本發(fā)明涉及藥物制備，具體涉及一種瑞巴派特片及其制備方法與用途。

背景技術(shù)：

1、瑞巴派特，化學名稱：2-(4-氯苯酰胺)-3-[2(1h)-喹諾酮-4-基]丙酸，是一種可以保護粘膜的藥物，臨床常用于胃潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎急性加重導致的胃黏膜糜爛、出血、充血、水腫等病變的治療。

2、瑞巴派特為bcsⅳ類藥物，低溶解性和低滲透性，在體內(nèi)的吸收較差。瑞巴派特幾乎不溶于水，對ph較為敏感，在酸性條件下不溶，隨著ph增加溶解度增大，具有一定吸濕性。在胃中幾乎不溶解，呈分子態(tài)，滲透性較好，腸道中溶解增加，呈離子態(tài)，滲透性較差，生物利用度低。

3、在制備過程中，瑞巴派特靜電作用強，堆密度低，物料松散，制粒較為困難，而且其味苦，溶解性低，不易崩解和溶出，溶出速率與原研藥難以一致，導致了藥物質(zhì)量不穩(wěn)定且在服用中的臨床有效性和安全性沒有保障。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，為了解決瑞巴派特質(zhì)地松散，制粒困難，且制成的片劑溶出度低的問題，本發(fā)明提供了一種瑞巴派特片及其制備方法與用途，試驗證明了該瑞巴派特片的制備過程簡單，收率和溶出度高，溶出速率快。

2、第一方面，本發(fā)明提供了一種瑞巴派特片。

3、在一種可選的實施方式中，所述瑞巴派特片按重量份包括如下原輔料成分：瑞巴派特40-60份，聚乙二醇3-6份、β-環(huán)糊精20-30份、粘合劑5-8份、填充劑10-20份、崩解劑2-5份、助流劑0.1-1份、潤滑劑1-3份。

4、β-環(huán)狀糊精是一類由6個以上(一般為6、7、8個)葡萄糖分子首尾相連而形成的環(huán)狀低聚糖，具有圓筒形的空心結(jié)構(gòu)。本技術(shù)選用β-環(huán)糊精參與制粒。

5、將β-環(huán)狀糊精和瑞巴派特一起高速攪拌剪切混合，使部分瑞巴派特原料藥進入環(huán)糊精空腔內(nèi)包裹住，通過隔絕減弱瑞巴派特分子間的靜電作用，同時可有效分散瑞巴派特，減弱分子間團結(jié)成球現(xiàn)象，從而加快瑞巴派特的溶出速率。因為瑞巴派特難溶，團聚后溶出慢，而因為環(huán)糊精是糖類物質(zhì)，容易溶解，環(huán)糊精形成的包合物可提高瑞巴派特的溶解度和生物利用度，同時形成包合物可以掩蓋瑞巴派特的苦味。

6、β-環(huán)糊精和peg聯(lián)合使用，通過peg溶液潤濕，使未被環(huán)糊精包裹的瑞巴派特不會輕易飄散，因為溶液中的水分子與瑞巴派特分子間可形成分子鍵結(jié)合力。而且peg的潤滑效果明顯，可減弱瑞巴派特分子靜電吸附設(shè)備情況，減少了原料損失，降低含量變低的風險。同時高分子量peg有非常好的溶解性，亦可與瑞巴派特相容，增加瑞巴派特的溶解度，但效果不如β-環(huán)糊精?？偠灾?環(huán)糊精可在預混階段先包裹部分瑞巴派特，之后peg溶液處理剩余瑞巴派特，兩者聯(lián)合使用可有效防止瑞巴派特分子之間團聚，增加瑞巴派特溶解性，加快溶出速率，提高生物利用度，避免在制粒過程中粘黏鍋壁和切刀，使制粒更為順利，減少含量偏低的風險。

7、在一種可選的實施方式中，β-環(huán)糊精和聚乙二醇應聯(lián)合使用，β-環(huán)糊精與聚乙二醇用量比例為(5-8)：1；

8、聚乙二醇的分子量為4000-8000da。

9、和/或，瑞巴派特與β-環(huán)糊精用量比例為(1.5-2.5)：1。

10、在一種可選的實施方式中，所述填充劑為微晶纖維素；

11、和/或，所述粘合劑為羥丙纖維素；

12、和/或，所述崩解劑為低取代羥丙纖維素；

13、和/或，所述助流劑為膠態(tài)二氧化硅；

14、和/或，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。

15、在一種可選的實施方式中，所述瑞巴派特片還包括包衣；

16、所述包衣的增重為所述片重重量的2.5-3.5％；

17、和/或，所述包衣為胃溶型薄膜包衣；

18、可選地，所述包衣的成分包括歐巴代和/或新菲爾。

19、在一種可選的實施方式中，所述瑞巴派特片的硬度為70-110n，片重0.205-0.239g，直徑為7-8mm。

20、第二方面，本發(fā)明提供了一種瑞巴派特片的制備方法。

21、1)將聚乙二醇和水混合形成聚乙二醇溶液；將瑞巴派特和β-環(huán)糊精高速攪拌剪切形成預混粉，邊混合邊噴入所述聚乙二醇溶液，形成復合物；

22、(2)向步驟(1)得到的復合物中加入粘合劑、填充劑、崩解劑和助流劑，混合均勻，加水制粒，整粒形成濕顆粒，干燥后整粒形成干顆粒，加入潤滑劑在料斗混合機中混合，形成混合物；

23、(3)將所述混合顆粒進行壓片，形成所述瑞巴派特片。

24、或包括以下步驟：

25、s1、將聚乙二醇和水混合形成聚乙二醇溶液；將瑞巴派特、β-環(huán)糊精、粘合劑、填充劑、崩解劑和助流劑混合并攪拌剪切形成預混粉；

26、s2、向步驟s1得到的預混粉中噴入聚乙二醇溶液，制粒，整粒形成濕顆粒，干燥后整粒形成干顆粒，加入潤滑劑混合，形成混合物；

27、s3、將所述混合物進行壓片，形成所述瑞巴派特片。

28、在一種可選的實施方式中，步驟(1)中，所述聚乙二醇溶液中，聚乙二醇與水的比例為(1-3)：5；

29、和/或，噴入聚乙二醇溶液時，霧化壓力0.03-0.07mpa，蠕動泵泵速43-47rpm。

30、在一種可選的實施方式中，步驟(2)中，所述加水制粒后手動過篩整粒，手動過篩的篩網(wǎng)目數(shù)為10-24目，干顆粒的粒徑為1.0mm以下；

31、和/或，干燥過程中，進風溫度55-65℃，風量20-40m3/h，干燥失重＜3％。

32、在一種可選的實施方式中，整個制備過程中采用濕法制粒機，流化床和料斗混合機；

33、所述高速攪拌剪切的攪拌轉(zhuǎn)速350-450rpm，切刀轉(zhuǎn)速1800-2200rpm，攪拌時間為5-7min；

34、和/或，步驟(1)中，噴入聚乙二醇溶液時，攪拌轉(zhuǎn)速180-220rpm，切刀轉(zhuǎn)速700-900rpm；

35、和/或，步驟(2)中，加水制粒包括噴液過程和制粒過程，所述噴液過程的攪拌轉(zhuǎn)速150-250rpm，切刀轉(zhuǎn)速700-900rpm；所述制粒過程的攪拌轉(zhuǎn)速250-350rpm，切刀轉(zhuǎn)速1400-1600rpm，制粒時間為1-3min。

36、第三方面，本發(fā)明提供了一種藥物制劑。

37、在一種可選的實施方式中，所述藥物制劑包括所述的瑞巴派特片或采用所述的制備方法得到的瑞巴派特片。

38、在一種可選的實施方式中，所述藥物制劑還包括藥學上可接受的輔料；其中，所述輔料包括溶劑、增溶劑、助溶劑、黏合劑、崩解劑、包衣材料中的一種或多種；

39、和/或，所述藥物制劑的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑中的任一種。

40、第四方面，本發(fā)明提供了一種所述的瑞巴派特片或采用所述的制備方法得到的瑞巴派特片在制備治療胃部疾病藥物中的應用。

41、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

42、本發(fā)明提供了一種瑞巴派特片，包括如下原輔料成分：瑞巴派特40-60份，聚乙二醇3-6份、β-環(huán)糊精20-30份、粘合劑5-8份、填充劑10-20份、崩解劑2-5份、助流劑0.1-1份、潤滑劑1-3份。采用β-環(huán)糊精將瑞巴派特緊緊包裹，改變?nèi)鸢团商氐馁|(zhì)地松散、易團聚的問題，加快了溶出速率，提高了溶解度和生物利用度，還可遮蓋瑞巴派特的苦味；peg溶液(聚乙二醇溶液)潤濕，使未被環(huán)糊精包裹的瑞巴派特不輕易飄散，而且peg的潤滑效果明顯，可增加顆粒流動性，可減弱瑞巴派特分子靜電吸附設(shè)備情況，減少了原料損失，降低含量變低的風險。同時peg有非常好的溶解性，亦可與瑞巴派特相容，增加瑞巴派特的溶解度。將β-環(huán)糊精和peg聯(lián)合使用，增加了瑞巴派特顆粒的流動性，防止原料分子間的團聚成球，使制成的瑞巴派特片中的顆粒均勻度更高，溶出度更高更快。

43、本發(fā)明是提供一種瑞巴派特片的制備方法，先添加β-環(huán)糊精，使其將瑞巴派特包裹，避免了原料松散的問題；再向預混粉中噴涂peg，減弱未被包裹的瑞巴派特的靜電吸附作用，提高了顆粒的流動性和均勻度，避免結(jié)塊；加入粘合劑、填充劑、崩解劑和助流劑后再添加潤滑劑，提高顆粒的成型性和穩(wěn)定性。采用上述制備方法，制粒簡單，可有效解決現(xiàn)有制備過程中瑞巴派特易產(chǎn)生靜電吸附、松散、粘性大，制粒困難，溶出慢和生物利用度低以及味苦等問題，提高了瑞巴派特片的顆粒流動性，含量均勻度，溶出度，同時掩蓋了瑞巴派特片中瑞巴派特的苦味。