本發(fā)明屬于藥物制劑，尤其涉及一種鹽酸阿莫羅芬乳膏及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、鹽酸阿莫羅芬的活性成分為阿莫羅芬，阿莫羅芬(amorolfine)的化學(xué)名為嗎啉羅芬，化學(xué)名為(±)順-4-[2-甲基-3-(對(duì)叔戊基苯基)丙基]-2,6-二甲基嗎啉，是一種局部外用抗真菌藥。其外觀性狀為白色或類白色的粉末，溶解于甲醇、冰醋酸、乙醇，略微溶解于乙腈中，難溶于水中。

2、鹽酸阿莫羅芬是嗎啉的衍生物，是一種新型廣譜抗真菌藥物。通過(guò)干擾真菌細(xì)胞膜中麥角甾醇的生物合成，從而實(shí)現(xiàn)抑菌及殺菌的作用。目前國(guó)內(nèi)上市的有乳膏和搽劑兩種劑型。鹽酸阿莫羅芬乳膏制劑規(guī)格為0.25％，臨床上用于治療由皮膚真菌引起的皮膚真菌??；足癬(腳癬，運(yùn)動(dòng)員腳)，股癬，體癬，皮膚念珠菌病。根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，真菌病的治愈率為80％～90％。

3、法國(guó)galderma鹽酸阿莫羅芬乳膏說(shuō)明書(shū)中給出其輔料組成為硬脂酸聚烴氧40酯、液體石蠟、白凡士林、硬酯醇、卡波姆、氫氧化鈉、苯氧乙醇、依地酸二鈉和水。由上述介紹可知鹽酸阿莫羅芬難溶于水，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中原料藥也不溶于油相，即如何借助乳化劑硬脂酸聚烴氧40酯制備穩(wěn)定且原料藥存在的狀態(tài)優(yōu)于市售品；另外cn101485625a專利中提出采用硬脂酸聚烴氧40酯作為乳化劑在油水兩相混合時(shí)需要高速攪拌和高速均質(zhì)化處理，傳統(tǒng)o/w乳膏加料順序?yàn)橛拖嗉尤胨?，白凡士林?duì)于溫度較為敏感(熔點(diǎn)為45～60℃)，因此如何提供一種工業(yè)上易于放大的制備方法仍是本領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種鹽酸阿莫羅芬乳膏及其制備方法，以解決目前鹽酸阿莫羅芬乳膏制備方法不易于工業(yè)上成規(guī)模制備的問(wèn)題。該制備方法和制備設(shè)備工藝過(guò)程較簡(jiǎn)單，易于操作，適合產(chǎn)業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

2、本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

3、一種鹽酸阿莫羅芬乳膏，所述鹽酸阿莫羅芬乳膏由以下重量份原料組成：鹽酸阿莫羅芬0.01～1份、白凡士林1～10份、液狀石蠟1～15份、卡波姆934p0.5～10份、硬脂酸聚烴氧40酯1～10份、硬酯醇0.5～15份、苯氧乙醇0.1～1.0份、依地酸二鈉0.05～0.2份、氫氧化鈉0.1～1.0份、水適量。

4、一種鹽酸阿莫羅芬乳膏的制備方法，包括以下步驟:

5、s1、制備水相，將稱取組成原料重量份的依地酸二鈉、苯氧乙醇溶于水中，溶解后加入卡波姆934p溶脹，溶脹后加熱至80℃?zhèn)溆?，得到水相液?/p>

6、s2、制備油相，稱取組成原料重量份的液體石蠟、白凡士林、硬脂酸聚烴氧40酯及硬酯醇加于容器中，加熱至80℃熔融，得到油相液；

7、s3、制備乳膏，攪拌狀態(tài)下將步驟s1得到的水相液加入步驟s2的容器底部，使加入的水相液進(jìn)入位于油相液下方，慢速攪拌20min，后高速均質(zhì)30min，后降溫至35～55℃條件下加入預(yù)先過(guò)100目篩的鹽酸阿莫羅芬原料藥；抽真空攪拌60min后加入氫氧化鈉水溶液，攪拌20min后繼續(xù)緩慢降溫至20～30℃，即得到鹽酸阿莫羅芬乳膏。

8、一種鹽酸阿莫羅芬乳膏的制備設(shè)備，所述制備設(shè)備包括主殼體、外殼體和隔板，所述主殼體呈圓筒狀，所述隔板橫向設(shè)置于主殼體內(nèi)上部，隔板將主殼體內(nèi)空間分為上部的水相腔和下部的油相腔，所述外殼體間隔套合于主殼體下端圓周外側(cè)，外殼體與主殼體之間形成加熱腔，所述加熱腔上部連通至水相腔下部，加熱腔下部連通至油相腔底部；

9、所述油相腔和加熱腔內(nèi)均設(shè)置有加熱裝置；

10、所述水相腔頂部設(shè)置有進(jìn)水口和進(jìn)粉口，所述油相腔上部設(shè)置有進(jìn)料管、進(jìn)液管和抽氣管，所述抽氣管設(shè)置有真空泵，油相腔底部設(shè)有出乳口。

11、為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，可優(yōu)先選用以下技術(shù)方案：

12、優(yōu)選地，所述外殼體上端的高度位置高于隔板的高度位置，所述水相腔下部穿過(guò)主殼體連通至加熱腔上部，水相腔與加熱腔連通處設(shè)置有電磁閥。

13、優(yōu)選地，所述加熱腔與油相腔之間設(shè)置有加液管，所述加液管縱向設(shè)置，加熱管上端連通至主殼體底面、下端固定至外殼體底面，加液管下部設(shè)置有開(kāi)孔，加液管上端設(shè)置有電磁閥和單向閥，所述單向閥的流通方向?yàn)榧訜崆涣飨蛴拖嗲弧?/p>

14、優(yōu)選地，所述油相腔內(nèi)的加熱裝置設(shè)置油相腔下部及底面且貼合于主殼體，所述加熱腔內(nèi)的加熱裝置設(shè)置于加熱腔底部，油相腔和加熱腔內(nèi)均設(shè)置有溫度傳感器，所述溫度傳感器與加熱裝置信號(hào)連接。

15、優(yōu)選地，所述進(jìn)液管包括一體成型的進(jìn)液段和保溫段，所述保溫段螺旋設(shè)置于加熱腔內(nèi)，所述進(jìn)液段一端位于外殼體外側(cè)、另一端連通至保溫段，保溫段遠(yuǎn)離進(jìn)液段的一端連通至油相腔，保溫段與油相腔連通處位于油相腔內(nèi)的加熱裝置上沿。

16、優(yōu)選地，所述制備設(shè)備還包括攪拌機(jī)構(gòu)，所述攪拌機(jī)構(gòu)包括轉(zhuǎn)軸，所述轉(zhuǎn)軸轉(zhuǎn)動(dòng)設(shè)置于隔板且位于主殼體軸心處，轉(zhuǎn)軸上部位于水相腔下部且沿其徑向設(shè)置有若干個(gè)上攪拌桿，轉(zhuǎn)軸下部位于油相腔下部且設(shè)置有若干個(gè)下攪拌桿。

17、優(yōu)選地，所述下攪拌桿分為縱向間隔的兩組，兩組的下攪拌桿一一交錯(cuò)設(shè)置，位于下方的下攪拌桿上端鉸接與轉(zhuǎn)軸下端，位于上方的下攪拌桿上端鉸接與轉(zhuǎn)軸上部。

18、優(yōu)選地，所述轉(zhuǎn)軸中部設(shè)置有進(jìn)料機(jī)構(gòu)，所述進(jìn)料機(jī)構(gòu)位于隔板下側(cè)，進(jìn)料機(jī)構(gòu)包括進(jìn)料桿和進(jìn)料套，所述進(jìn)料套呈環(huán)形且轉(zhuǎn)動(dòng)套合于轉(zhuǎn)軸，進(jìn)料套圓周內(nèi)壁與轉(zhuǎn)軸圓周外壁之間形成封閉的進(jìn)料腔，所述進(jìn)料腔連通至進(jìn)料管，轉(zhuǎn)軸中部為空心結(jié)構(gòu)，所述空心結(jié)構(gòu)的空腔形成導(dǎo)料腔，所述導(dǎo)料腔位于進(jìn)料套的一段連通至進(jìn)料腔，所述進(jìn)料桿為外端傾斜向下且端部封閉的空心桿結(jié)構(gòu)，進(jìn)料桿內(nèi)端固定連接至轉(zhuǎn)軸且連通至導(dǎo)料腔下端，進(jìn)料桿下側(cè)沿其長(zhǎng)度方向設(shè)置有多個(gè)微孔。

19、通過(guò)上述技術(shù)方案，本發(fā)明的有益效果是：

20、通過(guò)對(duì)現(xiàn)有鹽酸阿莫羅芬乳膏顯微觀察其不屬于混懸型乳膏，但顯微鏡視野中存在少量未溶解的原料藥，本發(fā)明中原料藥經(jīng)預(yù)先處理指的是可以是尋找合適的基質(zhì)，將藥物溶于基質(zhì)中或?qū)⑺幬锶芙庥谏倭康挠袡C(jī)溶劑中，再與基質(zhì)混合或?qū)⑺幬锬コ杉?xì)粉，先混懸于合適的溶劑中，再加入基質(zhì)中或?qū)⑺幬锬コ杉?xì)粉，加入基質(zhì)中或特殊藥物應(yīng)該采取特殊的加入方式，具體預(yù)處理方法可根據(jù)處方用量組成而定。

21、本發(fā)明與常規(guī)乳膏制備的方法不同，本品油相組成中含有白凡士林、硬酯醇等油相組分對(duì)于溫度敏感，如按照常規(guī)制備方法加料槽或管路需要采用保溫措施，本發(fā)明采用水相加入油相，避免了上述問(wèn)題，調(diào)節(jié)相應(yīng)工藝參數(shù)制備符合要求的樣品。

22、常規(guī)乳膏制備過(guò)程包括水相制備、油相制備及乳化，乳化過(guò)程采用油相加入水相形成初乳的加料順序，采用少量相同溫度的油相沖洗容器，完成物料轉(zhuǎn)移避免物料損失，后采用高速攪拌和或高速均質(zhì)形成乳滴均勻的乳膏。

23、因油相密度小于水相，將油相加入水相時(shí)，油相會(huì)浮于水相上層，有利于后續(xù)的均質(zhì)，將水相加入油相時(shí)，水相會(huì)下沉至油相下層，其下沉路徑不均勻，不利于后續(xù)的均質(zhì)，因此乳化過(guò)程通常采用油相加入水相的加料順序。

24、本發(fā)明制備工藝中除常規(guī)水相制備、油相制備以外乳化工藝與常規(guī)乳膏不同。首先本品油相組成中含有白凡士林、硬酯醇等油相組分對(duì)于溫度敏感，白凡士林的熔點(diǎn)為45～60℃，硬脂酸聚烴氧40酯凝結(jié)溫度范圍為39～45℃，硬酯醇的熔點(diǎn)為52～55℃。常規(guī)乳化加料順序?yàn)橛拖嗉尤胨?，如按照常?guī)制備方法，本品需分出部分處方量的油相或水加熱至合適溫度沖洗油鍋，操作繁瑣且會(huì)因起始管道溫度低物料凝固導(dǎo)致物料轉(zhuǎn)移不完全，為避免此類情況發(fā)生需要采取保溫措施。

25、本發(fā)明采用水相加入油相，已知在相同條件下，同質(zhì)量的水升溫慢，油升溫快，升高同樣的溫度，水吸熱多，散熱時(shí)相同時(shí)間內(nèi)，水的溫度下降的慢，而油正好相反，因此水相相較于油相不易凝固且大生產(chǎn)容易操作因此不會(huì)有上述問(wèn)題出現(xiàn)，形成初乳后借助高速攪拌和或高速均質(zhì)制備乳滴均勻的乳膏，后續(xù)調(diào)節(jié)相應(yīng)關(guān)鍵工藝參數(shù)制備與市售品相當(dāng)或優(yōu)于市售品的樣品。

26、根據(jù)本發(fā)明的鹽酸阿莫羅芬乳膏制備方法，在市售品處方組成和用量的基礎(chǔ)上制備的樣品具有在穩(wěn)定性、原料藥在乳膏基質(zhì)中顯微狀態(tài)優(yōu)于市售品的優(yōu)點(diǎn)，且產(chǎn)品具有性狀細(xì)膩、乳滴粒度與市售品相當(dāng)?shù)葍?yōu)點(diǎn)。

27、采用本發(fā)明的鹽酸阿莫羅芬乳膏制備設(shè)備，工藝及操作簡(jiǎn)單，適合產(chǎn)業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。