖劑將水相的ph值控制在6-7范圍內(nèi)，優(yōu)選6.3-6.9。

17、在一些實施方案中，第一活性藥物的凍干脂質(zhì)體注射劑中熊果酸或其藥學上可接受的鹽與磷脂的重量比為0.1～10：5～500，優(yōu)選0.1～10：10～50、1～10：5～50、2～5：10～50、2～5：20～50、2～5：30～50范圍內(nèi)的任意數(shù)值。具體比例可以選自0.1:10、0.5:10、1:10、2:10、3:10、4:10、5:10、6:10、7:10、8:10、9:10、10:10。

18、在一些實施方案中，第一活性藥物的凍干脂質(zhì)體注射劑中熊果酸或其藥學上可接受的鹽與磷脂、凍干賦形劑的重量比為0.1～10：10～50：50～300，優(yōu)選2-5：20～50：150～300。具體的重量比例可以選自2：20：50、2：20：100、2：20：150、2：20：200、2：20：300、3：20：150、3：20：200、3：20：250、3：20：300、3：25：150、3：25：200、3：25：250、3：25：300、3：30：150、3：30：200、3：30：250、3：30：300、3：50：150、3：50：200、3：50：250、3：50：300。

19、在一些實施方案中，第一活性藥物脂質(zhì)體中可以進一步添加其他藥學上可接受的賦形劑或添加劑，例如表面活性劑、抗氧化劑。

20、在一些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合是藥物組合物的形式，其包括第一活性藥物和第二活性藥物；其中的第一活性藥物和第二活性藥物可以分別是單獨的組合物，或者共同包裝但不相互接觸的組合物。在一些實施方案中，本發(fā)明中的“包含”“包括”可以替換為“由…組成”或“其組成為”。

21、第二方面，本發(fā)明提供一種試劑盒，其包含前述任意的第一活性藥物和第二活性藥物。所述試劑盒可以是單獨的藥物包裝或組合的藥物包裝。

22、在一些實施方案中，試劑盒中進一步包含向人類患者施用第一活性藥物和第二活性藥物說明書。說明第一活性藥物和第二活性藥物可以順序或同時施用。

23、第三方面，本發(fā)明提供一種包含前述任意的第一活性藥物和第二活性藥物的藥物組合，在制備治療癌癥的藥物中的用途。本發(fā)明還提供一種包含前述任意的第一活性藥物和第二活性藥物的藥物組合，在治療癌癥中的用途。

24、在一些實施方案中，治療的癌癥為肝癌。所述肝癌選自原發(fā)性肝癌或繼發(fā)性肝癌。

25、在一些實施方案中，第一活性藥物和第二活性藥物順序或同時施用。

26、在一些實施方案中，所述癌癥為對多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑耐藥性的癌癥。在一些實施方案中，本發(fā)明所述多靶點酪氨酸激酶受體包括血管內(nèi)皮生長因子受體(vegfr)、成纖維細胞生長因子受體(fgfr)或血小板衍生生長因子受體(pdgfr)的任意兩種或多種

27、在一些實施方案中，對多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑耐藥性的癌癥選自，對侖伐替尼、瑞戈非尼或索拉非尼耐藥的癌癥。在一些實施方案中述耐藥為原發(fā)性耐藥或獲得性肝癌。