專利名稱：生物可吸收的油灰樣止血植入體的制作方法
相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2003年9月23日提交的美國臨時申請60/504,979的優(yōu)先權(quán)。
關(guān)于聯(lián)合發(fā)起的研究或開發(fā)的聲明(不適用)對在壓縮磁盤上提交的序列清單、表格或計算機程序清單附錄的參考(參見37 CFR 1.52(e)(5))(不適用)發(fā)明背景發(fā)明領域本發(fā)明涉及骨質(zhì)出血的外科控制，改善骨缺損的愈合以及感染的治療或預防，涉及使用具有油灰樣稠度的材料的整形外科方法。更具體而言，多種新的外科可植入的可吸收的油灰樣配方可以包含吸收加速劑、去礦化骨基質(zhì)(DBM)，其作為骨生長誘導材料和降低術(shù)后感染風險的抗感染劑，被用作骨止血裝置。
相關(guān)技術(shù)描述網(wǎng)狀骨質(zhì)和皮層骨質(zhì)相對包含血管組織，它們在其脈管系統(tǒng)受破壞時出血。因此當骨被外科切開或外傷性骨折時，例如在開放性或復合性骨折中，存在至少兩個必須在醫(yī)學上解決的主要問題。其中第一個問題是骨質(zhì)出血的發(fā)生。當骨質(zhì)出血發(fā)生時，必須使其停止或有效控制(止血)以防止不利的外科手術(shù)后果。第二個問題是促進外傷骨愈合(骨生長)的骨生長問題。常規(guī)外科切開骨的過程包括涉及胸骨分離的心臟直視手術(shù)、包括臀部移植的整形和脊柱外科手術(shù)、涉及脊柱或腦切開的神經(jīng)外科、截肢、外傷治療和許多其它過程。
目前，骨止血通過一種或多種以下方法實現(xiàn)(i)用可商購得到的非吸收性“骨蠟”人工浸漬出血表面，(ii)使用多種止血劑，例如氧化的纖維素或微晶膠原，和(iii)電烙術(shù)。這些技術(shù)都沒有促進骨生長至任何明顯的程度。除了對有效、快速的可吸收骨止血材料的需要未滿足之外，外科上還需要填充骨缺損空隙并促進這些空腔愈合的材料。目前外科醫(yī)生可獲得用于此目的的許多糊狀材料最常見基于懸浮在適宜的生物相容的賦形劑中的粗粉化、去礦化同種異體骨。這些組合物設計用于誘導骨生成和缺陷的愈合，但由于它們的稠度、低粘合強度和它們的組合物的其它物理性質(zhì)，它們并沒有可靠地粘附在受損傷的骨上，且不是有效的止血劑。
存在兩種分別與骨止血和骨愈合有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)的主體。如以下討論，直至目前，大體上只有基于增塑的不可吸收的蠟的產(chǎn)品可被外科醫(yī)生獲得用于骨止血。使用例如氧化的纖維素的代用裝置和組織破壞性應用電烙術(shù)(以下討論)的缺點是非令人滿意的替代物。
現(xiàn)有技術(shù)中的第一主體特異性地針對骨蠟，它被手工壓入出血骨表面的孔中，用作有效的機械填塞物，并防止血液逸出。目前可獲得的骨蠟由不可吸收的組分，例如蜂蠟、石蠟、礦脂、脂肪性酯增塑劑等的混合物組成。這些產(chǎn)物必須在使用前加熱，并變得柔軟、可由外科醫(yī)師搓捏和分散至斷骨表面的上面或里面。由于可獲得的骨蠟不是可吸收的并不確定地停留在它們被外科醫(yī)師放置處，它們用作抑制骨生長的永久性物理障礙物，由此防止或減緩骨愈合。此外，這種部位充當感染的永久性術(shù)后病灶。如果這種感染不發(fā)生的話，它通常是慢性的，并難以用常規(guī)抗感染治療和再次手術(shù)治療，外科切除這些受感染部位通常變得必需。由于這些原因，可商購得到的骨蠟沒有被廣泛用于整形外科。
用于本申請的其它產(chǎn)物品或技術(shù)包括氧化的纖維素產(chǎn)品，其被指示用于軟組織止血，例如Surgicel，它是可吸收的，并預期不誘導以上關(guān)于骨蠟所述的并發(fā)癥。但是，由于它們的不合適的物理形式(針織物)，它們不是骨的有效止血產(chǎn)品，并且由于缺乏在骨孔內(nèi)粘著，它們很難有效地用于斷骨。
使用電烙術(shù)化學燒灼封閉的滲出血管是耗時的，并產(chǎn)生廣泛的組織損害，可能延遲骨生長，并允許軟組織內(nèi)部生長，從而干擾正常骨單元，通常給整形外科醫(yī)生、特別是脊柱外科醫(yī)生帶來困難問題。
多種形式的膠原，單獨或與纖維蛋白組合以及懸浮在多種遞送賦形劑中，已被提議作為骨止血試劑，但諸如儲存不穩(wěn)定、粘結(jié)性、過度膨脹性和生物相容性等一或多方面的問題已阻止了實際實施。
使合成的可吸收的聚合物適于這種應用未取得成功的原因顯然是在將水解不穩(wěn)定的合成的可吸收的聚合物適宜地配制成具有合理的包裝保存期限、有用的操作性能和可接受的生物相容性和吸收速率的實際產(chǎn)品方面存在困難。
現(xiàn)有技術(shù)的第二主體主要與骨愈合和骨缺損的治療有關(guān)。骨愈合現(xiàn)有技術(shù)匯編主要描述在應用于缺陷、例如切開的空腔時形成生物相容的可吸收的賦形劑以遞送和支持加工的微粒性同種異體骨。這些液體或糊狀賦形劑由多種多烴基化合物、多元醇的酯衍生物、水凝膠等組成，有時包含用于增加賦形劑粘度(以延遲賦形劑消散，借此擴大移植物的粘結(jié)度)或誘導新骨生長的因子的添加劑。還描述了抗感染、抗腫瘤和其它添加劑用于這些產(chǎn)品。這些組合物在現(xiàn)有技術(shù)中絕沒有被指示、充當或描述作為骨止血試劑，并要求專利保護。
A.骨止血提供可吸收的骨止血試劑的嘗試未完全成功。一種可吸收的包含纖維蛋白和膠原(英國專利1,584,080)的骨密封劑要求在操作室內(nèi)混合。一種據(jù)報道的在聚乙二醇中的微纖維膠原的止血分散體在乙二醇消散時粘結(jié)性損失太快。設計用于軟組織止血的微晶膠原凍干的海綿(U.S.6,454,787)同樣也不適于骨出血控制。使用聚交酯(U.S.4,186,448)、丙交酯/乙交酯低聚物(U.S.5,143,730、6,420,454)、可塑的聚合物混合物(U.S.5,641,502)、可吸收的水凝膠形成合成物(U.S.6,413,539)的止血試劑不容易適于骨止血。聚二氧環(huán)己酮(U.S.4,443,430)合成的可吸收的聚合材料由于它們在生物相容的、質(zhì)子遞送賦形劑中相對不穩(wěn)定性而難以使用。另一種可吸收的聚酯，例如己內(nèi)酯聚合物(U.S.6,485,749)已被描述為骨蠟的代替物。
研制出一種優(yōu)選結(jié)合脂肪酸鹽例如硬脂酸鈣，一種可吸收增強劑例如右旋糖酐以及賦形劑例如蓖麻油的在室溫下具有油灰樣稠度的系統(tǒng)(U.S.4,568,536)，作為一種用于遞送抗生素，例如磺基水楊酸甲氯環(huán)素和其它藥學活性試劑的可吸收的生物相容的基質(zhì)，用于治療牙周疾病。但是，這種技術(shù)，連同在U.S.4,439,420和U.S.4,650,665中所述的類似的可吸收的組合物是有缺陷的，因為它們設計用于在長時間吸收期間進行藥物遞送，但對于快速骨愈合而言不是最佳的，并且因為它們包含目前認為是毒理上不可接受的植入材料的右旋糖酐、多糖。
B.骨缺損愈合設計用于骨缺損愈合(但不是止血)的材料基于磨碎的皮層和/或網(wǎng)狀骨質(zhì)同種異體、去礦化、成骨骨粉，其粒徑通常為1-12mm，處在選自多元醇，例如甘油和多元醇衍生物，例如甘油一乙酸酯(U.S.5,073,373、U.S.5,484,601)的生物相容的載體中。許多添加被引證用于此組合物，例如抗感染和抗腫瘤劑、表面活性劑、維生素、內(nèi)分泌組織等。這種技術(shù)的變體(U.S.5,284,655)要求在與溶脹試劑接觸之后使去礦化骨組分的體積增加至少10％。用于溶脹的去礦化骨顆粒的生物相容性助懸劑選自多元醇和它們酯、蔗糖、多糖、海藻酸、直鏈淀粉、瓊脂等。5,073,373專利(U.S.5,290,558)的另一方面提供一種易流動的粉末，并要求專利保護大量天然和合成的多元醇和它們的酯衍生物作為含多種添加劑如BMP、IGF-1、抗感染劑、羥基磷灰石、表面活性劑、生物可蝕性聚合物和多種增稠劑如PVA、PVP、CMC、明膠、右旋糖酐、膠原、聚丙烯酸鹽等的去礦化骨粉的賦形劑。為了改善骨缺損填充劑的操作性質(zhì)，(U.S.5,314,476)，特別是在懸浮的賦形劑消散后植入體粘附，將中等長度與中等厚度比率較高(10∶1)的去礦化骨顆粒懸浮在′558專利中引述的賦形劑中。在一個完全不同的方法(U.S.6,030,635)中，要求基于聚合電解質(zhì)如透明質(zhì)酸鈉、殼聚糖和N，O-羧甲基殼聚糖的水溶液的去礦化骨載體粉末。這些粘性、高分子量水凝膠可以包含抗感染和其它添加劑。美國專利6,030,635(U.S.6,437,018)的變體包括加入磷酸鈉緩沖劑以形成用于較小粒徑的礦化或去礦化骨的更粘的水凝膠載體。
最近授權(quán)的專利(U.S.6,565,884)描述了一種基于懸浮在卵磷脂或含有不飽和甘油三酸酯、例如玉米油的卵磷脂中的組合物。據(jù)說所述產(chǎn)物用于誘導骨生長。但是，這種表面活性組合物可能在植入后容易被洗掉。在另一種提供有用材料以刺激新骨形成(U.S.6,576,249)的嘗試中，描述了一種將去礦化骨基質(zhì)溶于加入形成水溶性凝膠狀懸浮液的礦化或去礦化骨基質(zhì)顆粒的水中以形成粘性溶液的方法。
正如最近所提到的，在尋找用作控釋多種主要用于治療牙周疾病的藥物的基質(zhì)的過程中，工作者開發(fā)了可吸收的、生物相容的、油灰樣組合物，所述組合物粘附在骨(齒)上，在室溫下是順從的并容易應用(U.S.4,568,536)。雖然這種組合物的主要目的是用于延時藥物遞送，但所述系統(tǒng)主要基于先前公開的具體研制作為骨止血試劑的油灰樣組合物(U.S.4,439,420)。
U.S.4,439,420中所述的組合物基本上基于三種類型的物質(zhì)，脂肪酸鹽優(yōu)選硬脂酸鈣、流體基質(zhì)優(yōu)選蓖麻油和吸收加速劑優(yōu)選右旋糖酐的組合。這種優(yōu)選的組合物在被測試作為肌內(nèi)植入體的可吸收性時，被描述為大約需要4周吸收。沒有提供關(guān)于作為止血裝置的效力的信息或數(shù)據(jù)，且顯然沒有進行實驗來測定所述物質(zhì)在實際用作骨止血裝置時的吸收速率。從封閉的骨小梁間隙的吸收預期明顯比用作模型的解剖學上更“開放的”肌內(nèi)部位的吸收慢。
4,439,420專利公開三種優(yōu)選成分的替代物。硬脂酸鈣的替代物為含有10-22個碳原子的飽和和不飽和脂肪酸的鎂、鋅、鋁、鋰和鋇鹽(總稱為脂肪酸鹽)。蓖麻油的替代物為環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物、聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、甘油三酸酯、脂肪酸酯、芝麻油、杏仁油、棉籽油、玉米油、橄欖油、魚肝油、紅花油和大豆油(總體上與脂肪酸鹽混合時形成緩慢吸收的油灰樣物的分子)。右旋糖酐的替代物是Carbowax、Pluronics、甘油和丙二醇，它們通過手術(shù)后吸收液體和/或消散用作吸收加速劑，借此物理性地破壞殘余在組織中的植入體。
4,439,420油灰樣組合物不適于骨止血的主要原因是所述材料盡管最終是可生物降解的，但吸收太慢，因此通過充當如同不可吸收的、基于石蠟的骨蠟的物理屏障而抑制新骨生長滲入和愈合。此外，所述專利中描述的優(yōu)選的組合物包含一種組分，即右旋糖酐，它不是毒理學上可接受的。最后，4,439,420組合物“完全不含纖維性材料”，它可能對最佳骨生成，一種骨止血裝置理想特征明顯不利。4,439,420專利中沒有公開加入試劑，例如去礦化骨、骨生長因子和纖維膠原以增強骨生成和愈合以及加入抗感染劑以抑制感染。
發(fā)明簡述本發(fā)明預期某種組合物和使用這些組合物的方法，所述組合物在下文中稱為控制或停止切割或外傷骨的出血的機械性止血填塞(tamponade)。本發(fā)明的方法包括對骨的出血表面施用有效量的公開的油灰樣組合物。
此外，本發(fā)明包括通過給骨缺損施用還包含骨生長誘導量的去礦化骨基質(zhì)的所述油灰樣組合物來治療骨缺損的方法。
因此，本發(fā)明提供可植入的、適宜吸收的、生物相容的、油灰樣組合物，其用作控制由外科手術(shù)或外傷導致的骨質(zhì)出血的止血填塞，并用于提供促進改善的骨愈合的骨誘導基質(zhì)。
用于本發(fā)明新方法的組合物在稠度方面為油灰或油灰樣。本文所用的術(shù)語“油灰”如同其在現(xiàn)有技術(shù)中使用，且一般對本領域技術(shù)人員來說是已知的。取決于適應癥和最終應用的不同粘度的膏團(例如糕餅膏團)、制模用粘土和釉工油灰是適宜產(chǎn)物的稠度的實例?？捎糜诩皟?yōu)選用于本發(fā)明的不同粘度的油灰包括能夠粘附在它們所應用的骨上的那些。一般地，本發(fā)明的油灰樣組合物是由與液體分散賦形劑緊密相混合的羧酸鹽制備的并具有能夠在任何方向上發(fā)生變形的柔軟、可模壓，優(yōu)選非彈性的粘著性混合物。
本發(fā)明涉及使用先前未報道用于制備這種與羧酸鹽填充劑緊密混合的油灰樣材料的分散賦形劑的醫(yī)用可吸收的油灰樣組合物的形成，其中的某些先前已使用但不帶有本發(fā)明的分散賦形劑。本發(fā)明的組合物是作為機械止血劑(而不是化學止血劑)、并在某些實施方案還具有成骨性能的填塞。
一種無菌、可吸收的骨止血試劑，即實際上提供立即外科機械止血并還將于較短的時間之后在體內(nèi)吸收且不損及止血效力的材料，相對于目前可獲得材料將具有明顯的醫(yī)療優(yōu)點。它最低限度地抑制骨生成和隨后的骨愈合。而且，向止血組合物加入去礦化骨基質(zhì)(DBM)增加成骨性能。加入適宜的抗感染劑，例如由妥布霉素或慶大霉素或抗微生物劑，例如碘、膠態(tài)銀、磺胺嘧啶等用于減少感染的可能，特別是在受污染的開放傷口，例如復合性骨折中。加入著色劑將有助于處理過程中的可見度。
如在一個實施方案中說明的，以下描述的關(guān)于本發(fā)明產(chǎn)物的制備的新的和創(chuàng)造性構(gòu)思包括至少兩種組分，組分1為填充劑，而組分2為分散賦形劑，它們在與填充劑以適宜的比例緊密混合時得到用于本發(fā)明油灰樣產(chǎn)物。選擇適宜的組分2將產(chǎn)生一種在可接受的時間內(nèi)被身體吸收的組合物。在這種情況下，組分2將充當它自身的吸收加速劑，而所述配方不需要單獨的吸收加速劑。但是，如果需要的話，還可以提供含有用于加速身體吸收油灰的任選成分的本發(fā)明的組合物。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含組分1和組分2的緊密混合物，并加入或未加入足以形成油灰樣稠度量的吸收加速劑。
因此，本發(fā)明一方面提供可滅菌的油灰樣物質(zhì)組合物和它們的使用方法，包括以下步驟將油灰樣組合物物理擠壓至骨的出血區(qū)域，從而機械性止血，然后所述組合物在操作后被吸收并從身體無害地消除。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含緊密混合的組分1、組分2和抗感染試劑，其量足以形成油灰樣稠度。此實施方案具體用于、但不必限于外傷性開放傷口，其中抗感染劑的存在抑制術(shù)后感染的發(fā)生。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括使用緊密混合的組分1和組分2和足以形成油灰樣稠度量的去礦化骨基質(zhì)(DBM)顆粒(組分3)。此實施方案在應用于出血骨時用于提供初始機械止血和刺激新骨形成的雙重目的。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含緊密混合的組分1、組分2、骨生長誘導量的DBM和藥學上的有效量抗感染劑(組分4)藥學上的有效量，以形成油灰樣稠度。
本發(fā)明的組合物還包括作為任選成分的吸收加速劑(組分5)、著色劑(組分6)和水。
其它的目的、特征和優(yōu)點在下述的書面說明中將是明顯的。
發(fā)明詳述本發(fā)明的油灰樣組合物是含有或不含有去礦化骨基質(zhì)(DBM)并含有或不含有抗感染劑的機械止血填塞。本發(fā)明的組合物優(yōu)選是身體可吸收的，以下更為詳細地描述其各種配方?！皺C械止血填塞”意指組合物通過機械壓擠骨的出血區(qū)域以阻止出血而起作用，而不是通過全部或部分使用化學方法阻止出血的化學止血法起作用。
本發(fā)明的組合物具有兩個基本組分，其中的組分1為平均粒徑足夠小至與第二組分、組分2，一種分散賦形劑緊密混合時形成油灰樣稠度的羧酸鹽填充物質(zhì)。組分1，即羧酸鹽，是優(yōu)選的脂肪酸鹽，例如硬脂酸鈣或其同系物例如月桂酸鈣。組分2分散賦形劑優(yōu)選為液體，其在與組分1緊密混合物能形成油灰樣植入體。這些機械止血填塞用于通過對出血區(qū)域施用油灰樣組合物而終止骨止血。除了機械止血之外，所述組合物在包含去礦化骨基質(zhì)(DBM)時也是成骨性的，作為加入的但任選的成分有助于誘導骨生長?？梢韵蚧镜碾p組分止血組合物和包含DBM的組合物加入抗感染劑以進行感染控制。
作為一般應用的陳述，在以下用于本發(fā)明的組合物的材料的討論中，除非另外指出，有機碳原子鏈可以是直鏈或支鏈。
組分1組分1包含細粉化的、相容的、身體可吸收的羧酸鹽，它在與液體分散賦形劑，組分2混合時形成本發(fā)明的油灰樣組合物。當組分1材料的平均粒徑為大約50微米或更小時得到適宜的組合物，但優(yōu)選的平均粒徑范圍為大約3至大約25微米，最優(yōu)選大約6至大約15微米。
一組適合用于本發(fā)明的材料的實例是一種或多種具有羧酸鹽陰離子和金屬陽離子的鹽，其中的某些在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，已在美國專利4,439,420和4,568,536中作了描述。
適宜地，鹽可以是鏈上含大約6-22個碳原子的飽和或不飽和羧酸，優(yōu)選8-20個碳原子的鈣、鎂、鋅、鋁、鋰或鋇鹽。優(yōu)選的提供羧酸鹽陰離子的飽和羧酸可以選自脂肪族酸，例如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸及其插入同系物，但最優(yōu)選的酸是高級脂肪酸，例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸，最優(yōu)選硬脂酸。鈣和鋁棕櫚酸鹽和硬脂酸鹽是優(yōu)選的鹽，最優(yōu)選硬脂酸鈣，因為它具有良好的安全特征和油灰形成特征。但是，硬脂酸鋁、棕櫚酸鋁或月桂酸鋁也是合適的。可以用于提供羧酸鹽陽離子的適宜的不飽和脂肪族酸的實例為油酸和亞油酸，因為它們使用了相同的上述陽離子。
組分2作為第二組分，即與組分1混合以得到本發(fā)明的組合物的骨油灰材料，可以提及幾類迄今未用作制備藥用油灰的分散賦形劑材料。在開始時，應所述指出組分2為生物相容的并優(yōu)選是液體，因為液體形式有利于與組分1混合形成油灰物質(zhì)。但是，應所述認識到如果將液體賦形劑(一種液化劑，在以下更為充分地描述)用作組分1和2的介質(zhì)，則組分2也可以是固體。
為有助于理解本文所用的術(shù)語，并幫助區(qū)分本發(fā)明的這方面與現(xiàn)有技術(shù)的這方面，在這一點上可能有用的是通過簡要回顧相關(guān)的經(jīng)典化學術(shù)語來強調(diào)說明書所指的化學實體的本質(zhì)，以確保理解適宜的化學區(qū)別。
由OH基與羰基連接定義的羧酸通過共價鍵起作用。結(jié)果是，羧酸具有完全不同于含有羰基官能團(例如醛、酮)或羥基官能團(醇)物質(zhì)的物理和化學性能。同時含有不直接通過共價鍵連接的羰基和羥基的物質(zhì)、例如羥基丙酮也具有相同的差別，其表現(xiàn)出酮和醇性能，但不是羧酸特征。羧酸總是結(jié)合羰基和OH基，并具有酸性特征，但OH基不具有醇羥基特征。因此，一羧酸不被描述為一羥基化合物。為了說明這一點，考慮都為含OH基的二碳化合物的乙酸和乙醇。在乙酸中，OH基的氫原子作為水中的離子被釋放，而在乙醇中羥基中的氫原子沒有如此釋放。因此，羧酸離解并與堿形成羧酸鹽，例如硬脂酸鈣，一種使羧酸的OH基明顯區(qū)別于不離解以與堿形成鹽的醇羥基的性質(zhì)。因此，將羧酸表征為醇、一羥基醇或者某些這類術(shù)語是完全不正確的，因為它在化學意義上不是醇。聚羧酸也不稱為多元醇或多烴基化合物或多元醇(polyol)，僅僅是因為它包含羧OH基。這些基團不表征為醇。這些區(qū)別的實例通過考慮已知的分子，檸檬酸來說明。這種物質(zhì)在同一分子上具有三個羧基和一個羥基。檸檬酸為一羥基(一羥基的)醇和聚羧酸。檸檬酸包含三個羧OH基并沒有將這種一羥基化合物歸類為多烴基化合物。由于在活性、合成和反應方面的主要差別，在每本有機化學教科書中醇的化學總是在不同于羧酸化學的單獨章節(jié)中被考慮。
醇可以認為是烴的羥基衍生物或水的烷基衍生物。它們由R-OH結(jié)構(gòu)表示，其中R為烷基。與容易電離的羧酸羥基的氫原子不同的是，R-OH氫原子在水中實質(zhì)上不電離。在此基礎上，認為脂肪醇是中性的而不是酸性的?？梢詫⒁粋€或多個羥基附加到烴部分，從而使例如丙烷具有一個羥基(丙醇)、二個羥基(丙二醇(propanediol)或丙二醇(丙二醇))或三個羥基(丙三醇或甘油)。丙二醇和甘油是多元醇的簡單實例。多糖，例如透明質(zhì)酸在各自的單體單元上包含許多羥基，并正確地稱為多元醇。
醇可以具有短烷基鏈，例如甲醇、乙醇、丙醇等，或者它們可以具有更長的烷基鏈，例如月桂醇、肉豆寇醇等。非常重要的是注意到月桂酸(C11H23COOH，一種脂肪酸)和月桂醇(C12H25OH，一種脂肪醇)是在氧化態(tài)、官能性和反應性方面完全不同的分子，雖然它們都包含12個碳原子。
酯通常源自羧酸與醇的反應，并可以通過水解轉(zhuǎn)化回至原始羧酸和醇。因此，將乙酸和乙醇在酯化過程中合并形成乙酸乙酯和水。術(shù)語脂肪(或植物或動物油)限于各種長鏈飽和或不飽和脂肪酸與甘油(甘油酯)的酯?，F(xiàn)有技術(shù)中引述為制備油灰樣材料的賦形劑的油專指甘油酯，例如蓖麻油、芝麻油、橄欖油等，以及簡單的脂肪酸酯，例如月桂酸乙醇?，F(xiàn)有技術(shù)中從未提出作為制備油灰樣物質(zhì)的賦形劑是游離液體脂肪羧酸，例如飽和辛酸和不飽和油酸。最重要的是，使用脂肪醇與低分子量一或聚羧酸的酯，例如乙酸月桂酯(月桂醇和乙酸的酯)對于制備油灰樣材料來說完全是新的，并且在化學方面不同于現(xiàn)有技術(shù)引述的月桂酸乙酯(月桂酸與乙醇的酯)。
現(xiàn)在回來描述本發(fā)明的組分，更具體而言是組分2，這些成分更具體描述如下作為第一類組分2，存在一種或多種可吸收的C8-C18一羥基醇與C2-C6脂肪族一羧酸的酯。一羥基醇可以選自C8-C18醇，例如辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆寇醇、硬脂醇及其插入同系物。優(yōu)選的醇為高級脂肪族化合物，例如月桂醇、肉豆寇醇和硬脂醇。與C2-C6一羧酸形成的有用酯的例子為乙酸月桂酯和丙酸肉豆蔻酯。
作為第二類組分2，存在一種或多種可吸收的C2-C18一羥基醇與聚羧酸的酯。C2-C18一羥基醇除了在第一類酯中所述的C8-C18醇外，還包括和低級脂肪C2-C7醇，例如乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇和辛醇，它們產(chǎn)生對應的乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基部分。聚羧酸可以選自丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、馬來酸、富馬酸、戊烯二酸、檸檬酸、蘋果酸和可能存在的酯化聚羧酸的羥基官能團的酯，特別是乙?；鶛幟仕岷鸵阴；O果酸的酯。本領域技術(shù)人員顯然可以看出醇/酸酯的許多組合可以選自以上，但優(yōu)選用于本發(fā)明的一羥基醇/多酸酯為琥珀酸二乙酯、琥珀酸二辛酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯以及它們的高級和低級同系物、乙?；鶛幟仕崛阴ァ⒁阴；鶛幟仕崛□?、丁?；鶛幟仕崛阴?，以及它們的高級和低級同系物、蘋果酸二乙酯、蘋果酸二-戊酯和乙?；O果酸二乙酯以及它們的高級和低級同系物。
適合作為組分2的另一類材料是高級C8-C12上至大約C30，并優(yōu)選液體或可液化的一羥基醇，例如辛醇和癸醇。尤其令人驚奇的是，這種情況下適宜的實施方案是其光學活性或外消旋形式和任何α、β、γ和δ形式的芳香醇生育酚(維生素E)，以及C2-C10脂肪族一羧酸、聚羧酸或其混合物的液體生育酚酯(本文有時稱為生育酚酯)。生育酚酯，例如乙酸酯、丁酸酯、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯，及其插入同系物和聚羧酸酯、例如在前面段中所述的那些，特別是琥珀酸、檸檬酸和蘋果酸的酯是有用，優(yōu)選琥珀酸酯。
另一類可用作組分2的材料是可吸收的具有大約10-14個碳原子的烴。例如癸烷和十二烷是合適的。
另一類可用作組分2的材料是液體或可液化的飽和或不飽和的、游離羧酸，例如非酯化脂肪酸、油酸、亞油酸、辛酸、癸酸和月桂酸。在這種情況下，通常液體、飽和脂肪酸是適宜的，但可能不是期望的，因為它們的不良氣味。
某些形成在室溫下為液體的較低熔點低熔混合物的低熔點飽和游離脂肪酸也是適宜的。飽和游離脂肪酸的一個優(yōu)點是它們具有改善的輻射殺菌穩(wěn)定性，同時不飽和酸、例如油酸可能需要在不含氧的容器中輻射殺菌。固體酸的高級同系物也可以在液化介質(zhì)或其它適合組分存在下與組分1混合使用?？梢允褂萌魏蜗嗳莸囊后w，只要它確保組分2液化并且是生物相容的。
另一類用作組分2的材料是簡單二烷基醚類和烷基芳基醚類以及烷撐二醇如乙二醇的環(huán)狀聚合物的醚，已知為冠醚，所有這些的沸點均高于大約80℃，例如二-正己基醚、二-正辛基醚和不對稱醚，例如乙基己基醚、乙基苯基醚等，或者不同的環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷比率和不同分子量、優(yōu)選1000-10,000的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物(Pluronics)。它們可以液體或固體形式獲得。適合材料的例子是以下在實施例37、38和39中已知的那些。除了它們適合用作組分2之外，它們還可以用作吸收加速劑(組分5)。它們可以根據(jù)商品名Pluronics從BASF Corp.Mt.Olive，New Jersey 07828獲得。
另一類可用作組分2的材料是沸點高于大約80℃的對稱和不對稱二烷基酮和烷基芳基酮，例如甲基丙基酮、二乙基酮、甲基丁基酮、乙基丙基酮、甲基戊基酮和2-辛酮、2-壬酮、2-癸酮和甲基苯基酮。
另一類用作組分2的材料選自多烴基化合物、多烴基化合物酯、多烴基化合物的溶液和它們的混合物以及脂肪酸酯。
優(yōu)選的液體多烴基化合物選自無環(huán)多羥基醇、聚烷撐二醇和它們的混合物。
前述的特定實例為乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、1，2-丙二醇、三羥甲基乙烷、三羥甲基丙烷、赤蘚糖醇、季戊四醇、聚乙二醇，脂肪酸一酯、例如甘油一月桂酸酯的液體溶液。前述的固體可以溶解或分散在適宜的溶劑介質(zhì)，例如丙二醇、甘油、一醋精、二醋精、液體聚乙二醇和它們的混合物中。應所述注意到前述的多烴基化合物在需要時還可以用作組分5吸收加速劑。
另一組可用作組分2的化合物為甘油三酸酯，特別是橄欖油、蓖麻油、杏仁油、芝麻油、棉籽油、玉米油、魚肝油、紅花油和大豆油。
作為對一般性應用的陳述，應所述指出在室溫下為液體的組分2材料是優(yōu)選的用于組分2的物質(zhì)，并且由于它們是液體，不需要液化劑。但是，有用的作為組分2的物質(zhì)是在室溫下為固體的化合物。在這些情況下，特別是在需要油灰的時候，在通過使用一種可吸收的生物相容的能夠液化或增溶組分2的固體的液化劑，在與組分1混合之前、期間或之后將固體組分2轉(zhuǎn)化成液體形式。本文所用的“液化劑”指一種試劑，例如一種適宜的溶劑，它可以將固體或任何其它試劑溶解，即使所述試劑可能不被認為是所述術(shù)語常規(guī)含義上的溶劑，或者可以用例如加熱液化所述固體的試劑，或者可以將固體分散于液體成為一種分散體以幫助形成均勻的油灰的試劑。當然，所用的特定試劑取決于在特定配方中的組分2的性質(zhì)。適宜的試劑為類似于組分2的材料，雖然它在本文未被準確地描述作為組分2。
前述利用一元醇與上述的一羧酸或聚羧酸的酯的新概念和組合物提供了一種可吸收的骨止血植入物。已發(fā)現(xiàn)利用較低分子量、無毒和快速可降解的簡單酯、例如琥珀酸二乙酯、檸檬酸三乙酯和乙酸月桂酯的新應用提供了關(guān)于組分2的更高分子量脂肪酸甘油三酸酯、例如蓖麻油的優(yōu)越替代物。因此本發(fā)明的這方面允許在需要的時候消除了現(xiàn)有技術(shù)已知的組分2的型式，即疏水性緩慢吸收的酯例如以蓖麻油酸甘油三酯、蓖麻油以及脂肪酸酯如月桂酸乙酯為代表的甘油三酸酯，以及使用吸收加速劑的需要。
但是，這些含有現(xiàn)有技術(shù)已知的組分2材料的現(xiàn)有技術(shù)已知的油灰組合物、例如美國專利4,439,420中的那些可以周來獲得根據(jù)本發(fā)明的另一個方面的成骨性骨止血材料。已發(fā)現(xiàn)，當需要擁有一種具有成骨性能和較慢吸收特征的骨止血組合物的時候，可以通過加入去礦化骨基質(zhì)(DBM)來改善現(xiàn)有技術(shù)已知的組合物。
如果需要的話，除了組分1和組分2，本發(fā)明的組合物還可以，(但不需要)包含任選成分，其包括DBM、抗感染劑、加速增強劑、著色劑和水。應所述認識到這些任選組分不需要存在，組分1和2的雙組分油灰系統(tǒng)足以提供適宜的止血填塞的基本特征。
組分3包含組分1和組分2的上述的產(chǎn)物是適宜的止血產(chǎn)品，它還允許在骨傷口部位的骨生長。但是，如果還需要賦予止血產(chǎn)品骨誘導性能，可以加入足以誘導骨生長量和粒徑的任選組分3，即去礦化骨基質(zhì)(DBM)。
當使用時，加到本發(fā)明的組合物中的DBM的適量范圍為大約10wt％至大約60wt％，優(yōu)選大約10wt％-50wt％，并最優(yōu)選大約30wt％至大約40wt％。優(yōu)選使用平均粒徑范圍為大約0.05-10mm，優(yōu)選大約0.1-5mm，最優(yōu)選大約0.5-1mm的形式的DBM。但是，如果最終用戶的需求得到滿足的話，使用較小或較大的粒徑或者更高或更低量的組分3也是適宜的。
DBM的加入不僅改善本發(fā)明的組合物，還改善現(xiàn)有技術(shù)止血配方以得到它的新組合物。這種加入也將使這些止血配方具有成骨性。
據(jù)信，成骨材料的存在還改善骨傳導性能，因為相對大的顆粒趨于“打開”油灰結(jié)構(gòu)，從而提供誘導的骨可能增生進入的空間。
通過這種加入而特別得到改善的現(xiàn)有技術(shù)止血配方的類型公開在美國專利4,439,420和4,568,536中，其中每一篇專利在本文被引入以供所有目的的參考。因此，就好像全部上述專利的說明書和權(quán)利要求書逐字地被復制到本文那樣閱讀本申請說明書和權(quán)利要求書。為方便的目的，那些專利的配方一般可以表征為包含一種用于控制骨質(zhì)出血的可吸收的止血組合物，其包含含有生物相容的脂肪酸鹽的組分，所述脂肪酸鹽的陽離子選自鈣、鎂、鋅、鋁、鋰和鋇以及含有身體可吸收的生物相容的堿的組分，所述的堿選自環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物、多羥基化合物、聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇、甘油三酸酯和脂肪酸酯，以及任選的吸收增強劑。因此，在本發(fā)明的這方面，將DBM加到以上現(xiàn)有技術(shù)配方以產(chǎn)生成骨止血材料。
組分4可以向上述的任何組合物加入藥學上有效量的單獨或與底物結(jié)合的抗感染劑作為組分4以減緩它的釋放。這些抗感染材料的例子為四環(huán)素、萬古霉素、頭孢菌素和氨基糖苷，例如妥布霉素和慶大霉素，例如其單獨或與膠原結(jié)合，以及前述的組合?？刮⑸飫┑膶嵗秊殂y鹽、膠態(tài)銀、磺胺嘧啶銀和碘，其單獨使用或與稱為Povidone的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)一起使用。
其它任選成分本發(fā)明組合物的另一種任選的成分是吸收加速劑(組分5)，優(yōu)選親水性材料。在某些情況下，它可能參與通過物理幫助植入物的分解來控制吸收動力學?，F(xiàn)有技術(shù)中使用的加速劑如果是無毒或生物相容的話可以使用。這些現(xiàn)有技術(shù)化合物如Carbowax、Pluronics(參見以上關(guān)于組分2的討論和以下的討論)、甘油、丙二醇、卵磷脂、甜菜堿和多烴基化合物如透明質(zhì)酸、羧甲基纖維素和殼聚糖以及它的乙酰基衍生物中的一種或組合可以用作本發(fā)明組合物中的吸收增強劑，并遵循以上的條件。但是為這種目的優(yōu)選使用可膨脹或可溶和可吸收的其它材料，例如可溶或不溶的、天然或合成的多肽，其例子是純化的、粉末化不溶纖絲狀但可膨脹的膠原，更快速可吸收的可溶的原膠原，例如Vitrogen和更快速吸收的冷水和熱水可溶的多肽，例如明膠。卵磷脂和辛基苯基乙氧基化物，例如TritonX100可以用作生物相容的表面活性劑以幫助膨脹性。聚乙烯吡咯烷酮和其它可溶的、可吸收的聚合物，例如上面與組分2相關(guān)的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，以及相對親水的和合成的多肽，例如聚天冬氨酸、聚谷氨酸和它們的鹽也在此范圍內(nèi)起作用。最優(yōu)選，本發(fā)明的組合物包含作為吸收加速劑的不溶的、纖絲狀膠原、可溶膠原、明膠、卵磷脂、甜菜堿、辛基苯基乙氧基化物、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮或可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或前述的穩(wěn)定混合物。雖然可以根據(jù)最終用戶的需要使用較大或較小的粒徑，大約200-500微米的粒徑范圍產(chǎn)生適宜的結(jié)果。明膠、PVP和其它聚合物在去礦化骨技術(shù)中用作增稠添加劑，但不作為吸收加速劑。明膠的增稠性能直接地隨明膠的Bloom數(shù)而變。Bloom數(shù)范圍為100-300的明膠適于本發(fā)明的組合物，雖然可以使用超出所述范圍的值，如果結(jié)果產(chǎn)物對最終用戶來說是滿意的話。
上述組分在一起以適當比例加入時產(chǎn)生有用的油灰樣止血試劑，其具有不同程度的許多可取的特征。組分的不同組合可能在制備過程中要求不同的時間和溫度以形成油灰樣特征。例如，某些材料可能需要比其它組分更長的時間獲得油灰樣狀態(tài)。一般地，本發(fā)明的油灰樣組合物在合理的時間內(nèi)是可吸收的，一般在30天內(nèi)吸收，雖然對于某些應用而言吸收時間可以延長至數(shù)月或更長時間。它們通常在室溫下通過手工是可模壓或可成形的，在血液存在下可良好地處理，并可用鹽水洗滌。它們有時接觸發(fā)粘，但其粘性沒有大至粘在濕或干的外科手套上的程度。在不存在輻射敏感材料如DBM或某些抗生素的情況下它們是可以輻射滅菌的。
選定的材料的實際比例將取決于材料本身、所用的組分的數(shù)量和最終油灰組合物的目標應用。用戶將根據(jù)需求被指導關(guān)于獲得油灰樣稠度，同時保持最終使用的組分中所需的其它目標特征。
用于生產(chǎn)具有上述性能的組合物的某些適宜比例的組分的例子如下
組分1.為最終組合物的大約5-80wt％，優(yōu)選大約20-50wt％。
組分2.為最終組合物的大約10-70wt％，優(yōu)選大約20-50wt％。
組分5.為最終組合物的大約0-80wt％，優(yōu)選大約10-70wt％。
著色劑-組分6根據(jù)選擇的著色劑的著色力和油灰的組合物，將任選的著色劑，例如龍膽紫，D&C紫#2和D&C綠#6適宜地加到本發(fā)明的組合物。
水-組分7在本發(fā)明的某些實施方案中，可能需要將水作為任選組分7(7)與本發(fā)明的組合物緊密混合。至多10％或更多的數(shù)量級的少量水的存在以多種方式進行輔助，其中組合物的觸覺性質(zhì)發(fā)生改變。在這方面，所得的組合物一般被賦予與不加入水的組合物相比粗糙度減少的感覺。
當在外科使用時，說明書所述的組合物必須是無菌的。除了下述的那些之外所有的組合物使用例如標準鈷-60輻射源和額定劑量的25kGy的進行輻射滅菌。例外是含有輻射敏感的添加劑例如去礦化骨基質(zhì)、某些抗生素、不飽和分子，例如油酸等的配方。當使用這些材料時，可以通過將填充的油灰樣材料輻射滅菌并無菌地加入預無菌輻射敏感的添加劑，然后進行無菌包裝來實現(xiàn)無菌。
說明書中所述的組合物可以多種形式包裝，并可以是無菌的或可滅菌的。所述包裝本身可以是無菌的或可滅菌的。所述組合物可以作為無定形(即不成形的或不具有確定形狀的)油灰，或者呈其容器的形狀。它們通?？梢猿尚螢槠叫辛骟w或常規(guī)的圓形，前者的實例是小的磚塊形狀或厚片(口香糖棒的形狀)，而后者的實例為圓柱形、卵形或球形產(chǎn)品。作為可替代的選擇，當應用允許并且粘度合適時，所述油灰可以包裝在可通過適宜的橫截面和形狀的孔壓出或擠出的注射器樣或活塞幫助的分配器中。可以包括類似于用于填縫的機械幫助裝置。另一種包裝包括在可擠壓的、可變形的管，例如牙膏型管或可折疊的管，例如用于填縫應用的管中的產(chǎn)品，其中的孔的形狀和尺寸用以分配任何適宜的形狀至待處理的表面。所述包裝可以包含外部屏障作為外包裝，例如可剝離的水泡囊以將所述包裝無菌遞送至無菌場所。
本發(fā)明還預期本發(fā)明的組合物的使用方法。例如，一個實施方案是通過給出血的骨施用治療有效量的任何本發(fā)明的油灰樣組合物來機械控制骨出血的方法，在這種情況下，所述組合物為機械止血填塞。
如前述，所述方法還包括治療骨缺損，特別是當組合物包含DBM時。也就是說，本發(fā)明的方法是通過對受影響的骨區(qū)域施用治療有效量的任何包含DBM的本發(fā)明的組合物誘導骨缺損中骨生長的方法。
另一個實施方案是通過施用這里公開的組合物來治療出血骨或骨缺損的方法，其中所述組合物包括抗生素試劑。也就是說，本發(fā)明包括通過對待治療的受影響的骨區(qū)域施用治療有效量的任何包含抗感染劑的本發(fā)明的組合物來治療骨內(nèi)和骨周感染的方法。
本領域技術(shù)人員將認識到應用組合物的方式和數(shù)量。所述數(shù)量一般隨外科手術(shù)期間患者的應用和特定需要而變。
以下提供的方法和實施例意在更為充分地描述本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案，并證明它的優(yōu)點和實用性。
以下的實施例說明本發(fā)明的特定實施方案。
實施例1在此實施例和隨后的實施例中，除非另外指出，通過以下方法制備組合物首先機械混合所有干燥的試劑，然后逐漸加入任何液體試劑。所述組合物與刮勺(spatula)一起在室溫下“處理”，直至得到所需的稠度。在某些情況下，如果所述材料需要附加的成分改善稠度，則加入所述材料，并連續(xù)地揉捏或“處理”直至得到所需的油灰樣稠度。組分以重量份表示。
所述樣品產(chǎn)生具有極好耐水性、物理特性和止血特征以及耐水性的油灰樣物質(zhì)，即它強烈地對抗在流動的自來水力量下將它洗掉的嘗試。
實施例2
所得的產(chǎn)物為油灰樣物質(zhì)，具有類似于實施例1中的產(chǎn)品所述的性能。
實施例3
除了具有實施例1產(chǎn)物的止血性能之外，所得的產(chǎn)物是成骨性的。
實施例4
所得的產(chǎn)物4a為油灰樣，并具有類似于實施例1的那些的物理特征。產(chǎn)物4b也是油灰樣的，并比4a更為快速地吸收。TritonX100可得自Dow Chemical Co.，Midland，Michigan。
實施例5
所得的產(chǎn)物是油灰樣的，并具有用作止血劑的物理特征，但與實施例4產(chǎn)物相比時不是優(yōu)選的。
實施例6
與實施例1的那些產(chǎn)物相比，所得的產(chǎn)物具有極好的油灰樣特征和物理特征。
實施例7
所得的產(chǎn)物為具有類似于實施例1的那些的油灰樣物理特征并比實施例1的產(chǎn)物稍粘的良好材料。
實施例8
將硬脂酸鈣與熔化的月桂酸混合，并形成一種良好的油灰，其在冷卻時固化。然后將所述固體壓碎，并與生育酚混合得到一種良好的油灰。
所得的產(chǎn)物在體溫下具有油灰樣稠度，并在室溫下具有稍硬的粘度。
實施例9
所得的產(chǎn)物是油灰樣的，具有類似于實施例1的那些的物理特征，且其粘著性稍小。
實施例10
所得的產(chǎn)物具有良好的耐水性，較低的粘度，并與實施例1的那些的其它物理特征具有良好的可比性。
實施例11
所得的產(chǎn)物粘度較低，并具有類似于實施例10的那些的物理特征，但其粘著性稍小。
實施例12
所得的產(chǎn)物是類似于實施例1的良好油灰。
實施例13
所得的產(chǎn)物為與實施例12相比具有改善的稠度的良好油灰。
實施例14
所得的產(chǎn)物與實施例1得到的產(chǎn)物具有可比性。
實施例15
所得的產(chǎn)物為一種柔軟、稍半透明的油灰，具有良好的耐水性和良好的止血特征。
實施例16
所得的產(chǎn)物為一種油灰樣物質(zhì)，具有相當于實施例1產(chǎn)物的性質(zhì)和成骨性能。
實施例17
所得的產(chǎn)物為油灰樣，并具有類似于實施例1的那些的良好耐水性和物理特征。
實施例18
所得的產(chǎn)物為油灰樣，并具有類似于實施例17的良好耐水性和物理特征。
實施例19
所得的產(chǎn)物為油灰樣，并具有類似于實施例18的那些的良好耐水性和物理特征。此外，所述油灰具有由作為吸收加速劑(組分3)存在的纖維狀粉末膠原海綿添加劑結(jié)果的纖維狀紋理。
實施例20
得到一種抗感染性能的止血油灰。
實施例21
重復實施例1，除了將120mg硫酸慶大霉素與干燥組分合并，然后加入乙酸生育酚以制備油灰。此實施例展示制備具有抗感染性的油灰。
實施例22以下組合物作為優(yōu)選的大約40％硬脂酸鈣、30％右旋糖酐和30％蓖麻油的組合物被描述在美國專利4,439,420中。如果加入水，優(yōu)選的組合物為38％硬脂酸鈣、28％右旋糖酐、27％蓖麻油和7％水(所有的重量為重量百分比)。所述組合物通過在室溫下機械混合以避免可能的熱敏感性組分降解來制備。
硬脂酸鈣和右旋糖酐在50ml玻璃燒杯中干燥混合，加入蓖麻油，并用刮勺攪拌。在室溫下用刮勺對混合物“處理”數(shù)分鐘后，稠度逐漸發(fā)生改變。所述混合物變脆，在進一步處理后變成油灰樣。
實施例23如下述改造實施例22中的配方以制備一種新的油灰樣的本發(fā)明的組合物。所述物質(zhì)是有效的止血劑，并是一種有效的成骨骨缺損填充劑。
此實施例的目的在于表明可以將DBM加到美國專利4,439,420所述的組合物中，以得到一種具有成骨性能的油灰樣物質(zhì)。
實施例24
此實施例的目的在于表明可以將DBM加到美國專利4,439,420所述的組合物中，以得到一種具有成骨性能的油灰樣物質(zhì)。
實施例25
得到一種具有極好耐水性的軟油灰。
實施例26
*-Razin International，Inc.
6527 Route 9Howell，New Jersey 07731將乙酸生育酚和硬脂酸鈣混合在一起，然后加入淀粉。所述混合物形成具有良好耐水性的軟的白色油灰。為了防止形成處理后的粘附，理想的是用25kGy來自鈷60源的離子化γ照射將油灰滅菌以使淀粉降解。作為可替代的選擇，所述淀粉可以在配制到油灰中之前進行照射降解。
以下實施例27-33顯示了隨著明膠數(shù)量相對于鈣鹽數(shù)量的增加，實施例1制備的具有良好耐水性和從緩慢吸收至更快速吸收增量增加的吸收性的油灰組合物。
實施例34
所得的產(chǎn)物具有類似于實施例1的油灰的特征。
實施例35
得到一種具有非常良好的止血和吸收特征的油灰。
表1
合物形成極好的油灰。
實施例39
此實施例中的Pluronic是一種粘性液體，并形成極好的油灰。因為這種Pluronic是水溶性的，不需要加入吸收加速劑。
上述的實施例例示本發(fā)明的特定實施方案。在本發(fā)明范圍之內(nèi)的其它實施方案可以如前面說明書所述由本領域技術(shù)人員制備。
權(quán)利要求
1.一種身體可吸收的、機械止血油灰組合物，包含緊密混合的以下可吸收的組分1和2，并不含或含有以下任選組分3、4、5、6和7中的任一種或多種組分1.一種可吸收的、細粉化的包含羧酸鹽陰離子和金屬陽離子的羧酸鹽，其與以下組分緊密混合，組分2一種可吸收的組合物，包含選自以下a)組至g)組的組分2a)組 i)一種或多種可吸收的C8-C18一羥基醇與C2-C6脂肪族一羧酸的酯，或者ii)一種或多種可吸收的C2-C18一羥基醇與聚羧酸的酯，iii)或者i)和ii)的混合物，b)組 一種可吸收的具有8至大約30個碳原子的一羥基醇，c)組 一種可吸收的具有大約10至大約14個碳原子的烴，d)組 一種可吸收的游離、液體、飽和或不飽和羧酸，e)組 1)一種可吸收的二烷基醚、烷基芳基醚或冠醚，各自的沸點大于大約80℃，或2)環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，f)組 一種可吸收的沸點大于大約80℃的二烷基酮，g)組 一種包含選自多羥基化合物、多羥基化合物酯和多羥基化合物醚，以及當組分2在室溫下為固體形式時，任選的用于組分2的可吸收的生物相容的液化劑的可吸收的組合物；組分3.任選的去礦化骨基質(zhì)(DBM)，組分4.任選的可吸收的抗感染劑，組分5.任選的可吸收的吸收加速劑，組分6.任選的可吸收的著色劑，組分7.任選量的水，其中組分1和2以及任何任選組分可能存在的量足以在室溫下形成機械止血的、油灰樣稠度。
2.權(quán)利要求1的組合物，還包含DBM(組分3)和抗感染劑(組分4)中的一種或兩種，所述DBM以誘導骨生長有效量和粒徑存在，而所述抗感染劑為藥學上有效量。
3.權(quán)利要求2的組合物，包含所述DBM。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物是無菌的。
5.權(quán)利要求2的組合物，包含吸收加速劑(組分5)和著色劑(組分6)中的一種或兩種，以及組分1和組分2。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中組分1的羧酸鹽陰離子選自含有大約6-22個碳原子的飽和或不飽和羧酸。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中組分1的羧酸鹽陽離子為鈣、鎂、鋅、鋁、鋰或鋇或其混合物。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中組分1的羧酸鹽陰離子為選自辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸及其插入同系物的脂族酸。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中組分1的羧酸鹽陰離子為硬脂酸。
10.權(quán)利要求8的組合物，其中組分1的羧酸鹽陰離子為棕櫚酸。
11.權(quán)利要求9的組合物，其中組分1的羧酸鹽陽離子為鈣。
12.權(quán)利要求10的組合物，其中組分1的羧酸鹽陽離子為鋁。
13.權(quán)利要求1的組合物，包含可吸收的C8-C18一羥基醇與C2-C6脂肪族一羧酸的酯作為組分2，a組i。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中組分2，a組i的C8-C18一羥基醇包含辛醇、癸醇、月桂醇或肉豆寇醇或其插入同系物。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中組分2，a組i的C8-C18一羥基醇包含月桂醇。
16.權(quán)利要求13的組合物，其中組分2，a組i的C2-C6脂肪族一羧酸包含乙酸、丙酸、丁酸、戊酸或己酸。
17.權(quán)利要求1的組合物，包含作為組分2，a組ii的一種可吸收的C2-C18一羥基醇與聚羧酸的酯。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中組分2，a組ii的一羥基醇包含乙醇、丙醇、丁醇、己醇、辛醇、癸醇、月桂醇或肉豆寇醇或其插入同系物。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中所述聚羧酸包含丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、馬來酸、富馬酸、戊烯二酸、檸檬酸、蘋果酸、乙?；鶛幟仕峄蛞阴；O果酸。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中組分2，a組ii的聚羧酸包含琥珀酸。
21.權(quán)利要求19的組合物，其中組分2，a組ii的聚羧酸包含檸檬酸。
22.權(quán)利要求19的組合物，其中組分2，a組ii的聚羧酸包含乙?；鶛幟仕帷?br> 23.權(quán)利要求19的組合物，其中組分2，a組ii酯包含琥珀酸二乙酯。
24.權(quán)利要求19的組合物，其中組分2，a組ii酯包含琥珀酸二辛酯。
25.權(quán)利要求19的組合物，其中組分2，a組ii酯包含檸檬酸三乙酯。
26.權(quán)利要求19的組合物，其中組分2，a組ii酯包含乙?；鶛幟仕崛□ァ?br> 27.權(quán)利要求19的組合物，其中組分2，a組ii酯包含乙酰基檸檬酸三乙酯。
28.權(quán)利要求19的組合物，其中組分2，a組ii酯包含蘋果酸二乙酯。
29.權(quán)利要求19的組合物，其中組分2，a組ii酯包含乙?；O果酸二乙酯。
30.權(quán)利要求19的組合物，其中組分2，a組ii酯包含琥珀酸二辛酯。
31.權(quán)利要求19的組合物，其中組分2，a組ii酯包含檸檬酸三丁酯。
32.權(quán)利要求1的組合物，包含作為組分2，b組的至少一種可吸收的具有8-12個碳原子的一羥基醇。
33.權(quán)利要求32的組合物，其中可吸收的組分2，b組的一羥基醇包含辛醇、癸醇或十二烷醇中的一種或多種。
34.權(quán)利要求1的組合物，包含作為組分2，c組的一種可吸收的具有10-14個碳原子的烴。
35.權(quán)利要求34的組合物，其中組分2，c組包含癸烷或十二烷。
36.權(quán)利要求1的組合物，包含作為組分2，d組的一種可吸收的游離的飽和或不飽和羧酸。
37.權(quán)利要求36的組合物，其中組分2，d組包含油酸、亞油酸、辛酸、癸酸或月桂酸。
38.權(quán)利要求1的組合物，包含作為組分2，e組的一種可吸收的各自的沸點大于大約80℃的二烷基醚、烷基芳基醚或冠醚，或者環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。
39.權(quán)利要求38的組合物，其中所述的醚為對稱二烷基醚。
40.權(quán)利要求39的組合物，其中所述的醚為二-正丁基醚或二-正己基醚。
41.權(quán)利要求38的組合物，其中所述的組分2為環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。
42.權(quán)利要求1的組合物，包含作為組分2、f組的一種可吸收的各自的沸點大于大約80℃的二烷基酮或烷基芳基酮。
43.權(quán)利要求42的組合物，其中所述的酮為乙基辛基酮或二-己基酮。
44.權(quán)利要求1的組合物，包含作為組分2，g組的一種可吸收的包含選自多烴基化合物、多烴基化合物酯和多烴基化合物醚的成員的組合物。
45.權(quán)利要求44的組合物，其中組分2，g組包含甘油、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、甘油基一醚、甘油基二醚或甘油基三醚。
46.權(quán)利要求45的組合物，其中組分2，g組包含甘油基一月桂酸酯。
47.權(quán)利要求44的組合物，其中組分2，g組包含二乙二醇、三乙二醇、1，2-丙二醇、三羥甲基乙烷、三羥甲基丙烷、赤蘚糖醇、季戊四醇或聚乙二醇。
48.權(quán)利要求5的組合物，其中組分5包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纖絲膠原、可溶的原膠原、明膠、卵磷脂、甜菜堿、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或者環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。
49.權(quán)利要求13的組合物，包含DBM(組分3)和抗感染劑(組分4)中的一種或兩種，以及組分1和組分2，所述DBM為骨生長誘導量，而抗生素為藥學上有效量。
50.權(quán)利要求49的組合物，包含所述的DBM。
51.權(quán)利要求49的組合物，包含所述抗感染劑。
52.權(quán)利要求49的組合物，包含吸收加速劑(組分5)和著色劑(組分6)中的一種或兩種，以及組分1和組分2。
53.權(quán)利要求52的組合物，其中組分5，如果存在的話，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纖絲膠原、可溶的原膠原、明膠、卵磷脂、甜菜堿、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或者環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。
54.權(quán)利要求13的組合物，包含DBM(組分3)和抗生素(組分4)中的一種或兩種，以及組分1和組分2，所述DBM為骨生長誘導有效量，而所述抗感染劑為藥學上有效量。
55.權(quán)利要求54的組合物，包含所述的DBM。
56.權(quán)利要求54的組合物，包含所述的抗感染劑。
57.權(quán)利要求32的組合物，包含DBM(組分3)和抗生素(組分4)中的一種或兩種，以及組分1和組分2，所述DBM為骨生長誘導有效量，而所述抗感染劑為藥學上有效量。
58.權(quán)利要求57的組合物，包含所述的DBM。
59.權(quán)利要求57的組合物，包含所述的抗感染劑。
60.權(quán)利要求57的組合物，其中組分5，如果存在的話，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纖絲膠原、可溶的原膠原、明膠、卵磷脂、甜菜堿、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或者環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。
61.權(quán)利要求34的組合物，包含DBM(組分3)和抗生素(組分4)中的一種或兩種，以及組分1和組分2，所述DBM為骨生長誘導有效量，而所述抗感染劑為藥學上有效量。
62.權(quán)利要求61的組合物，包含所述的DBM。
63.權(quán)利要求61的組合物，包含所述的抗感染劑。
64.權(quán)利要求61的組合物，其中組分5，如果存在的話、包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纖絲膠原、可溶的原膠原、明膠、卵磷脂、甜菜堿、辛基苯基、乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或者環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。
65.權(quán)利要求36的組合物，包含DBM(組分3)和抗感染劑(組分4)中的一種或兩種，以及組分1和組分2，所述DBM為骨生長誘導有效量，而所述抗感染劑為藥學上有效量。
66.權(quán)利要求65的組合物，包含所述的DBM。
67.權(quán)利要求65的組合物，包含所述的抗感染劑。
68.權(quán)利要求65的組合物，其中組分5，如果存在的話，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纖絲膠原、可溶的原膠原、明膠、卵磷脂、甜菜堿、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃，或者環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。
69.權(quán)利要求38的組合物，包含DBM(組分3)和抗感染劑(組分4)中的一種或兩種，以及組分1和組分2，所述DBM為骨生長誘導有效量，而所述抗感染劑為藥學上有效量。
70.權(quán)利要求69的組合物，包含所述的DBM。
71.權(quán)利要求69的組合物，包含所述的抗感染劑。
72.權(quán)利要求69的組合物，其中組分5，如果存在的話，包含明膠，其中組分5，如果存在的話，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纖絲膠原、可溶的原膠原、明膠、卵磷脂、甜菜堿、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或者環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。
73.權(quán)利要求42的組合物，包含DBM(組分3)和抗感染劑(組分4)中的一種或兩種，以及組分1和組分2，所述DBM為骨生長誘導有效量，而所述抗感染劑為藥學上有效量。
74.權(quán)利要求73的組合物，包含所述的DBM。
75.權(quán)利要求73的組合物，包含所述的抗感染劑。
76.權(quán)利要求73的組合物，其中組分5，如果存在的話，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纖絲膠原、可溶的原膠原、明膠、卵磷脂、甜菜堿、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃，或者環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。
77.權(quán)利要求44的組合物，包含DBM(組分3)和抗感染劑(組分4)中的一種或兩種，以及組分1和組分2，所述DBM為骨生長誘導有效量，而所述抗感染劑為藥學上有效量。
78.權(quán)利要求77的組合物，包含所述的DBM。
79.權(quán)利要求77的組合物，包含所述的抗感染劑。
80.權(quán)利要求77的組合物，其中組分5，如果存在的話，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纖絲膠原、可溶的原膠原、明膠、卵磷脂、甜菜堿、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或者環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。
81.權(quán)利要求3的組合物，其中組分1包含硬脂酸鈣，組分2包含檸檬酸三乙酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、辛醇、琥珀酸二乙酯、二-正丁基醚或二-正戊基酮并且所述組分3包含去礦化骨基質(zhì)。
82.權(quán)利要求81的組合物，還包含所述的抗感染劑。
83.權(quán)利要求82的組合物，其中存在任選組分5并包含明膠。
84.權(quán)利要求82的組合物，其中所述的組合物是無菌的。
85.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的組合物是無菌的。
86.權(quán)利要求2的組合物，其中所述的組合物是無菌的。
87.權(quán)利要求2的組合物，其中存在可吸收的著色劑。
88.權(quán)利要求1的組合物，還包含與所述組合物緊密混合的水。
89.權(quán)利要求2的組合物，還包含與所述組合物緊密混合的水。
90.一種身體可吸收的、機械止血油灰組合物，包含緊密混合的以下組分1和2，并不含或含有以下任選組分3、4、5和6中的任一種或多種1.一種可吸收的、細粉化的具有羧酸鹽陰離子、金屬陽離子的羧酸鹽，其與以下組分緊密混合，2.一種可吸收的組合物，包含選自生育酚、生育酚C2-C10脂肪族一羧酸酯、生育酚的聚羧酸酯及其混合物的成員，以及當組分2在室溫下為固體形式時，任選的可吸收的生物相容性的用于組分2的液化劑，3.任選去礦化骨基質(zhì)(DBM)。4.任選的可吸收的抗感染劑，5.任選的可吸收的吸收加速劑，6.任選的可吸收的著色劑，7.任選量的水，其中可以存在的組分1和2和任何任選組分的量足以在室溫下形成油灰樣稠度。
91.權(quán)利要求90的組合物，還包含DBM(組分3)和抗感染劑(組分4)中的一種或兩種，所述DBM為骨生長誘導有效量，而所述抗感染劑為藥學上有效量。
92.權(quán)利要求91的組合物，包含所述的DBM。
93.權(quán)利要求90的組合物，其中所述的組合物是無菌的。
94.權(quán)利要求91的組合物，包含吸收加速劑(組分5)和著色劑(組分6)中的一種或兩種，以及組分1和組分2。
95.權(quán)利要求90的組合物，其中組分2包含選自生育酚、其乙酸酯、丁酸酯、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯及其插入同系物酯和其琥珀酸酯、檸檬酸酯或蘋果酸酯的成員。
96.權(quán)利要求95的組合物，其中組分2包含生育酚、乙酸生育酚或琥珀酸生育酚。
97.權(quán)利要求96的組合物，其中組分2包含乙酸生育酚。
98.權(quán)利要求93的組合物，其中組分1的羧酸鹽陰離子選自含大約6-22個碳原子的飽和或不飽和羧酸。
99.權(quán)利要求98的組合物，其中組分1的羧酸鹽陽離子為鈣、鎂、鋅、鋁、鋰或鋇或其混合物。
100.權(quán)利要求99的組合物，其中組分1的羧酸鹽陰離子為選自辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸，及其插入同系物的脂肪族酸。
101.權(quán)利要求100的組合物，其中組分1的羧酸鹽陰離子為硬脂酸。
102.權(quán)利要求100的組合物，其中組分1的羧酸鹽陰離子為棕櫚酸。
103.權(quán)利要求101的組合物，其中組分1的羧酸鹽陽離子為鈣。
104.權(quán)利要求102的組合物，其中組分1的羧酸鹽陽離子為鋁。
105.權(quán)利要求103的組合物，其中組分2包含選自生育酚、其乙酸酯、丁酸酯、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯及其插入同系物酯和其琥珀酸酯、檸檬酸酯或蘋果酸酯的成員。
106.權(quán)利要求105的組合物，其中組分2包含乙酸生育酚。
107.權(quán)利要求94的組合物，其中組分5包含明膠、卵磷脂、甜菜堿、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或者環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。
108.權(quán)利要求90的組合物，其中所述的組合物是無菌的。
109.權(quán)利要求91的組合物，其中所述的組合物是無菌的。
110.權(quán)利要求91的組合物，其中組分2包含選自生育酚、其乙酸酯、丁酸酯、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯及其插入同系物酯和其琥珀酸酯、檸檬酸酯或蘋果酸酯的成員。
111.權(quán)利要求110的組合物，其中組分2包含生育酚、乙酸生育酚或琥珀酸生育酚。
112.權(quán)利要求111的組合物，其中組分2包含乙酸生育酚。
113.權(quán)利要求110的組合物，其中組分1的羧酸鹽陰離子選自含有大約6-22個碳原子的飽和或不飽和羧酸。
114.權(quán)利要求113的組合物，其中組分1的羧酸鹽陽離子為鈣、鎂、鋅、鋁、鋰或鋇或其混合物。
115.權(quán)利要求114的組合物，其中組分1的羧酸鹽陰離子為選自辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸及其插入同系物的脂肪族酸。
116.權(quán)利要求115的組合物，其中組分1的羧酸鹽陰離子為硬脂酸。
117.權(quán)利要求115的組合物，其中組分1的羧酸鹽陰離子為棕櫚酸。
118.權(quán)利要求116的組合物，其中組分1的羧酸鹽陽離子為鈣。
119.權(quán)利要求117的組合物，其中組分1的羧酸鹽陽離子為鋁。
120.權(quán)利要求90的組合物，其中組分1包含硬脂酸鈣，組分2包含乙酸生育酚，任選組分3，如果存在的話、包含骨生長誘導有效量的DBM，并且任選組分4，抗感染劑，如果存在的話，以藥學上有效量存在。
121.權(quán)利要求120的組合物，其中存在DBM。
122.權(quán)利要求120的組合物，其中存在抗感染劑。
123.權(quán)利要求121的組合物，其中存在抗感染劑。
124.權(quán)利要求120的組合物，其中所述的組合物是無菌的。
125.權(quán)利要求121的組合物，其中所述組合物是無菌的。
126.權(quán)利要求90的組合物，還包含與所述組合物緊密混合的水。
127.權(quán)利要求91的組合物，還包含與所述組合物緊密混合的水。
128.一種可吸收的組合物，包含以下組分(i)組分(A)，包含單獨的生物相容的脂肪酸鹽或所述脂肪酸鹽與任選的生物相容的體內(nèi)吸收增強劑的混合物，和(ii)組分(B)，包含選自以下的身體可吸收的生物相容的基質(zhì)蓖麻油、芝麻油、杏仁油、棉籽油、玉米油、橄欖油、魚肝油、紅花油和大豆油、環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物、聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇、甘油三酸酯和脂肪酸酯，和(iii)任選量的水，所述脂肪酸鹽的陽離子選自鈣、鎂、鋅、鋁、鋰和鋇，所述脂肪酸陰離子為飽和或不飽和的，在鏈上含有10-22個碳原子，其包含的改進通過使所述組合物與作為組分C的去礦化骨基質(zhì)緊密混合賦予所述組合物骨誘導特征，所述的組分C具有充足的平均粒徑和量以有效地作為在所述的組分A和B、所述任選吸收增強劑存在下的骨生長誘導物質(zhì)，且其中所述組分A和B、所述任選吸收增強劑、所述任選的水和所述組分C以充足的量彼此混合得到具有油灰樣稠度的組合物。
129.權(quán)利要求128的組合物，其中組分C為平均粒徑為大約0.1mm至大約2mm的去礦化骨基質(zhì)。
130.權(quán)利要求129的組合物，其中所述的脂肪酸鹽包含硬脂酸鈣、棕櫚酸鈣、肉豆蔻酸鈣或月桂酸鈣。
131.權(quán)利要求129的組合物，其中所述的脂肪酸酯包含蓖麻油。
132.權(quán)利要求128的組合物，其中所述的脂肪酸鹽包含硬脂酸鈣、棕櫚酸鈣、肉豆蔻酸鈣或月桂酸鈣。
133.權(quán)利要求128的組合物，其中所述的脂肪酸酯包含蓖麻油。
134.權(quán)利要求128的組合物，其中組分B包含肉豆蔻酸異丙酯。
135.權(quán)利要求128的組合物，其中組分B包含芝麻油。
136.權(quán)利要求128的組合物，其中組分B包含大豆油。
137.權(quán)利要求128的組合物，其中組分B包含紅花油。
138.權(quán)利要求128的組合物，包含至少一種選自可吸收的著色劑和可吸收的抗感染劑的附加成分。
139.權(quán)利要求130的組合物，其中組分B包含蓖麻油。
140.權(quán)利要求128的組合物，包含與所述組合物緊密混合的水。
141.權(quán)利要求128的組合物，其中所述組合物是無菌的。
142.一種包含權(quán)利要求1的組合物的包裝，其中所述組合物為無定形或常規(guī)的圓形或常規(guī)的平行六面體形，其中所述組合物密封在無菌屏障包裝中，并且是無菌的或可滅菌的。
143.權(quán)利要求142的包裝，其中所述包裝包含柱塞或敷料器，借此通過向所述柱塞或敷料器施加機械壓力而使所述組合物從所述包裝排出。
144.權(quán)利要求142的包裝，其中所述包裝包含可擠壓的、可變形的管，所述的管具有可打開的出口，借此通過向其施加機械壓力而使所述組合物從所述管中排出。
145.權(quán)利要求142的包裝，其中所述組合物是無菌的。
146.一種包含權(quán)利要求90的組合物的包裝，其中所述組合物為無定形或常規(guī)的圓形或常規(guī)的平行六面體形，其中所述組合物密封在無菌屏障包裝中，并且是無菌的或可滅菌的。
147.權(quán)利要求146的包裝，其中所述包裝包含柱塞或敷料器，借此通過向所述柱塞或敷料器施加機械壓力而使所述組合物從所述包裝排出。
148.權(quán)利要求146的包裝，其中所述包裝包含可擠壓的、可變形的管，所述的管具有可打開的出口，借此通過向其施加機械壓力而使所述組合物從所述管中排出。
149.權(quán)利要求146的組合物，其中所述組合物是無菌的。
150.包含權(quán)利要求91的組合物的包裝，其中所述組合物為無定形或常規(guī)的圓形或常規(guī)的平行六面體形，其中所述組合物密封在無菌屏障包裝中，并且是無菌的或可滅菌的。
151.權(quán)利要求150的組合物，其中所述包裝包含柱塞或敷料器、借此通過向所述柱塞或敷料器施加機械壓力而使所述組合物從所述包裝排出。
152.權(quán)利要求150的組合物，其中所述包裝包含可擠壓的、可變形的管，所述的管具有可打開的出口，借此通過向其施加機械壓力而使所述組合物從所述管中排出。
153.權(quán)利要求150的組合物，其中所述組合物是無菌的。
154.一種包含權(quán)利要求128的組合物的包裝，其中所述組合物為無定形或常規(guī)的圓形或常規(guī)的平行六面體形，其中所述組合物密封在無菌屏障包裝中，并且是無菌的或可滅菌的。
155.權(quán)利要求154的包裝，其中所述包裝包含柱塞或敷料器，借此通過向所述柱塞或敷料器施加機械壓力而使所述組合物從所述包裝排出。
156.權(quán)利要求154的包裝，其中所述包裝包含可擠壓的、可變形的管，所述的管具有可打開的出口借此通過向其施加機械壓力而使所述組合物從所述管中排出。
157.權(quán)利要求154的組合物，其中所述組合物是無菌的。
158.機械控制骨出血的方法，所述方法包括對受影響的區(qū)域施用治療有效量的權(quán)利要求1的組合物。
159.機械控制骨出血的方法，所述方法包括對受影響的區(qū)域施用治療有效量的權(quán)利要求90的組合物。
160.機械控制骨出血的方法，所述方法包括對受影響的區(qū)域施用治療有效量的權(quán)利要求128的組合物。
161.在骨缺損中誘導骨生長的方法，所述方法包括對受影響的骨區(qū)域施用治療有效量的權(quán)利要求3的組合物。
162.在骨缺損中誘導骨生長的方法，所述方法包括對受影響的骨區(qū)域施用治療有效量權(quán)利要求92的組合物。
163.在骨缺損中誘導骨生長的方法，所述方法包括對受影響的骨區(qū)域施用治療有效量的權(quán)利要求128的組合物。
164.在骨內(nèi)或骨周治療感染的方法，所述方法包括對待治療的受影響的骨區(qū)域施用治療有效量的權(quán)利要求4的組合物。
165.在骨內(nèi)或骨周治療感染的方法，所述方法包括對待治療的受影響的骨區(qū)域施用治療有效量的權(quán)利要求93的組合物。
166.在骨內(nèi)或骨周治療感染的方法，所述方法包括對待治療的受影響的骨區(qū)域施用治療有效量的權(quán)利要求138的組合物，并施用所述的抗感染劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了身體可移植的、適宜吸收的、生物相容的、油灰樣組合物，其可用作機械性止血填塞，用于控制由外科手術(shù)或外傷引起的骨質(zhì)出血，并用于提供骨誘導基質(zhì)以促進改善的骨愈合。
文檔編號A61F2/28GK1856283SQ200480027516
公開日2006年11月1日 申請日期2004年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月23日
發(fā)明者R·L·克羅恩瑟爾 申請人:奧斯治療有限公司