專利名稱：：肺動(dòng)脈高血壓癥治療的伊洛前列素聯(lián)合療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的實(shí)施方案涉及聯(lián)合使用伊洛前列素和一種或多種其它藥劑，優(yōu)選一種內(nèi)皮素受體拮抗劑和/或PDE抑制劑，用于肺動(dòng)脈高血壓癥的治療和/或預(yù)防。
背景技術(shù)：
：肺動(dòng)脈高血壓癥是一種衰弱性疾病(debilitatingdisease)，特征為肺血管阻力升高導(dǎo)致右心室衰竭并死亡。無明顯病因的肺動(dòng)脈高血壓癥(PAH)稱為原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓癥(primarypulmonaryhypertension，PPH)。最近，與此病相關(guān)的多種病理生理學(xué)變化，包括血管收縮、血管重構(gòu)(即肺阻力血管內(nèi)膜和介質(zhì)的增殖)和原位血栓形成，已經(jīng)被表征(例如，D′Alonzo，G.E.等1991AnnInternMed115343-349；Palevsky，H.I.等1989Circulation801207-1221；Rubin，L.J.1997NEnglJMed336111-117；Wagenvoort，C.A.&Wagenvoort，N.1970Circulation421163-1184；Wood，P.1958BrHeartJ20557-570)。前列環(huán)素(PGI2)合成降低，血栓素生成增強(qiáng)，氧化氮生成減少和內(nèi)皮素-1合成增強(qiáng)證明了血管和內(nèi)皮體內(nèi)平衡的病損(Giaid，A.&Saleh，D.1995NEnglJMed333214-221；Xue，C&Johns，R.A.1995NEnglJMed3331642-1644)。有報(bào)道稱PPH中肺動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的胞內(nèi)游離鈣濃度升高。目前對(duì)肺動(dòng)脈高壓癥的治療是不令人滿意的。這些治療典型地包括鈣通道拮抗劑，前列環(huán)素，內(nèi)皮素受體拮抗劑和長(zhǎng)期抗凝治療。然而，每種治療都有局限性和副作用。因此長(zhǎng)期以來存在一種對(duì)新的和聯(lián)合用藥以治療PAH的需求，優(yōu)選地使用更低劑量的活性藥劑，這表現(xiàn)出更少的或沒有副作用(即，更低毒性)和對(duì)不同時(shí)期PAH病人的良好效果。發(fā)明概述依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案公開了一種治療PAH的聯(lián)合療法。該聯(lián)合療法優(yōu)選包括一種前列環(huán)素和至少一種其它藥劑，該藥劑選自由內(nèi)皮素受體拮抗劑、PDE抑制劑和鈣通道阻斷劑組成的組，其中前列環(huán)素和至少一種其它藥劑被施用以足以減輕至少一種PAH相關(guān)癥狀的劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，前列環(huán)素選自由伊洛前列素、treprostinol和貝前列素組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，內(nèi)皮素受體拮抗劑選自由波生坦、西他生坦和ambrisentan組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，前列環(huán)素是伊洛前列素，至少一種其它藥劑是波生坦。在另一個(gè)實(shí)施方案中，伊洛前列素是霧化的(aerosolized)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種其它藥劑包括PDE抑制劑，其選自由西地那非(Viagrat)、tadalafil(Cialis)和伐地那非(LEVITRA)組成的組。公開了一種治療PAH的方法。該方法包括施用有效劑量的聯(lián)合治療，該聯(lián)合治療包括前列環(huán)素和至少一種其它藥劑，該其它藥劑選自由內(nèi)皮素受體拮抗劑、PDE抑制劑和鈣通道阻斷劑組成的組。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本方法包括聯(lián)合施用伊前列素和至少一種其它藥物，該其它藥劑選自由波生坦、西他生坦、ambrisentan、西地那非、tadalafil和伐地那非組成的組。優(yōu)選實(shí)施方案的詳述在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，公開了一種治療肺動(dòng)脈高血壓癥的聯(lián)合療法。在一個(gè)實(shí)施方案中，該聯(lián)合療法包括聯(lián)合施用有效劑量的前列環(huán)素(PGI2，其穩(wěn)定的類似物(例如，伊洛前列素)或其誘導(dǎo)物(例如，西氯他寧))，優(yōu)選依前列醇類似物，最優(yōu)選伊洛前列素，和另外一種或多種藥劑。該另外一種或多種藥劑可以與前列環(huán)素一起施用，例如，在一個(gè)片劑或膠囊中，或該另外的藥劑可與前列環(huán)素分開施用。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，前列環(huán)素是霧化的。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用了第二種藥劑，如內(nèi)皮素受體拮抗劑，該藥物通過不同于伊洛前列素的機(jī)理調(diào)節(jié)血管狀態(tài)(例如，血管舒張)。優(yōu)選地，內(nèi)皮素受體拮抗劑選自由波生坦(TracleerTM，Actelion)、ambrisentan(Myogen)和西他生坦(EncysivePharmaceuticals)組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用了第二種藥劑，其調(diào)節(jié)前列環(huán)素的活性、生物利用度、半衰期，或改善前列環(huán)素的不良副作用。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該第二種藥劑是用于增強(qiáng)前列環(huán)素活性的PDE抑制劑，優(yōu)選地選自由依諾昔酮、米力農(nóng)(Primacor)、氨力農(nóng)(Inocor)、西地那非(Viagra)、tadalafil(Cialis)和伐地那非(LEVITRA)組成的組。依前列醇衍生物前列環(huán)素(Flolan，GlaxoSmithKline)的連續(xù)輸注是顯示出降低對(duì)照研究中重癥肺動(dòng)脈高壓病人死亡率的首例治療。然而，它的應(yīng)用與大量嚴(yán)重的缺點(diǎn)相關(guān)聯(lián)(BarstR.J.等1996NEnglJMed334296-301；BadeschD.B.等2000AnnInternMed132425-434)。肺選擇性的缺失導(dǎo)致全身性副作用，耐受性導(dǎo)致進(jìn)行性劑量增大，還可能存在靜脈內(nèi)導(dǎo)管的復(fù)發(fā)性感染。作為備選方案，吸入性氧化氮具有肺選擇性，但它在肺血管中不如前列環(huán)素有效。而且，連續(xù)性氧化氮吸入的停用可導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓回彈。被設(shè)計(jì)用于結(jié)合前列環(huán)素和那些吸入施用的有益效果，霧化前列環(huán)素被認(rèn)為是急性呼吸道衰竭病人的有效肺血管舒張劑，優(yōu)先在良好通風(fēng)的肺區(qū)發(fā)揮血管舒張作用(WalmrathD.等1993Lancet342961-962；WalmrathD.等1995AmJRespirCritCareMed151724-730；WalmrathD.等1996AmJRespirCritCareMed153991-996；ZwisslerB.等1996AmJRespirCritCareMed1541671-1677)。在患有肺纖維化和重癥肺動(dòng)脈高壓的自主呼吸病人中也得到了類似的結(jié)果(OlschewskiH.等1999AmJRespirCritCareMed160600-607)。在PAH的治療中已經(jīng)研究了三種依前列醇類似物treprostinil(Remodulin；UnitedTherapeutics)，貝前列素和伊洛前列素。Treprostinol是依前列醇穩(wěn)定的類似物，其被連續(xù)皮下給藥。顯著的輸注位疼痛限制了劑量的增大。因此許多病人不接受治療性劑量。貝前列素是口服有效的，在一頂研究中，在3和6個(gè)月的而不是9或12個(gè)月的PAH中已經(jīng)顯示出益處(Barst，RJ，JAmCollCardiol，2003.June18；41(12)2119-25)。伊洛前列素可經(jīng)靜脈內(nèi)或噴霧器給藥。噴霧器輸送方法的優(yōu)點(diǎn)是較少物質(zhì)進(jìn)入全身循環(huán)(“偽選擇性”肺血管舒張藥)。伊洛前列素通常一天給藥六到九次，這可能破壞病人的生活方式；可以通過聯(lián)合使用伊洛前列素和一種藥劑來降低給藥頻率，該藥劑通過不同的機(jī)理而對(duì)肺動(dòng)脈高壓癥有治療效果并可能協(xié)同作用。伊洛前列素伊洛前列素(見美國(guó)專利4,692,464，在此完整引入作為參考)是前列環(huán)素的一種穩(wěn)定類似物，與長(zhǎng)期持續(xù)血管擴(kuò)張相關(guān)(FitschaP.等1987AdvProstaglandinThromboxaneLeukotRes17450-454)。當(dāng)以霧化方式施用于肺動(dòng)脈高壓病人時(shí)，其肺血管擴(kuò)張效應(yīng)與前列環(huán)素相似，但它的效應(yīng)持續(xù)30到90分鐘，與之相比前列環(huán)素只有15分鐘(HoeperM.M.等2000JAmCollCardiol35176-182；OlschewskiH.等1999AmJRespirCritCareMed160600-607；OlschewskiH.等1996AnnInternMed124820-824；GesslerT.等2001EurRespirJ1714-19；WenselR.等2000Circulation1012388-2392)。對(duì)重癥肺動(dòng)脈高壓病人的若干公開標(biāo)記(open-label)、非對(duì)照的研究提出霧化伊洛前列素的長(zhǎng)期使用導(dǎo)致實(shí)質(zhì)的臨床改善(OlschewskiH.等1999AmJRespirCritCareMed160600-607；OlschewskiH.等1996AnnInternMed124820-824；HoeperM.M.等2000NEnglJMed3421866-1870；OlschewskiH.等1998IntensiveCareMed24631-634；StrickerH.等1999SchweizMedWochenschr129923-927；OlschewskiH.等2000AnnInternMed132435-443；BeghettiM.等2001Heart86E10-E10)。重癥PAH病人的多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究已證明接受伊洛前列素的病人比接受安慰劑的那些有改善的運(yùn)動(dòng)能力(OlschewskiH等2002NEJM2002；345322-9)。內(nèi)皮素受體拮抗劑(ETRA)越來越多的證據(jù)表明內(nèi)皮素-1在肺動(dòng)脈高血壓中的致病作用和內(nèi)皮素受體阻斷會(huì)有好處。內(nèi)皮素-1是在肺動(dòng)脈高血壓病人血漿和肺組織中過量表達(dá)的有效內(nèi)源性血管收縮劑和平滑肌促細(xì)胞分裂劑。有兩種內(nèi)皮素受體內(nèi)皮素A，ET-A受體和內(nèi)皮素B，ET-B受體，它們?cè)谡{(diào)節(jié)血管直徑中起顯著不同的作用。內(nèi)皮素與位于平滑肌細(xì)胞的ET-A受體結(jié)合導(dǎo)致血管收縮，而內(nèi)皮素與位于血管內(nèi)皮的ET-B受體結(jié)合則通過產(chǎn)生氧化氮而導(dǎo)致血管舒張。據(jù)認(rèn)為后述ET-B受體的活性是抗過度血管收縮的反向調(diào)節(jié)和保護(hù)。因此，另一種有吸引力的治療肺動(dòng)脈高壓癥的方法就是阻斷這些內(nèi)皮素受體。兩類ETRAs已被開發(fā)雙ETRAs，其阻斷ET-A和ET-B兩者受體，和選擇性ETRAs，其只阻斷ET-A受體。a)雙內(nèi)皮素受體拮抗劑第一代ETRAs是非選擇性的并同時(shí)阻斷ET-A和ET-B受體。波生坦(TracleerTM)是第一個(gè)FDA認(rèn)可的ETRA(見美國(guó)5,292,740；在此完整引入作為參考)。波生坦(一種內(nèi)皮素受體A和B拮抗劑)的雙安慰劑對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)實(shí)施(ChannickR.N.等2001Lancet3581119-1123；RubinL.J.等2002NEnglJMed346896-903)。在全組中六分種行走測(cè)試都有改善，但當(dāng)以更高劑量用藥時(shí)改善更大。然而，更高劑量下發(fā)生肝臟毒性。b)選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑與ET-B受體相比，第二代ETRAs優(yōu)先結(jié)合ET-A受體。目前，在臨床試驗(yàn)中有兩種選擇性ETRAssitaxsentan和ambrisentan(BSF208075)。純內(nèi)皮素A拮抗劑，sitaxsentan已被用于開放的先導(dǎo)研究。該研究顯示出六分鐘行走測(cè)試的改善和30％的肺血管阻力降低(BarstR.J.等2000Circulation102II-427)。更有效的內(nèi)皮素化合物，TBC3711(EncysivePharmaceuticals)在2001年十二月進(jìn)入了一期臨床試驗(yàn)。該藥具有治療慢性心力衰竭和原發(fā)性高血壓的潛能。有些小型臨床試驗(yàn)將波生坦用于已接受治療肺動(dòng)脈高壓的其它藥物治療下的病人(HoeperM.M.等2003在″PulmonaryHypertensionClinical″，Abstr.A275，May18，2003；PulmonaryHypertensionRoundtable2002，Phassociation.org/medical/advancesinPH/spring2002)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，聯(lián)合治療包括伊洛前列素和波生坦通過不同的作用機(jī)理聯(lián)合作用，優(yōu)選協(xié)同地，以治療肺動(dòng)脈高壓癥。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，伊洛前列素與西他生坦聯(lián)合使用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，伊洛前列素與ambrisentan聯(lián)合使用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，伊洛前列素是霧化的并與波生坦、或西他生坦、或ambrisentan聯(lián)合施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，伊洛前列素與TBC3711聯(lián)合用于肺動(dòng)脈高壓癥的聯(lián)合治療。氧化氮生成氧化氮的內(nèi)皮生成在肺動(dòng)脈高壓癥中減少，刺激了逆轉(zhuǎn)這種缺陷的嘗試，這些嘗試或者通過給予連續(xù)的氧化氮吸入，這有效但難以施用，或者通過增加氧化氮的底物，L-精氨酸(NagayaN.等2001AmJRespirCritCareMed163887-891)。L-精氨酸的補(bǔ)充給藥試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中。PDE抑制劑除了增加氧化氮的供應(yīng)，也嘗試進(jìn)行了直接增加平滑肌細(xì)胞中環(huán)狀核苷酸第二信使水平的嘗試。用于勃起機(jī)能障礙的西地那非阻斷了存在于陰莖海綿體和肺中的類型5磷酸二酯酶。這增加了磷酸二酯酶抑制劑，優(yōu)選地PDE類型5抑制劑如西地那非，能作為相對(duì)選擇性肺血管擴(kuò)張藥的可能性。有實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持本發(fā)明者選擇PDE抑制劑作為聯(lián)合治療中的靶化合物(見，例如，MichelakisE.等2002Circulation1052398-2403；GhofraniH.等2002Lancet360895-900；其中的公開內(nèi)容在此完整引入作為參考)。盡管如上討論已表明霧化前列環(huán)素(PGI2)的選擇性肺血管擴(kuò)張，但是噴霧結(jié)束后其效果迅速穩(wěn)定。有人提出將由磷酸二酯酶(PDE)抑制實(shí)現(xiàn)的第二信使cAMP的穩(wěn)定作用作為放大對(duì)霧化的PGI2的血管舒張應(yīng)答的策略。肺PDE3/4抑制，通過血管內(nèi)或經(jīng)支氣管施用閾下劑量的特異性PDE抑制劑完成，協(xié)同放大了對(duì)吸入PGI2的肺血管舒張應(yīng)答，伴隨著改善了的通氣灌注匹配和肺水種形成減少。霧化的PGI2和PED3/4抑制的聯(lián)合可以因此為選擇性肺血管舒張?zhí)峁┮粋€(gè)新的概念，保持呼吸衰竭和肺動(dòng)脈高壓癥中的氣體交換(SchermulyR.T.等2000JPharmacolExpTher292512-20)。有一些小型臨床研究的報(bào)告顯示這樣的聯(lián)合治療在肺動(dòng)脈高壓癥治療中可以是有效的(Ghofrani等2002CritCareMed302489-92；Ghofrani等2003JAmCollCardiol42158-164；Ghofrani等2002AnnInternMed136515-22)。環(huán)-3’，5’-核苷酸磷酸二酯酶(PED)的同工酶是環(huán)-3’，5’-單磷酸腺苷(cAMP)蛋白激酶A(PKA)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的極重要的成員。PDE同工酶超家族由至少九個(gè)基因家族(類型)PDE1到PDE9。一些PDE家族非常多樣化并由數(shù)個(gè)亞型和大量PDE同種型-剪接變體組成。PDE同工酶在分子結(jié)構(gòu)、催化性能、胞內(nèi)調(diào)節(jié)和位置、對(duì)選擇性抑制劑的靈敏性和多種細(xì)胞類型內(nèi)的差異表達(dá)等方面有所不同。本文將磷酸二酯酶(PDE)抑制劑定義為任何通過阻斷環(huán)AMP失活而發(fā)揮作用來用于治療肺動(dòng)脈高血壓癥的藥物。存在五大亞類的磷酸二酯酶(PDE)；藥物依諾昔酮(抑制PDEIV)和米力農(nóng)(Primacor)(抑制PDEIIIc)是醫(yī)學(xué)上最常用的。其它磷酸二酯酶抑制劑包括用于改善心肌功能、肺和全身血管舒張的氨力農(nóng)(Inocor)，和西地那非(Viagra)，tadalafil(Cialis)和伐地那非(LEVITRA)-選擇性磷酸二酯酶V抑制劑。BusinessWire網(wǎng)站(webbox/bw.042803/231185439.htm)報(bào)道了tadalafil的臨床數(shù)據(jù)，顯示在因勃起機(jī)能障礙(ED)而參加了臨床試驗(yàn)的不同人種的美國(guó)男性中79％的人在接受所調(diào)查藥物的治療后報(bào)告了改善的勃起，相比之下那些接受安慰劑的只有19％。在美國(guó)和波多黎各進(jìn)行的這項(xiàng)新研究的結(jié)果今天被公布于在芝加哥舉行的第98屆美國(guó)泌尿?qū)W會(huì)年會(huì)(AnnualMeetingoftheAmericanUrologicalAssociation)上。估計(jì)ED影響了全世界一億五千兩百萬男性。Tadalafil(Cialis)是由LillyICOSLLC開發(fā)的一種用于勃起機(jī)能障礙治療的PDE5抑制劑。Tadalafil通過處方可以購(gòu)于歐洲、澳洲、新西蘭和新加坡，并且最近得到了美國(guó)FDA的認(rèn)可?！癈ialis治療顯著改善了勃起功能，包括增加了進(jìn)入和性交的成功嘗試的數(shù)量，和勃起的改善，”克立夫蘭大學(xué)醫(yī)院泌尿?qū)W研究作者和副教授AllenSeftel，M.D說，“我對(duì)從這些不同人種、患有輕微至嚴(yán)重ED的美國(guó)男性中看到的耐受狀況感到滿意?！痹谝粋€(gè)設(shè)計(jì)用于評(píng)價(jià)Cialis在患有輕微-到-嚴(yán)重ED的男性中的有效性和安全性的隨機(jī)安慰劑-對(duì)照臨床研究中，美國(guó)和波多黎各的207名參試者被指定在12周期間內(nèi)接受20mg劑量的Cialis或者安慰劑。在治療期之前有一個(gè)四周的無治療期，以確定基線勃起功能。忠告病人在需要時(shí)用藥，在他們決定性交活動(dòng)之前的時(shí)間，并通知病人Cialis可以有效長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)。在該研究中，忠告男性吃沒有脂肪含量限制的正常膳食。研究中，79％用Cialis治療的病人報(bào)告了改善的勃起，由全球調(diào)查問卷(GlobalAssessmentQuestion)測(cè)定，對(duì)比于安慰劑組的19％。另外的發(fā)現(xiàn)揭示在服用了Cialis的男性中，如性交遭遇情況日記(SexualEncounterProfilediary)中所記載的，77％的陰道進(jìn)入嘗試是成功的，對(duì)比于安慰劑組的43％(p小于0.001)。而且，服用Cialis的男性能夠完成64％的性交嘗試，對(duì)比于服用安慰劑的男性的23％的嘗試(p小于0.001)。最后，服用Cialis的男性相比于安慰劑組在所有其它方面(endpoints)都取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的改善。本研究中最常報(bào)告(大于或等于5％)的治療-突現(xiàn)副反應(yīng)(treatment-emergentadverseeffects)為頭痛，背痛和胃部不適。服用Cialis的病人中因?yàn)椴涣甲饔枚Ｖ乖撗芯康臄?shù)量是5％，對(duì)比于安慰劑組的2％。在美國(guó)沁尿?qū)W會(huì)年會(huì)上報(bào)告的第二個(gè)臨床研究被設(shè)計(jì)用于評(píng)價(jià)Cialis在1,173例患ED男性中的長(zhǎng)期安全性和耐受性，這些男性之前參與了在全世界多個(gè)國(guó)家進(jìn)行的Cialis第三期臨床研究。這些男性包括那些具有ED相關(guān)的多種聯(lián)合病癥(co-morbidconditions)患者，如心血管疾病和糖尿病。報(bào)告的數(shù)據(jù)來自完成了至少一年治療的病人。所有的研究參加者最初接受10mg的Cialis，在評(píng)價(jià)期間內(nèi)，這些病人中的83％(n＝970)將他們的劑量增加到20mg。忠告病人在性活動(dòng)之前需要的時(shí)候服用治療藥。與其它Cialis臨床試驗(yàn)相似，研究中最常報(bào)告的治療-突現(xiàn)副反應(yīng)是頭痛和胃部不適。百分之五的病人因?yàn)楦弊饔枚Ｖ沽嗽撗芯俊１狙芯恐邢鄬?duì)任何單獨(dú)不良事件的停止率小于1％。拜爾(Bayer)在其網(wǎng)站上報(bào)告LEVITRA(鹽酸伐地那非)已被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)認(rèn)可用于治療勃起機(jī)能障礙(ED)。Levitra在全國(guó)范圍內(nèi)的藥房有售?！霸谂R床試驗(yàn)中，Levitra顯示出快速起效。更重要的是，Levitra顯示為大多數(shù)第一次服用它的男性改善了性應(yīng)答，并隨著時(shí)間過去而一直有效，”Levitra的研究者和國(guó)內(nèi)公認(rèn)的男性性功能障礙領(lǐng)域內(nèi)的專家MyronMurdock，M.D.說。拜爾和GSK在一個(gè)廣泛臨床試驗(yàn)計(jì)劃中評(píng)價(jià)了Levitra，該計(jì)劃包括50多個(gè)試驗(yàn)涉及5,700多名男性。第三期臨床研究的結(jié)果表明Levitra·幫助男性獲得并保持足以完成滿意的性行為的勃起·為許多男性提供初用成功性和可靠的勃起質(zhì)量改善·對(duì)不同年齡和種族的男性，那些患有如糖尿病的共存病癥的男性，和切除了前列腺的男性都有效·顯示了快速響應(yīng)，允許男性當(dāng)時(shí)間正確時(shí)開始或響應(yīng)性刺激?！し每梢圆豢紤]飲食，使其方便使用Levitra是可能要多至每天使用一次以治療勃起機(jī)能障礙(ED)的藥物。Levitra只能用于處方。服用硝酸鹽藥物的男性不宜服用Levitra，硝酸鹽藥物經(jīng)常用于控制胸痛(也稱為心絞痛)。服用α阻斷劑的男性也不宜服用Levitra，α阻斷劑有時(shí)為高血壓或前列腺癥的處方。這樣的組合可以導(dǎo)致血壓降至不安全的水平。最常報(bào)告的副作用是頭痛、臉紅和不通氣的或流鼻涕(runnynose)。經(jīng)歷四小時(shí)以上勃起的男性應(yīng)立即尋求醫(yī)療關(guān)注。關(guān)于Levitra的詳細(xì)信息，見Levitra網(wǎng)站，其公開內(nèi)容在此完整引入作為參考。鈣通道阻斷劑根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，一種前列環(huán)素，優(yōu)選伊洛前列素，與第二種藥劑聯(lián)合施用，所述第二種藥劑是鈣通道阻斷劑。鈣通道阻斷劑，或拮抗劑，通過阻斷鈣進(jìn)入心臟和動(dòng)脈的肌細(xì)胞起作用，以致心臟收縮減弱和動(dòng)脈擴(kuò)張。隨著動(dòng)脈擴(kuò)張，動(dòng)脈壓力降低以致心臟更易于泵血。這還降低了心臟的氧需求。鈣通道阻斷劑還用于治療PPH。由于降低血壓作用，鈣通道阻斷劑還用于治療高血壓。因?yàn)樗鼈兘档托穆?，鈣通道阻斷劑還可用于治療快速心臟節(jié)律如心房纖維性顫動(dòng)。鈣通道阻斷劑還被施用給心臟病發(fā)作后的病人，并有助于動(dòng)脈硬化的治療。本發(fā)明范圍內(nèi)的鈣通道阻斷劑包括，但不限于氨氯地平(美國(guó)專利4,572,909)；芐普地爾(美國(guó)專利3,962,238)；克化硫(美國(guó)專利4,567,175)；地爾硫(美國(guó)專利3,562,257)；芬地林(美國(guó)專利3,262,977)；戈洛帕米(美國(guó)專利3,261,859)；米貝拉地爾(美國(guó)專利4,808,605)；普尼拉明(美國(guó)專利3,152,173)；司莫地爾(美國(guó)專利4,786,635)；特羅地林(美國(guó)專利3,371,014)；維拉帕米(美國(guó)專利3,261,859)；阿雷地平(美國(guó)專利4,446,325)；bamidipine(美國(guó)專利4,220,649)；貝尼地平(歐洲專利申請(qǐng)?zhí)朜o.106,275)；西尼地平(美國(guó)專利4,672,068)；依福地平(美國(guó)4,885,284)；依高地平(美國(guó)4,952,592)；非洛地平(美國(guó)4,264,611)；伊拉地平(美國(guó)4,466,972)；拉西地平(美國(guó)4,801,599)；樂卡地平(美國(guó)4,705,797)；馬尼地平(美國(guó)4,892,875)；尼卡地平(美國(guó)3,985,758)；硝苯地平(美國(guó)3,485,847)；尼伐地平(美國(guó)4,338,322)；尼莫地平(美國(guó)3,799,934)；尼索地平(美國(guó)4.154,839)；尼群地平(美國(guó)3,799,934)；桂利嗪(美國(guó)2,882,271)；氟桂利嗪(美國(guó)3,773,939)；利多氟嗪(美國(guó)3,267,104)；洛美利嗪(美國(guó)4,663,325)；芐環(huán)烷(匈牙利專利151,865)；依他苯酮(德國(guó)專利1,265,758)；哌克昔林(英國(guó)專利1,025,578)。所有這些專利公開內(nèi)容在此引入作為參考。優(yōu)選的鈣通道阻斷劑包括氨氯地平、地爾硫、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、和維拉帕米、或例如，依賴于特異性鈣通道阻斷劑，其藥用鹽。聯(lián)合施用的化合物可以以藥用鹽的形式存在。如果這些化合物含有，例如，至少一個(gè)堿性中心，它們可以形成酸式加成鹽。如果需要，也可以形成含有另外存在的堿性中心的相應(yīng)的酸式加成鹽。含有至少一個(gè)酸性基團(tuán)的化合物(例如COOH)也可以和堿形成鹽。如果制劑中的化合物含有，例如，羧基和氨基兩種基團(tuán)，則可以進(jìn)一步形成相應(yīng)的內(nèi)鹽。根據(jù)本聯(lián)合治療的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，共同施用伊洛前列素和第二代鈣拮抗劑，如氨氯地平。該組合可以以緩釋劑型施用。優(yōu)選地，針對(duì)高血壓病人的治療對(duì)該組合劑量和釋放形式進(jìn)行優(yōu)化。雖然本發(fā)明的大量?jī)?yōu)選實(shí)施方案和其變化已被詳細(xì)描述，其它利用公開的聯(lián)合治療的修飾和方法對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。因此，應(yīng)該理解可以同等地進(jìn)行多種應(yīng)用、修飾和替換而不背離本發(fā)明的精神或權(quán)利要求的范圍。另外，應(yīng)該理解本發(fā)明不限于本文前述用于例證的實(shí)施方案，而是僅被對(duì)所附權(quán)利要求的公正閱讀所定義，包括其每個(gè)元素賦予權(quán)利的等價(jià)物的完整范圍。本文引用的所有參考在此完整引入作為參考。權(quán)利要求1.一種治療PAH的聯(lián)合治療，包括前列環(huán)素和至少一種另外的藥劑，所述另外的藥劑選自由內(nèi)皮素受體拮抗劑，PDE抑制劑和鈣通道阻斷劑組成的組，其中以足夠改善至少一種PAH相關(guān)癥狀的劑量提供前列環(huán)素和至少一種其它藥劑。2.權(quán)利要求1的聯(lián)合治療，其中前列環(huán)素選自由伊洛前列素，treprostinol和貝前列素組成的組。3.權(quán)利要求1的聯(lián)合治療，其中內(nèi)皮素受體拮抗劑選自由波生坦、西他生坦和ambrisentan組成的組。4.權(quán)利要求1的聯(lián)合治療，其中前列環(huán)素是伊洛前列素且該至少一種其它藥劑是波生坦。5.權(quán)利要求4的聯(lián)合治療，其中伊洛前列素是霧化的。6.權(quán)利要求1的聯(lián)合治療，其中該至少一種其它藥劑包括PDE抑制劑，其選自由西地那非(Viagra)，tadalafil(Cialis)和伐地那非(LEVITRA)組成的組。7.一種治療PAH的方法，包括施用有效劑量的聯(lián)合治療，該聯(lián)合治療包括前列環(huán)素和至少一種其它藥劑，所述至少一種其它藥劑選自由內(nèi)皮素受體拮抗劑，PDE抑制劑和鈣通道阻斷劑組成的組。8.權(quán)利要求7的方法，其中前列環(huán)素選自由伊洛前列素，treprostinol和貝前列素組成的組。9.權(quán)利要求7的方法，其中內(nèi)皮素受體拮抗劑選自由波生坦、西他生坦和ambrisentan組成的組。10.權(quán)利要求7的方法，其中前列環(huán)素是伊洛前列素且該至少一種其它藥劑是波生坦。11.權(quán)利要求7的方法，其中伊洛前列素是霧化的。12.權(quán)利要求7的方法，其中該至少一種其它藥劑包括PDE抑制劑，所述PDE抑制劑選自由西地那非(Viagra)，tadalafil(Cialis)和伐地那非(LEVITRA)組成的組。全文摘要本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及治療肺動(dòng)脈高血壓癥的新治療性聯(lián)合藥物組合和方法。更具體地，本發(fā)明的內(nèi)容涉及使用伊洛前列素和至少一種其它藥劑的組合，另一種藥劑選自由內(nèi)皮素受體拮抗劑和PDE抑制劑組成的組。文檔編號(hào)A61K31/557GK1856339SQ200480027660公開日2006年11月1日申請(qǐng)日期2004年9月21日優(yōu)先權(quán)日2003年9月24日發(fā)明者D·J·桑特爾申請(qǐng)人:科瑟里克斯公司