本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，具體的說，涉及一種透明質(zhì)酸修飾的脂質(zhì)介孔硅核殼納米組裝體及其制備方法。

背景技術：

近些年來，惡性腫瘤一直危害著人們的健康，據(jù)統(tǒng)計，全世界每年死于惡性腫瘤者平均可達690萬人，新發(fā)病人達到870萬，且數(shù)字還在逐漸地增加。因而，各國政府、研究機構及制藥公司，都對抗腫瘤藥物研究給予了高度關注。目前，腫瘤的治療，主要通過化療來抑制腫瘤生長，但是化療存在很多瓶頸問題，如副作用大、選擇性差、耐藥性強，靜脈給藥到達腫瘤組織較少(<0.1％)，耐藥性的產(chǎn)生使得病情快速惡化等問題。由于腫瘤微環(huán)境的通透性強、缺乏淋巴系統(tǒng)、微酸性環(huán)境、高表達某些特殊蛋白質(zhì)等特點，為此研究者根據(jù)腫瘤的這些特殊環(huán)境，利用納米技術，提高藥物腫瘤靶向能力，從而降低副作用。

介孔二氧化硅(MSNs)作為無機的載體材料，具有比表面積大、可修飾性強、孔徑均勻和粒徑可調(diào)等優(yōu)點，同時具有生物相容性等優(yōu)勢，能夠選擇性負載尺寸比孔徑小的藥物，也可以通過調(diào)節(jié)粒徑和形狀，實現(xiàn)最大限度的載藥。但是，研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)修飾的MSNs存在藥物提前泄露和表面硅醇基與細胞表面結合引發(fā)潛在毒性等問題。以脂質(zhì)膜包覆于介孔硅表面，可解決介孔硅藥物釋放可控性差和提前泄露，細胞親和性較弱和潛在毒性等問題；同時脂質(zhì)膜由于介孔硅的支撐，其穩(wěn)定性也大大提高。脂質(zhì)-介孔硅核殼納米載體綜合了介孔硅和脂質(zhì)體兩者的優(yōu)點，是一種極具潛力的新型功能性載體。

技術實現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種透明質(zhì)酸修飾的脂質(zhì)介孔硅核殼納米組裝體及其制備方法。本發(fā)明的組裝體通過表面硅醇基與藥物作用，載藥量高；在酸性條件下，通過質(zhì)子交換實現(xiàn)藥物的快速釋放和高濃度蓄積，抑制細胞增殖，誘導凋亡，進而殺滅腫瘤細胞，實現(xiàn)抗腫瘤療效。

本發(fā)明的技術方案具體介紹如下。

本發(fā)明提供一種透明質(zhì)酸修飾的脂質(zhì)介孔硅核殼納米組裝體的制備方法，具體步驟如下：

(1)將介孔硅和藥物在有機溶劑中混和，得到載藥介孔硅；

(2)先將載藥介孔硅用磷酸鹽緩沖溶液PBS分散，接著將分散液加入到脂質(zhì)體膜中，在30-80℃條件下水化，然后再在500-1200Pa條件下均質(zhì)，得到脂質(zhì)體包裹的介孔硅納米粒；

(3)用EDC和NHSS對透明質(zhì)酸HA進行活化后，將活化后透明質(zhì)酸HA和脂質(zhì)體包裹的介孔硅納米粒反應，得到透明質(zhì)酸修飾的脂質(zhì)介孔硅核殼納米組裝體。

本發(fā)明中，步驟(1)中，介孔硅的粒徑在45-120nm之間，孔徑在0.5-5nm之間。介孔硅通過以下步驟制備得到：以表面活性劑十六烷基三甲基溴化銨作為模板，正硅酸四乙酯作為硅源，在堿性條件下合成得到粗品，再在乙醇和鹽酸的混合液中回流，除去表面活性劑，得到介孔硅。

本發(fā)明中，步驟(1)中，藥物為疏水性藥物或者為多肽、蛋白質(zhì)類生物大分子。優(yōu)選的，所述疏水性藥物選自阿霉素、紫杉醇、10-羥基喜樹堿、伊利替康或順鉑中任一種。

本發(fā)明中，所述脂質(zhì)體膜是pH敏感脂質(zhì)體；所述透明質(zhì)酸的分子量在100-1800KDa之間。

本發(fā)明中，pH敏感脂質(zhì)體由二油酰磷脂酰乙醇胺、琥珀酸膽固醇單酯和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺制備得到，或者由氫化大豆卵磷脂、膽固醇和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺制備得到。

本發(fā)明中，介孔硅和藥物的質(zhì)量比為1:1-10:1；透明質(zhì)酸與脂質(zhì)體膜的質(zhì)量比為1:2-1:50；介孔硅與脂質(zhì)體膜的質(zhì)量比在1:2-1:8。

本發(fā)明還提供一種上述制備方法得到的透明質(zhì)酸修飾的脂質(zhì)介孔硅核殼納米組裝體。優(yōu)選的，其粒徑范圍在65-400nm。

本發(fā)明利用腫瘤組織和細胞區(qū)別于正常組織和細胞的特性：EPR效應；特異性表達CD44受體；腫瘤細胞外基質(zhì)和胞內(nèi)內(nèi)涵體/溶酶體弱酸性環(huán)境，設計了透明質(zhì)酸修飾的脂質(zhì)-介孔硅核殼納米組裝體，用以主動靶向腫瘤細胞。本發(fā)明的納米組裝體具有如下優(yōu)越性：

①靜脈注射進入血液循環(huán)后，脂質(zhì)-介孔硅核殼納米組裝體表面帶負電，并經(jīng)透明質(zhì)酸修飾，避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的清除，以實現(xiàn)載體的長循環(huán)；同時，脂質(zhì)膜的包覆可防止藥物的提前泄露，避免全身毒副作用。

②在長循環(huán)的基礎上，載體在EPR效應的作用下蓄積于腫瘤組織；通過透明質(zhì)酸配基主動靶向CD44受體，載體逐步到達腫瘤細胞。

③在腫瘤組織利用透明質(zhì)酸配基-CD44受體介導的細胞內(nèi)化作用，實現(xiàn)腫瘤細胞對載體的高度特異性攝取。

④介孔硅納米粒比表面積和孔隙率大，通過表面硅醇基與藥物作用，載藥量高。

⑤經(jīng)內(nèi)吞進入細胞內(nèi)，在內(nèi)含體/溶酶體的pH 5.0酸性環(huán)境中，脂質(zhì)雙分子層結構破壞，暴露出介孔硅納米粒；通過質(zhì)子交換實現(xiàn)藥物的快速釋放和高濃度蓄積，抑制細胞增殖，誘導凋亡，進而殺滅腫瘤細胞，實現(xiàn)抗腫瘤療效。

附圖說明

圖1：介孔硅的小角衍射分析圖和氮氣吸附實驗結果。

圖2：MSNs(A)與PL-MSNs(B)的透射電鏡圖。

圖3：藥物載體在激光共聚焦顯微鏡下的熒光成像結果。

圖4：流式細胞儀測定的不同含藥載體在Hela細胞內(nèi)的釋藥情況。

圖5：MTT實驗結果。

具體實施方式

本發(fā)明采用模板法制備單分散的具有規(guī)則孔道結構的介孔硅納米材料，而后用pH敏感性脂質(zhì)體將其包裹，再在脂質(zhì)體上連接透明質(zhì)酸，構建出能夠靶向過度表達CD44受體的腫瘤細胞并在腫瘤細胞內(nèi)快速釋放藥物的介孔硅納米粒。在制備過程中，諸多因素可以影響介孔硅納米材料顆粒的合成，例如反應溶液(水)的體積、硅源(正硅酸四乙酯)和表面活性劑(十六烷基三甲基溴化銨)的濃度、比例和加入順序，以及整個反應體系的溫度、攪拌速度以及NaOH的加入體積等，不同的制備方法對最終樣品的形貌、結構、粒徑以及zeta電位等相關因素都有重大的影響。本發(fā)明對上述的反應體系和反應條件進行了考察。結果顯示，介孔硅制備的最佳反應條件為，水溶液800mL，十六烷基三甲基溴化銨與正硅酸四乙酯的最佳加入量為2.4g和8mL，最佳反應溫度為80℃，轉(zhuǎn)速為700rpm，最佳的氫氧化鈉加入量為3.6mL的2mol/L NaOH溶液。

本發(fā)明中的脂質(zhì)體為pH敏感性脂質(zhì)體。

實施例1

(1)介孔硅納米顆粒的制備：取3.6mL的2mol/L NaOH溶液，加入到800mL水中，加熱至80℃，然后將溶解有2.4g CTAB的乙醇溶液加入到80℃熱水中，在轉(zhuǎn)速700rpm的條件下反應2h。然后緩慢加入TEOS 8mL，再繼續(xù)反應8h。在該反應體系中加入等體積的乙醇，待有絮狀沉淀析出后，過濾，將沉淀溶解在乙醇：鹽酸＝9:1的混合液中，80℃回流8h，便可有效地除去表面活性劑，然后離心，干燥，即得平均粒徑在85nm左右的介孔硅納米粒(MSNs)。圖1：介孔硅的小角衍射分析圖和氮氣吸附實驗結果。圖1說明介孔硅內(nèi)分布有均一有序的孔道結構，有巨大的比表面積。

(2)將制備好的介孔硅用乙醇分散，將其與12mg/mL的阿霉素(DOX)溶液混溶，避光攪拌8h，使其充分接觸。待介孔硅與藥物攪拌8h后離心，用PBS緩沖液沖洗多次；待沖洗液無顏色時即得載藥的介孔硅(DOX@MSNs)。利用紫外分光光度法測得該納米粒的載藥量為18.61mg，即每100mg MSNs能夠載18.61mg DOX。

(3)分別稱取20mg二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、10mg琥珀酸膽固醇單酯(CHEMS)和1.0mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)，溶于20mL三氯甲烷。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，在30℃條件下旋蒸成脂質(zhì)膜。用溶解了10mg介孔硅的40mL PBS緩沖液水化脂質(zhì)膜，在60℃的水浴條件下，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀水化。均質(zhì)機在1000Pa的條件下高壓均質(zhì)5min，得pH敏感型脂質(zhì)體包裹的介孔硅納米粒溶液(DOX@PL-MSNs)。

(4)稱取26mg透明質(zhì)酸(HA，200-400KDa)置于10mL蒸餾水(pH預先調(diào)至4.0)中，水合過夜使之充分溶脹和溶解；加入12mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和6.8mg N-羥基琥珀酰亞胺(NHSS)，以1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至4.0，于37℃水浴條件下活化2h，活化的HA以10％的質(zhì)量比(HA/Lipid)加至脂質(zhì)體混懸液中，用0.1M硼酸鹽緩沖溶液調(diào)節(jié)體系pH至8.6，37℃反應過夜；反應結束后，離心除去反應副產(chǎn)物和游離HA(12000rpm，4℃，30min)，去離子水洗滌3次，得HA修飾的pH敏感型脂質(zhì)體包裹的介孔硅納米粒溶液(DOX@HA-PL-MSNs)。用馬爾文粒徑儀測定該納米粒的粒徑、PDI和zeta電位的結果如表1所示，表明所制備介孔硅納米粒粒徑小，分布均一，zeta電位呈負電，經(jīng)脂質(zhì)體包裹和透明質(zhì)酸修飾后，納米粒zeta電位值增大，能夠防止其發(fā)生聚合，更有利于溶液的穩(wěn)定。圖2是MSNs(A)與PL-MSNs(B)的透射電鏡圖。在透射電鏡圖A中可以看到介孔硅納米粒具有清晰地孔道結構，圖B中則能夠清晰地觀察到介孔硅外包裹了一層明顯的脂質(zhì)體膜。

表1

實施例2

(1)按照實施例1中的方法制備介孔硅MSNs并按照相應方法制備載有阿霉素的介孔硅納米粒DOX@MSNs。然后分別稱取25mg氫化大豆卵磷脂(HSPC)、6.25mg膽固醇和1.64mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)，溶于20mL三氯甲烷。30℃旋蒸成膜。用溶解了10mg介孔硅的40mL PBS緩沖液水化脂質(zhì)膜，在60℃的水浴條件下，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀水化。均質(zhì)機在1000Pa的條件下高壓均質(zhì)5min，得脂質(zhì)體包裹介孔硅的納米粒溶液(DOX@L-MSNs)。

(2)稱取26mg HA(200-400KDa)置于10mL蒸餾水(pH預先調(diào)至4.0)中，水合過夜使之充分溶脹和溶解；加入12mg EDC和6.8mg NHSS，以1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至4.0，于37℃水浴條件下活化2h，活化的HA以10％的質(zhì)量比(HA/Lipid)加至脂質(zhì)體混懸液中，用0.1M硼酸鹽緩沖溶液調(diào)節(jié)體系pH至8.6，37℃反應過夜；反應結束后，離心除去反應副產(chǎn)物和游離HA(12000rpm，4℃，30min)，去離子水洗滌3次，得HA修飾的脂質(zhì)體包裹的介孔硅納米粒溶液(DOX@HA-L-MSNs)。用馬爾文粒徑儀測定納米粒的粒徑、PDI和電位如表2所示。結果表明所制備介孔硅納米粒粒徑小，分布均一，zeta電位呈負電，經(jīng)脂質(zhì)體包裹和透明質(zhì)酸修飾會粒徑增大，zeta電位值增大，彼此之間靜電排斥增大，能夠防止其發(fā)生聚合，更有利于溶液的穩(wěn)定。

表2

實施例3-7

按照實施例1中的方法制備介孔硅并對其進行載藥和包裹，具體的材料處方和比例如下表3表示，依次制備不同介孔硅含量時的兩種脂質(zhì)體納米載體、透明質(zhì)酸濃度降低后的納米載體、pH敏感型脂質(zhì)體處方改變時的納米載體以及載藥濃度降低后的納米載體。

表3

用馬爾文粒徑儀測定上述處方中不同pH敏感型脂質(zhì)體包裹的介孔硅納米粒的粒徑、PDI和電位，其結果如表4所示。

表4

實施例8

(1)按照實施例1，將制備好的介孔硅用乙醇分散，將其與10-羥基喜樹堿溶液混溶，避光攪拌24h，使其充分接觸。8h后離心，用PBS緩沖液沖洗，真空干燥，即得包載10-羥基喜樹堿的MSNs，避光室溫保存。

(2)分別稱取25mg二油酰磷脂酰乙醇胺、15mg琥珀酸膽固醇單酯和1.8mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，溶于20mL三氯甲烷。30℃旋蒸成膜。用溶解了15mg介孔硅的40mLPBS緩沖液水化脂質(zhì)膜，在60℃的水浴條件下，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀水化。均質(zhì)機在1000pa的條件下高壓均質(zhì)5min，得包載有介孔硅的脂質(zhì)體。

(3)稱取32mg HA(600-800KDa)置于10mL蒸餾水(pH預先調(diào)至4.0)中，水合過夜使之充分溶脹和溶解；加入18mg EDC和8.2mg NHSS，以1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至4.0，于37℃水浴條件下活化2h，活化的HA以8％的質(zhì)量比(HA/Lipid)加至脂質(zhì)體混懸液中，用0.1M硼酸鹽緩沖溶液調(diào)節(jié)體系pH至8.6，37℃反應過夜；反應結束后，離心除去反應副產(chǎn)物和游離HA(12000rpm，4℃，30min)，去離子水洗滌3次，得到透明質(zhì)酸修飾的脂質(zhì)介孔硅核殼納米組裝體。用馬爾文粒徑儀測定納米粒的粒徑、PDI和zeta電位，結果如表5所示。

表5

應用實施例

應用本發(fā)明實施例1和2提供的兩種透明質(zhì)酸修飾的不同脂質(zhì)介孔硅核殼納米組裝體進行Hela細胞的靶向?qū)嶒?，證實透明質(zhì)酸對于CD44受體過度表達的Hela細胞具有明顯的靶向作用，能夠?qū)⑺幬镉行У剡f送入靶細胞并快速釋放釋藥。用MTT法檢測細胞活性，證實由本發(fā)明的透明質(zhì)酸修飾的脂質(zhì)介孔硅核殼納米組裝體能夠有效地抑制靶細胞的生長。

一、特異性胞內(nèi)攝取

FITC標記載體的制備

將MSNs分散在乙醇溶液中，按照摩爾比0.25％加入異硫氰酸熒光素FITC，輕輕攪拌，過夜。使用實施例1-2中所述樣品進行以下實驗，其中載藥介孔硅納米粒DOX@MSNs，以及DOX@PL-MSNs，DOX@L-MSNs，DOX@HA-PL-MSNs和DOX@HA-L-MSNs，最終的載藥濃度為0.047mg/mL。另配制0.047mg/mL的DOX溶液作為對照溶液。

激光共聚焦顯微鏡觀察細胞攝取行為

(1)透明質(zhì)酸介導的細胞攝取

以激光共聚焦顯微鏡觀察比較FITC標記的DOX@HA-PL-MSNs與DOX@PL-MSNs在pH 7.4時的攝取情況。

將Hela細胞以5×10⁴個/孔接種于12孔板的玻璃蓋玻片上，每孔加入含10％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基1.5mL，置于37℃，5％CO₂恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。培養(yǎng)8h，分別加入含有MSNs、PL-MSNs與HA-PL-MSNs的DMEM培養(yǎng)基，不含納米粒的空白培養(yǎng)液作為陰性對照，于培養(yǎng)箱中共孵育5h。移除培養(yǎng)基，以4℃無菌PBS沖洗細胞，以90％甘油封片，置于共聚焦顯微鏡下觀察。

(2)游離透明質(zhì)酸對CD44受體的飽和作用

將Hela細胞以5×10⁴個/孔接種于12孔板的玻璃蓋玻片上，每孔加入含10％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基1.5mL，置于37℃，5％CO₂恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。培養(yǎng)8h，先加入2mL的HA(10mg/mL)，再加入HA-PL-MSNs的DMEM培養(yǎng)基，于培養(yǎng)箱中共孵育5h。移除培養(yǎng)基，以4℃無菌PBS沖洗細胞，加入4％多聚甲醛固定細胞10min，以4℃PBS沖洗細胞三遍，取出蓋玻片，以90％甘油封片，置于共聚焦顯微鏡下觀察。

(3)納米載體對腫瘤細胞的靶向性攝取

將Hela細胞與NIH3T3細胞分別以5×10⁴個/孔接種于12孔板的玻璃蓋玻片上，每孔加入含10％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基1.5mL，置于37℃，5％CO₂恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。培養(yǎng)8h，加入含有HA-PL-MSNs的DMEM培養(yǎng)基，于培養(yǎng)箱中共孵育5h。移除培養(yǎng)基，以4℃無菌PBS沖洗細胞，加入4％多聚甲醛固定細胞10min，以4℃PBS沖洗細胞三遍，取出蓋玻片，以90％甘油封片，置于共聚焦顯微鏡下觀察。

二、流式細胞儀定量測定藥物胞內(nèi)攝取量

以流式細胞儀定量測定DOX@HA-PL-MSNs在pH7.4培養(yǎng)基中Hela細胞的攝取量，并以DOX溶液、DOX@MSNs、DOX@PL-MSNs作為對照。

將Hela細胞以2×10⁴個/孔接種于12孔板中，每孔加入含10％胎牛血清DMEM培養(yǎng)基1.5mL，置于37℃，5％CO₂恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。培養(yǎng)8h后，待細胞密度為5×10⁵個/孔時，分別加入含有不同納米載體的DMEM培養(yǎng)基丙酮溶液，于培養(yǎng)基中共孵育6h，移除培養(yǎng)基，以4℃無菌PBS沖洗細胞三遍，胰酶消化，2000rmp離心3min，細胞重懸于0.5mL PBS緩沖液中，采用流式細胞儀檢測紅色熒光強度，繪制胞內(nèi)熒光強度-時間曲線。

藥物載體在激光共聚焦顯微鏡下的熒光成像結果如圖3所示，用紅色熒光表示DOX，用綠色熒光表示被FITC標記的MSNs載體，兩者分別表示了DOX與MSNs在細胞內(nèi)的攝取情況。結果表明，熒光強度從強到弱依次為HA-PL-MSNs，PL-MSNs，MSNs。說明載體對Hela細胞的靶向能力強。在Hela細胞中預先加入2mL的HA(10mg/mL)透明質(zhì)酸，再與各載體孵育，細胞內(nèi)的紅色和綠色熒光明顯減少。上述結果表明，加入過量透明質(zhì)酸將Hela細胞的CD44受體鎖定后，可以明顯觀察到載體的攝取量減少，說明HA-PL-MSNs是通過CD44受體來發(fā)揮靶向作用的。然后，采用NIH3T3細胞考察HA-PL-MSNs的攝取情況，可見胞內(nèi)僅顯示微弱的綠色熒光和紅色熒光。NIH3T3是不表達CD44受體的細胞株，該結論進一步說明了HA配體-CD44受體介導的胞內(nèi)主動攝取作用。

圖4(流式細胞儀測定的不同含藥載體在Hela細胞內(nèi)的釋藥情況)中，各細胞內(nèi)藥物濃度從右到左，依次為DOX@HA-PL-MSNs，DOX@PL-MSNs，DOX溶液，DOX@MSNs(最左邊為空白對照組)。DOX@HA-PL-MSNs在Hela細胞內(nèi)釋藥量是最大的，約為DOX溶液組的3倍左右，DOX@PL-MSNs的兩倍左右。結果表明HA-PL-MSNs對于藥物的腫瘤細胞胞內(nèi)主動遞送具有明顯的促進作用。說明載體能夠有效地轉(zhuǎn)運藥物進入靶向細胞。三、體外抗腫瘤效果

以MTT法檢測DOX@HA-PL-MSNs體外細胞毒性，并以DOX溶液、DOX@MSNs、DOX@PL-MSNs、DOX@L-MSNs和DOX@HA-L-MSNs作為對照。

將Hela細胞以2×10⁴個/孔或者1×10⁴個/孔接種于96孔板中，每孔加入含10％胎牛血清DMEM培養(yǎng)基0.1mL，置于37℃，5％CO₂恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。培養(yǎng)24小時后，以培養(yǎng)基稀釋藥物，藥物濃度設定6個梯度(以所載DOX為標準，0、0.25、0.5、1、2、4、8μg/mL)，每組設3個復孔，培養(yǎng)4個小時后，吸出培養(yǎng)液，換入新鮮培養(yǎng)基，在培養(yǎng)細胞12、24、48h。孵育結束后，每孔加入新鮮配制的MTT溶液(5mg/mL)10μL，繼續(xù)孵育4h；棄去上清液，每孔加入DMSO 100μL，置37℃搖床中震蕩溶解紫色結晶產(chǎn)物，于490nm處檢測吸收度值。

從圖5(MTT實驗結果)可以看出，DOX溶液與DOX@MSNs對細胞活力的抑制效果最弱，細胞的存活率一直在70％以上，L-MSNs和PL-MSNs次之，HA-PL-MSNs對腫瘤細胞的抑制作用最為明顯，細胞的抑制作用降低到30％左右。

并且從圖5可以看出，L-MSNs與PL-MSNs比較，很明顯PL-MSNs對腫瘤細胞的抑制效果更好一些，說明該組裝體對于腫瘤細胞良好的抑制作用。其原因在于pH敏感性脂質(zhì)體只有在酸性條件才會水解，這樣便保護了DOX不會擴散，間接地增強了藥物在細胞內(nèi)的濃度，從而增強了藥物對腫瘤的抑制能力。這樣的作用在HA-PL-MSNs與HA-L-MSNs對腫瘤細胞的抑制能力中同樣存在，這也是HA-PL-MSNs比HA-L-MSNs抑制能力強的主要原因。

根據(jù)前面的研究結果，HA-PL-MSNs與PL-MSNs相比，HA-L-MSNs與L-MSNs相比，由于HA的靶向介導能力，使過度表達CD44受體的Hela細胞能夠有效地攝取的藥物載體，這樣藥物在細胞內(nèi)的含量增加，藥物對于腫瘤細胞的抑制能力也就更強。

綜上所述，該種載藥系統(tǒng)能夠從靶向和防止藥物擴散兩方面增強腫瘤細胞對藥物的攝取，從而達到治療腫瘤的效果，對于腫瘤的治療具有明顯的優(yōu)勢。