發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及通過氣溶膠療法治療患者的方法、組合物和試劑盒。

發(fā)明背景

伊洛前列素(Iloprost)為合成的前列環(huán)素類似物。其模擬前列環(huán)素(也稱為PGI₂或依前列醇(epoprostenol))的至少一些生物活性，已知前列環(huán)素減少動(dòng)脈阻力、抑制成纖維細(xì)胞生長、降低血小板凝聚，并且人們相信其參與抗炎和抗有絲分裂過程。根據(jù)IUPAC，伊洛前列素的化學(xué)名稱是5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-羥基-6[(E)-(3S,4RS)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-二-環(huán)[3.3.0]辛-3-亞基}戊酸，但其也稱為(E)-(3aS,4R,5R,6aS)-六氫-5-羥基-4-[(E)-(3S,4RS)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-Δ²(1H),Δ-并環(huán)戊二烯戊酸。更精確而言，伊洛前列素是指4R和4S非對映體的比例為約53:47的混合物。其是油性物質(zhì)并可溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮和pH 7的水性緩沖液，微溶于pH 9的水性緩沖液，并且極微溶于蒸餾水以及pH 3和pH 5的水性緩沖液。分子式為C₂₂H₃₂O₄，其對應(yīng)于360.49的分子量。

伊洛前列素用于治療肺動(dòng)脈高血壓、硬皮病、雷諾氏現(xiàn)象(Raynaud's phenomenon)和某些類型的缺血。其可作為用于吸入的水溶液(在美國由Actelion Pharmaceuticals銷售，并且在歐洲和一些其他國家由Bayer Pharma銷售)來獲得，其用于肺動(dòng)脈高血壓的氣溶膠治療。也由Bayer Pharma和Actelion銷售的伊洛前列素的可注射制劑其也用于治療PAH?？梢?mL安瓿的形式來獲得，其中伊洛前列素濃度為20μg/mL。在某些國家，似乎也以其他小瓶大小和濃度來銷售。

根據(jù)US處方信息(2011年12月發(fā)布的版本)，中的無活性成分是氨丁三醇(tromethamine)、乙醇、氯化鈉、用于調(diào)節(jié)pH的鹽酸以及注射用水。該制劑也可描述為包含呈伊洛前列素氨丁三醇形式(即伊洛前列素的氨丁三醇鹽)的伊洛前列素。

肺性高血壓(PH)是嚴(yán)重和可能危及生命的疾病，其特征在于肺循環(huán)血壓升高，通常伴隨頭暈、昏厥、呼吸急促和運(yùn)動(dòng)耐受力不足。目前，WHO將肺性高血壓(PH)分為5類，其中肺動(dòng)脈高血壓(PAH)為I類。肺動(dòng)脈高血壓可進(jìn)一步區(qū)分為原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓(IPAH)和遺傳性肺動(dòng)脈高血壓(HPAH)以及其他形式，后者因攝入藥物和毒素所引起或與其他疾病(例如結(jié)締組織疾病、HIV感染、門靜脈高血壓、先天性心臟病、血吸蟲病或慢性溶血性貧血)有關(guān)。

尤其對于嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高血壓，通常認(rèn)為前列環(huán)素和前列環(huán)素類似物是最有效的治療選擇。前列環(huán)素本身或依前列醇可作為可注射制劑來使用，其需要通過中央靜脈導(dǎo)管來輸注。其非常不穩(wěn)定并且甚至在給藥期間也需要冷卻。更穩(wěn)定的合成前列環(huán)素類似物是曲前列尼爾(treprostinil)其可靜脈內(nèi)或皮下給藥；然而，皮下注射通常很疼。伊洛前列素具有較長的清除半衰期，其可靜脈內(nèi)或通過吸入給藥。最近，已將曲前列尼爾的可吸入形式引入市場。

可吸入伊洛前列素以兩種濃度(分別為10μg/mL和20μg/mL)銷售，并且每天使用吸入器系統(tǒng)、Venta或吸入器系統(tǒng)給予6至9次。和吸入器是市場上不再銷售的噴射噴霧器。Venta是超聲噴霧器，而系統(tǒng)(其是目前推薦的吸入系統(tǒng))是基于更先進(jìn)的振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器技術(shù)。使用具有10μg/mL伊洛前列素的制劑和一種噴射噴霧器給予2.5μg伊洛前列素的單一劑量耗時(shí)約4至5分鐘，而5.0μg劑量耗時(shí)約8至10分鐘。在使用系統(tǒng)時(shí)給藥持續(xù)時(shí)間略短，分別需要約3.2分鐘(對于較低劑量，2.5μg)和約6.5分鐘(對于較高劑量，5.0μg)(參見10Mikrogramm/mlfür einen Vernebler，F(xiàn)achinformation，Bayer Pharma，2011年7月)。5μg的單一劑量也可使用具有20μg/mL伊洛前列素的制劑來給藥(在可獲得該制劑的國家)，其在使用吸入器系統(tǒng)時(shí)吸入耗時(shí)約4分鐘。然而，在實(shí)踐中，患者經(jīng)常經(jīng)歷比從受控臨床試驗(yàn)報(bào)導(dǎo)的更長的吸入時(shí)間(10至15min)。

在使用的吸入治療的背景下，2.5μg或5.0μg的單一劑量一般理解為自吸入裝置的管嘴遞送的伊洛前列素的劑量(參見10Mikrogramm/mlfür einen Vernebler，F(xiàn)achinformation，Bayer Pharma，2011年7月)。

考慮到所需的給藥頻率和每一給藥循環(huán)的持續(xù)時(shí)間，使用可吸入伊洛前列素似乎并不非常方便或?qū)颊哂焉啤?/p>

然而，之前已認(rèn)為通過增加氣溶膠遞送速率來縮短給藥時(shí)間不可行。事實(shí)上，在測試對于給予可吸入伊洛前列素具有高輸出速率的超聲噴霧器的適應(yīng)性時(shí)，其可能顯著縮短給藥時(shí)間，研究者認(rèn)為，由于嚴(yán)重不良事件的預(yù)期，伊洛前列素在吸入溶液中的濃度不得不減小以使治療仍可充分耐受。

例如，Gessler等人，Ultrasonic versus jet nebulization of iloprost in severe pulmonary hypertension，Eur.Respir.J.17:14-19(2001)表述在伊洛前列素的情況下，對縮短吸入時(shí)間的較強(qiáng)偏向。作者陳述，基于對常規(guī)的噴射噴霧器和更有效的超聲噴霧器的物理氣溶膠特征的比較，在超聲噴霧器情形下，在管嘴遞送2.8μg單一劑量的吸入時(shí)間可能已從12分鐘縮短至2分鐘。然而，人們認(rèn)為這在治療中不可行，且必須防止快速吸入，這是由于初步的右心導(dǎo)管研究已顯示，全身性不良效應(yīng)(血壓降低、全身血管阻力降低、潮紅、下顎痛等)可能與伊洛前列素的該快速吸入有關(guān)。因此，研究人員決定在使用超聲噴霧器時(shí)將伊洛前列素吸入溶液的濃度從10μg/mL降低至5μg/mL，從而使使用該裝置的吸入時(shí)間為4分鐘。

因此，使用可吸入伊洛前列素的療法對于患者而言仍不方便且費(fèi)時(shí)。因此，仍需要改良通過肺部途徑給予伊洛前列素的患者友善性。

本發(fā)明的目標(biāo)是提供該改良療法，其比常規(guī)治療更方便。另一方面，本發(fā)明的目標(biāo)是提供用于給予可吸入伊洛前列素的方法、組合物和試劑盒，其克服了常規(guī)的伊洛前列素氣溶膠療法的至少一個(gè)已知缺點(diǎn)。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供伊洛前列素或伊洛前列素的鹽的藥物組合物，其用作用于肺部給藥的氣溶膠。其特征在于，有效單一劑量的活性成分以氣溶膠化形式提供，以用于在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行團(tuán)式吸入(bolus inhalation)。

團(tuán)式吸入或氣溶膠團(tuán)的吸入與常規(guī)噴霧方案的不同之處在于，在短時(shí)間內(nèi)(例如在數(shù)秒內(nèi)或在極少分鐘內(nèi))給予全部單一劑量，僅需要幾次呼吸。提供氣溶膠以用于通過能以足夠高的輸出速率遞送氣溶膠的吸入裝置進(jìn)行團(tuán)式吸入，例如定量吸入器、軟霧(soft mist)吸入器、粉末吸入器或高效噴霧器(例如振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器)。

第二方面，本發(fā)明提供用于吸入療法的藥物試劑盒。該試劑盒包含含有伊洛前列素或其鹽的組合物和適于提供一定量的組合物的吸入器，該組合物包含有效單一劑量的活性成分且呈氣溶膠化形式，以用于在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行團(tuán)式吸入。也提供包含可吸入伊洛前列素組合物和電子數(shù)據(jù)儲存裝置的試劑盒，該裝置能組裝吸入器或能控制吸入器的運(yùn)行以提供一定量的組合物，該組合物包含有效單一劑量的活性成分且呈氣溶膠化形式，以用于在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行團(tuán)式吸入。

另一方面，提供治療患有肺動(dòng)脈高血壓的患者的方法。該方法包括以下步驟：(a)提供藥物組合物，其包含伊洛前列素或其鹽；(b)提供吸入器，其適于遞送一定量的呈氣溶膠化形式的組合物，該組合物包含有效單一劑量的活性成分，以用于在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行團(tuán)式吸入；和(c)通過使用吸入器將該組合物作為氣溶膠團(tuán)給予患者。

基于下文的詳細(xì)說明、實(shí)施例和本專利權(quán)利要求，其他方面和實(shí)施方案將變得顯而易見。

附圖簡述

圖1顯示肺動(dòng)脈高血壓患者在團(tuán)式吸入伊洛前列素后的平均肺動(dòng)脈壓(PAP)(0min：吸入前的基線)；n＝4；平均值±SEM；*p<0.05，曼-懷氏等級-和測試(Mann-Whitney rank-sum test)。

圖2顯示肺動(dòng)脈高血壓患者在團(tuán)式吸入伊洛前列素后的肺血管阻力(PVR)(0min：吸入前的基線)；n＝4，平均值±SEM；*p<0.05，曼-懷氏等級-和測試。

圖3顯示肺動(dòng)脈高血壓患者在團(tuán)式吸入伊洛前列素后的平均全身動(dòng)脈壓(SAP)(0min：吸入前的基線)；n＝4，平均值±SEM；ns：不顯著，曼-懷氏等級-和測試。

圖4顯示肺動(dòng)脈高血壓患者在團(tuán)式吸入伊洛前列素后的全身血管阻力(SVR)(0min：吸入前的基線)；n＝4；平均值±SEM；ns：不顯著，曼-懷氏等級-和測試。

發(fā)明詳述

一方面，本發(fā)明提供伊洛前列素或伊洛前列素的鹽的藥物組合物，其用作用于肺部給藥的氣溶膠。其特征在于，有效單一劑量的活性成分以氣溶膠化形式提供，以用于在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行團(tuán)式吸入。

伊洛前列素也以其化學(xué)名稱5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-羥基-6[(E)-(3S,4RS)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-二-環(huán)[3.3.0]辛-3-亞基}戊酸或(E)-(3aS,4R,5R,6aS)-六氫-5-羥基-4-[(E)-(3S,4RS)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-Δ²(1H),Δ-并環(huán)戊二烯戊酸而為人所知。在其目前所用的形式中，其是由4R和4S非對映體的比例為約53:47的混合物組成。然而，本發(fā)明也可用伊洛前列素的其他非對映體比例、替代性異構(gòu)體以及藥學(xué)上可接受的鹽(例如氨丁三醇鹽)來實(shí)施。

使用該組合物作為用于肺部給藥的氣溶膠。如本文所用，氣溶膠是固相或液相在氣相中的分散物。分散相也稱為不連續(xù)相，其包括多個(gè)固體或液體顆粒。一般而言，分散相的粒徑通常(遠(yuǎn))小于約100μm?？墒褂脷馊苣z的兩種基本物理類型(即氣相中的固體和液體分散物)作為藥物氣溶膠。代表固體顆粒存在于氣相中的氣溶膠的實(shí)例是那些通過干粉吸入器(DPI's)發(fā)射的氣溶膠。相反，加壓定量吸入器、軟霧吸入器和噴霧器遞送分散相為液體的氣溶膠。氣溶膠的肺部給藥通過以下方式來完成：使用適宜的吸入裝置來生成氣溶膠，然后受試者通過適宜的管嘴用鼻或(更通常且根據(jù)本發(fā)明也優(yōu)選地)用口吸入。

本發(fā)明的關(guān)鍵特征在于，組合物作為氣溶膠團(tuán)來吸入。該團(tuán)式吸入與常規(guī)的噴霧方案(例如目前使用伊洛前列素的吸入療法中所使用的噴霧方案)的不同之處在于，在較短時(shí)間內(nèi)(例如在數(shù)秒內(nèi)或在極少分鐘內(nèi))給予全部單一劑量。該團(tuán)式吸入通過以下方式來完成：選擇足夠高濃度的各個(gè)組合物并且選擇能以及實(shí)際上適于或其組裝在于以氣溶膠化形式發(fā)射該組合物的吸入器，其輸出速率應(yīng)使得可僅在數(shù)秒或極少分鐘內(nèi)遞送代表活性成分的有效單一劑量的量。具體而言，組合物的濃度和吸入器系統(tǒng)適于以氣溶膠化形式提供單一劑量，其可在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)吸入。在其他實(shí)施方案中，給藥持續(xù)時(shí)間分別為2分鐘、11/2分鐘或更短時(shí)間、1分鐘或更短時(shí)間以及1/2分鐘或更短時(shí)間。

在本發(fā)明背景中，范圍應(yīng)理解為考慮各別參數(shù)的正常可變性。例如，在通過吸入給予單一劑量的伊洛前列素的持續(xù)時(shí)間的背景中，2分鐘時(shí)間段與通常表述為“約2分鐘”或“大約2分鐘”的時(shí)間段相同。其他參數(shù)的范圍應(yīng)按類似方式來解釋。為避免疑義，結(jié)合屬性或值的術(shù)語“基本上”、“約”、“大約”等不應(yīng)解釋為排除確切或精確的屬性或值。

此外，應(yīng)注意，根據(jù)本發(fā)明，提供氣溶膠以使得可在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)團(tuán)式吸入單一劑量。這是基于吸入療法中呼吸動(dòng)作(breathing manoeuvres)的正常持續(xù)時(shí)間，其通常在至多約10秒的范圍內(nèi)，如下文更詳細(xì)地描述。在特定情形下，呼吸動(dòng)作也可耗時(shí)稍長，例如至多12秒，或至多15秒。即使例如在咳嗽等事件中患者應(yīng)決定中斷給予伊洛前列素的劑量，從而導(dǎo)致延長給藥時(shí)間，這也不會排除單一劑量是以氣溶膠化形式來提供，以用于在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行團(tuán)式吸入。

團(tuán)式吸入的特征還在于，僅需要數(shù)次呼吸或呼吸動(dòng)作來吸入含有單一有效治療劑量的一定量的氣溶膠。呼吸或呼吸動(dòng)作包含吸入期(通常也稱為吸氣期)和呼出(或呼氣)期。優(yōu)選地，所需呼吸次數(shù)不超過約12次。根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案，所需呼吸次數(shù)不超過約10次。在另一特定實(shí)施方案中，所需呼吸次數(shù)不超過約8次。在另一實(shí)施方案中，單一劑量是在不超過6次呼吸中吸入。在其他尤其優(yōu)選實(shí)施方案中，代表單一有效治療劑量的量的組合物是在不超過4次呼吸中(例如在1、2、3或4次呼吸中)吸入。

最短吸入時(shí)間是一次呼吸動(dòng)作所需的時(shí)間，即假設(shè)在單次呼吸中吸入全部單一劑量。

令人驚訝地，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，肺部給予本發(fā)明作為氣溶膠團(tuán)的伊洛前列素在技術(shù)和臨床上可行，并且實(shí)際上患者可良好耐受，這與現(xiàn)有技術(shù)中此類給藥會伴隨嚴(yán)重不良效應(yīng)的負(fù)面偏見和預(yù)期相反。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，以氣溶膠團(tuán)形式分別給予2.5μg和5μg伊洛前列素的期望的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)(在降低平均肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力方面)與那些經(jīng)3.2至5分鐘(對于2.5μg)或6.5至10分鐘(對于5μg)時(shí)間使用濃度為10μg/mL的伊洛前列素制劑吸入相同劑量后所觀察到的效應(yīng)相當(dāng)；同時(shí)，不良效應(yīng)(即在全身動(dòng)脈壓和全身血管阻力的變化以及良好臨床耐受方面)也與那些與緩慢吸入伊洛前列素有關(guān)的不良效應(yīng)類似。

因此，本發(fā)明提供可吸入伊洛前列素的新穎用途，其使得患有肺動(dòng)脈高血壓的患者(不論例如其是否需要2.5μg或5μg伊洛前列素的單一劑量)可受益于短吸入時(shí)間，其與當(dāng)前可獲得的治療方案相比更方便并且與正常生活的日程和活動(dòng)更相容。

用于本發(fā)明團(tuán)式吸入的適宜吸入裝置包括基于不同氣溶膠化技術(shù)的各種類型的現(xiàn)代吸入器。例如，可使用定量吸入器(MDI或pMDI)、干粉吸入器(DPI)、軟霧吸入器(SMI)或現(xiàn)代的有效噴霧器。定量吸入器通常經(jīng)加壓，即將活性成分和任選的無活性組分分散或溶解于液體加壓推進(jìn)劑中。MDI通常包含筒(通常為鋁筒或不銹鋼筒)、計(jì)量閥(每次致動(dòng)允許分配計(jì)量量的制劑)和致動(dòng)器(其通常與管嘴組合以允許患者操作裝置并將氣溶膠經(jīng)口引導(dǎo)至患者肺中)。

粉末吸入器通常稱為干粉吸入器(DPI)，其含有和分配呈氣溶膠形式以計(jì)量量發(fā)射的固體粉末制劑。通常，DPIs依靠患者吸入的力將粉末自裝置汲入(entrain)，并隨后將該粉末分解為小至足以進(jìn)入肺中的顆粒。

在優(yōu)選實(shí)施方案中，選擇高效噴霧器來實(shí)施本發(fā)明?？蓪婌F器細(xì)分為噴射噴霧器、超聲噴霧器、振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器和軟霧吸入器。噴射噴霧器使用壓縮空氣或氣體來霧化或氣溶膠化液體藥物制劑。其代表當(dāng)前吸入療法中仍在使用的最常用類型的噴霧器。噴射噴霧器發(fā)射相當(dāng)稀的氣溶膠，這歸因于需要高通量的壓縮空氣或氣體來生成氣溶膠。本發(fā)明人相信，大多數(shù)噴射噴霧器不會是遞送本發(fā)明氣溶膠團(tuán)的最適宜裝置，因?yàn)槠渚哂兄卮蟮募夹g(shù)缺陷，例如需要壓縮空氣、依賴電力供應(yīng)、高殘留體積等。

超聲噴霧器包含電子振蕩器，其生成高頻超聲波從而引起機(jī)械振動(dòng)，借此將液體制劑轉(zhuǎn)化為可吸入的氣溶膠。這些噴霧器在20世紀(jì)60年代引入，其是第一批可完全手持且?guī)缀鯚o聲的小型噴霧器，其使吸入療法更方便。其通常也能生成更致密或更濃的氣溶膠，從而轉(zhuǎn)變成可能更高的輸出速率。取決于具體的裝置及其配置，可使用超聲噴霧器來實(shí)施本發(fā)明。

振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器僅在幾年前引入，其通過振動(dòng)網(wǎng)格或膜由液體制劑生成氣溶膠，該振動(dòng)網(wǎng)格或膜通常包含數(shù)百或甚至數(shù)千個(gè)主要由激光鉆孔(laser-drilled)的微小開口。將液體擠壓穿過該開口時(shí)，生成微米大小的氣溶膠微滴。振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器也是手持式小型裝置。通常，其發(fā)射極致密的氣溶膠并因此在使用可比較的制劑濃度的前提下，所需吸入時(shí)間遠(yuǎn)小于例如常規(guī)的噴射噴霧器。振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器代表用于實(shí)施本發(fā)明的吸入器的優(yōu)選類型之一。適宜的市售振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器的實(shí)例包括Pari'sRespironics'Omron'sBeurer's NebulizerAerogen's 和Activaero's AKITA²APIXNEB^TM。

對于該振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器中使用的網(wǎng)格，優(yōu)選選擇顯示約900至約9,000個(gè)開口(或洞，或孔)的網(wǎng)格。更優(yōu)選地，該網(wǎng)格分別具有至少約2,000個(gè)開口，或至少約3,000個(gè)開口，或至少約4,000個(gè)開口。開口的直徑可在例如約1.7μm至約2.8μm范圍內(nèi)。

軟霧吸入器有時(shí)可視為噴霧器的亞類，這是由于其正如其他噴霧器一般，將未加壓的液體藥物制劑轉(zhuǎn)化為可吸入的氣溶膠。另一方面，其也類似于定量吸入器，這是由于其在患者致動(dòng)后以計(jì)量量生成其氣溶膠。該裝置的實(shí)例是Boehringer's其使用患者在每次使用前將裝置底部旋轉(zhuǎn)180°的機(jī)械能。旋轉(zhuǎn)在容納液體藥物制劑的韌性(flexible)容器周圍的彈簧中積累張力。在患者致動(dòng)裝置時(shí)，自彈簧釋放能量并向韌性容器施壓，借此將一部分液體擠壓穿過兩個(gè)噴嘴并以氣溶膠形式發(fā)射。原則上，軟霧吸入器也適于實(shí)踐本發(fā)明。

如上所述，吸入裝置選自能以足夠高的輸出速率遞送氣溶膠以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的團(tuán)式吸入的吸入器。在優(yōu)選實(shí)施方案中，吸入器選自定量吸入器、軟霧吸入器、干粉吸入器和有效的手持式噴霧器。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，吸入器選自定量吸入器、軟霧吸入器、振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器和超聲噴霧器。尤其優(yōu)選的是振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器和軟霧吸入器。

所選的噴霧器不僅必須能發(fā)射足夠致密的氣溶膠以允許團(tuán)式吸入伊洛前列素，而且也必須經(jīng)相應(yīng)調(diào)適(adapted)和/或組裝。例如，在振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器情形下，膜(例如其開口的數(shù)量和大小)必須經(jīng)選擇以在氣溶膠數(shù)量和品質(zhì)方面達(dá)到期望的氣溶膠輸出。

為確保高度可呼吸性，吸入器類型和組裝優(yōu)選經(jīng)選擇以使氣溶膠的體積中位直徑(如通過激光衍射所測量)在約1.5μm至約6μm、且尤其約2.5μm至約5.5μm范圍內(nèi)，或甚至在約3μm至約5μm范圍內(nèi)。然而，應(yīng)注意，可用的氣溶膠滴徑(droplet size)范圍也取決于吸氣流速。例如，如果相對緩慢地吸入它們(例如使用20L/min或更小的吸氣流速)，則體積中位直徑為4至6μm的相對較大的氣溶膠微滴可仍非常適于肺部遞送。

幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差指示氣溶膠滴徑的分散度。其優(yōu)選在約1.2至3、且尤其約1.3至約2范圍內(nèi)。在其他實(shí)施方案中，幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差為約2或更小，或約1.8或更小，或約1.6或更小。

吸入裝置優(yōu)選適于以中等流速發(fā)射氣溶膠，或通過管嘴將氣溶膠遞送至患者。該中等吸氣流速是有利的，這是因?yàn)槠錅p少沉積于上呼吸道中的氣溶膠微滴部分，由此增加實(shí)際上遞送至肺深部的氣溶膠部分。根據(jù)本發(fā)明，流速優(yōu)選在約2L/min至約25L/min、或約10L/min至約25L/min、或甚至約10L/min至約20L/min范圍內(nèi)，例如約15L/min。這與常規(guī)的呼吸模式不同，患者按常規(guī)的呼吸模式通常以30L/min或更大的吸氣流速吸入噴霧氣溶膠。

優(yōu)選地，該裝置僅在吸入期期間發(fā)射氣溶膠。如上所述，通常認(rèn)為每次呼吸或呼吸動(dòng)作包含吸入(或吸氣)期和呼出(或呼氣)期。應(yīng)注意，許多常規(guī)的吸入裝置在致動(dòng)或激活后，不論患者是在吸入或在呼出，均發(fā)射其氣溶膠，而一些更先進(jìn)的裝置是呼吸控制或呼吸致動(dòng)的和/或僅在患者吸入時(shí)發(fā)射氣溶膠。

在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，吸入器經(jīng)選擇和/或調(diào)適以在給予氣溶膠的患者的每一吸入期，在發(fā)射預(yù)定體積的氣溶膠后立即發(fā)射預(yù)定體積的無氣溶膠空氣。該空氣是在每一吸入期結(jié)束時(shí)經(jīng)約0.2至約2秒時(shí)間提供，通常對應(yīng)于小于100mL至數(shù)百mL的體積，這取決于吸氣流速。例如，約250mL體積的無氣溶膠空氣可以15L/min的流速經(jīng)1秒時(shí)間發(fā)射。

換言之，可將吸入期分為發(fā)射氣溶膠的第一階段以及不發(fā)射氣溶膠而僅發(fā)射基本不含氣溶膠的空氣的第二階段，來代替使用呼吸動(dòng)作期間的全部吸入期以自吸入器遞送氣溶膠。如果吸入裝置是(或包含)噴霧器，則發(fā)射氣溶膠的第一階段通常也稱為噴霧期。

在吸入期結(jié)束時(shí)遞送空氣的該技術(shù)的效果在于，使氣溶膠靶向呼吸系統(tǒng)的較深部分，而無氣溶膠空氣主要填充上呼吸道(口腔、喉和咽)和主支氣管部分，以使得減少氣溶膠在這些區(qū)域中的沉積。

在選擇呼吸動(dòng)作的吸入期中自吸入裝置發(fā)射氣溶膠的第一階段的持續(xù)時(shí)間時(shí)可考慮患者的狀況、可能的吸入體積、吸氣量、用力呼氣體積、吸氣流速以及其他因素。通常，該階段分別在約2至約8秒、且更優(yōu)選約3至約6秒范圍內(nèi)，例如約3、4、5或6秒。因此，吸入期的總持續(xù)時(shí)間可在約2至約10秒、尤其約3至約8秒范圍內(nèi)?？捎玫膰婌F期是例如4或5秒，之后經(jīng)1秒發(fā)射無氣溶膠空氣，從而使總吸入期為5至6秒。

在15L/min的吸氣流速下，5秒的吸入期將對應(yīng)于1,250mL的吸入體積，其對于大多數(shù)患有肺動(dòng)脈高血壓的患者而言是可行的。如果噴霧期為4秒，這是指吸入約1,000mL氣溶膠和250mL無氣溶膠空氣。當(dāng)然，該量的氣溶膠中所含的藥物量將主要取決于吸入裝置的性質(zhì)并且取決于藥物制劑的濃度(strength或concentration)。在30L/min的吸氣流速下，2.5秒的吸入期將對應(yīng)于1.250mL的吸入體積。在該較高流速的情形下，VMD(體積中位直徑)為例如2.7μm的較小滴徑將是優(yōu)選的。該較小滴徑稍微更難生成。

呼吸動(dòng)作中呼出期的持續(xù)時(shí)間可取決于患者認(rèn)為方便的持續(xù)時(shí)間。通常，如果呼出期在3至6秒范圍內(nèi)，則其與吸入期頗為相似(例如加/減25％)。例如，典型的完整呼吸動(dòng)作可持續(xù)約5至12秒，尤其8至10秒。然而，呼出期(并由此呼吸動(dòng)作)的其他持續(xù)時(shí)間也是可行的。

如上所述，根據(jù)本發(fā)明的團(tuán)式吸入伊洛前列素不僅需要選擇和/或組裝適宜的吸入裝置，而且需要選擇和/或組裝伊洛前列素的適宜制劑。具體而言，制劑應(yīng)具有足夠高濃度以使得可作為氣溶膠團(tuán)給予有效單一劑量的伊洛前列素(或其鹽)。

取決于特定的患者，在一個(gè)吸入期中給予的有效單一劑量可在約1μg至約10μg伊洛前列素或約1.5μg至約5μg伊洛前列素范圍內(nèi)。同樣優(yōu)選的是約2.5μg和約5μg的單一劑量，如在肺動(dòng)脈高血壓治療中目前使用的。應(yīng)注意，這些值用于描述遞送至吸入器的管嘴的藥物物質(zhì)的量。如果使用具有改良肺部沉積的先進(jìn)噴霧器系統(tǒng)而非常規(guī)的噴霧器，則也可使用低于目前所用2.5μg和5μg的劑量，例如1.5至2μg而非常規(guī)的2.5μg劑量，以及3至4μg而非常規(guī)的5μg劑量。單一劑量優(yōu)選應(yīng)在不超過約1mL的體積中供給。任選地，其可在不超過約0.5mL的體積中(例如在約0.25mL或更小體積中，或在約0.1mL或更小體積中)供給。目前銷售的用于吸入的伊洛前列素產(chǎn)品可以兩種濃度來獲得，即分別為10μg/mL和20μg/mL。在與適宜的噴霧器組合時(shí)，這些濃度可適于團(tuán)式給藥。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，分別使用濃度為10μg/mL的伊洛前列素制劑來遞送2.5μg的單一劑量，以及使用濃度為20μg/mL的制劑來遞送2.5μg或5μg的單一劑量。

同時(shí)，在高于約20μg/mL至約100μg/mL范圍內(nèi)的較高濃度對于團(tuán)式吸入也可極為有用。例如，在一些國家，可以輸注用(或)濃縮物獲得100μg/mL的水性伊洛前列素制劑。

如上所述，本發(fā)明團(tuán)式給藥要求，吸入裝置經(jīng)選擇和/或組裝以在足夠的輸出速率(即，使藥物制劑氣溶膠化和在裝置的管嘴處遞送的速率)下發(fā)射氣溶膠，以在指定時(shí)間內(nèi)遞送給定濃度的伊洛前列素組合物。對于大多數(shù)氣溶膠化技術(shù)，輸出速率直接取決于粒徑。本發(fā)明某些實(shí)施方案的其他優(yōu)點(diǎn)之一是允許通過使用低的吸氣流速吸入較大的微滴。

在具體實(shí)施方案中，伊洛前列素組合物是以液體形式提供并且使用適于以氣溶膠化形式在0.5至1.5mL/min、或甚至大于1.5mL/min的輸出速率下發(fā)射組合物的吸入器來給予。這些輸出速率可通過例如一些使用振動(dòng)網(wǎng)格技術(shù)的現(xiàn)代噴霧器來完成。當(dāng)用目前可獲得的濃度分別為10和20μg/mL的用于吸入的伊洛前列素制劑實(shí)踐本發(fā)明時(shí)，該輸出速率尤其有用。1mL/min的輸出速率與10μg/mL的濃度組合將例如對應(yīng)于10μg/min的伊洛前列素遞送速率；因此，2.5μg伊洛前列素的單一劑量將需要約15秒的總噴霧時(shí)間，例如4次呼吸動(dòng)作，每次的噴霧期略短于4秒。

對于伊洛前列素遞送速率，吸入器適于在至少約5μg伊洛前列素/分鐘的速率下以氣溶膠化形式發(fā)射組合物為優(yōu)選實(shí)施方案之一。任選地，吸入器適于遞送約5至約30μg伊洛前列素/分鐘，其使用濃度為約10或20μg/mL的伊洛前列素制劑。為避免疑義，表述“適于”是指裝置既能以指定方式發(fā)射氣溶膠，而且也能組裝成以指定方式發(fā)射氣溶膠。

另一方面，本發(fā)明也是關(guān)于噴霧氣溶膠本身。氣溶膠包含至少約0.5μg伊洛前列素或等效量的其鹽每升氣溶膠體積。

優(yōu)選地，噴霧氣溶膠是以約10L/min至約20L/min的速率自噴霧器發(fā)射。在其他具體實(shí)施方案中，氣溶膠在1升氣溶膠體積中包含約1μg至約2μg伊洛前列素，例如約1.3μg至1.7μg，并且是以約10L/min至約17L/min的吸氣流速發(fā)射。在特定實(shí)施方案中，氣溶膠至少在有效噴霧期間(即不是吸氣期中不發(fā)射氣溶膠的任一部分期間)以約0.5至1.5mL/min、或甚至高于1.5mL/min的輸出速率發(fā)射。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，其是以該速率發(fā)射，從而使得遞送至吸入裝置管嘴的約2μg至約6μg(尤其2.5μg或5μg)有效劑量是在不超過4次呼吸(或吸入)動(dòng)作期間，或甚至在不超過兩次呼吸動(dòng)作中吸入。

此外，如上所述，在發(fā)射氣溶膠后優(yōu)選發(fā)射預(yù)定體積的無氣溶膠空氣。例如，氣溶膠的體積可經(jīng)選擇以占呼吸動(dòng)作期間的總吸入體積的50至80％，或其可是一次呼吸動(dòng)作期間的總吸入體積的85％或更少，剩余的體積由無氣溶膠空氣表示。因此，氣溶膠體積與無氣溶膠空氣體積的比例將分別介于50:50與80:20之間，或其可為85:15或更小。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，該比例為約75:25或更小。

組合物應(yīng)以無菌形式提供并納入任何所需的無活性成分，以確?？山邮艹潭鹊姆€(wěn)定性、性能和生理耐受性。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，組合物呈伊洛前列素的水溶液形式，如果使用噴霧器或軟霧吸入器作為吸入裝置，其是優(yōu)選的制劑設(shè)計(jì)。由于伊洛前列素的水溶性相當(dāng)?shù)?，因此納入增溶賦形劑(例如有機(jī)共溶劑)、pH調(diào)節(jié)劑或表面活性劑是期望的。至少在相當(dāng)?shù)蜐舛认逻m于吸入的生理學(xué)上可接受的共溶劑的實(shí)例是乙醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇。其中，乙醇是優(yōu)選的。組合物應(yīng)仍主要包含水作為溶劑，例如共計(jì)液體成分的至少80wt.-％。

可能適宜的表面活性劑的實(shí)例尤其包括磷脂。磷脂可定義為含有磷的兩性脂質(zhì)。其也稱為磷脂質(zhì)(phosphatides)，其在自然界具有重要作用，尤其作為生物膜中形成雙層的成分?；瘜W(xué)衍生自磷脂酸的磷脂廣泛存在并且也常用于醫(yī)藥目的。適宜的磷脂也是那些因其生理性質(zhì)而適于通過吸入給予的磷脂。這些磷脂尤其包含以卵磷脂形式自天然來源如大豆或蛋黃提取的磷脂混合物，優(yōu)選呈氫化形式和/或純化、富集或部分以合成方式制備的磷脂，優(yōu)選具有飽和脂肪酸酯。

任選地，組合物可包含其他藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如等滲劑，尤其無機(jī)鹽；用于調(diào)節(jié)或緩沖pH的賦形劑，例如有機(jī)或無機(jī)鹽、酸和堿；糖和糖醇，例如蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和其他糖醇；穩(wěn)定劑和抗氧化劑，例如維生素E或維生素E衍生物，或抗壞血酸；以及遮味劑、甜味劑和矯味劑。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將一種或多種等滲劑(例如氯化鈉)納入組合物中以將重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)至在約200mOsmol/kg至約400mOsmol/kg范圍內(nèi)的值。

對于調(diào)節(jié)和任選緩沖pH，可使用生理學(xué)上可接受的酸、堿、鹽及其組合。用于降低pH值或用作緩沖系統(tǒng)的酸性組份的適宜賦形劑是礦物酸，尤其是硫酸或鹽酸。此外，可使用中等濃度的無機(jī)和有機(jī)酸以及酸性鹽，例如磷酸或檸檬酸。適于提高pH值或作為緩沖系統(tǒng)的堿性組份尤其是礦物堿，例如氫氧化鈉或其他堿金屬和堿土金屬氫氧化物和氧化物，或氨丁三醇。

任選地，組合物進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑，例如抗氧化劑?？寡趸瘎┦欠乐够蛑袛嗷钚詣┭趸奶烊换蚝铣晌镔|(zhì)。這些抗氧化劑主要是自身可氧化或用作還原劑的佐劑，例如，生育酚乙酸酯、番茄紅素、還原型谷胱甘肽、過氧化氫酶、過氧化物歧化酶。協(xié)同物質(zhì)是例如那些在氧化過程中不直接用作反應(yīng)物，但在氧化中通過間接機(jī)制進(jìn)行中和的物質(zhì)，該間接機(jī)制例如絡(luò)合在氧化中起催化作用的金屬離子，例如EDTA衍生物(EDTA：乙二胺四乙酸)即屬于該情形。其他可能適宜的抗氧化劑包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉以及抗壞血酸的其他鹽和酯(例如，抗壞血酸棕櫚酸酯)。

本文所述的組合物欲用于吸入療法，即用于肺部給予需要其的患者?？墒芤嬗谠摻M合物的患者包括那些患有各種形式的肺性高血壓(PH)，例如肺動(dòng)脈高血壓(PAH)的患者。例如，其可用于定義為WHO I類的患有肺性高血壓的患者的患者(Dana Point；California，US，2008)。該類別包括患有由各種因素引起的PAH的患者，包括原發(fā)性(IPAH)、遺傳性(HPAH)以及與其他疾病(例如結(jié)締組織疾病、HIV感染、門靜脈高血壓、先天性心臟病、血吸蟲病、慢性溶血性貧血、藥物和毒素、新生兒持續(xù)性肺性高血壓或其他疾病或病癥)相關(guān)的患者(APAH)。此外，其可用于患有以下的患者：門脈性肺動(dòng)脈高血壓、血栓栓塞性動(dòng)脈高血壓、慢性血栓栓塞性動(dòng)脈高血壓(CTEPH)以及其他形式的肺性高血壓。

根據(jù)另一選擇，組合物可用于治療患有以下的患者：處于疾病的中度或重度階段的原發(fā)性肺性高血壓或由于結(jié)締組織疾病或藥物誘導(dǎo)所致的繼發(fā)性肺性高血壓；以及由于慢性肺部血栓栓塞所致的中度或重度繼發(fā)性肺性高血壓，其中不可能進(jìn)行手術(shù)。

具體而言，產(chǎn)物欲用于根據(jù)紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)的功能性分類顯示II類、III類或IV類(存在一些國家特異性差異)心血管癥狀的患者。根據(jù)該方案，III類癥狀描述為僅在休息時(shí)感到舒適的患者，并且其活動(dòng)因癥狀受到顯著限制，即使在低于平時(shí)普通活動(dòng)(less-than-ordinary activity)，例如短距離行走(20–100m)期間也是如此。IV類是指受到嚴(yán)重限制的大部分時(shí)間臥床的患者，其即使在休息時(shí)也出現(xiàn)癥狀。

人們也相信，本發(fā)明可用于治療其他形式的肺性高血壓(PH)，例如但不限于BMPR2、ALK1、內(nèi)皮糖蛋白(endoglin)(伴隨或不伴隨遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥)、具有未知起源的PH或PAH、肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)和/或肺毛細(xì)管血管瘤病(PCH)；由于左心疾病所致的PH，例如收縮功能障礙、舒張功能障礙和/或心瓣膜病；由于肺病和/或缺氧所致的PH，例如慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病、具有混合的限制性和阻塞性模式的其他肺病、睡眠呼吸障礙、肺泡換氣不足病癥、長期暴露于高海拔和/或發(fā)育異常；具有不明確多因素機(jī)制的PH，例如血液病癥，如骨髓增生性病癥、脾切除術(shù)；或全身性病癥，例如類肉狀瘤病、肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(pulmonary Langerhans cell histiocytosis)、淋巴管平滑肌增多癥、神經(jīng)纖維瘤病、脈管炎；或代謝病癥，例如糖原積累病、戈謝病(Gaucher disease)、甲狀腺病癥；或其他疾病，例如腫瘤性阻塞、纖維性縱隔炎或需要透析的慢性腎衰竭。

盡可能經(jīng)常地(as often as necessary)使用組合物來控制癥狀，但須顧及耐受性的限制。通常，每天分別給予若干次劑量，例如2至12次給予(或給藥)，且更優(yōu)選3至9次給予，或6至9次給予。

另一方面，本發(fā)明提供包括上述組合物以及適于提供一定量的該組合物的吸入器的試劑盒，該組合物包含有效單一劑量的活性成分且呈氣溶膠化形式，以用于在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行團(tuán)式吸入。組合物優(yōu)選在無菌容器中提供，該容器各自至少容納給予單一劑量的伊洛前列素所需的量。由于產(chǎn)品通常將每天使用若干次，試劑盒可包含多個(gè)包含組合物的單一劑量容器。吸入器可為上文所述可用于給予組合物的任一類型的吸入器，其適于發(fā)射作為團(tuán)的呈氣溶膠化形式的組合物，如上文所解釋。優(yōu)選地，試劑盒中的吸入器是高效噴霧器，例如振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器。

代替該噴霧器，或除該噴霧器以外，試劑盒也可包含電子數(shù)據(jù)儲存裝置，該裝置能以可提供一定量的組合物的方式控制吸入器的運(yùn)行，該組合物包含有效單一劑量的活性成分且呈氣溶膠化形式，以用于本發(fā)明的團(tuán)式吸入。換言之，一些可能適宜的噴霧器可經(jīng)調(diào)適、組裝和/或控制以使得遞送各種類型的氣溶膠(即團(tuán)式和非團(tuán)式氣溶膠)，并且以允許團(tuán)式給藥的方式調(diào)適、組裝和/或控制該噴霧器將至關(guān)重要。這可以手動(dòng)或電子方式來進(jìn)行。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用電子數(shù)據(jù)儲存裝置如可編程的晶片卡來達(dá)到該目的，并因此可將其納入試劑盒中。

此外，本發(fā)明提供治療患有肺動(dòng)脈高血壓的患者的方法。該方法包括以下步驟：(a)提供藥物組合物，其包含選自伊洛前列素及其鹽的活性成分；(b)提供吸入器，其適于遞送一定量的呈氣溶膠化形式的組合物，該組合物包含有效單一劑量的活性成分，以用于在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行團(tuán)式吸入；和(c)通過使用吸入器將該組合物作為氣溶膠團(tuán)給予患者。對于組合物和吸入器，參照上述特征，其也適用于所主張方法的背景中。

通過以下實(shí)施例進(jìn)一步闡釋本發(fā)明，該實(shí)施例不應(yīng)誤解為意欲限制所主張主題的范圍。

實(shí)施例

實(shí)施例1

在體外噴霧研究中，評估將2.5μg和5μg伊洛前列素的氣溶膠化單一劑量遞送至噴霧器管嘴的可行性。噴霧器系統(tǒng)包含電子振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器(由PARI GmbH生產(chǎn)，納入Touchspray與PARI's噴霧器有一定相似性)和用于控制呼吸模式的裝置該系統(tǒng)通過電子晶片卡來組裝以自水溶液以15L/min的流速遞送氣溶膠。吸入系統(tǒng)也稱為AKITA²APIXNEB^TM(由Activaero GmbH生產(chǎn))。出于允許使用AKITA²單元來控制患者呼吸模式的目的，APIXNEB^TM系統(tǒng)中的噴霧器手持裝置與系統(tǒng)的不同之處在于，改良使得其可通過電線和另一管連接至AKITA²單元，以用于提供例如預(yù)定吸氣流量。關(guān)于該裝置的其他細(xì)節(jié)可參見例如Fact Sheet AKITA²APIXNEB^TM(Art.-Nr.05DK0105|V 1.0/Aufl.1)。將每次呼吸的吸氣時(shí)間設(shè)定為4.1秒，對應(yīng)于1.025mL的吸入體積。將噴霧時(shí)間調(diào)節(jié)至3.1秒，其對應(yīng)于775mL的氣溶膠體積。也將裝置編程以在每一吸氣循環(huán)期間在發(fā)射氣溶膠之后遞送250mL無氣溶膠空氣。

在噴霧器中使用兩個(gè)不同網(wǎng)格。兩個(gè)網(wǎng)格均具有約3,000個(gè)直徑為約2μm的開口。在本文所用的吸入系統(tǒng)內(nèi)，在用等滲氯化鈉溶液操作時(shí)，網(wǎng)格A產(chǎn)生具有體積中位直徑(VMD)為4.0μm且?guī)缀螛?biāo)準(zhǔn)偏差(GSD)為1.47的微滴的氣溶膠，而網(wǎng)格B顯示4.1μm的VMD和1.48的GSD。

每次測試運(yùn)行時(shí)，將0.5mL等份包含50μg/mL伊洛前列素和放射性標(biāo)記^99mTc的0.9wt.-％鹽水溶液的水性組合物填充至噴霧器的流體儲存器中。在四次模擬呼吸的系列期間激活吸入器系統(tǒng)以將溶液氣溶膠化。通過吸入濾器捕獲所發(fā)射的氣溶膠，并用閃爍計(jì)數(shù)器來測定氣溶膠的量。

在兩個(gè)系列的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，前兩次呼吸中所遞送的氣溶膠的平均量分別對應(yīng)于2.50μg和2.53μg伊洛前列素，且全部四次呼吸中所遞送的氣溶膠的平均量分別為5.25μg和5.19μg伊洛前列素。因此，明確確認(rèn)了僅在2次呼吸中遞送和吸入2.5μg伊洛前列素的噴霧單一劑量以及僅在4次呼吸中遞送和吸入5μg伊洛前列素的噴霧單一劑量的可行性。

實(shí)施例2

在體外噴霧研究中，評估使用三種不同的吸入裝置和兩種不同的水性伊洛前列素制劑通過本發(fā)明團(tuán)式吸入遞送2.5μg和5μg伊洛前列素的氣溶膠化單一劑量的可行性。所測試的兩種制劑分別是10μg/mL和20μg/mL的市售吸入溶液。同時(shí)，測定所得的氣溶膠在粒徑(滴徑)方面的特征。

第一吸入裝置(A)是如實(shí)施例1中所述的AKITA²APIXNEB^TM系統(tǒng)。組裝該系統(tǒng)以提供15L/min的吸氣流速。每一吸入期的持續(xù)時(shí)間為5秒，將該階段分為4秒的噴霧期和緊隨其后的1秒的發(fā)射無氣溶膠空氣的階段。將每一呼出期的持續(xù)時(shí)間設(shè)定為5秒，從而使得每一呼吸動(dòng)作的總持續(xù)時(shí)間為10秒。

第二吸入裝置(B)是rapid(可從PARI GmbH獲得)，其與AKITA²APIXNEB^TM系統(tǒng)不同，是以連續(xù)噴霧模式運(yùn)轉(zhuǎn)的振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器系統(tǒng)。換言之，該噴霧器即使在呼出期期間也連續(xù)生成氣溶膠。計(jì)算預(yù)期吸入時(shí)間時(shí)，假設(shè)患者的呼吸動(dòng)作將由相等長度的吸入期和呼出期組成。由于該裝置不在管嘴提供控制的吸氣流，因此測試是根據(jù)DIN 13544來設(shè)置，其中使用流動(dòng)體積模擬器(或呼吸模擬器)以500mL吸入體積來生成呼吸動(dòng)作，且其中吸入期和呼出期二者均具有2秒的持續(xù)時(shí)間。由于該裝置不控制呼吸節(jié)律，根據(jù)如下假設(shè)來計(jì)算吸入標(biāo)準(zhǔn)劑量所需的呼吸次數(shù)和計(jì)算總吸入時(shí)間：患者將在8秒內(nèi)進(jìn)行每一呼吸動(dòng)作，其中每次吸入期和呼出期各自為4秒。

第三吸入裝置(C)是手持式電子吸入器的原型，其包含如共同待決(co-pending)的歐洲專利申請第12 15 8852.9號中所述的振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器。簡言之，該裝置包含基底部分，其納入電子控制單元，和空氣泵，能確保吸氣流速在期望的范圍內(nèi)。取向?yàn)榇笾滤降幕旌贤ǖ劳ㄟ^上游球形入口開口自空氣泵接收受控的空氣流。在到達(dá)混合通道之前，通過低流動(dòng)阻力疏水過濾器過濾空氣。

振動(dòng)網(wǎng)格氣溶膠生成器大致垂直地自橫向(大致在上部)位置伸出至在混合區(qū)處的混合通道中，其中將自氣溶膠生成器發(fā)射的氣溶膠與空氣混合。在氣溶膠生成器伸出至混合通道中的位置處，通道突然變窄，以朝向下游端在約8cm上再次連續(xù)加寬，從而形成逐漸變細(xì)且過渡至管嘴中的橢圓形圓筒，其具有約5至6°的開口角。容納噴霧用溶液的儲存器位于氣溶膠生成器的上部端。

氣溶膠生成器包含主要部件，其是具有管狀部分的轉(zhuǎn)向部分，該管狀部分的外部區(qū)域顯示環(huán)形加寬。該主要部件延伸穿過壓電材料的環(huán)形件。將多孔膜與主要部件的前端連接。

與裝置A類似，裝置C的組裝在于使每一吸入期具有5秒的持續(xù)時(shí)間，將該階段分為4秒的噴霧期和緊隨其后的1秒的發(fā)射無氣溶膠空氣的階段。將每一呼出期的持續(xù)時(shí)間設(shè)定為5秒，從而使得每一呼吸動(dòng)作的總持續(xù)時(shí)間為10秒。

對于所有吸入裝置，在管嘴處的氣溶膠輸出速率是通過與兩種伊洛前列素制劑組合稱重來測定。假設(shè)伊洛前列素濃度在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間保持恒定(其基于制劑是具有相當(dāng)?shù)腿苜|(zhì)濃度的水溶液的事實(shí)來判斷)，也計(jì)算伊洛前列素在管嘴處的遞送速率。結(jié)果示于表1中。

表1

根據(jù)這些結(jié)果，分別計(jì)算遞送2.5μg和5μg伊洛前列素的單一劑量所需的總噴霧時(shí)間。假設(shè)呼吸動(dòng)作具有4秒的噴霧期，估計(jì)遞送這些劑量所需的呼吸次數(shù)。對于每一情形，也基于每一呼吸動(dòng)作持續(xù)時(shí)間為10秒(裝置A和C)或8秒(裝置B)的假設(shè)來計(jì)算總吸入時(shí)間。各數(shù)字示于表2(伊洛前列素劑量：2.5μg)和表3(伊洛前列素劑量：5.0μg)中。

應(yīng)注意，可針對最終呼吸動(dòng)作以可能導(dǎo)致略有不同的結(jié)果的不同方式來計(jì)算總吸入時(shí)間。在表2和3中，其是通過用所計(jì)算的呼吸次數(shù)乘以呼吸動(dòng)作的持續(xù)時(shí)間來獲得?；蛘?，總吸入時(shí)間的計(jì)算可考慮最后一次呼吸動(dòng)作的總長度，這是由于最后一次動(dòng)作的實(shí)施可使得耗用與任一先前呼吸動(dòng)作相同的時(shí)間，同時(shí)考慮僅需要遞送劑量中的剩余部分，因此僅噴霧期可縮短。換言之，總吸入時(shí)間將基于呼吸動(dòng)作的總次數(shù)(舍入為整數(shù))來計(jì)算。任選地，總吸入時(shí)間也通過僅考慮噴霧和吸入藥物劑量的最后一部分所需的最終呼吸動(dòng)作的部分來計(jì)算。在該情形下，所計(jì)算的總吸入時(shí)間會略短于表2和3中所示的時(shí)間。

表2

表3

明顯地，所有吸入裝置均允許在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)團(tuán)式吸入伊洛前列素。兩種伊洛前列素溶液(即具有10μg/mL和20μg/mL濃度)均適于該目的。使用10μg/mL濃度來給予2.5μg劑量的伊洛前列素和使用20μg/mL濃度來給予2.5或5μg劑量導(dǎo)致尤其短和方便的治療時(shí)間。

對于每一裝置，也通過激光衍射來測定使用濃度為10μg/mL的伊洛前列素組合物發(fā)射的氣溶膠的粒徑分布，基于ICRP沉積模型(Human Respiratory Tract Model for Radiological Protection，ICRP Publication 66，Ann.ICRP 24,1994；Guide for the Practical Application of the ICRP Human Respiratory Tract Model，ICRP Supporting Guidance 3，Ann.ICRP 32,2002)使用Koebrich等人(1994)描述的軟件自該粒徑分布計(jì)算預(yù)期的肺沉積模式。出于模型化目的，假設(shè)年齡為25歲和功能性殘余容量(FRV)為3,300mL。

沉積模型化的結(jié)果示于表4中。根據(jù)模型，總沉積是肺沉積與胸腔外沉積的和，其僅排除經(jīng)發(fā)射、吸入和呼出而不在呼吸系統(tǒng)的任一部分中沉積的氣溶膠顆粒(微滴)部分?？蓪⒎纬练e區(qū)分為氣管支氣管、支氣管和肺泡沉積。在本發(fā)明背景中，人們相信，大部分肺泡沉積由于期望的治療效應(yīng)而尤其有價(jià)值。如表4中所示，所有裝置均達(dá)到相當(dāng)程度的肺沉積，并且裝置A和C似乎尤其有用，這是由于其顯示極高程度的肺泡沉積。

表4

實(shí)施例3

評估通過本發(fā)明團(tuán)式吸入給予的噴霧伊洛前列素的安全性和耐受性的臨床先導(dǎo)研究是對4名患者實(shí)施的。合格者是年齡為18至70歲的男性和女性肺動(dòng)脈高血壓患者，其平均肺動(dòng)脈血壓(PAP)高于25mm Hg，肺血管阻力(PVR)高于240dyn*s*cm^-5，中心靜脈壓(CVP)高于3mm Hg，且肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)低于12mm Hg。

排除者是如下患者：患有心導(dǎo)管插入術(shù)的禁忌癥(例如凝血病、出血性病癥、急性感染、嚴(yán)重心律失常)、懷孕、全身收縮血壓低于110mm Hg，心室功能嚴(yán)重受損其中心臟指數(shù)低于1.8L/min*m²，以及已知缺乏肺血管反應(yīng)性。

通過ECG、脈搏血氧定量法和非侵入性血壓測量來監(jiān)測患者。將心內(nèi)導(dǎo)管引入遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈以測量PAP、CVP、PCWP和心輸出量。也測量心率、全身動(dòng)脈壓(SAP)、全身血管阻力(SVR)、中心動(dòng)脈和靜脈血?dú)?。在首先測定所有參數(shù)后，測試肺脈管系統(tǒng)對氧(2至4L/min)和氧化氮(20ppm)的反應(yīng)性。

隨后，患者使用與實(shí)施例1中所述相同的吸入系統(tǒng)和伊洛前列素組合物在兩次連續(xù)呼吸中吸入2.5μg噴霧伊洛前列素的單一劑量。在吸入之前和吸入后高至30分鐘時(shí)評價(jià)患者的血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)和臨床狀況。在不存在不良效應(yīng)時(shí)，實(shí)施第二個(gè)吸入動(dòng)作，其具有4次連續(xù)呼吸，對應(yīng)于5μg伊洛前列素的劑量，之后再次實(shí)施至少30分鐘的觀察階段。

在結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，所有患者均對該治療耐受良好。治療性肺血管效應(yīng)(如通過PAP和PVR變化所指示，參見圖1和圖2)與那些在常規(guī)伊洛前列素治療(即緩慢吸入伊洛前列素)后所觀察到的效應(yīng)相當(dāng)。全身性副作用也相同(如通過SAP和SVR變化所指示，參見圖3和圖4)。

為了比較，Olschewski等人(Chest 2003；124:1294-1304)尤其研究響應(yīng)常規(guī)上經(jīng)10至12分鐘使用三種不同噴霧器噴霧和吸入5μg伊洛前列素的PAP、PVR、SAP和SVR變化。其報(bào)導(dǎo)，平均最大PVR變化在-38.0％至-36.4％范圍內(nèi)，取決于所用的噴霧器。平均最大PAP變化為-21.8％至-18.5％。SAP變化的各值在-7.8％至-2.3％范圍內(nèi)，且平均最大SVR變化為-24.6％至-17.0％，也取決于具體的噴霧器。Gessler等人(Eur.Respir.J.2001；17:14-19)報(bào)道類似的結(jié)果。

實(shí)施例4

如實(shí)施例3用伊洛前列素團(tuán)式吸入來治療另外六名患有肺性高血壓(PH)的患者。這些其他患者顯示各種病因?qū)W，包括肺動(dòng)脈高血壓(PAH)、原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓(iPAH)、門脈性肺動(dòng)脈高血壓以及慢性血栓栓塞性動(dòng)脈高血壓(CTEPH)。在結(jié)果中確認(rèn)，伊洛前列素團(tuán)式吸入達(dá)到期望的肺血管效應(yīng)，其與那些在實(shí)施例3中所發(fā)現(xiàn)的效應(yīng)不相上下。此外，除了SAP和SVR變化以外未觀察到不良效應(yīng)，這些變化為輕度的并且與那些在常規(guī)伊洛前列素治療(即緩慢吸入伊洛前列素)后所觀察到的變化相當(dāng)。

具體地，本申請涉及以下方面：

項(xiàng)1.藥物組合物，其包含選自伊洛前列素及其鹽的活性成分，所述組合物用作氣溶膠以用于肺部給予需要其的患者，其中以氣溶膠化形式提供一定量的包含有效單一劑量的活性成分的組合物，以用于在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行團(tuán)式吸入。

項(xiàng)2.如項(xiàng)1所述的組合物，其中吸入所述量需要12次或更少次呼吸動(dòng)作。

項(xiàng)3.如項(xiàng)2所述的組合物，其中吸入所述量需要8次或更少次呼吸動(dòng)作。

項(xiàng)4.如前述項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物，其是使用吸入器來給予，所述吸入器適于以氣溶膠化形式在0.5mL/min或更大輸出速率下發(fā)射該組合物。

項(xiàng)5.如前述項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物，其是使用吸入器來給予，所述吸入器適于以氣溶膠化形式在5μg伊洛前列素/分鐘或更大速率下發(fā)射該組合物。

項(xiàng)6.如前述項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物，其是使用吸入器來給予，所述吸入器適于在每一吸入期中，在發(fā)射預(yù)定體積的氣溶膠后立即發(fā)射預(yù)定體積的無氣溶膠空氣。

項(xiàng)7.如項(xiàng)6所述的組合物，其中該預(yù)定體積的無氣溶膠空氣是在每一吸入期結(jié)束時(shí)通過所述吸入器發(fā)射0.2至2秒的時(shí)間段。

項(xiàng)8.如項(xiàng)6或項(xiàng)7所述的組合物，其中該預(yù)定體積的氣溶膠是在每一吸入期中通過所述吸入器發(fā)射3至6秒的時(shí)間段。

項(xiàng)9.如前述項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述吸入器選自定量吸入器、軟霧吸入器和振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器。

項(xiàng)10.如前述項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物，其中吸入一定量的包含有效單一劑量的組合物需要不超過4次呼吸動(dòng)作。

項(xiàng)11.如前述項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物，其中有效單一劑量為約1.5μg至約5.0μg。

項(xiàng)12.如前述項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物，其具有10μg/mL或更大的濃度。

項(xiàng)13.如前述項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述濃度為10μg/mL且有效單一劑量為2.5μg，或其中所述濃度為20μg/mL且有效單一劑量為5μg。

項(xiàng)14.如前述項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物配制為水溶液，其任選進(jìn)一步包含：

(a)共溶劑，例如乙醇；和/或

(b)等滲劑，例如氯化鈉；和/或

(c)pH調(diào)節(jié)劑，例如鹽酸、硫酸、磷酸、氫氧化鈉或氨丁三醇；和/或

(d)穩(wěn)定劑，例如抗氧化劑；

并且其中通過軟霧吸入器或振動(dòng)網(wǎng)格式噴霧器將所述組合物氣溶膠化。

項(xiàng)15.如前述項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述患者患有肺動(dòng)脈高血壓。

項(xiàng)16.一種藥物試劑盒，其包含：

(a)組合物，其包含選自伊洛前列素及其鹽的活性成分；和

(b)吸入器，其適于提供一定量的呈氣溶膠化形式的組合物，所述組合物包含有效單一劑量的活性成分，以用于在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行團(tuán)式吸入。

項(xiàng)17.一種藥物試劑盒，其包含：

(a)組合物，其包含選自伊洛前列素及其鹽的活性成分；和

(b)電子數(shù)據(jù)儲存裝置，其能控制吸入器的操作以提供一定量的呈氣溶膠化形式的組合物，所述組合物包含有效單一劑量的活性成分，以用于在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行團(tuán)式吸入。

項(xiàng)18.一種治療患有肺動(dòng)脈高血壓的患者的方法，其包括：

(a)提供藥物組合物，其包含選自伊洛前列素及其鹽的活性成分；和

(b)提供吸入器，其適于遞送一定量的呈氣溶膠化形式的組合物，所述組合物包含有效單一劑量的活性成分，以用于在2分鐘或更短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行團(tuán)式吸入；和

(c)通過使用吸入器將所述組合物作為氣溶膠團(tuán)給予患者。

項(xiàng)19.一種噴霧氣溶膠，其每升氣溶膠體積包含至少約0.5μg伊洛前列素或等效量的其鹽。

項(xiàng)20.如項(xiàng)19所述的噴霧氣溶膠，其通過如下方式自噴霧器發(fā)射：

(a)在約10L/min至約20L/min的吸氣流速下；和/或

(b)在有效噴霧期間，在至少0.5至1.5mL/min的輸出速率下；和/或

(c)使得在4次或更少次呼吸動(dòng)作期間遞送2.5μg或更大劑量。

項(xiàng)21.如項(xiàng)19或項(xiàng)20所述的噴霧氣溶膠，其中在每一吸入期中，在發(fā)射所述氣溶膠后立即發(fā)射預(yù)定體積的無氣溶膠空氣，且其中所述氣溶膠體積與無氣溶膠空氣體積的比例不高于約85:15，且優(yōu)選不高于約75:25。