發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及使用干磨法制備雙氯芬酸(diclofenac)顆粒的方法以及包含雙氯芬酸的組合物、使用顆粒形式的雙氯芬酸和/或組合物制備的藥物，并且涉及使用治療有效量的經(jīng)由所述藥物施用的雙氯芬酸治療動(dòng)物(包括人)的方法。

背景

不良的生物利用度是在治療劑、化妝品、農(nóng)業(yè)和食品工業(yè)中開(kāi)發(fā)組合物時(shí)所遇到的重要問(wèn)題，特別是那些包含在生理pH下在水中難溶的生物活性物質(zhì)的物質(zhì)?；钚晕镔|(zhì)的生物利用度是指在通過(guò)例如口服或靜脈內(nèi)方式全身施用以后活性物質(zhì)可到達(dá)身體內(nèi)的靶組織或其他介質(zhì)的程度。許多因素影響生物利用度，包括劑型和所述活性物質(zhì)的溶解度和溶出度。

在治療應(yīng)用中，在水中難溶和緩慢溶解的物質(zhì)趨向于在被吸收到循環(huán)之前從胃腸道被清除。另外，難溶的活性劑由于存在藥劑顆粒阻斷血流通過(guò)毛細(xì)血管的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于靜脈內(nèi)施用往往是不利的或甚至是不安全的。

眾所周知，微粒藥物的溶出度將隨著表面積增加而增加。增加表面積的一種方法是減小粒度。因此，著眼于控制用于藥物組合物的藥物顆粒的尺寸和尺寸范圍，已經(jīng)研究了制造細(xì)碎的或分級(jí)的藥物的方法。

例如，已經(jīng)將干磨技術(shù)用于減小粒度并且由此影響藥物吸收。然而，在常規(guī)干磨中，細(xì)度的限度一般達(dá)到約100微米(100,000nm)的范圍，在此點(diǎn)處，物質(zhì)在碾磨室上結(jié)塊并且阻止任何進(jìn)一步的粒度減小。備選地，可以采用濕磨法以減小粒度，但是絮凝作用將粒度下限限制到大約10微米(10,000nm)。然而，濕磨法易受污染，因此導(dǎo)致制藥領(lǐng)域?qū)衲シㄓ衅?jiàn)。另一個(gè)備選的碾磨技術(shù)，商用的空氣噴射碾磨，已經(jīng)提供了平均尺寸在從低至約1至約50微米(1,000-50,000nm)范圍內(nèi)的顆粒。

目前存在數(shù)種用于配制難溶性活性劑的方法。一種方法是將所述活性劑制備成可溶鹽。在不能采用該方法的情況下，采用備選的(通常是物理的)方法以改善所述活性劑的溶解度。備選的方法通常使所述活性劑經(jīng)受改變所述試劑的物理和或化學(xué)性質(zhì)的物理?xiàng)l件，以改善其溶解度。這些包括下列的加工技術(shù)，諸如微粉化，晶體或多晶型結(jié)構(gòu)的改性，油基溶液的形成，共溶劑、表面穩(wěn)定劑或絡(luò)合劑、微乳狀液、超臨界流體的使用和固體分散體或溶液的制備。可以組合使用超過(guò)一種的這些方法以改進(jìn)具體治療物質(zhì)的劑型。這些方法中的許多一般將藥物轉(zhuǎn)變成非晶態(tài)，其通常導(dǎo)致更高的溶出度。然而，出于對(duì)穩(wěn)定性和物質(zhì)再結(jié)晶的可能性的顧慮，導(dǎo)致非晶體物質(zhì)產(chǎn)生的配制方法在商業(yè)制劑中是不常見(jiàn)的。

制備這樣藥物組合物的這些技術(shù)往往是復(fù)雜的。例如，乳狀液聚合所遇到的主要技術(shù)性困難是在制造過(guò)程結(jié)束時(shí)污染物的去除，諸如未反應(yīng)的單體或引發(fā)劑(其可能具有不合需要的毒性水平)。

提供減小的粒度的另一個(gè)方法是形成制藥學(xué)的藥物微膠囊，所述技術(shù)包括微粉化，聚合和共分散。然而，這些技術(shù)遭受許多缺點(diǎn)，至少包括，不能產(chǎn)生充分小的顆粒，諸如通過(guò)碾磨所獲得的那些，和存在難以除去的共溶劑和/或污染物諸如毒性單體，導(dǎo)致昂貴的制造方法。

在過(guò)去十年中，已經(jīng)進(jìn)行了深入的科學(xué)研究，通過(guò)用諸如碾磨和磨碎的方法將所述試劑轉(zhuǎn)化成超細(xì)粉末以改善活性劑的溶解度。這些技術(shù)可以用于通過(guò)增加總表面積和降低平均粒度來(lái)增加微粒狀固體的溶出度。

美國(guó)專利6,634,576公開(kāi)了濕磨固體基質(zhì)諸如藥物活性化合物以產(chǎn)生“協(xié)同作用的共混合物(co-mixture)”的實(shí)施例。

國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/AU2005/001977(納米顆粒組合物及其合成方法)特別描述了包括下列步驟的方法：將前體化合物與共反應(yīng)物在機(jī)械化學(xué)合成條件下接觸，其中所述前體化合物和共反應(yīng)物之間的固態(tài)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生分散在載體基體中的治療活性的納米顆粒。機(jī)械化學(xué)合成，如國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/AU 2005/001977中所論述，指的是使用機(jī)械能以活化、引發(fā)或促進(jìn)物質(zhì)或物質(zhì)混合物中的化學(xué)反應(yīng)、晶體結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化或相變，例如通過(guò)在碾磨介質(zhì)存在下攪拌反應(yīng)混合物而將機(jī)械能傳遞到所述反應(yīng)混合物，并且非限制性地包括“機(jī)械化學(xué)活化”，“機(jī)械化學(xué)加工”，“反應(yīng)性碾磨”，和相關(guān)方法。

國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/AU2007/000910(納米顆粒形式的生物活性化合物的制備方法)特別描述了以下方法：將雷洛昔芬(raloxifene)與乳糖和NaCl一起干磨從而制備納米顆粒雷洛昔芬而沒(méi)有明顯的聚集問(wèn)題。

許多現(xiàn)有技術(shù)工藝的一個(gè)局限性是它們不適合于工業(yè)規(guī)模的碾磨。本發(fā)明通過(guò)提供一種碾磨工藝來(lái)提供克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題的方法，所述碾磨工藝提供具有增加的表面積的顆粒，并且還可以放大到工業(yè)規(guī)模。

這種技術(shù)可以應(yīng)用的治療領(lǐng)域的一個(gè)實(shí)例是急性疼痛治療領(lǐng)域。許多疼痛藥物諸如雙氯芬酸通常作為處方藥用于慢性疼痛的疼痛緩解。因此它們通常每天服用一次以維持有效治療水平。雙氯芬酸是一種難溶于水的藥物，因此其被機(jī)體的溶解和吸收很慢。因此諸如提供改善的溶出度的本發(fā)明的方法將有可能提供快得多的吸收，導(dǎo)致治療作用的更快速起效。通過(guò)使用諸如本發(fā)明的方法(其提供較快的吸收)，諸如雙氯芬酸的藥物可以更容易地用來(lái)治療急性疼痛以及慢性疼痛。

盡管本發(fā)明的背景在改善在水中難溶或緩慢溶解的物質(zhì)的生物利用度的情況中得以討論，但是本發(fā)明的方法的用途不限于這些，從本發(fā)明下面的描述中這是很顯然的。

此外，盡管本發(fā)明的背景主要在改善治療性或藥物化合物的生物利用度的情況中得以討論，但是本發(fā)明的方法的用途明顯不限于此。例如，如從接下來(lái)的描述中很顯然，本發(fā)明的方法的用途包括但不限于：營(yíng)養(yǎng)食品和營(yíng)養(yǎng)化合物、補(bǔ)充性藥用化合物、獸醫(yī)治療用途以及農(nóng)業(yè)化學(xué)用途，諸如殺蟲(chóng)劑、殺真菌劑或除草劑。

此外本發(fā)明的用途可以是對(duì)包含生物活性化合物的物質(zhì)，諸如但不限于治療性或藥物化合物、營(yíng)養(yǎng)制品和營(yíng)養(yǎng)素、補(bǔ)充性藥用產(chǎn)品諸如植物中的活性成分或其他天然存在的物質(zhì)、獸醫(yī)治療性化合物或農(nóng)業(yè)化合物，諸如殺蟲(chóng)劑、殺真菌劑或除草劑。具體的實(shí)例可以是包含活性化合物姜黃素的香料姜黃，或包含營(yíng)養(yǎng)素ALA(一種ω-3脂肪酸)的亞麻子。如這些具體的實(shí)例所示，本發(fā)明可以應(yīng)用于，但不限于一定范圍的天然產(chǎn)品諸如包含生物活性化合物的種子、可可粉和可可粉固體、咖啡、草藥、香料、其他植物材料或食品材料。本發(fā)明對(duì)這些種類物質(zhì)的應(yīng)用當(dāng)在相關(guān)應(yīng)用中使用時(shí)會(huì)使在所述物質(zhì)中的活性化合物具有更大的利用度。例如當(dāng)口服經(jīng)本發(fā)明處理的物質(zhì)時(shí)，活性物質(zhì)具有更高的生物利用度。

發(fā)明概述

在一方面中，本發(fā)明涉及意外的發(fā)現(xiàn)：生物活性物質(zhì)的顆?？梢酝ㄟ^(guò)干磨法以工業(yè)規(guī)模制備。在另一個(gè)令人驚奇的方面，由所述方法制備的粒度等于或小于2000nm。在另一個(gè)令人驚奇的方面，由所述方法制備的粒度等于或小于1000nm。在另一個(gè)令人驚奇的方面，所述活性物質(zhì)的結(jié)晶度沒(méi)有改變或基本上沒(méi)有改變。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及意外的發(fā)現(xiàn)：雙氯芬酸的顆?？梢酝ㄟ^(guò)干磨法以工業(yè)規(guī)模制備。

因此在第一方面中，本發(fā)明包括制備組合物的方法，其包括以下步驟：在包含多個(gè)碾磨體的磨機(jī)中干磨固體生物活性物質(zhì)和可碾磨的研磨基質(zhì)，所述干磨持續(xù)的時(shí)間周期足以制備分散在至少部分經(jīng)碾磨的研磨物質(zhì)中的生物活性物質(zhì)的顆粒。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，顆粒具有以顆粒數(shù)目計(jì)確定的平均粒度，所述平均粒度等于或小于選自下組的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。優(yōu)選地，所述平均粒度等于或大于25nm。

在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，顆粒具有以顆粒體積計(jì)確定的中值粒度，所述中值粒度等于或小于選自下組的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。優(yōu)選地，所述中值粒度等于或大于25nm。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于2000nm(％＜2000nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于1000nm(％＜1000nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于500nm(％＜500nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于300nm(％＜300nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于200nm(％＜200nm)。優(yōu)選地，如以顆粒體積計(jì)測(cè)量的，粒度分布的Dx選自由下列各項(xiàng)組成的組：小于或等于10,000nm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于1100nm、小于或等于1000nm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于100nm；其中x大于或等于90。

在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，生物活性物質(zhì)的結(jié)晶度譜選自由下列各項(xiàng)組成的組：至少50％的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少60％的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少70％的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少75％的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少85％的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少90％的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少95％的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，和至少98％的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的。更優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)的結(jié)晶度譜與所述物質(zhì)在經(jīng)如本文所述的方法處理之前的生物活性物質(zhì)的結(jié)晶度譜基本相同。

在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，生物活性物質(zhì)的非晶態(tài)含量選自由下列各項(xiàng)組成的組：少于50％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于40％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于30％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，和少于25％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于15％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于10％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于5％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于2％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的。優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)的非晶態(tài)含量在所述物質(zhì)經(jīng)如本文所述的方法處理后沒(méi)有明顯的增加。

在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，碾磨時(shí)間周期是選自由下列各項(xiàng)組成的組的范圍：10分鐘-2小時(shí)、10分鐘-90分鐘、10分鐘-1小時(shí)、10分鐘-45分鐘、10分鐘-30分鐘、5分鐘-30分鐘、5分鐘-20分鐘、2分鐘-10分鐘、2分鐘-5分鐘、1分鐘-20分鐘、1分鐘-10分鐘以及1分鐘-5分鐘。

在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，碾磨介質(zhì)選自由下列各項(xiàng)組成的組：陶瓷、玻璃、聚合物、鐵磁體和金屬。優(yōu)選地，碾磨介質(zhì)是具有選自由下列各項(xiàng)組成的組的直徑的鋼球：1-20mm、2-15mm以及3-10mm。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，碾磨介質(zhì)是具有選自由下列各項(xiàng)組成的組的直徑的氧化鋯球：1-20mm、2-15mm以及3-10mm。優(yōu)選地，干磨設(shè)備是選自由下列各項(xiàng)組成的組的磨機(jī)：磨碎機(jī)(attritor mill)(水平式或豎立式)、章動(dòng)磨(nutating mills)、塔式磨機(jī)(tower mills)、珍珠磨、行星式軋機(jī)(planetary mills)、振動(dòng)研磨機(jī)、偏心振動(dòng)研磨機(jī)、依賴重力式球磨機(jī)、棒磨機(jī)、軋制機(jī)和壓碎機(jī)。優(yōu)選地，碾磨設(shè)備中的碾磨介質(zhì)由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)轉(zhuǎn)軸進(jìn)行機(jī)械攪拌。優(yōu)選地，將所述方法配置成以連續(xù)的方式制備生物活性物質(zhì)。

優(yōu)選地，任何給定時(shí)間時(shí)在磨機(jī)中的生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的總組合量等于或大于選自由下列各項(xiàng)組成的組的質(zhì)量：200克、500克、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、200kg。優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的總組合量小于2000kg。

優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自由雙氯芬酸或其衍生物或其鹽組成的組。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述研磨基質(zhì)是單一物質(zhì)或兩種或多種物質(zhì)以任何比例的混合物。優(yōu)選地，所述單一物質(zhì)或兩種或多種物質(zhì)的混合物選自由下列各項(xiàng)組成的組：甘露醇、山梨醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、無(wú)水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、麥芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖(dextrate)、聚葡萄糖、淀粉、小麥粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、馬鈴薯粉、馬鈴薯淀粉、其他粉和淀粉、奶粉、脫脂奶粉、其他乳固體及衍生物、大豆粉、豆粕(soy meal)或其他大豆產(chǎn)品、纖維素、微晶纖維素、基于微晶纖維素的共混物質(zhì)、預(yù)膠化(或部分預(yù)膠化)淀粉、HPMC、CMC、HPC、檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、抗壞血酸、琥珀酸、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、蘋(píng)果酸鈉、抗壞血酸鈉、檸檬酸鉀、酒石酸鉀、蘋(píng)果酸鉀、乙酸鈉、抗壞血酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣、二堿式磷酸鈣、三堿式磷酸鈣、硫酸鈉、氯化鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、氯化銨、芒硝、碳酸銨、硫酸氫鈉、硫酸鎂、鉀明礬、氯化鉀、硫酸氫鈉、氫氧化鈉、晶狀氫氧化物、碳酸氫鹽、氯化銨、鹽酸甲胺、溴化銨、二氧化硅、氣相法白炭黑、氧化鋁、二氧化鈦、滑石、白堊、云母、高嶺土、膨潤(rùn)土、鋰蒙脫石、三硅酸鎂、粘土基材料或硅酸鋁、十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十六烷基十八烷基硫酸鈉、多庫(kù)酯鈉、脫氧膽酸鈉、N-十二烷酰肌氨酸鈉鹽、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯銨、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲銨、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、芐索氯銨、PEG 40硬脂酸酯、PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚(polyoxyl 2stearyl ether)、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氫化蓖麻油、聚氧乙烯60-氫化蓖麻油、聚氧乙烯100-氫化蓖麻油、聚氧乙烯200-氫化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(macrogel 15hydroxystearate)、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨膽酸、甘醇酸鈉(sodium glycholate)、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脫氧膽酸、牛磺膽酸鈉、牛磺膽酸、?；敲撗跄懰徕c、牛磺脫氧膽酸、大豆卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽共混物、十二烷基苯磺酸鈣、十二烷基苯磺酸鈉、萘磺酸二異丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸鹽甲醛縮合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉縮合物、烷基苯磺酸鈉、異丙基萘磺酸鈉、甲基萘磺酸鈉甲醛、正丁基萘磺酸鈉、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺異癸醇磷酸酯(Triethanolamine isodecanol phosphate ester)、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯(Triethanolamine tristyrylphosphate ester)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、雙(2-羥乙基)牛油烷基胺(Bis(2-hydroxyethyl)tallowalkylamines)。優(yōu)選地，所述單一(或第一)物質(zhì)的濃度選自由下列各項(xiàng)組成的組：5-99％w/w、10-95％w/w、15-85％w/w、20-80％w/w、25-75％w/w、30-60％w/w、40-50％w/w。優(yōu)選地，所述第二或其次的物質(zhì)的濃度選自由下列各項(xiàng)組成的組：5-50％w/w、5-40％w/w、5-30％w/w、5-20％w/w、10-40％w/w、10-30％w/w、10-20％w/w、20-40％w/w或者20-30％w/w，或如果所述第二或其次的物質(zhì)是表面活性劑或水溶性聚合物，則所述濃度選自下組：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％和1％w/w。

優(yōu)選地，所述研磨基質(zhì)選自由下列各項(xiàng)組成的組：

(a)乳糖一水合物或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的乳糖一水合物：木糖醇；無(wú)水乳糖；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋(píng)果酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋(píng)果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬幔惠粱撬猁}甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉(Sodium Methyl Naphthalene)；甲醛磺酸鹽(Formaldehyde Sulfonate)；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。

(b)無(wú)水乳糖或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的無(wú)水乳糖：乳糖一水合物；木糖醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋(píng)果酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋(píng)果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬幔惠粱撬猁}甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉(Sodium Methyl Naphthalene)；甲醛磺酸鹽(Formaldehyde Sulfonate)；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。

(c)甘露醇或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的甘露醇：乳糖一水合物；木糖醇；無(wú)水乳糖；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋(píng)果酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋(píng)果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉(Sodium Methyl Naphthalene)；甲醛磺酸鹽(Formaldehyde Sulfonate)；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。

(d)蔗糖或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的蔗糖：乳糖一水合物；無(wú)水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋(píng)果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋(píng)果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬幔惠粱撬猁}甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。

(e)葡萄糖或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的葡萄糖：乳糖一水合物；無(wú)水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；氯化鈉；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋(píng)果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋(píng)果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。

(f)氯化鈉或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的氯化鈉：乳糖一水合物；無(wú)水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋(píng)果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋(píng)果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬幔惠粱撬猁}甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。

(g)木糖醇或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的木糖醇：乳糖一水合物；無(wú)水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋(píng)果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋(píng)果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。

(h)酒石酸或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的酒石酸：乳糖一水合物；無(wú)水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋(píng)果酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋(píng)果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。

(i)微晶纖維素或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的微晶纖維素：乳糖一水合物；木糖醇；無(wú)水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋(píng)果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋(píng)果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬幔惠粱撬猁}甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。

(j)高嶺土，其與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合：乳糖一水合物；木糖醇；無(wú)水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋(píng)果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋(píng)果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。

(k)滑石，其與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合：乳糖一水合物；木糖醇；無(wú)水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；高嶺土；碳酸鈣；蘋(píng)果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋(píng)果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬幔惠粱撬猁}甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。

優(yōu)選地，所述研磨基質(zhì)選自由下列各項(xiàng)組成的組：認(rèn)為對(duì)于藥物產(chǎn)品是“公認(rèn)安全”(Generally Regarded as Safe，GRAS)的物質(zhì)；認(rèn)為對(duì)于在農(nóng)用制劑中使用是可接受的物質(zhì)；以及認(rèn)為對(duì)于在獸醫(yī)用制劑中使用是可接受的物質(zhì)。

在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用碾磨助劑(milling aid)或碾磨助劑的組合。優(yōu)選地，所述碾磨助劑選自由下列各項(xiàng)組成的組：膠體二氧化硅、表面活性劑、聚合物、硬脂酸和其衍生物。優(yōu)選地，所述表面活性劑選自由下列各項(xiàng)組成的組：聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、泊洛沙胺(poloxamine)、基于肌氨酸的表面活性劑、聚山梨醇酯、脂肪醇、硫酸烷基酯和硫酸芳基酯、烷基和芳基聚醚磺酸鹽和其他硫酸鹽表面活性劑、基于三甲基銨的表面活性劑、卵磷脂和其他磷脂、膽汁鹽、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、烷基吡喃葡萄糖苷、烷基吡喃麥芽糖苷、脂肪酸甘油酯、烷基苯磺酸、烷基醚羧酸、烷基和芳基磷酸酯、烷基和芳基硫酸酯、烷基和芳基磺酸、烷基酚磷酸酯、烷基酚硫酸酯、磷酸烷基酯和磷酸芳基酯、烷基多糖、烷基胺聚氧乙烯醚、烷基萘磺酸鹽甲醛縮合物、磺基丁二酸鹽、木素磺酸鹽、十六醇十八醇聚氧乙烯醚、縮合的萘磺酸鹽、二烷基和烷基萘磺酸鹽、二烷基磺基丁二酸鹽、壬基酚聚氧乙烯醚、乙二醇酯、脂肪醇烷氧基化物(Fatty Alcohol alkoxylate)、氫化牛油烷基胺、單烷基磺基琥珀酰胺酸鹽、壬基酚聚氧乙烯醚、油酰基N-甲基?；撬徕c、牛油烷基胺、直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬帷?/p>

優(yōu)選地，所述表面活性劑選自由下列各項(xiàng)組成的組：十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十六烷基十八烷基硫酸鈉、多庫(kù)酯鈉、脫氧膽酸鈉、N-十二烷酰肌氨酸鈉鹽、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯銨、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲銨、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、芐索氯銨、PEG 40硬脂酸酯、PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氫化蓖麻油、聚氧乙烯60-氫化蓖麻油、聚氧乙烯100-氫化蓖麻油、聚氧乙烯200-氫化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨膽酸、甘醇酸鈉、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脫氧膽酸、?；悄懰徕c、牛磺膽酸、牛磺脫氧膽酸鈉、?；敲撗跄懰?、大豆卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物、十二烷基苯磺酸鈣、十二烷基苯磺酸鈉、萘磺酸二異丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸鹽甲醛縮合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉縮合物、烷基苯磺酸鈉、異丙基萘磺酸鈉、甲基萘磺酸鈉甲醛、正丁基萘磺酸鈉、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺異癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。

優(yōu)選地所述聚合物由以下列表中選出：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、丙烯酸類聚合物和丙烯酸的共聚物。

優(yōu)選地，所述碾磨助劑的濃度選自由下列各項(xiàng)組成的組：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％和1％w/w。

在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用促進(jìn)劑(facilitating agent)或多種促進(jìn)劑的組合。優(yōu)選地，所述促進(jìn)劑選自由下列各項(xiàng)組成的組：表面活性劑、聚合物、粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、增甜劑、調(diào)味劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、泡騰劑、可以形成藥物的部分的試劑，包括固體劑型或干粉吸入劑型和特殊藥物遞送所要求的其他物質(zhì)。優(yōu)選地，所述促進(jìn)劑在干磨過(guò)程中加入。優(yōu)選地，所述促進(jìn)劑在選自由下列各項(xiàng)組成的組的時(shí)間時(shí)加入至干磨：剩余總碾磨時(shí)間的1-5％時(shí)、剩余總碾磨時(shí)間的1-10％時(shí)、剩余總碾磨時(shí)間的1-20％時(shí)、剩余總碾磨時(shí)間的1-30％時(shí)、剩余總碾磨時(shí)間的2-5％時(shí)、剩余總碾磨時(shí)間的2-10％時(shí)、剩余總碾磨時(shí)間的5-20％時(shí)和剩余總碾磨時(shí)間的5-20％時(shí)。優(yōu)選地，所述崩解劑選自由下列各項(xiàng)組成的組：交聯(lián)的PVP、交聯(lián)的羧甲纖維素和羥基乙酸淀粉鈉。優(yōu)選地，將所述促進(jìn)劑加入經(jīng)碾磨的生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)并進(jìn)一步以機(jī)械熔合方法(mechanofusion process)進(jìn)行加工。機(jī)械熔合碾磨使機(jī)械能施加于微米和納米級(jí)顆粒的粉末或混合物。

包含促進(jìn)劑的原因包括但不限于：提供更好的分散性、控制團(tuán)聚、活性顆粒從遞送基質(zhì)的釋放或保留。促進(jìn)劑的實(shí)例包括但不限于：交聯(lián)的PVP(交聚維酮)、交聯(lián)的羧甲纖維素(交聯(lián)羧甲纖維素)、羥基乙酸淀粉鈉、聚維酮(PVP)、聚維酮K12、聚維酮K17、聚維酮K25、聚維酮K29/32和聚維酮K30、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酰乳酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉或硬脂酸鋰，其他固態(tài)脂肪酸諸如油酸、月桂酸、棕櫚酸、芥酸、山崳酸、或衍生物(諸如酯和鹽)，氨基酸諸如亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜或乙酰舒泛鉀(acesulfame K)。在制造此制劑的優(yōu)選方面中，將所述促進(jìn)劑加入生物活性物質(zhì)和共研磨基質(zhì)的經(jīng)碾磨的混合物中并進(jìn)一步在另一碾磨設(shè)備中加工，諸如機(jī)械熔合、高速旋風(fēng)式混合(cyclomixing)或沖擊式研磨諸如球磨研磨、噴射研磨或使用高壓均化器研磨，或者它們的組合。在高度優(yōu)選的方面中，將所述促進(jìn)劑在碾磨過(guò)程結(jié)束前的一段時(shí)間加入生物活性物質(zhì)和共研磨基質(zhì)的混合物的碾磨中。

在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與乳糖一水合物以及烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物以及十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與乳糖一水合物、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與乳糖一水合物以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與乳糖一水合物以及聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物以及近似分子量為30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與乳糖一水合物以及烷基磺酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物以及多庫(kù)酯鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與乳糖一水合物以及表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物以及卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物以及正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物以及聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物以及PEG6000一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與乳糖一水合物以及二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與乳糖一水合物以及Aerosil R972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與乳糖一水合物、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與乳糖一水合物、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與甘露醇以及烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇以及十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與甘露醇、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與甘露醇以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與甘露醇以及聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇以及以及近似分子量為30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與甘露醇以及烷基磺酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇以及多庫(kù)酯鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與甘露醇以及表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇以及卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇以及正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇以及聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇以及PEG 6000一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選制劑中，雙氯芬酸與甘露醇以及二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地，雙氯芬酸與甘露醇以及Aerosil R972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與甘露醇、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雙氯芬酸與甘露醇、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。

在第二方面中，本發(fā)明包括由本文所述方法制備的生物活性物質(zhì)以及包括本文所述的生物活性物質(zhì)的組合物。優(yōu)選地，以顆粒數(shù)目計(jì)確定的平均粒度等于或小于選自下組的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。優(yōu)選地，平均粒度等于或大于25nm。優(yōu)選地，顆粒的以顆粒體積計(jì)確定的中值粒度等于或小于選自下組的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。優(yōu)選地，中值粒度等于或大于25nm。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于2000nm(％＜2000nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于1000nm(％＜1000nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于500nm(％＜500nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于300nm(％＜300nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于200nm(％＜200nm)。優(yōu)選地，如以顆粒體積計(jì)測(cè)量的，粒度分布的Dx選自由下列各項(xiàng)組成的組：小于或等于10,000nm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于1100nm、小于或等于1000nm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于100nm；其中x大于或等于90。優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)的結(jié)晶度譜選自由下列各項(xiàng)組成的組：至少50％的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少60％的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少70％的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少75％的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少85％的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少90％的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少95％的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少98％的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的。優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)的結(jié)晶度譜與所述生物活性物質(zhì)在經(jīng)如本文所述的方法處理之前的生物活性物質(zhì)的結(jié)晶度譜基本相同。優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)的非晶態(tài)物質(zhì)含量選自由下列各項(xiàng)組成的組：少于50％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于40％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于30％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于25％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于15％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于10％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于5％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于2％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的。優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)的非晶態(tài)物質(zhì)含量在所述物質(zhì)經(jīng)如本文所述的方法處理后沒(méi)有明顯的增加。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明包括組合物，其包含所述生物活性成分以及研磨基質(zhì)、研磨基質(zhì)物質(zhì)的混合物、碾磨助劑、碾磨助劑的混合物、促進(jìn)劑和/或如本文所述的促進(jìn)劑的混合物，以上物質(zhì)的濃度和比率根據(jù)本發(fā)明的方法如本文所述。

在第三方面中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含由本文所述方法制備的生物活性物質(zhì)，以及包括本文所述的組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含所述生物活性成分以及研磨基質(zhì)、研磨基質(zhì)物質(zhì)的混合物、碾磨助劑、碾磨助劑的混合物、促進(jìn)劑和/或如本文所述的促進(jìn)劑的混合物，以上物質(zhì)的濃度和比率根據(jù)本發(fā)明的方法如本文所述。優(yōu)選地，以顆粒數(shù)目計(jì)確定的平均粒度等于或小于選自下組的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。優(yōu)選地，所述平均粒度等于或大于25nm。優(yōu)選地，顆粒的以顆粒體積計(jì)確定的中值粒度等于或小于選自下組的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。優(yōu)選地，中值粒度等于或大于25nm。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，顆粒的百分比選自由下列各項(xiàng)組成的組：選自由下列各項(xiàng)組成的組：50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的百分比的顆粒小于2000nm(％＜2000nm)；選自由下列各項(xiàng)組成的組：50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的百分比的顆粒小于1000nm(％＜1000nm)；選自以下組：0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的百分比的顆粒小于500nm(％＜500nm)；選自以下組：0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的百分比的顆粒小于300nm(％＜300nm)；選自以下組：0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的百分比的顆粒小于200nm(％＜200nm)。

優(yōu)選地，所述組合物的T_max小于以相同劑量施用的等效的常規(guī)組合物的T_max，其中所述組合物包括雙氯芬酸。優(yōu)選地，所述組合物的C_max大于以相同劑量施用的等效的常規(guī)組合物的C_max，其中所述組合物包括雙氯芬酸。優(yōu)選地，所述組合物的AUC大于以相同劑量施用的等效的常規(guī)組合物的AUC，其中所述組合物包括雙氯芬酸。

在第四方面中，本發(fā)明包括治療需要這種治療的人的方法，所述方法包括以下步驟：將有效量的本文所述的藥物組合物施用于人。

在第五方面中，本發(fā)明包括本文所述藥物組合物在制造用于治療需要這種治療的人的藥物中的用途。

在第六方面中，本發(fā)明包括用于制造本文所述的藥物組合物的方法，其包括以下步驟：將治療有效量的由本文所述方法制備的生物活性物質(zhì)或本文所述的組合物，與藥用載體結(jié)合在一起從而制備藥用劑型。

在第七方面中，本發(fā)明包括用于制造獸醫(yī)產(chǎn)品的方法，其包括以下步驟：將治療有效量的由本文所述方法制備的生物活性物質(zhì)或本文所述的組合物，與可接受的賦形劑結(jié)合在一起從而制備對(duì)于獸醫(yī)用途可接受的劑型。

在第八方面中，本發(fā)明包括用于制造藥物劑型的方法，其包括以下步驟：將有效量的由本文所述方法制備的生物活性物質(zhì)與可接受的賦形劑結(jié)合在一起從而制備可以將治療有效量的活性物質(zhì)遞送到肺部或鼻部區(qū)域的制劑。這種制劑可以是(但不限于)用于口腔吸入到肺的干粉制劑或用于鼻部吸入的制劑。優(yōu)選地，用于制造這種制劑的方法使用：乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇或作為共研磨基質(zhì)的其他糖類或多元醇，以及表面活性劑諸如(但不限于)：卵磷脂，DPPC(二棕櫚酰磷脂酰膽堿)，PG(磷脂酰甘油)，二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)，二棕櫚酰磷脂酰肌醇(DPPI)或其他磷脂。由本文公開(kāi)的發(fā)明制備的物質(zhì)的粒度導(dǎo)致所述物質(zhì)容易被氣霧化并適合于向需要其的受治療者遞送的方法，包括肺部和鼻部遞送法。

盡管本發(fā)明的方法在難溶于水的生物活性物質(zhì)的制備中具有特殊的用途，但是本發(fā)明的范圍不限于此。例如，本發(fā)明的方法能夠制備高度水溶性生物活性物質(zhì)。這些物質(zhì)通過(guò)例如更快的治療作用或更低的劑量，顯示出相對(duì)于常規(guī)物質(zhì)的優(yōu)勢(shì)。相反，使用水(或其他同等極性的溶劑)的濕磨技術(shù)不能應(yīng)用于這些物質(zhì)，因?yàn)樗鲱w粒相當(dāng)多地溶解在所述溶劑中。

從接下來(lái)的描述中，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員，本發(fā)明的其他方面和優(yōu)勢(shì)將變得明顯。

附圖簡(jiǎn)述

圖1A.在SPEX磨機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至S。

圖1B.在SPEX磨機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例T至AL。

圖1C.在SPEX磨機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例AM至BE。

圖1D.在SPEX磨機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例BF至BX。

圖1E.在SPEX磨機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例BY至CQ。

圖1F.在SPEX磨機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例CR至DJ。

圖1G.在SPEX磨機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例DK至EC。

圖1H.該圖顯示X射線衍射圖樣：(A)甲氧萘普酸鈉在酒石酸中碾磨后；(B)未碾磨的甲氧萘普酸鈉以及(C)未碾磨的甲氧萘普酸。

圖2A.在110mL HD01磨碎機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至F。

圖3A.在SPEX磨機(jī)中碾磨的包含2種基質(zhì)的混合物的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至E。

圖4A.在1L HD01磨碎機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至G。

圖5A.在750mL 1S磨碎機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至F。

圖6A.在1/2加侖1S磨碎機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至R。

圖6B.在1/2加侖1S磨碎機(jī)中研磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例S至AK。

圖6C.在1/2加侖1S磨碎機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例AL至AU。

圖7A.在不同磨機(jī)中碾磨的美他沙酮的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至O。

圖8A.在HICOM磨機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至P。

圖9A.在1¹/₂加侖1S磨碎機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至S。

圖9B.在1¹/₂加侖1S磨碎機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例T至AL。

圖10A.在不同的大型磨機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至F。

圖11A.在1/2加侖1S磨碎機(jī)中于甘露醇中碾磨的甲氧萘普酸的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至M。

圖12A.在SPEX磨機(jī)中碾磨的甲氧萘普酸的粉末裝料組成和粒度分布，以及過(guò)濾后的粒度分布，實(shí)施例A至L。

發(fā)明詳述

概要

本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解本文所述的發(fā)明容許不同于具體描述的那些的變化和修改。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括所有這樣的變化和修改。本發(fā)明還包括說(shuō)明書(shū)中獨(dú)立地或共同地提及或指出的所有步驟，特征，組合物和物質(zhì)以及所述步驟或特征的任意和全部組合或任何兩個(gè)或多個(gè)。

本發(fā)明不限于本文所述的具體實(shí)施方案的范圍，所述具體實(shí)施方案僅意在是例證性的。功能上等效的產(chǎn)品、組合物和方法顯然地包含在本文所描述的本發(fā)明的范圍內(nèi)。

本文所述的發(fā)明可以包括一個(gè)或多個(gè)數(shù)值范圍(例如尺寸，濃度等)。將數(shù)值范圍理解為包括所述范圍內(nèi)的全部值，包括限定所述范圍的值，和臨近所述范圍且產(chǎn)生與限定所述范圍邊界的值緊鄰的值相同或基本上相同結(jié)果的值。

本文中引用的全部出版物(包括專利，專利申請(qǐng)，期刊論文，實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)，書(shū)籍，或其它文件)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合于此。包含并不等同于承認(rèn)任一篇引文構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)或是本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域中的工作人員的公知常識(shí)的一部分。

貫穿本說(shuō)明書(shū)，除非文中另外要求，術(shù)語(yǔ)“包含(comprise)”或變體，諸如“包括或包含(comprises)”或“包括或包含(comprising)”將理解為暗示包含所述的整數(shù)，或整數(shù)的組，但是不排除任何其它的整數(shù)或整數(shù)組。還應(yīng)當(dāng)注意，在此公開(kāi)內(nèi)容中，并且尤其是在權(quán)利要求和/或段落中，術(shù)語(yǔ)諸如“包含(comprises)”，“包含(comprised)”，“包含(comprising)”等可以具有屬于它在美國(guó)專利法中的含義；例如，它們可以指的是“包括(includes)”，“包括(included)”，“包括(including)”，等。

關(guān)于治療方法并且特別是藥物劑量，本文所用的“治療有效量”應(yīng)當(dāng)指的是在顯著數(shù)量的需要這樣治療的受試者中施用所述藥物從而提供特定的藥理學(xué)反應(yīng)的那些劑量。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，在特定情況下施用于特定受試者的“治療有效量”在治療本文所述的疾病中并不總是有效的，即使這樣的劑量被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為是“治療有效量”。要進(jìn)一步理解，在特定的情況下，將藥物劑量以口服劑量來(lái)測(cè)量，或關(guān)于如在血液中測(cè)量的藥物水平。

將術(shù)語(yǔ)“抑制”定義為包括其公認(rèn)的含義，其包括阻止，預(yù)防，限制，和降低，停止，或逆轉(zhuǎn)進(jìn)展或嚴(yán)重性，以及對(duì)所產(chǎn)生的癥狀的這種作用。因而本發(fā)明包括醫(yī)學(xué)治療性的和預(yù)防性的施用，視情況而定。

將術(shù)語(yǔ)“生物活性物質(zhì)”定義為生物活性化合物或包含生物活性化合物的物質(zhì)。在此定義中，化合物通常是指不同的化學(xué)實(shí)體其中可以用一個(gè)或多個(gè)化學(xué)式來(lái)描述所述物質(zhì)。這樣的化合物通常但沒(méi)有必要地在文獻(xiàn)中通過(guò)唯一的分類系統(tǒng)諸如CAS號(hào)來(lái)識(shí)別。一些化合物可以更復(fù)雜并且具有混合的化學(xué)結(jié)構(gòu)。對(duì)于這樣的化合物它們可能只具有經(jīng)驗(yàn)結(jié)構(gòu)式或可被定性地識(shí)別?；衔锿ǔＪ羌兊奈镔|(zhì)，盡管預(yù)期會(huì)有多達(dá)10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％的所述物質(zhì)可能是其他雜質(zhì)等。生物活性化合物的實(shí)例有(但不限于)藥物活性物質(zhì)、和類似物、同系物及其一級(jí)衍生物。包含生物活性化合物的物質(zhì)是具有作為其組分之一的生物活性化合物的任何物質(zhì)。包含生物活性化合物的物質(zhì)的實(shí)例有(但不限于)藥物制劑和產(chǎn)品。

術(shù)語(yǔ)“生物活性物質(zhì)”、“活性物質(zhì)”、“活性物質(zhì)”中的任何一個(gè)與生物活性物質(zhì)具有相同的含義。

將術(shù)語(yǔ)“研磨基質(zhì)”定義為可以與或與生物活性物質(zhì)組合并一起碾磨的任何惰性物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“共研磨基質(zhì)”和“基質(zhì)”與“研磨基質(zhì)”是可互換的。

粒度

有許多技術(shù)可以用以表征物質(zhì)的粒度。本領(lǐng)域技術(shù)人員同樣理解的是幾乎所有這些技術(shù)并不是像用尺子測(cè)量某物那樣通過(guò)物理方法來(lái)測(cè)量實(shí)際粒度，而是測(cè)量被解釋用于指示粒度的物理現(xiàn)象。作為解釋過(guò)程的一部分，需要作出一些假定以使數(shù)學(xué)計(jì)算可以進(jìn)行。這些假定得出諸如等效球形粒度或流體動(dòng)力學(xué)半徑的結(jié)果。

在這些不同的方法中，兩種測(cè)量方法最常使用。光子相關(guān)光譜法(PCS)，也已知為“動(dòng)態(tài)光散射”(DLS)，其通常用于測(cè)量具有小于10微米的尺寸的顆粒。這種測(cè)量方法典型地得到等效流體力學(xué)半徑，其常常表示為數(shù)目分布的平均尺寸。另一種常用的粒度測(cè)量方法是激光衍射，其通常用于測(cè)量100nm-2000微米的粒度。這種技術(shù)計(jì)算等效球形顆粒的體積分布，其可以使用描述符諸如中值粒度或給定尺寸下顆粒的％來(lái)表示。

本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到不同的表征技術(shù)諸如光子相關(guān)光譜法和激光衍射測(cè)量顆?？傮w的不同特性。因此多種技術(shù)可以對(duì)“什么是粒度”這一問(wèn)題給出多種答案。理論上，可以轉(zhuǎn)換和比較各種技術(shù)測(cè)量出的不同參數(shù)，然而，對(duì)于真實(shí)世界粒子系統(tǒng)這是不實(shí)際的。因此，用于描述本發(fā)明的粒度作為兩組不同的值給出，這兩組值各自涉及這兩種常用的測(cè)量技術(shù)，以致可以使用任一技術(shù)來(lái)進(jìn)行測(cè)量并在之后對(duì)本發(fā)明的描述進(jìn)行評(píng)估。

對(duì)于使用光子相關(guān)光譜儀或本領(lǐng)域中已知的等效方法進(jìn)行的測(cè)量，將術(shù)語(yǔ)“數(shù)均粒度(number average particle size)”定義為以數(shù)目計(jì)確定的平均顆粒直徑。

對(duì)于使用激光衍射儀或本領(lǐng)域中已知的等效方法進(jìn)行的測(cè)量，將術(shù)語(yǔ)“中值粒度”定義為以等效球形顆粒體積計(jì)確定的中值顆粒直徑。當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)中值時(shí)，將其理解為描述這樣一種粒度，其將總體分成兩半以致總體中的50％的顆粒大于或小于此尺寸。常常將中值粒度寫(xiě)作D50、D(0.50)或D[0.5]或相似的。如本文所用的，D50、D(0.50)或D[0.5]或相似的都應(yīng)該是指“中值粒度”。

術(shù)語(yǔ)“粒度分布的Dx”指的是分布的第x百分點(diǎn)；因此，D90是指第90百分點(diǎn)，D95是指第95百分點(diǎn)，諸如此類。以D90為例，其常?？梢詫?xiě)作D(0.90)或D[0.9]或相似的。關(guān)于中值粒度和Dx，大寫(xiě)字母D或小寫(xiě)字母d是可互換的并且具有相同的含義。

描述由激光衍射測(cè)量的粒度分布的另一種通常使用的方法，或本領(lǐng)域中已知的等效方法，是描述分布的多少％在指定尺寸之下或之上。術(shù)語(yǔ)“百分比小于”也寫(xiě)作“％＜”，其定義為在指定尺寸之下的粒度分布的體積百分比，例如％＜1000nm。術(shù)語(yǔ)“百分比大于”也寫(xiě)作“％＞”，其定義為在指定尺寸之上的粒度分布的體積百分比，例如％＞1000nm。

用以描述本發(fā)明的粒度應(yīng)該指的是在使用時(shí)或在使用前不久測(cè)量的粒度。例如，粒度測(cè)量于將所述物質(zhì)由本發(fā)明的碾磨方法進(jìn)行處理后的2個(gè)月。在優(yōu)選的形式中，粒度測(cè)量于從由以下時(shí)間組成的組中選出的時(shí)間時(shí)：碾磨后1天、碾磨后2天、碾磨后5天、碾磨后1個(gè)月、碾磨后2個(gè)月、碾磨后3個(gè)月、碾磨后4個(gè)月、碾磨后5個(gè)月、碾磨后6個(gè)月、碾磨后1年、碾磨后2年、碾磨后5年。

對(duì)于許多由本發(fā)明的方法進(jìn)行處理的物質(zhì)，粒度可以容易地進(jìn)行測(cè)量。當(dāng)活性物質(zhì)具有不良的水溶性，而在其中碾磨所述活性物質(zhì)的基質(zhì)具有良好的水溶性時(shí)，粉末可以簡(jiǎn)單地分散在水性溶劑中。在這種情況下，基質(zhì)溶解讓活性物質(zhì)分散在溶劑中。此混懸液然后可以通過(guò)諸如PCS或激光衍射的技術(shù)得以測(cè)量。

當(dāng)活性物質(zhì)具有較大的水溶性或基質(zhì)在水基分散劑中具有低的可溶性時(shí)，測(cè)量精確粒度的合適方法概述于下。

1.在不溶的基質(zhì)諸如微晶纖維素妨礙活性物質(zhì)的測(cè)量的情況中，分離技術(shù)諸如過(guò)濾或離心可以用來(lái)將不溶的基質(zhì)與活性物質(zhì)顆粒分離。還將需要其他輔助技術(shù)以確定所述分離技術(shù)是否會(huì)將任何活性物質(zhì)移除，因此這一點(diǎn)要加以考慮。

2.在活性物質(zhì)在水中溶解度太高的情況中下，可以評(píng)估其他溶劑用于粒度的測(cè)量。當(dāng)可以發(fā)現(xiàn)活性物質(zhì)在其中難溶解但是其對(duì)于基質(zhì)卻是良溶劑的溶劑時(shí)，測(cè)量將是相對(duì)直截了當(dāng)?shù)摹Ｈ绻y以找到這樣的溶劑，那么另一種方式將是在兩者都不溶的溶劑(諸如異辛烷)中測(cè)量基質(zhì)和活性物質(zhì)的總體。之后將在活性物質(zhì)可溶但是基質(zhì)不可溶的另一種溶劑中測(cè)量該粉末。因此，有了對(duì)基質(zhì)粒度的測(cè)量值和對(duì)基質(zhì)、活性物質(zhì)在一起的尺寸的測(cè)量值，將會(huì)獲得對(duì)活性物質(zhì)粒度的了解。

3.在一些情況中，圖像分析可以用于獲得關(guān)于活性物質(zhì)粒度分布的信息。合適的圖像測(cè)量技術(shù)可以包括透射電子顯微鏡(TEM)、掃描電子顯微鏡(SEM)、光學(xué)顯微鏡和共聚焦顯微鏡。除了這些標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，需要并行地使用一些另外的技術(shù)以區(qū)分活性物質(zhì)和基質(zhì)顆粒。根據(jù)涉及的物質(zhì)的化學(xué)組成，有可能使用的技術(shù)可以是元素分析、拉曼光譜法、FTIR光譜法或熒光光譜法。

其它定義

貫穿本說(shuō)明書(shū)，除非上下文中另外要求，短語(yǔ)“干磨(dry mill)”或變體，諸如“干磨(dry milling)”應(yīng)當(dāng)理解為是指在至少基本上沒(méi)有液體的條件下的碾磨。即使存在液體，其以這樣的量存在，即使得磨機(jī)的內(nèi)容物保持干粉的特性。

“可流動(dòng)”是指粉末具有使其適合于使用用于制造藥物組合物和制劑的典型設(shè)備來(lái)進(jìn)一步加工的物理性質(zhì)。

對(duì)于本文選擇使用的術(shù)語(yǔ)的其他定義可以在本發(fā)明詳述中找到并且適用于整個(gè)說(shuō)明書(shū)。除非另外定義，本文使用的所有其它科學(xué)和技術(shù)術(shù)語(yǔ)具有的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所普遍理解的相同。

術(shù)語(yǔ)“可碾磨的(millable)”是指研磨基質(zhì)能夠在本發(fā)明的方法的干磨條件下被物理分解。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)具有與生物活性物質(zhì)相當(dāng)?shù)牧６?。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，基質(zhì)的粒度雖然基本上減小了但是卻沒(méi)有像生物活性物質(zhì)的那么小。

對(duì)于本文選擇使用的術(shù)語(yǔ)的其他定義可以在本發(fā)明詳述中找到并且適用于整個(gè)說(shuō)明書(shū)。除非另外定義，本文使用的所有其它科學(xué)和技術(shù)術(shù)語(yǔ)具有的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所普遍理解的相同。

具體細(xì)節(jié)

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是針對(duì)用于制備組合物的方法，其包括以下步驟：在包含許多碾磨體的磨機(jī)中干磨固體生物活性物質(zhì)和可碾磨的研磨基質(zhì)，持續(xù)的時(shí)間周期足以制備分散在至少部分經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)中的生物活性物質(zhì)的顆粒。

活性物質(zhì)和基質(zhì)的混合物然后可以與碾磨體分離并從磨機(jī)中移出。

在一方面活性物質(zhì)和基質(zhì)的混合物然后進(jìn)一步進(jìn)行加工。在另一方面，研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)顆粒分離。在進(jìn)一步的方面中，將經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)的至少一部分與顆粒狀的生物活性物質(zhì)分離。

碾磨體基本上抵抗干磨過(guò)程中的破裂和磨蝕。相對(duì)于顆粒狀生物活性物質(zhì)量的研磨基質(zhì)量，以及研磨基質(zhì)的碾磨程度，足夠抑制活性物質(zhì)顆粒的再團(tuán)聚。

本發(fā)明還涉及由所述方法制備的生物活性物質(zhì)，使用所述生物活性物質(zhì)制備的藥物以及涉及使用治療有效量的經(jīng)由所述藥物施用的所述生物活性物質(zhì)治療動(dòng)物(包括人)的方法。

工業(yè)規(guī)模

本發(fā)明針對(duì)出人意料的發(fā)現(xiàn)：生物活性物質(zhì)的顆?？梢酝ㄟ^(guò)如本文所述的干磨法以工業(yè)規(guī)模制備。在一個(gè)驚人的方面，由所述方法制備的粒度等于或小于2000nm。在另一個(gè)驚人的方面，由所述方法制備的粒度等于或小于1000nm。這能導(dǎo)致更有效和成本有效的方法。

減少制造成本的關(guān)鍵目標(biāo)之一是將納米粒包封在不必被移除的物質(zhì)中。這能夠獲得簡(jiǎn)單的制造工藝，其中常規(guī)的配制技術(shù)可以用來(lái)促進(jìn)將被基質(zhì)包封的納米粒直接形成最終的產(chǎn)品。為了達(dá)到此目標(biāo)，基質(zhì)內(nèi)使用的物質(zhì)必須是工業(yè)監(jiān)管者可接受的。在一些情況下，可以接受使用某些物質(zhì)，但是其僅以有限的量使用?；|(zhì)選擇的另一方面是官能度。制備良好的包封納米粒的一些基質(zhì)從安全性的角度來(lái)看可能是可接受的，但這些物質(zhì)可能使諸如片劑的劑型的制造受限。

改善溶出度特征(dissolution profile)

所述方法形成具有改善的溶出度特征的生物活性物質(zhì)。改善的溶出度特征具有重要的優(yōu)勢(shì)，包括生物活性物質(zhì)在體內(nèi)生物利用度的改善。優(yōu)選地，在體外觀察到改善的溶出度特征。備選地，通過(guò)觀察到改善的生物利用度曲線來(lái)在體內(nèi)觀察的改善的溶出度特征。用于確定在體外物質(zhì)溶出度特征的標(biāo)準(zhǔn)方法在本領(lǐng)域中是可獲得的。確定在體外改善的溶出度特征的合適方法可以包括確定樣品物質(zhì)在一段時(shí)間內(nèi)在溶液中的濃度并將來(lái)自樣品物質(zhì)的結(jié)果與對(duì)照樣品比較。當(dāng)觀察到樣品物質(zhì)相比對(duì)照樣品在更短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到峰值溶液濃度時(shí)，所述觀察表明(假定它具有統(tǒng)計(jì)顯著性)樣品物質(zhì)具有改善的溶出度特征。本文將測(cè)量樣品定義為已經(jīng)經(jīng)本文所述的本發(fā)明的方法進(jìn)行處理的生物活性物質(zhì)與研磨基質(zhì)和/或其他添加劑的混合物。本文將對(duì)照樣品定義為(沒(méi)有經(jīng)本發(fā)明中所述的方法進(jìn)行處理的)在測(cè)量樣品中的各組分的物理混合物，其中活性物質(zhì)、基質(zhì)和/或添加劑的相對(duì)比例與測(cè)量樣品相同。為了溶出度測(cè)試的目的，也可以使用測(cè)量樣品的原型制劑。在此情況中，對(duì)照樣品以同樣的方式配制。用于確定在體內(nèi)物質(zhì)的改善的溶出度特征的標(biāo)準(zhǔn)方法在本領(lǐng)域是可獲得的。用于確定在人體內(nèi)改善的溶出度特征的合適方法可以是：在遞送劑量后，通過(guò)測(cè)量一段時(shí)間內(nèi)所述樣品化合物的血漿濃度并且將來(lái)自樣品化合物的結(jié)果與對(duì)照相比較來(lái)測(cè)量活性物質(zhì)的吸收速率。當(dāng)觀察到樣品化合物相比對(duì)照在更短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到峰值血漿濃度時(shí)，所述觀察表明(假定它有統(tǒng)計(jì)顯著性)樣品化合物具有改善的生物利用度和改善的溶出度特征。優(yōu)選地，當(dāng)在體外觀察時(shí)，在適當(dāng)?shù)哪c胃pH下觀察到改善的溶出度特征。優(yōu)選地，改善的溶出度特征在這樣的pH下得以觀察：將測(cè)量樣品與對(duì)照化合物比較時(shí)該pH有助于指示溶出度的改善。用于定量在體外樣品或體內(nèi)樣品中化合物的濃度的合適方法在本領(lǐng)域中可廣泛獲得。合適的方法可以包括光譜法或放射性同位素標(biāo)記術(shù)的使用。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，溶出度的定量方法在具有選自下列各項(xiàng)組成的組中的pH的溶液中確定：pH1、pH2、pH3、pH4、pH5、pH6、pH7、pH7.3、pH7.4、pH8、pH9、pH10、pH11、pH12、pH13、pH14或具有此組中任一值的pH單位的0.5的pH。

結(jié)晶譜(crystallization profile)

用于確定生物活性物質(zhì)結(jié)晶譜的方法在本領(lǐng)域中是可廣泛獲得的。合適的方法可以包括X射線衍射、差示掃描量熱法、拉曼或IR光譜法。

非晶態(tài)譜

用于確定生物活性物質(zhì)的非晶態(tài)含量的方法在本領(lǐng)域中是可廣泛獲得的。合適的方法可以包括X射線衍射、差示掃描量熱法、拉曼或IR光譜法。

研磨基質(zhì)(grinding matrix)

如后所述，合適研磨基質(zhì)的選擇提供本發(fā)明的方法的特別有利的用途。

本發(fā)明的方法的高度有利的應(yīng)用是水溶性研磨基質(zhì)結(jié)合在水中難溶的生物活性物質(zhì)的使用。這提供至少兩種優(yōu)勢(shì)。第一個(gè)是：當(dāng)將包含生物活性物質(zhì)的粉末置于水中時(shí)-諸如作為口服藥物的一部分的粉末的攝取時(shí)-基質(zhì)溶解，釋放顆粒活性物質(zhì)以致存在暴露于溶液的最大表面積，因此允許活性化合物的快速溶出。第二個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)是，如果需要，在進(jìn)一步加工或配制前將基質(zhì)移除或部分移除的能力。

本發(fā)明的方法的另一個(gè)有利的應(yīng)用是不溶于水的研磨基質(zhì)的使用，尤其是在農(nóng)業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域，當(dāng)生物活性物質(zhì)諸如殺真菌劑通常作為干粉或混懸劑的一部分遞送時(shí)。不溶于水的基質(zhì)的存在將提供益處諸如增強(qiáng)耐雨淋牢度。

不希望被理論限制，據(jù)認(rèn)為可碾磨的研磨基質(zhì)的物理分解(包括但不限于粒度減小)通過(guò)作為比具有較大粒度的研磨基質(zhì)更有效的稀釋劑來(lái)提供本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)。

此外，如后所述，本發(fā)明的高度有利的方面是適于在本發(fā)明的方法中使用的某些研磨基質(zhì)也可以適于在藥物中使用。本發(fā)明包括：用于制備藥物的方法，所述藥物結(jié)合了生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)兩者或在一些情況中結(jié)合了生物活性物質(zhì)和一部分的研磨基質(zhì)，如此制備的藥物以及使用治療有效量的通過(guò)所述藥物施用的所述生物活性物質(zhì)治療動(dòng)物(包括人)的方法。

類似地，如后面所述那樣，本發(fā)明的高度有利的方面是適合用于本發(fā)明的方法中的某些研磨基質(zhì)也適合用于農(nóng)用化學(xué)物質(zhì)(諸如殺蟲(chóng)劑、殺真菌劑或除草劑)的載體中，本發(fā)明涵蓋用于制備農(nóng)用化學(xué)組合物的方法，所述組合物結(jié)合了顆粒形式的生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)兩者，或在一些情況下結(jié)合了生物活性物質(zhì)和一部分研磨基質(zhì)，并且本發(fā)明涵蓋如此制備的農(nóng)用化學(xué)組合物。所述藥物可以只包括生物活性物質(zhì)以及經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)，或更優(yōu)選地生物活性物質(zhì)和經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)可以與一種或多種藥用載體組合，連同任何需要的賦形劑或其他在藥物制備中普遍使用的類似試劑。

相似地，農(nóng)用化學(xué)組合物可以只包括生物活性物質(zhì)以及經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)，或更優(yōu)選地生物活性物質(zhì)和經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)可以與一種或多種載體組合，連同任何需要的賦形劑或其他在農(nóng)用化學(xué)組合物的制備中普遍使用的類似試劑。

在本發(fā)明的一種特定形式中，研磨基質(zhì)適于在藥物中使用且適于容易地通過(guò)不依賴粒度的方法與生物活性物質(zhì)分離。這樣的研磨基質(zhì)在接下來(lái)的本發(fā)明詳述中得以描述。這樣的研磨基質(zhì)是高度有利的因?yàn)樗鼈兲峁╋@著的靈活性，其程度以研磨基質(zhì)可以與生物活性物質(zhì)一起結(jié)合成為藥物為度。

在高度優(yōu)選的形式中，研磨基質(zhì)比生物活性物質(zhì)更硬并因此能夠在本發(fā)明的干磨條件下減小活性物質(zhì)的粒度。再次，不希望被理論限制，在這些情況下，認(rèn)為可碾磨的研磨基質(zhì)通過(guò)第二途徑提供本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)：在干磨條件下制備的研磨基質(zhì)的更小顆粒能夠使與生物活性物質(zhì)具有更大的相互作用。

相對(duì)于生物活性物質(zhì)量的研磨基質(zhì)量，以及研磨基質(zhì)的物理分解程度，足以抑制活性物質(zhì)顆粒的再團(tuán)聚。優(yōu)選地，相對(duì)于生物活性物質(zhì)量的研磨基質(zhì)量，以及研磨基質(zhì)的物理分解程度，足以抑制納米粒形式的活性物質(zhì)顆粒的再團(tuán)聚。

通常不選擇在本發(fā)明的碾磨條件之下與生物活性物質(zhì)具有化學(xué)反應(yīng)性的研磨基質(zhì)，除非例如，所述基質(zhì)被故意選擇以進(jìn)行機(jī)械化學(xué)反應(yīng)。這樣的反應(yīng)可以是游離堿或酸轉(zhuǎn)化成鹽或者反過(guò)來(lái)也一樣。

如上所述，本發(fā)明的方法要求研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)一起碾磨；即，研磨基質(zhì)在本發(fā)明的干磨條件下將物理降解以促進(jìn)具有減小的粒度的生物活性物質(zhì)顆粒的形成和保持。要求的分解的精確程度將依賴于研磨基質(zhì)和生物活性物質(zhì)的某種性質(zhì)、生物活性物質(zhì)與研磨基質(zhì)的比率以及包含生物活性物質(zhì)的顆粒的粒度分布。

對(duì)于達(dá)到需要的分解所必不可少的研磨基質(zhì)的物理性質(zhì)依賴于精確的碾磨條件。例如，較硬的研磨基質(zhì)可以分解到足夠的程度，條件是其經(jīng)受更有力的干磨條件處理。

與藥劑在干磨條件下分解的程度相關(guān)的研磨基質(zhì)的物理性質(zhì)包括如以指標(biāo)諸如硬度、斷裂韌度和脆性指數(shù)測(cè)量的硬度、易碎度。

生物活性物質(zhì)的低硬度(典型地莫氏硬度(Mohs Hardness)小于7)對(duì)于確保加工過(guò)程中顆粒的破裂，以致在碾磨過(guò)程中形成復(fù)合材料的微結(jié)構(gòu)是合乎需要的。優(yōu)選地，如使用莫氏硬度標(biāo)度測(cè)定的硬度小于3。

優(yōu)選地，研磨基質(zhì)具有低磨蝕度。低磨蝕度對(duì)于最小化經(jīng)由碾磨體和/或介質(zhì)磨機(jī)(media mill)的碾磨室對(duì)在研磨基質(zhì)中的生物活性物質(zhì)的混合物的污染是合乎需要的。磨蝕度的間接指標(biāo)可以通過(guò)測(cè)量基于碾磨的污染物的水平來(lái)獲得。

優(yōu)選地，研磨基質(zhì)在干磨過(guò)程中具有低的團(tuán)聚傾向性。雖然難以客觀地定量碾磨過(guò)程中的團(tuán)聚傾向性，但是可能通過(guò)觀察在干磨進(jìn)行時(shí)研磨基質(zhì)在碾磨體和介質(zhì)磨機(jī)的碾磨室上“團(tuán)聚”的水平來(lái)獲得主觀測(cè)量。

研磨基質(zhì)可以是無(wú)機(jī)或有機(jī)物質(zhì)。

在一個(gè)實(shí)施方案中，研磨基質(zhì)作為單一物質(zhì)或兩個(gè)或多個(gè)物質(zhì)的組合，從以下物質(zhì)中選出：多元醇(糖醇)例如(但不限于)甘露醇、山梨醇、異麥芽酮糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇，單糖例如(但不限于)葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖，二糖和三糖例如(但不限于)無(wú)水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麥芽糖、海藻糖，多糖例如(但不限于)麥芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖、聚葡萄糖，其他碳水化合物例如(但不限于)淀粉、小麥粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、馬鈴薯粉、馬鈴薯淀粉、其他粉和淀粉、大豆粉、豆粕或其他大豆產(chǎn)品、纖維素、微晶纖維素、基于微晶纖維素的共混賦形劑、化學(xué)改性的賦形劑諸如預(yù)膠化(或部分預(yù)膠化)淀粉、改性的纖維素諸如HPMC、CMC、HPC、腸溶聚合物包衣諸如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素聚醋酸乙烯酞酸酯醋酸琥珀羥丙甲纖維素和聚甲基丙烯酸酯(和)，乳制品例如(但不限于)奶粉、脫脂奶粉、其他乳固體和衍生物，其他功能賦形劑，有機(jī)酸例如(但不限于)檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、抗壞血酸、琥珀酸，有機(jī)酸的共軛鹽例如(但不限于)檸檬酸鈉、酒石酸鈉、蘋(píng)果酸鈉、抗壞血酸鈉、檸檬酸鉀、酒石酸鉀、蘋(píng)果酸鉀、抗壞血酸鉀，無(wú)機(jī)物諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸鈣、二堿式磷酸鈣、三堿式磷酸鈣、硫酸鈉、氯化鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、氯化銨、芒硝、碳酸銨、硫酸氫鈉、硫酸鎂、鉀明礬、氯化鉀、硫酸氫鈉、氫氧化鈉、晶狀氫氧化物、碳酸氫鹽，藥用的堿金屬的碳酸氫鹽諸如但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽和鋇鹽、銨鹽(或揮發(fā)胺的鹽)，例如(但不限于)氯化銨、鹽酸甲胺、溴化銨，其他無(wú)機(jī)物例如(但不限于)、氣相法白炭黑、白堊、云母、二氧化硅、氧化鋁、二氧化鈦、滑石、高嶺土、膨潤(rùn)土、鋰蒙脫石、三硅酸鎂、其他粘土或粘土衍生物或硅酸鋁，表面活性劑例如(但不限于)十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十六烷基十八烷基硫酸鈉、多庫(kù)酯鈉、脫氧膽酸鈉、N-十二烷酰肌氨酸鈉鹽、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯銨、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲銨、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、芐索氯銨、PEG 40硬脂酸酯、PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氫化蓖麻油、聚氧乙烯60-氫化蓖麻油、聚氧乙烯100-氫化蓖麻油、聚氧乙烯200-氫化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨膽酸、甘醇酸鈉、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脫氧膽酸、?；悄懰徕c、?；悄懰帷⑴；敲撗跄懰徕c、?；敲撗跄懰?、大豆卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物、十二烷基苯磺酸鈣、十二烷基苯磺酸鈉、萘磺酸二異丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸鹽甲醛縮合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉縮合物、烷基苯磺酸鈉、異丙基萘磺酸鈉、甲基萘磺酸鈉甲醛、正丁基萘磺酸鈉、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺異癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。

在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述研磨基質(zhì)是制藥領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員認(rèn)為是公認(rèn)安全(generally regarded as safe，GRAS)的基質(zhì)。

在另一個(gè)優(yōu)選方面中，兩種或多種合適基質(zhì)(諸如列在上面的那些)的組合，可以用作研磨基質(zhì)以提供改善的性質(zhì)諸如結(jié)塊的減少以及溶出度特征的更大改善。組合基質(zhì)當(dāng)所述基質(zhì)具有不同的溶解性時(shí)也具有優(yōu)勢(shì)，其允許一種基質(zhì)的移除或部分移除，而留下另一種或另一種的一部分以提供生物活性物質(zhì)的包封或部分包封。

所述方法的另一個(gè)高度優(yōu)選的方面是在基質(zhì)中包含合適的碾磨助劑以改善碾磨性能。對(duì)碾磨性能的改善可以是諸如(但不限于)結(jié)塊的減少或自磨機(jī)的粉末的更高回收率。合適的碾磨助劑的實(shí)例包括表面活性劑、聚合物和無(wú)機(jī)物諸如二氧化硅(包括膠體二氧化硅)、硅酸鋁和粘土。

存在有大范圍的能制成合適的碾磨助劑的表面活性劑。高度優(yōu)選的形式是其中表面活性劑是固體或可以制成固體的情況。優(yōu)選地，表面活性劑選自由下列各項(xiàng)組成的組：聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、泊洛沙胺、基于肌氨酸的表面活性劑、聚山梨醇酯、脂肪醇、硫酸烷基酯和硫酸芳基酯、烷基和芳基聚醚磺酸鹽和其他硫酸鹽表面活性劑、基于三甲基銨的表面活性劑、卵磷脂和其他磷脂、膽汁鹽、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、烷基吡喃葡萄糖苷、烷基吡喃麥芽糖苷、脂肪酸甘油酯、烷基苯磺酸、烷基醚羧酸、烷基和芳基磷酸酯、烷基和芳基硫酸酯、烷基和芳基磺酸、烷基酚磷酸酯、烷基酚硫酸酯、磷酸烷基酯和磷酸芳基酯、烷基多糖、烷基胺聚氧乙烯醚、烷基萘磺酸鹽甲醛縮合物、磺基丁二酸鹽、木素磺酸鹽、十六醇十八醇聚氧乙烯醚、縮合的萘磺酸鹽、二烷基和烷基萘磺酸鹽、二烷基磺基丁二酸鹽、壬基酚聚氧乙烯醚、乙二醇酯、脂肪醇烷氧基化物、氫化牛油烷基胺、單烷基磺基琥珀酰胺酸鹽、壬基酚聚氧乙烯醚、油?；鵑-甲基?；撬徕c、牛油烷基胺、直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬帷?yōu)選地，表面活性劑選自由下列各項(xiàng)組成的組：十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十六烷基十八烷基硫酸鈉、多庫(kù)酯鈉、脫氧膽酸鈉、N-十二烷酰肌氨酸鈉鹽、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯銨、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲銨、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、芐索氯銨、PEG 40硬脂酸酯、PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氫化蓖麻油、聚氧乙烯60-氫化蓖麻油、聚氧乙烯100-氫化蓖麻油、聚氧乙烯200-氫化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨膽酸、甘醇酸鈉、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脫氧膽酸、?；悄懰徕c、?；悄懰?、?；敲撗跄懰徕c、?；敲撗跄懰?、大豆卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物、十二烷基苯磺酸鈣、十二烷基苯磺酸鈉、萘磺酸二異丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸鹽甲醛縮合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉縮合物、烷基苯磺酸鈉、異丙基萘磺酸鈉、甲基萘磺酸鈉甲醛、正丁基萘磺酸鈉、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺異癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。

優(yōu)選地聚合物從以下列表中選出：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、基于丙烯酸的聚合物和丙烯酸的共聚物。

優(yōu)選地，碾磨助劑具有從由以下濃度組成的組中選出的濃度：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％和1％w/w。

碾磨體

在本發(fā)明的方法中，碾磨體優(yōu)選地是化學(xué)惰性的和剛性的。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“化學(xué)惰性的”是指碾磨體不與生物活性物質(zhì)或研磨基質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。

如上所述，碾磨體基本上抵抗碾磨過(guò)程中的破裂和腐蝕。

合乎需要地是，碾磨體以可以具有以下多種形狀中的任一形狀的物體提供：平滑、規(guī)則形狀，平坦的或彎曲的表面，并且缺少尖銳的或凸起的邊緣。例如，合適的碾磨體可以是具有橢圓體、卵形體、球體或直圓柱體的形狀的物體。優(yōu)選地，研磨體以以下形式提供：一種或多種珠狀物、一種或多種球狀物、一種或多種球體、一種或多種棒狀物、一種或多種直圓柱體、一種或多種鼓狀物或一種或多種半徑端面(radius-end)直圓柱體(即，具有與圓柱體相同的半徑的半球形基部的直圓柱體)。

取決于生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的性質(zhì)，碾磨介質(zhì)體合乎需要地具有大約0.1-30mm的有效平均粒徑(即“粒度”)，更優(yōu)選地具有大約1-約15mm的有效平均粒徑，還更優(yōu)選地具有大約3-10mm的有效平均粒徑。

碾磨體可以包括顆粒狀形式的多種物質(zhì)諸如陶瓷、玻璃、金屬或聚合的組合物。合適的金屬碾磨體典型地是球形的并通常具有良好的硬度(即RHC 60-70)、圓度、高耐磨性和窄的粒徑分布并且可以包括例如，由52100型鉻鋼、316或440C型不銹鋼或1065型高碳鋼制成的球狀物。

優(yōu)選的陶瓷可以從例如眾多這樣的陶瓷中選出：合乎需要地具有足夠的硬度和抗裂性以使其避免在碾磨過(guò)程中破碎或粉碎并且還具有足夠高的密度的陶瓷。碾磨介質(zhì)的合適密度是大約1-15g/cm³，優(yōu)選地是大約1-8g/cm³的范圍。優(yōu)選的陶瓷可以從以下物質(zhì)中選出：塊滑石、氧化鋁、氧化鋯、二氧化鋯-二氧化硅、氧化釔穩(wěn)定的氧化鋯、氧化鎂穩(wěn)定的氧化鋯、氮化硅、碳化硅、鈷穩(wěn)定的碳化鎢等等，以及其混合物。

優(yōu)選的玻璃碾磨介質(zhì)是具有窄的粒徑分布的球體(例如珠狀物)，其是耐用的，并且包括例如無(wú)鉛鈉鈣玻璃和硼硅酸鹽玻璃。聚合的碾磨介質(zhì)優(yōu)選地是基本上球形的并可以從眾多聚合樹(shù)脂中選出，所述聚合樹(shù)脂具有足夠硬度和脆性以使其能夠避免在碾磨過(guò)程中被破碎或粉碎，具有足夠的抗磨性從而使導(dǎo)致污染產(chǎn)品的磨損最小化，且不含雜質(zhì)諸如金屬、溶劑和殘留的單體。

優(yōu)選的聚合樹(shù)脂可以例如從以下物質(zhì)中選出：交聯(lián)的聚苯乙烯諸如與二乙烯基苯、苯乙烯共聚物交聯(lián)的聚苯乙烯，聚丙烯酸酯諸如聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚縮醛、氯乙烯聚合物和共聚物、聚氨基甲酸酯、聚酰胺、高密度聚乙烯、聚丙烯等。聚合的碾磨介質(zhì)將物質(zhì)研磨成非常小的粒度的用途(與機(jī)械化學(xué)合成相反)例如在美國(guó)專利5,478,705和5,500,331中公開(kāi)。聚合樹(shù)脂典型地可以具有大約0.8-3.0g/cm³的密度。更高密度的聚合樹(shù)脂是優(yōu)選的。備選地，碾磨介質(zhì)可以是復(fù)合顆粒，其包含具有粘附在其上的聚合樹(shù)脂的致密核心顆粒。核心顆?？梢詮囊阎捎米髂肽ソ橘|(zhì)的物質(zhì)中選出，例如，玻璃、氧化鋁、氧化鋯-二氧化硅、氧化鋯、不銹鋼等。優(yōu)選的核心物質(zhì)具有大于大約2.5g/cm³的密度。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，碾磨介質(zhì)由鐵磁物質(zhì)形成，因此通過(guò)使用磁性分離技術(shù)有助于去除由碾磨介質(zhì)的磨損導(dǎo)致的污染物。

各種類型的碾磨體具有其自身的優(yōu)勢(shì)。例如，金屬具有最高的比重，其由于有增加的沖擊能所以增加了研磨的效率。金屬的花費(fèi)由低到高，但是終產(chǎn)物的金屬污染會(huì)是個(gè)問(wèn)題。從低成本和可以獲得小至0.004mm的小珠尺寸的角度，玻璃是有優(yōu)勢(shì)的。然而，玻璃的比重比其他介質(zhì)低而需要明顯更多的碾磨時(shí)間。最后，從低磨損和污染、易清洗和高硬度的角度來(lái)看，陶瓷是有優(yōu)勢(shì)的。

干磨

在本發(fā)明的干磨法中，生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)以晶體、粉末等形式以合適的比例與許多碾磨體在機(jī)械攪動(dòng)(即伴隨攪拌或不伴隨攪拌)的研磨室中以預(yù)定的攪動(dòng)強(qiáng)度以預(yù)定的時(shí)間段結(jié)合。典型地，碾磨設(shè)備用于通過(guò)在外部施加攪動(dòng)作用從而將多種平移運(yùn)動(dòng)、回轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)或倒置運(yùn)動(dòng)或它們的組合施加于碾磨室和其內(nèi)容物，或者通過(guò)末端具有葉片、螺旋槳、葉輪或槳葉的轉(zhuǎn)軸在內(nèi)部施加攪動(dòng)作用，或通過(guò)兩種動(dòng)作的組合，向碾磨體施加運(yùn)動(dòng)力。

在碾磨過(guò)程中，施加于碾磨體的運(yùn)動(dòng)力可以導(dǎo)致施加剪切力以及在碾磨體與生物活性物質(zhì)的顆粒和研磨基質(zhì)之間的具有顯著強(qiáng)度的多次沖擊或碰撞。由碾磨體施加到生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的力的性質(zhì)和強(qiáng)度受眾多加工參數(shù)的影響，所述加工參數(shù)包括：研磨設(shè)備的類型；產(chǎn)生的力的強(qiáng)度，方法的運(yùn)動(dòng)學(xué)方面；碾磨體的尺寸、密度、形狀和組成；生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)混合物與碾磨體的重量比；碾磨的持續(xù)時(shí)間；生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)兩者的物理特性；活化過(guò)程中存在大氣；及其他。

有利地，介質(zhì)磨機(jī)能夠反復(fù)地或不斷地將機(jī)械壓縮力和剪切應(yīng)力施加于生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)。合適的介質(zhì)磨機(jī)包括但不限于以下：高能球磨機(jī)、砂磨機(jī)、珠磨機(jī)(bead mill)或珍珠磨(pearl mill)、籃式磨機(jī)、行星式軋機(jī)(planetary mill)、振動(dòng)作用球磨機(jī)(vibratory action ball mill)、多軸振動(dòng)篩(multi-axial shaker)/攪拌機(jī)、攪拌球磨機(jī)、臥式小介質(zhì)磨機(jī)(horizontal small media mill)、多環(huán)(multi-ring)磨粉機(jī)等，它們包括小的碾磨介質(zhì)。碾磨設(shè)備還可以包括一個(gè)或多個(gè)轉(zhuǎn)軸。

在本發(fā)明的優(yōu)選形式中，干磨在球磨中進(jìn)行。貫穿本說(shuō)明書(shū)的余下部分，將參考借助于球磨機(jī)進(jìn)行干磨。這種類型磨機(jī)的實(shí)例是：磨碎機(jī)、章動(dòng)磨、塔式磨機(jī)、行星式軋機(jī)、振動(dòng)磨機(jī)和依賴重力式球磨機(jī)。要理解根據(jù)本發(fā)明的方法的干磨也可以通過(guò)除球磨以外的任何合適方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。例如，干磨也可以使用噴射磨機(jī)、棒磨機(jī)、軋制機(jī)或壓碎機(jī)來(lái)實(shí)現(xiàn)。

生物活性物質(zhì)

生物活性物質(zhì)包括活性化合物，其包括供獸醫(yī)用和人用的化合物，諸如但不限于藥物活性物質(zhì)等。

生物活性物質(zhì)通常是本領(lǐng)域技術(shù)人員想要改善其溶出性質(zhì)的物質(zhì)。生物活性物質(zhì)可以是常規(guī)的活性劑或藥物，盡管本發(fā)明的方法可能會(huì)用于與其常規(guī)形式相比已經(jīng)具有減小的粒度的制劑或藥劑。

適合在本發(fā)明中使用的生物活性物質(zhì)包括雙氯芬酸。

如在本發(fā)明的背景部分中討論的，在胃腸pH下難溶于水的生物活性物質(zhì)將在被制備時(shí)尤其受益，并且本發(fā)明的方法尤其有利地適用于在胃腸pH下難溶于水的物質(zhì)。

便利地，生物活性物質(zhì)能夠經(jīng)受住在未冷卻的干磨過(guò)程中的典型溫度，所述溫度可能超過(guò)80℃。因此，具有大約80℃或更高的熔點(diǎn)的物質(zhì)是非常合適的。對(duì)于具有較低熔點(diǎn)的生物活性物質(zhì)，可以將介質(zhì)磨機(jī)冷卻，因此允許具有明顯較低熔解溫度的物質(zhì)得以根據(jù)本發(fā)明的方法進(jìn)行加工。例如，簡(jiǎn)單的水冷式磨機(jī)將溫度保持在50℃以下，或者可以使用冷卻水來(lái)進(jìn)一步降低碾磨溫度。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可以將高能球磨機(jī)設(shè)計(jì)成在大約-30-200℃之間的任何溫度下運(yùn)行。對(duì)于一些生物活性物質(zhì)，可能有利的是將碾磨溫度控制在明顯低于生物活性物質(zhì)熔點(diǎn)的溫度。

生物活性物質(zhì)以商業(yè)上和/或由本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備的常規(guī)形式獲得。

優(yōu)選的但不是必需的，生物活性物質(zhì)的粒度小于大約1000μm，如通過(guò)篩分析法確定的。如果生物活性物質(zhì)的粗粒度大于大約1000μm，則優(yōu)選的是使用另一種標(biāo)準(zhǔn)碾磨方法將生物活性物質(zhì)基質(zhì)的顆粒的尺寸減小至小于1000μm。

經(jīng)加工的生物活性物質(zhì)

優(yōu)選地，已經(jīng)接受本發(fā)明方法處理的生物活性物質(zhì)，包括這樣的生物活性物質(zhì)的顆粒，所述顆粒具有以顆粒數(shù)目計(jì)確定的平均粒度，所述平均粒度等于或小于從以下組中選出的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。

優(yōu)選地，已經(jīng)接受本發(fā)明方法處理的生物活性物質(zhì)，包括這樣的生物活性物質(zhì)的顆粒，所述顆粒具有以顆粒體積計(jì)確定的中值粒度，所述中值粒度等于或小于從以下組中選出的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。

優(yōu)選地，已經(jīng)接受本發(fā)明方法處理的生物活性物質(zhì)，包括生物活性物質(zhì)的顆粒，而其中如以顆粒體積計(jì)測(cè)量的粒度分布的Dx選自由下列各項(xiàng)組成的組：小于或等于10,000nm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于1100nm、小于或等于1000nm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于100nm；其中x大于或等于90。

這些尺寸涉及完全分散或部分團(tuán)聚的顆粒。

加工后生物活性物質(zhì)的團(tuán)塊

包括生物活性物質(zhì)顆粒的團(tuán)塊，其中所述顆粒具有在以上指定范圍內(nèi)的粒度，應(yīng)當(dāng)理解為落在本發(fā)明的范圍內(nèi)，不管所述團(tuán)塊是否超出以上指定的范圍。

包括生物活性物質(zhì)顆粒的團(tuán)塊，其中所述團(tuán)塊具有在以上指定范圍內(nèi)的總團(tuán)塊尺寸，應(yīng)當(dāng)理解為落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

包括生物活性物質(zhì)顆粒的團(tuán)塊，如果在使用時(shí)或進(jìn)一步加工時(shí)，所述團(tuán)塊的粒度是在以上指定的范圍內(nèi)，則應(yīng)當(dāng)理解為落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

包括生物活性物質(zhì)顆粒的團(tuán)塊，在使用時(shí)或進(jìn)一步加工時(shí)所述顆粒具有在以上指定范圍內(nèi)的粒度，則應(yīng)當(dāng)理解為落在本發(fā)明的范圍內(nèi)，不管所述團(tuán)塊是否超出以上指定的范圍。

加工時(shí)間

優(yōu)選地，將生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)在最短的時(shí)間內(nèi)(所述最短時(shí)間是為形成生物活性物質(zhì)在研磨基質(zhì)中的混合物以致所述活性物質(zhì)已經(jīng)改善溶出度所必須的最短時(shí)間)干磨從而最小化來(lái)自介質(zhì)磨機(jī)和/或多個(gè)碾磨體的任何可能的污染。根據(jù)生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)，這個(gè)時(shí)間變化很大，并可以短至1分鐘至長(zhǎng)至數(shù)小時(shí)。干磨時(shí)間超過(guò)2小時(shí)會(huì)導(dǎo)致生物活性物質(zhì)的降解以及不合乎需要的增加的污染物水平。

對(duì)于以下因素調(diào)節(jié)合適的攪動(dòng)速率和總碾磨時(shí)間：研磨設(shè)備以及研磨介質(zhì)的類型和尺寸、生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的混合物與多個(gè)研磨體的重量比、生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的化學(xué)和物理性質(zhì)，以及可以按經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化的其他參數(shù)。

研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)的摻雜以及研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)的分離

在優(yōu)選方面中，研磨基質(zhì)不與生物活性物質(zhì)分離而是在終產(chǎn)物中保持與生物活性物質(zhì)在一起。優(yōu)選地所述研磨基質(zhì)被認(rèn)為對(duì)于藥物產(chǎn)品是公認(rèn)安全(GRAS)的。

在可選方面中，將研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)分離。在一個(gè)方面中，當(dāng)研磨基質(zhì)沒(méi)有被完全碾磨時(shí)，將未碾磨的研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)分離。在進(jìn)一步的方面中，將經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)的至少一部分與生物活性物質(zhì)分離。

可以將任何部分的研磨基質(zhì)去除，包括但不限于10％、25％、50％、75％或基本上全部的研磨基質(zhì)。

在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)的顯著部分可以包含具有與包含生物活性物質(zhì)的顆粒相比相似和/或更小尺寸的顆粒。當(dāng)經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)要與包含生物活性物質(zhì)的顆粒分離的部分包含具有與包含生物活性物質(zhì)的顆粒相比相似和/或更小尺寸的顆粒時(shí)，不適用基于粒度分布的分離技術(shù)。

在這些情況中，本發(fā)明的方法可以涉及通過(guò)包括但不限于靜電分離、磁性分離、離心(密度分離)、流體動(dòng)力學(xué)分離、泡沫浮選的技術(shù)來(lái)將經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)的至少一部分與生物活性物質(zhì)分離。

有利地，將至少一部分的經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)從生物活性物質(zhì)中去除的步驟可以經(jīng)由諸如選擇性溶解、洗滌或升華的方式來(lái)進(jìn)行。

本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)方面將是研磨基質(zhì)的使用，所述研磨基質(zhì)具有兩種或多種組分，其中至少一種組分是水溶性的并且至少一種組分在水中具有低的溶解度。在此情況中，洗滌可用于去除水中可溶的基質(zhì)組分而留下包封在剩余基質(zhì)組分中的生物活性物質(zhì)。在本發(fā)明的高度優(yōu)勢(shì)方面，具有低溶解度的基質(zhì)是功能性賦形劑。

本發(fā)明的高度優(yōu)勢(shì)方面是適合在本發(fā)明的方法中使用的某種研磨基質(zhì)(在干磨條件下它們物理分解至所需的程度)同樣是藥學(xué)可接受的并且因此適合在藥物中使用。當(dāng)本發(fā)明的方法不涉及研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)的完全分離時(shí)，本發(fā)明包括：用于制備結(jié)合了生物活性物質(zhì)和經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)的至少一部分兩者的藥物的方法，如此制備的藥物以及使用治療有效量的經(jīng)由所述藥物施用的所述生物活性物質(zhì)治療動(dòng)物(包括人)的方法。

所述藥物可以只包括生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)，或更優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)可以與一種或多種藥學(xué)可接受的載體結(jié)合，連同任何需要的賦形劑或在藥物制備中普遍使用的其他類似試劑。

相似地，本發(fā)明的高度優(yōu)勢(shì)方面是適合在本發(fā)明的方法中使用的某種研磨基質(zhì)(在干磨條件下它們物理分解至所需的程度)同樣適合在農(nóng)用化學(xué)組合物中使用。當(dāng)本發(fā)明的方法不涉及研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)的完全分離時(shí)，本發(fā)明包括：用于制備結(jié)合了生物活性物質(zhì)和經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)的至少一部分兩者的農(nóng)用化學(xué)組合物的方法，如此制備的農(nóng)用化學(xué)組合物以及使用這樣的組合物的方法。

農(nóng)用化學(xué)組合物可以只包括生物活性物質(zhì)以及研磨基質(zhì)，或更優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)可以與一種或多種藥用的載體結(jié)合，連同任何需要的賦形劑或在農(nóng)用化學(xué)組合物的制備中普遍使用的類似試劑。

在本發(fā)明的一種特定形式中，研磨基質(zhì)適于在藥物中使用并且也可以容易地通過(guò)不依賴粒度的方法與生物活性物質(zhì)分離。這樣的研磨基質(zhì)在接下來(lái)的本發(fā)明詳述中得以描述。這樣的研磨基質(zhì)是高度有利的，因?yàn)樗鼈兲峁╋@著的靈活性，其程度以致研磨基質(zhì)可以與生物活性物質(zhì)一起結(jié)合在藥物中。

然后可以將生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的混合物與碾磨體分離并從磨機(jī)中移出。

在一個(gè)實(shí)施方案中，將研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的混合物分離。當(dāng)研磨基質(zhì)沒(méi)有充分碾磨時(shí)，將未經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)分離。在進(jìn)一步的方面，將至少一部分經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)分離。

碾磨體基本上對(duì)干磨過(guò)程中的破裂和腐蝕有抵抗力。

相對(duì)于生物活性物質(zhì)量的研磨基質(zhì)量，以及研磨基質(zhì)的碾磨程度，足以提供生物活性物質(zhì)的減小的粒度。

在本發(fā)明的方法的干磨條件下，研磨基質(zhì)與藥物物質(zhì)既不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)也不發(fā)生機(jī)械反應(yīng)，除非例如，當(dāng)所述基質(zhì)被故意選擇以進(jìn)行機(jī)械化學(xué)反應(yīng)時(shí)。這樣的反應(yīng)可以是游離堿或游離酸轉(zhuǎn)化成鹽或者反過(guò)來(lái)也一樣。

優(yōu)選地，藥物是固體劑型，然而，其他劑型可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)制備。

在一個(gè)形式中，在將生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的所述混合物與多個(gè)碾磨體分離的步驟后，以及在使用生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的所述混合物用于制造藥物的步驟前，所述方法可以包括以下步驟：

從生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的所述混合物中去除部分的研磨基質(zhì)以提供富含生物活性物質(zhì)的混合物；

以及在藥物的制造中使用生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的所述混合物的步驟，更具體地包括在藥物的制造中使用富含生物活性物質(zhì)形式的生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的混合物的步驟。

本發(fā)明包括由所述方法制造的藥物，以及通過(guò)經(jīng)由所述藥物施用治療有效量的生物活性物質(zhì)治療動(dòng)物(包括人)的方法。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，促進(jìn)劑或多種促進(jìn)劑的組合也包含在待碾磨的混合物中。適合在本發(fā)明中使用的這樣的促進(jìn)劑包括稀釋劑、表面活性劑、聚合物、粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、增甜劑、調(diào)味劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、泡騰劑和可以形成藥物的部分的藥劑，所述藥物包括固體劑型，或其他特殊藥物遞送所需的其他賦形劑，諸如以下在標(biāo)題醫(yī)藥和藥物組合物下所列舉的藥劑和介質(zhì)，或其任意組合。

生物活性物質(zhì)和組合物

本發(fā)明包括根據(jù)本發(fā)明的方法制備的藥學(xué)可接受的物質(zhì)，包括這種物質(zhì)的組合物，包括包含這種物質(zhì)和具有或不具有碾磨助劑、促進(jìn)劑的研磨基質(zhì)的組合物，包含這種物質(zhì)和至少一部分研磨基質(zhì)的組合物或包含與研磨基質(zhì)分離的這種物質(zhì)的組合物。

在本發(fā)明的組合物內(nèi)的藥用物質(zhì)以大約0.1重量％-大約99.0重量％的濃度存在。優(yōu)選地，組合物內(nèi)的藥學(xué)可接受的物質(zhì)的濃度將是大約5重量％-大約80重量％，而10重量％-大約50重量％的濃度是高度優(yōu)選的。理想地，在任何隨后的去除(如果需要)任何部分的研磨基質(zhì)之前組合物的濃度將是大約10-15重量％、15-20重量％、20-25重量％、25-30重量％、30-35重量％、35-40重量％、40-45重量％、45-50重量％、50-55重量％、55-60重量％、60-65重量％、65-70重量％、70-75重量％或75-80重量％的范圍。當(dāng)已經(jīng)將部分或全部的研磨基質(zhì)去除時(shí)，取決于被去除的研磨基質(zhì)的量，在組合物中藥學(xué)可接受的物質(zhì)的相對(duì)濃度可能會(huì)相當(dāng)高。例如，如果將全部的研磨基質(zhì)去除，制備中顆粒的濃度可能達(dá)到100重量％(受制于促進(jìn)劑的存在)。

根據(jù)本發(fā)明制備的組合物不限于包括單一種類的藥用物質(zhì)。因此多于一種的藥用物質(zhì)可以存在于組合物中。當(dāng)存在多于一種的藥用物質(zhì)時(shí)，由此形成的組合物可以在干磨步驟中制備，或者藥學(xué)可接受的物質(zhì)可以單獨(dú)地制備，然后兩者相結(jié)合以形成單一的組合物。

藥物

本發(fā)明的藥物可以包括藥用物質(zhì)，任選地與研磨基質(zhì)或至少一部分研磨基質(zhì)一起，所述研磨基質(zhì)具有或不具有碾磨助劑、促進(jìn)劑，與一種或多種藥用載體，以及在藥用組合物的制備中普遍使用的其他試劑相結(jié)合。

本文使用的“藥用載體”包括生理學(xué)相容的任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。優(yōu)選地，所述載體適合于胃腸外施用、靜脈內(nèi)施用、腹膜內(nèi)施用、肌肉內(nèi)施用、舌下施用、肺部施用、透皮施用或口服施用。藥用載體包括無(wú)菌水溶液或分散液以及用于臨時(shí)制備無(wú)菌注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。這種介質(zhì)和藥劑在藥物制造中的用途是本領(lǐng)域中所公知的。除非任何常規(guī)介質(zhì)或藥劑與藥用物質(zhì)不相容，其在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的制造中的用途是預(yù)期中的。

根據(jù)本發(fā)明的藥用載體可以包括以下實(shí)例中的一種或多種：

(1)表面活性劑和聚合物，包括但不限于聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、交聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚丙烯酸乙烯酯共聚物、纖維素衍生物、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、尿素、糖、多元醇、以及它們的聚合物、乳化劑、糖膠(sugar gum)、淀粉、有機(jī)酸和它們的鹽、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯；

(2)粘合劑諸如多種纖維素和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素；和或

(3)填充劑諸如乳糖一水合物、無(wú)水乳糖、微晶纖維素和各種淀粉；和或

(4)潤(rùn)滑劑諸如作用于待壓縮粉末的流動(dòng)性的試劑，包括膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、二氧化硅凝膠；和或

(5)增甜劑諸如任何天然或人工增甜劑包括蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環(huán)己氨基磺酸鹽、阿斯巴甜和乙酰舒泛鉀(accsulfame K)；和或

(6)調(diào)味劑；和或

(7)防腐劑諸如山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽、對(duì)羥基苯甲酸的其他酯諸如對(duì)羥基苯甲酸丁酯，醇類諸如乙醇或苯甲醇，酚類化學(xué)物質(zhì)諸如苯酚，或四價(jià)化合物諸如苯扎氯銨；和或

(8)緩沖劑；和或

(9)稀釋劑諸如藥用惰性填料，諸如微晶纖維素、乳糖、二堿式磷酸鈣、糖類和/或前述的任意混合物；和或

(10)濕潤(rùn)劑諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、和改性淀粉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羥基乙酸淀粉鈉和它們的混合物；和或

(11)崩解劑；和或

(12)泡騰劑諸如泡騰劑伴侶(effervescent couple)諸如有機(jī)酸(例如，檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、和褐藻酸和酸酐以及酸性鹽)、或碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、甘氨酸鈉碳酸鹽、L-賴氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽)或碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)；和或

(13)其他藥用賦形劑。

適合用于動(dòng)物尤其是人的本發(fā)明的藥物典型地在制造和儲(chǔ)存條件下必須是穩(wěn)定的。包含生物活性物質(zhì)的本發(fā)明的藥物可以配制成固體、溶液、微乳狀液、脂質(zhì)體或其他適于高藥物濃度的有序結(jié)構(gòu)。取決于生物活性物質(zhì)的性質(zhì)以及由于提供和施用生物活性物質(zhì)的優(yōu)勢(shì)(例如，增加的溶解度、更快的溶出度、增加的生物活性物質(zhì)的表面面積等)而導(dǎo)致的潛在增加的功效，生物活性物質(zhì)在本發(fā)明的藥物中的實(shí)際劑量水平可以有所變化。因此本文中所用的“治療有效量”將指的是在動(dòng)物體中引起治療反應(yīng)所需的生物活性物質(zhì)的量。對(duì)于這種應(yīng)用有效的量將取決于：所需的療效；給藥途徑；生物活性物質(zhì)的效力；所需的治療持續(xù)時(shí)間；所治疾病的分期和嚴(yán)重性；患者的體重和患者的一般健康狀況；以及處方醫(yī)生的判斷。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，任選地與研磨基質(zhì)或至少一部分研磨基質(zhì)在一起的本發(fā)明的生物活性物質(zhì)可以與另一種生物活性物質(zhì)或甚至同一種生物活性物質(zhì)組合成藥物。在后一種實(shí)施方案中，可以獲得提供不同釋放特性的藥物-早期的從生物活性物質(zhì)中釋放，以及后期從較大平均粒度的生物活性物質(zhì)中釋放。

雙氯芬酸組合物的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

確定藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的合適動(dòng)物模型在現(xiàn)有技術(shù)中得以描述，諸如在美國(guó)專利號(hào)7,101,576中描述的小獵犬模型。

活性的快速起效

本發(fā)明的雙氯芬酸組合物表現(xiàn)出更快的療效。

在一個(gè)實(shí)例中，在施用后包含雙氯芬酸的本發(fā)明的雙氯芬酸組合物具有小于大約5小時(shí)、小于大約4.5小時(shí)、小于大約4小時(shí)、小于大約3.5小時(shí)、小于大約3小時(shí)、小于大約2.75小時(shí)、小于大約2.5小時(shí)、小于大約2.25小時(shí)、小于大約2小時(shí)、小于大約1.75小時(shí)、小于大約1.5小時(shí)、小于大約1.25小時(shí)、小于大約1.0小時(shí)、小于大約50分鐘、小于大約40分鐘、小于大約30分鐘、小于大約25分鐘、小于大約20分鐘、小于大約15分鐘、小于大約10分鐘、小于大約5分鐘或小于大約1分鐘的T_max。

增加的生物利用度

本發(fā)明的雙氯芬酸組合物優(yōu)選地表現(xiàn)出增加的生物利用度(AUC)并且與以相同劑量施用的已有的常規(guī)組合物相比所需劑量更小。任何藥物組合物都會(huì)有不良副作用。因此，能夠達(dá)到與使用較大劑量的常規(guī)組合物所觀察到的療效相同的或更好的療效的更低的藥物劑量是合乎需要的。這種更低的劑量可以施用本發(fā)明的組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)，因?yàn)榕c常規(guī)藥物制劑相比使用該組合物所觀察到的更高的生物利用度意味著只需更小劑量的藥物就可以獲得所需的療效。

本發(fā)明的組合物的藥物動(dòng)力學(xué)特征基本上不受攝入該組合物的受試者進(jìn)食(fed)或禁食(fasted)狀態(tài)的影響

本發(fā)明涵蓋雙氯芬酸的組合物其中該組合物的藥物動(dòng)力學(xué)特征基本上不受攝入該組合物的受試者進(jìn)食或禁食狀態(tài)的影響。這意味著當(dāng)將該組合物在進(jìn)食狀態(tài)下施用與在禁食狀態(tài)下施用相比，在組合物吸收的量或組合物的吸收速率方面沒(méi)有實(shí)質(zhì)上的差異。因此，本發(fā)明的組合物基本排除了食物對(duì)該組合物藥物動(dòng)力學(xué)的影響。

在進(jìn)食狀態(tài)下施用與在禁食狀態(tài)下施用相比，本發(fā)明的雙氯芬酸組合物在吸收上的差異低于大約35％、低于大約30％、低于大約25％、低于大約20％、低于大約15％、低于大約10％、低于大約5％或低于大約3％。在治療難以維持進(jìn)食狀態(tài)的患者中這是尤為重要的特性。

此外，在進(jìn)食狀態(tài)下施用與在禁食狀態(tài)下施用相比，本發(fā)明的雙氯芬酸組合物在吸收速率(即T_max)方面的差異優(yōu)選地低于大約100％、低于大約90％、低于大約80％、低于大約70％、低于大約60％、低于大約50％、低于大約40％、低于大約30％、低于大約20％、低于大約15％、低于大約10％、低于大約5％、低于大約3％或基本上無(wú)差異?；九懦澄镉绊懙膭┬偷囊嫣幇ㄔ黾恿耸茉囌叩谋憷?，因此增加了受試者的順應(yīng)性，因?yàn)槭茉囌卟恍枰ＷC其在與進(jìn)食一起用藥還是禁食用藥。

優(yōu)選地，本發(fā)明的雙氯芬酸組合物所施用劑量的T_max小于以相同劑量施用的常規(guī)藥物活性組合物的T_max。

優(yōu)選的本發(fā)明的雙氯芬酸組合物在與標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)藥物活性組合物的藥物動(dòng)力學(xué)對(duì)比測(cè)試中，以口服混懸劑、膠囊或片劑的形式，所表現(xiàn)出的T_max小于大約100％、小于大約90％、小于大約80％、小于大約70％、小于大約60％、小于大約50％、小于大約40％、小于大約30％、小于大約25％、小于大約20％、小于大約15％或小于大約10％的由標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)藥物活性組合物所表現(xiàn)出的T_max。

此外，優(yōu)選地，本發(fā)明的雙氯芬酸組合物的C_max大于以同樣劑量施用的常規(guī)藥物活性組合物的C_max。優(yōu)選的本發(fā)明的雙氯芬酸組合物在與標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)藥物活性組合物的藥物動(dòng)力學(xué)對(duì)比測(cè)試中，以口服混懸劑、膠囊或片劑的形式，所表現(xiàn)出的C_max比由標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)藥物活性組合物所表現(xiàn)出的C_max多大約5％、多大約10％、多大約15％、多大約20％、多大約30％、多大約40％、多大約50％、多大約60％、多大約70％、多大約80％、多大約90％、多大約100％、多大約110％、多大約120％、多大約130％、多大約140％或多大約150％。

此外，優(yōu)選地雙氯芬酸組合物的AUC大于以同樣劑量施用的等效常規(guī)組合物的AUC。優(yōu)選的本發(fā)明的雙氯芬酸組合物在與標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)藥物活性組合物的藥物動(dòng)力學(xué)對(duì)比測(cè)試中，以口服混懸劑、膠囊或片劑的形式，所表現(xiàn)出的AUC比由標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)藥物活性組合物所表現(xiàn)出的AUC多大約5％、多大約10％、多大約15％、多大約20％、多大約30％、多大約40％、多大約50％、多大約60％、多大約70％、多大約80％、多大約90％、多大約100％、多大約110％、多大約120％、多大約130％、多大約140％或多大約150％。

可以使用任何標(biāo)準(zhǔn)藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)方案來(lái)確定在施用組合物后人體內(nèi)的血漿濃度曲線，并因此確定所述組合物是否達(dá)到了本文所給出的藥物動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。例如，可以使用一組健康成年人受試者來(lái)進(jìn)行隨機(jī)單劑量交叉研究。受試者的數(shù)量應(yīng)當(dāng)是足以提供對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中的變異的足夠控制，并典型地是大約10個(gè)或更多，盡管對(duì)于某些用途較小的組可以是足夠的。通常在過(guò)夜禁食后的大約上午8點(diǎn)，每個(gè)受試者在零時(shí)刻通過(guò)口服施用服用單次劑量(例如，300mg)的組合物的受試制劑。在施用組合物后，受試者繼續(xù)禁食并保持直立位約4小時(shí)。在施用前(比如，15分鐘)以及在施用后以若干時(shí)間間隔從每個(gè)受試者采集血液樣品。對(duì)于此目的，優(yōu)選的是在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)采集若干樣品，而在其后以較低的頻率取樣。作為說(shuō)明性地，血液樣品可以采集于施用后的15、30、45、60和90分鐘時(shí)，然后于施用后的2至10小時(shí)每小時(shí)取樣。在這之后也可以采集另外的血液樣品，例如在施用后的12和24小時(shí)時(shí)。如果相同的受試者要用于第二種受試制劑的研究，那么在第二種制劑的施用前應(yīng)當(dāng)至少經(jīng)過(guò)7天的時(shí)間。血漿通過(guò)離心從血液樣品中分離并且利用驗(yàn)證性高效液相色譜法(HPLC)或液相色譜質(zhì)譜(LCMS)程序來(lái)分析分離的血漿的組成。本文所提及的組合物的血漿濃度意在是指包括游離的組合物和結(jié)合的組合物兩者的總濃度。

呈現(xiàn)出所需的藥物動(dòng)力學(xué)特征的任何制劑都適合于根據(jù)本方法的施用。呈現(xiàn)出這種特征的制劑的示例性類型有組合物的液體分散體和固體劑型。如果液體分散體介質(zhì)是一種組合物在其中具有很低溶解度的介質(zhì)，那么顆粒作為懸浮的顆粒存在。顆粒越小所述制劑顯示出所需的藥物動(dòng)力學(xué)特征的可能性越高。

因此，本發(fā)明的雙氯芬酸組合物，在施用于受試者時(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)參比雙氯芬酸組合物相比，如通過(guò)吸收速度、劑量效力、功效和安全性中的至少一種所測(cè)量的，提供改善的藥物動(dòng)力學(xué)和/或藥效特性。

包含生物活性物質(zhì)的藥物的給藥模式

本發(fā)明的藥物可以以任何藥用方式施用于動(dòng)物，包括人，諸如通過(guò)經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)肺、陰道內(nèi)、局部(散劑、軟膏劑或滴劑)、透皮、胃腸外給藥、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、舌下或作為口腔或鼻噴霧劑。

用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、小丸和顆粒劑。此外，摻入任意的常用的賦形劑，諸如之前列出的那些，以及通常5-95％的生物活性劑，并且更優(yōu)選地以10％-75％的濃度，將形成藥用無(wú)毒性口服組合物。

本發(fā)明的藥物可以作為懸浮在可接受的載體(優(yōu)選水性載體)中的生物活性劑的溶液經(jīng)胃腸外施用?？梢允褂枚喾N水性載體，例如水、緩沖水、0.4％的鹽水、0.3％的甘氨酸、透明質(zhì)酸等。這些組合物可以通過(guò)常規(guī)的、眾所周知的滅菌技術(shù)來(lái)滅菌，或是通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾滅菌。所得的水溶液可以被包裝用于原樣使用，或被凍干，凍干的制劑在施用前與無(wú)菌溶液混合。

對(duì)于氣溶膠給藥，優(yōu)選地將本發(fā)明的藥物與表面活性劑或聚合物和推進(jìn)劑一起提供。當(dāng)然，所述表面活性劑或聚合物必須是無(wú)毒性的，并且優(yōu)選的在推進(jìn)劑中可溶。此類藥劑的代表是包含6至22個(gè)碳原子的脂肪酸的酯或偏酯，諸如己酸、辛酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸、olesteric和油酸與脂肪族多元醇或其環(huán)酐的酯?？梢允褂没旌硝?，諸如混合的或天然甘油酯。所述表面活性劑或聚合物按組合物的重量計(jì)可以占0.1％-20％，優(yōu)選地是0.25-5％。組合物的余量通常是推進(jìn)劑。根據(jù)需要，還可以包括載體，如同，例如用于鼻內(nèi)遞送的卵磷脂。

本發(fā)明的藥物還可以經(jīng)由脂質(zhì)體施用，其用于使活性劑靶向特定的組織，諸如淋巴組織，或選擇性地靶向細(xì)胞。脂質(zhì)體包括乳狀液、泡沫、微團(tuán)、不溶單分子層、液晶、磷脂分散體、薄片層(lamellar layers)等。在這些制劑中，將復(fù)合的微結(jié)構(gòu)組合物單獨(dú)地或連同與其結(jié)合的分子或其他治療性或免疫原性組合物一起作為脂質(zhì)體的一部分摻入。

如上所述，可以將生物活性物質(zhì)與研磨基質(zhì)或至少一部分研磨基質(zhì)一起配制成固體劑型(例如，用于口服或栓劑施用)。在此情況中，可能很少/或不需要添加穩(wěn)定劑，因?yàn)檠心セ|(zhì)可以有效地作為固態(tài)穩(wěn)定劑發(fā)揮作用。

然而，如果生物活性物質(zhì)要用于液體混懸液中，一旦固相載體已被基本除去，包含生物活性物質(zhì)的顆?？赡苄枰M(jìn)一步的穩(wěn)定化以確保消除或至少盡量減少顆粒團(tuán)聚。

治療用途

本發(fā)明的藥物的治療用途包括緩解疼痛、抗炎、治療偏頭痛、治療哮喘以及治療需要以高生物利用度施用活性劑的其他病癥。

需要生物活性物質(zhì)的快速生物利用度的主要領(lǐng)域之一是緩解疼痛。弱鎮(zhèn)痛劑，諸如環(huán)氧合酶抑制劑(阿司匹林相關(guān)藥物)可以根據(jù)本發(fā)明制備成藥物。

本發(fā)明的藥物還可以用于治療眼部病癥。即，生物活性物質(zhì)可以配制為生理鹽水中的水性混懸液或凝膠用于眼部給藥。此外，生物活性物質(zhì)可以以用于經(jīng)鼻給藥的粉末形式制備，以用于快速滲透中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

心血管疾病的治療也可以得益于根據(jù)本發(fā)明的生物活性物質(zhì)，諸如心絞痛的治療并且，尤其是嗎多明(molsidomine)可以得益于更好的生物利用度。

本發(fā)明的藥物的其他治療用途包括脫發(fā)、性功能障礙的治療或牛皮癬的皮膚治療。

現(xiàn)在將參考以下的非限制實(shí)施例描述本發(fā)明。實(shí)施例的描述絕不限制本說(shuō)明書(shū)的上述段落，而是提供用于舉例說(shuō)明本發(fā)明的方法和組合物。

實(shí)施例

對(duì)于碾磨和制藥領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是可以對(duì)上述方法作出許多改進(jìn)和改型而不偏離基本的發(fā)明構(gòu)思。例如，在一些應(yīng)用中所述生物活性物質(zhì)可以被預(yù)處理并且以預(yù)處理的形式提供給所述方法。所有這些改型和改進(jìn)都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍內(nèi)，本發(fā)明的性質(zhì)由上述描述和所附權(quán)利要求確定。此外，以下實(shí)施例僅提供用于說(shuō)明的目的，而非意欲限制本發(fā)明的方法或組合物的范圍。

以下物質(zhì)被用于實(shí)施例中

活性藥物成分來(lái)源于商業(yè)供應(yīng)商，賦形劑來(lái)源于商業(yè)供應(yīng)商諸如Sigma-Aldrich或來(lái)源于零售商，而食品成分來(lái)源于零售商。

以下磨機(jī)被用于研磨實(shí)驗(yàn)

Spex型磨機(jī)：

使用振動(dòng)式Spex 8000D攪拌機(jī)/磨機(jī)來(lái)實(shí)施小規(guī)模碾磨試驗(yàn)。將12個(gè)3/8”的不銹鋼球用作研磨介質(zhì)。將粉末裝料和研磨介質(zhì)裝入具有大約75mL內(nèi)體積的硬化鋼瓶中。研磨后，將經(jīng)碾磨的物質(zhì)從瓶中倒出并篩分以去除研磨介質(zhì)。

磨碎機(jī)：

使用具有110mL研磨室的1HD Union Process磨碎機(jī)來(lái)執(zhí)行小型磨碎機(jī)碾磨試驗(yàn)。研磨介質(zhì)由330g的5/16”的不銹鋼球組成。所述磨機(jī)通過(guò)裝料口裝料，其中先加入干物質(zhì)，然后再加入研磨介質(zhì)。在夾套冷卻到10-20℃而轉(zhuǎn)軸以500rpm旋轉(zhuǎn)的條件下實(shí)施碾磨過(guò)程。在碾磨結(jié)束時(shí)，將經(jīng)碾磨的物質(zhì)從磨機(jī)中倒出并篩分以去除研磨基質(zhì)。

使用具有1L研磨室的1HD Union Process磨碎機(jī)或具有750mL研磨室的1S Union Process磨碎機(jī)來(lái)執(zhí)行中型磨碎機(jī)碾磨試驗(yàn)。研磨介質(zhì)由3kg的5/16”的不銹鋼球組成或?qū)τ?S磨碎機(jī)由1.5kg的3/8”的不銹鋼球組成。1HD磨機(jī)通過(guò)裝料口裝料，其中先加入干物質(zhì)，然后再加入研磨介質(zhì)，而在1S磨碎機(jī)中先加入研磨介質(zhì)，然后再加入干物質(zhì)。在夾套冷卻到10-20℃而在1HD磨碎機(jī)中轉(zhuǎn)軸以350rpm旋轉(zhuǎn)或在1S磨碎機(jī)中轉(zhuǎn)軸以550rpm旋轉(zhuǎn)的條件下實(shí)施碾磨過(guò)程。在碾磨結(jié)束時(shí)，將經(jīng)碾磨的物質(zhì)從磨機(jī)中倒出并篩分以去除研磨基質(zhì)。

使用具有1/2加侖研磨室的1S Union Process磨碎機(jī)來(lái)執(zhí)行中到大型磨碎機(jī)碾磨試驗(yàn)。研磨介質(zhì)由7kg的3/8”的不銹鋼球組成。所述磨機(jī)通過(guò)裝料口裝料，其中先加入研磨介質(zhì)，然后再加入干粉。在夾套冷卻到18℃而轉(zhuǎn)軸以550-555rpm旋轉(zhuǎn)的條件下實(shí)施碾磨過(guò)程。在碾磨結(jié)束時(shí)，以77rpm的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)5min從而將經(jīng)碾磨的粉末通過(guò)底部出料口從磨機(jī)中倒出。

使用具有1¹/₂加侖研磨室的1S Union Process磨碎機(jī)來(lái)執(zhí)行大型磨碎機(jī)碾磨試驗(yàn)。研磨介質(zhì)由20kg的3/8”的不銹鋼球組成。所述磨機(jī)通過(guò)裝料口裝料，其中先加入研磨介質(zhì)，然后再加入干粉。在夾套冷卻到環(huán)境溫度而轉(zhuǎn)軸以300rpm旋轉(zhuǎn)的條件下實(shí)施碾磨過(guò)程。在碾磨結(jié)束時(shí)，以77rpm的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)5min從而將經(jīng)碾磨的粉末通過(guò)底部出料口從磨機(jī)中倒出。

使用具有25加侖研磨室的30S Union Process磨機(jī)(Union Process，Akron OH，美國(guó))來(lái)執(zhí)行最大型磨碎機(jī)碾磨試驗(yàn)。研磨介質(zhì)由454kg的3/8”的不銹鋼球組成。所述磨機(jī)通過(guò)其分體式頂蓋(split top lid)裝料，其中先加入研磨介質(zhì)，然后再加入干粉(25kg)。在夾套冷卻到10℃而轉(zhuǎn)軸以130rpm旋轉(zhuǎn)的條件下實(shí)施碾磨過(guò)程。在碾磨完成時(shí)，以77rpm的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)5min從而將經(jīng)碾磨的粉末通過(guò)底部出料口從磨機(jī)中倒出。

Siebtechnik磨機(jī)

使用具有兩個(gè)1L碾磨室的Siebtechnik GSM06(Siebtechnik，GmbH，德國(guó))來(lái)執(zhí)行中型碾磨試驗(yàn)。每個(gè)碾磨室填充有2.7kg直徑為3/8”的不銹鋼介質(zhì)。打開(kāi)蓋將所述介質(zhì)和粉末裝入。所述磨機(jī)在環(huán)境溫度下工作。振動(dòng)速度是標(biāo)準(zhǔn)磨機(jī)設(shè)置。在碾磨完成時(shí)，通過(guò)篩分將介質(zhì)與粉末分離。

Simoloyer磨機(jī)

使用具有2L碾磨室的Simoloyer CM01(ZOZ GmbH，德國(guó))來(lái)執(zhí)行中型碾磨試驗(yàn)。研磨介質(zhì)由2.5kg的直徑為5mm的不銹鋼介質(zhì)組成。將所述介質(zhì)經(jīng)由裝料口裝入，其后裝入干物質(zhì)。碾磨容器使用水冷卻為大約18℃的溫度。磨機(jī)速度以循環(huán)模式運(yùn)行：以1300rpm運(yùn)行兩分鐘而以500rpm運(yùn)行0.5分鐘，等等。在碾磨完成時(shí)，將所述介質(zhì)從磨機(jī)中倒出，使用有格柵的(grated)閥保留研磨介質(zhì)。

使用具有100L研磨室的Simoloyer CM100(ZOZ GmbH，德國(guó))來(lái)執(zhí)行大型碾磨試驗(yàn)。研磨介質(zhì)由100kg的直徑為3/16”的不銹鋼介質(zhì)組成。將粉末裝料(11kg)經(jīng)由裝料口加入至已經(jīng)包含研磨介質(zhì)的碾磨室中。將碾磨室冷卻到18℃并且將所述粉末碾磨總共20分鐘，使用相當(dāng)于在CM-01型磨機(jī)中以1300/500rpm的端速運(yùn)行2/0.5min的循環(huán)模式。在碾磨完成時(shí)，通過(guò)將所述粉末吸入旋風(fēng)分離器(cyclone)中來(lái)對(duì)磨機(jī)卸料。

Hicom磨機(jī)

在章動(dòng)Hicom磨機(jī)中進(jìn)行碾磨，使用14kg的0.25”的不銹鋼研磨介質(zhì)和480g的粉末裝料。磨機(jī)以如下方式裝料：預(yù)混介質(zhì)和粉末，然后將混合物經(jīng)磨機(jī)頂部的裝料口加入至研磨室。碾磨以1000rpm執(zhí)行并且通過(guò)倒置磨機(jī)并經(jīng)由裝料口清空來(lái)將磨機(jī)卸料。篩分回收的物質(zhì)以將研磨介質(zhì)與粉末分離。

對(duì)以上給出的碾磨條件的變化在數(shù)據(jù)表中的變化欄中顯示。這些變化的關(guān)鍵點(diǎn)顯示在表A中。

粒度測(cè)量：

粒度分布(PSD)使用配備有Malvern Hydro 2000S泵裝置的Malvern Mastersizer 2000來(lái)確定。使用的測(cè)量設(shè)置如下：測(cè)量時(shí)間：12秒，測(cè)量循環(huán)：3。最終結(jié)果通過(guò)平均3次測(cè)量值來(lái)得到。樣品以如下方式制備：將200mg的經(jīng)碾磨的物質(zhì)加入到5.0mL含有1％PVP的10mM鹽酸(HCl)中，渦旋振蕩1分鐘然后超聲處理。將足夠的此混懸液加入分散劑(10mMHCl)中以獲得所需的遮蔽水平。如果必要，使用在測(cè)量室中的內(nèi)超聲探頭施加1-2分鐘的額外超聲處理。待測(cè)活性成分的折射率在1.49-1.73的范圍內(nèi)。此通用方法的任何變化概括于表B中。

XRD分析：

粉末X射線衍射(XRD)圖樣用衍射儀D5000，Kristalloflex(Siemens)來(lái)測(cè)量。測(cè)量范圍是5-18度2-θ角?？p隙寬度設(shè)為2mm而陰極射線管在40kV和35mA下工作。測(cè)量值在室溫下記錄。隨后將記錄的跡線用Bruker EVA軟件來(lái)處理以獲得衍射圖樣。

表A.碾磨條件的變化。只有在表格中列出的條件與上面列出的條件相比發(fā)生了變化

表B.粒度測(cè)量條件的變化

縮寫(xiě)：

HCl：鹽酸

Nap：甲氧萘普酸

PSD：粒度分布

PVP：聚乙烯吡咯烷酮

RI：折射率

Rpm：每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)

SLS：十二烷基硫酸鈉

SSB：不銹鋼球

XRD：X射線衍射

在數(shù)據(jù)表中使用的其他縮寫(xiě)在以下的表C(活性物質(zhì))、表D(基質(zhì))、和表E(表面活性劑)中列出。在數(shù)據(jù)表中帶有實(shí)施例編號(hào)的單個(gè)字母縮寫(xiě)用于識(shí)別表中的具體樣品編號(hào)。在附圖中所示的數(shù)據(jù)表中，表面活性劑、基質(zhì)的使用是可互換的而且并不一定規(guī)定所述物質(zhì)的性質(zhì)。

表C.用于活性藥物成分的縮寫(xiě)

表D.用于賦形劑的縮寫(xiě)

表E.用于表面活性劑的縮寫(xiě)

實(shí)施例1：Spex碾磨

使用Spex磨機(jī)將一定范圍的活性物質(zhì)、基質(zhì)和表面活性劑以多種組合進(jìn)行碾磨。這些碾磨的細(xì)節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖1A-1G中顯示。

這些碾磨表明向碾磨基質(zhì)中加入少量表面活性劑與僅活性物質(zhì)和單一基質(zhì)的碾磨相比提供更小的粒度。這樣的一些實(shí)施例有：樣品Z和AA與樣品Y相比；樣品AB與樣品AC相比；樣品AE與樣品AD相比；樣品AG與樣品AF相比；樣品AP與樣品AO相比；樣品AR與樣品AQ相比；樣品AT與樣品AS相比；樣品AX、AY和AZ與樣品AW相比；樣品BC與樣品BD相比；樣品BI與樣品BH相比；樣品BL-BR與樣品BK相比；樣品CS-DB與樣品DC相比。這最后的實(shí)施例尤為值得注意因?yàn)檫@些碾磨是以45％v/v進(jìn)行的。這表明本發(fā)明廣泛的適用性。添加表面活性劑有益于尺寸減小的一些其他實(shí)施例有：樣品DD-DG和DI-DK與樣品DH相比；樣品DM與樣品DL相比。其他樣品諸如樣品DY-EC與樣品DX相比；樣品AV與樣品AU相比；樣品B-H與樣品A相比以及樣品K-M與樣品J相比，顯示當(dāng)使用諸如％＜1微米的粒度統(tǒng)計(jì)量時(shí)這也成立。

注意這也適用于機(jī)械化學(xué)基質(zhì)碾磨。這通過(guò)樣品BI證明，其中甲氧萘普酸鈉與酒石酸一起碾磨并轉(zhuǎn)化為甲氧萘普酸。圖1H顯示證明所述轉(zhuǎn)化的XRD數(shù)據(jù)。

其他樣品諸如CB-CR顯示的實(shí)施例是適合與IV制劑一起使用的表面活性劑可以用于制造非常小的顆粒。

同樣值得注意的是，使用活性物質(zhì)(沙丁胺醇)飽和溶液的樣品DS和DT可以是篩過(guò)的，這表明只要在測(cè)量尺寸時(shí)小心，具有高水溶性的活性物質(zhì)就能夠得以測(cè)量。

兩套數(shù)據(jù)，樣品N-Q和樣品R-U，也表明本文所述的發(fā)明是獨(dú)特的。在這些樣品中與基質(zhì)和表面活性劑一起碾磨的活性物質(zhì)制備出小的顆粒。當(dāng)與基質(zhì)單獨(dú)碾磨時(shí)粒度較大，在樣品Q的情況中，它們甚至不是納米粒。當(dāng)活性物質(zhì)僅與1％的表面活性劑一起碾磨時(shí)，所得到粒度非常大。即使使用80％的表面活性劑，尺寸還是大。

實(shí)施例2：110mL磨碎機(jī)

使用110ml攪拌式磨碎機(jī)將一定范圍的活性物質(zhì)、基質(zhì)和表面活性劑以多種組合進(jìn)行碾磨。這些碾磨的細(xì)節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖2A中顯示。

這些碾磨同樣表明向研磨基質(zhì)中加入少量表面活性劑與僅活性物質(zhì)與單一基質(zhì)在小型攪拌式磨機(jī)以及振動(dòng)式Spex磨機(jī)中的碾磨相比提供更小的粒度。樣品F同樣表明當(dāng)表面活性劑存在時(shí)可以獲得高活性物質(zhì)百分比的小顆粒。樣品D和E同樣顯示表面活性劑的加入同樣增加粉末從磨機(jī)中的收率。

實(shí)施例3：第二基質(zhì)

在此實(shí)施例中使用Spex磨機(jī)將甲氧萘普酸與兩種基質(zhì)的混合物一起碾磨。這些碾磨的細(xì)節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖3A中顯示。將樣品A和B在乳糖一水合物的第一基質(zhì)和20％的第二基質(zhì)中碾磨。這些碾磨的粒度小于只有乳糖一水合物的同樣碾磨(見(jiàn)實(shí)施例1樣品編號(hào)AH，圖1B)。所述粒度也小于在第二基質(zhì)中碾磨的甲氧萘普酸的粒度(見(jiàn)實(shí)施例1樣品編號(hào)AI和AJ，圖1B)。這顯示混合的基質(zhì)在一起具有協(xié)同作用。

將樣品C-E在具有20％的第二基質(zhì)的無(wú)水乳糖中碾磨。所有這些樣品的粒度都大大小于只在無(wú)水乳糖中碾磨的甲氧萘普酸的粒度(見(jiàn)實(shí)施例1樣品編號(hào)AK，圖1B)。

這些碾磨表明向第一碾磨基質(zhì)中加入第二基質(zhì)與只具有單一基質(zhì)的碾磨相比提供了更小的粒度。

實(shí)施例4：1L磨碎機(jī)

使用1L攪拌式磨碎機(jī)將兩種活性物質(zhì)與乳糖一水合物和SDS的多種組合一起碾磨。這些碾磨的細(xì)節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖4A中顯示。

樣品A和B是20％的美洛昔康的碾磨。盡管樣品B的粒度稍稍小于樣品A，但兩者在從碾磨中回收的物質(zhì)的量上卻有顯著的差異。與3％SDS一起碾磨的樣品A具有90％的高收率，而不含表面活性劑的樣品B實(shí)際上沒(méi)有收率因?yàn)樗械姆勰┒荚谀C(jī)中結(jié)塊。

在樣品C-F中，13％雙氯芬酸的碾磨顯示第二基質(zhì)(酒石酸)結(jié)合1％SDS的使用提供良好粒度和高收率的最好結(jié)果。只具有混合基質(zhì)的樣品D得到非常良好的粒度但是收率差。

這些結(jié)果顯示加入少量表面活性劑改善了碾磨性能。

實(shí)施例5：750mL磨碎機(jī)

使用750mL攪拌式磨碎機(jī)將兩種活性物質(zhì)與表面活性劑的多種組合一起碾磨。這些碾磨的細(xì)節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖5A中顯示。

在樣品A-C中，顯示了三種甲氧萘普酸的碾磨。樣品A只具有1％的SDS作為表面活性劑。樣品B和C具有第二表面活性劑而且這些樣品當(dāng)按％＜500nm、％＜1000nm和％＜2000nm測(cè)量時(shí)具有較小的粒度。

在樣品D-F中，顯示了雙氯芬酸的三種碾磨。樣品D只具有1％的SDS作為表面活性劑。樣品E和F具有第二表面活性劑而且這些樣品具有與樣品D相比更小的粒度。

這些實(shí)施例表明表面活性劑的組合的使用對(duì)于獲得更好的粒度減小是有用的。

實(shí)施例6：1/2加侖1S

使用1/2加侖1S磨機(jī)將一定范圍的活性物質(zhì)、基質(zhì)和表面活性劑以多種組合進(jìn)行碾磨。這些碾磨的細(xì)節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖6A-C中顯示。

以下實(shí)施例表明：將活性物質(zhì)與表面活性劑一起在1/2加侖1S磨碎機(jī)中碾磨時(shí)所獲得的收率與不加入表面活性劑而所有其他因素相同的情況相比是增加的。樣品C和D(圖6A)顯示在甘露醇中碾磨的甲氧萘普酸的收率在存在表面活性劑時(shí)是92％而在不存在表面活性劑時(shí)是23％。樣品S和AL(圖6B和C)顯示對(duì)于草甘膦的同樣情況：在存在表面活性劑時(shí)收率是95％而在不存在表面活性劑時(shí)是26％。樣品AI和AJ(圖6B)顯示環(huán)丙沙星的收率在存在表面活性劑時(shí)是94％而在不存在表面活性劑時(shí)是37％，而樣品AM和AN(圖6C)顯示塞來(lái)考昔的收率在存在表面活性劑時(shí)是86％而在不存在表面活性劑時(shí)是57％。最后，樣品AP和AQ(圖6C)顯示將代森錳鋅與表面活性劑一起碾磨時(shí)或不與表面活性劑一起碾磨時(shí)的收率分別為90％和56％。

以下實(shí)施例表明：將活性物質(zhì)與表面活性劑一起在1/2加侖1S磨碎機(jī)中碾磨時(shí)，與不加入表面活性劑而其他因素相同的情況相比，碾磨后得到更小的粒度。樣品C和D(圖6A)顯示D(0.5)在存在表面活性劑時(shí)是0.181而在不存在表面活性劑時(shí)是0.319，而樣品AM和AN(圖6C)顯示D(0.5)在存在表面活性劑時(shí)是0.205而在不存在表面活性劑時(shí)是4.775。

系列樣品Q-S是在不同時(shí)間點(diǎn)從單次草甘膦碾磨中取得的樣品。數(shù)據(jù)顯示活性物質(zhì)的尺寸隨碾磨時(shí)間的增加而減小。

其他樣品諸如V-AA顯示的實(shí)施例是適合與IV制劑一起使用的表面活性劑可以用于制造非常小的顆粒。

在圖6A-C中的一些粒度數(shù)據(jù)被轉(zhuǎn)換為數(shù)均粒度(number average particle size)并顯示在表格中。此數(shù)以如下方法計(jì)算。使用Malvern Mastersizer軟件將體積分布轉(zhuǎn)換為數(shù)目分布(number distribution)。對(duì)于每個(gè)尺寸區(qū)間(size bin)，將區(qū)間(bin)的尺寸乘以區(qū)間內(nèi)顆粒的百分比。將這樣的數(shù)字加在一起再除以100從而得到數(shù)均粒度。

實(shí)施例7：美他沙酮

使用多種磨機(jī)將美他沙酮與基質(zhì)和表面活性劑的不同組合一起碾磨。這些碾磨的細(xì)節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖7A中顯示。將樣品A、B、E、G、H和I在Spex磨機(jī)中碾磨。將樣品C、D和F在750ml磨碎機(jī)中碾磨。將剩余的樣品在1/2加侖1S磨機(jī)中碾磨。

樣品A相比樣品B以及樣品H相比樣品G表明一種或多種表面活性劑的加入能夠制備更小的活性物質(zhì)顆粒。其他碾磨諸如樣品C-F顯示美他沙酮可以在非常高的活性物質(zhì)裝料量下被碾磨得很小。樣品I顯示在碾磨過(guò)程中可以加入崩解劑而不影響小活性物質(zhì)顆粒的制備。注意在樣品I中的粒度是經(jīng)過(guò)10微米過(guò)濾器過(guò)濾后的粒度。樣品N顯示制備具有小顆粒和崩解劑的制劑的備選方法。在此實(shí)施例中，將來(lái)自樣品M的粉末留在磨機(jī)中并且將濕潤(rùn)劑(PVP)和崩解劑加入。將粉末額外碾磨2分鐘，然后卸料得到97％的高收率。

系列樣品J-M是在不同時(shí)間點(diǎn)從單次碾磨中取得的樣品。數(shù)據(jù)顯示活性物質(zhì)的尺寸隨碾磨時(shí)間的增加而減小。

實(shí)施例8：Hicom

使用Hicom磨機(jī)將一定范圍的活性物質(zhì)、基質(zhì)和表面活性劑以多種組合進(jìn)行碾磨。這些碾磨的細(xì)節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖8A中顯示。

數(shù)據(jù)顯示本文所述的發(fā)明可以使用具有其章動(dòng)機(jī)械裝置的Hicom磨機(jī)。圖8A中的數(shù)據(jù)顯示可以將很多活性物質(zhì)在很短的時(shí)間內(nèi)研磨到很小并在500克規(guī)模上得到優(yōu)良的收率。

樣品N和O顯示可以使用本文所述的發(fā)明結(jié)合Hicom章動(dòng)磨在很短的時(shí)間內(nèi)將可可粉減小到很微細(xì)的尺寸。同樣地，樣品P顯示這對(duì)于可可粒也是同樣的情況。

實(shí)施例9：1.5加侖1S

使用1.5加侖1S磨機(jī)將一定范圍的活性物質(zhì)、基質(zhì)和表面活性劑以多種組合進(jìn)行碾磨。這些碾磨的細(xì)節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖9A-B中顯示。

以下實(shí)施例表明：將活性物質(zhì)與表面活性劑一起在1.5加侖1S磨機(jī)中碾磨時(shí)所獲得的收率與不加入表面活性劑而其他因素相同的情況相比是增加的。樣品J和N(圖9A)顯示收率在不存在表面活性劑時(shí)是51％而在存在表面活性劑時(shí)是80％。樣品K和P(圖9A)顯示收率在不存在表面活性劑時(shí)是27％而在存在表面活性劑時(shí)是80％，而樣品L(圖9A)顯示在存在表面活性劑時(shí)收率是94％，而不存在表面活性劑的對(duì)照(樣品M，圖9A)因?yàn)樵谀C(jī)中結(jié)塊所以沒(méi)有收率。

以下實(shí)施例表明：將活性物質(zhì)與表面活性劑一起在1.5加侖1S磨碎機(jī)中碾磨時(shí)，與不加入表面活性劑而其他因素相同的情況相比，碾磨后得到更小的粒度。樣品F和G(圖9A)顯示D(0.5)在存在表面活性劑時(shí)是0.137而在不存在表面活性劑時(shí)是4.94，而樣品K和P(圖9A)顯示D(0.5)在不存在表面活性劑時(shí)是0.242而在存在表面活性劑時(shí)是0.152。

系列樣品AI-AL是在不同時(shí)間點(diǎn)從單次美洛昔康碾磨中取得的樣品。數(shù)據(jù)顯示活性物質(zhì)的尺寸隨碾磨時(shí)間的增加而減小。

其他樣品諸如A-E顯示的實(shí)施例是適合與IV制劑一起使用的表面活性劑可以用于制造非常小的顆粒。

樣品M是美洛昔康在不加入表面活性劑的乳糖一水合物中的碾磨。碾磨3分鐘后磨機(jī)不再轉(zhuǎn)動(dòng)。停止碾磨并再次啟動(dòng)，但是僅運(yùn)轉(zhuǎn)了另一3分鐘后再次停轉(zhuǎn)。此時(shí)，將磨機(jī)拆開(kāi)但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)結(jié)塊的證據(jù)。然而，粉末具有砂礫質(zhì)感并將介質(zhì)和轉(zhuǎn)軸鎖住以致其不能轉(zhuǎn)動(dòng)。將所述介質(zhì)稱重發(fā)現(xiàn)有150克粉末在介質(zhì)上，說(shuō)明粉末粘在介質(zhì)上使其難以移動(dòng)。此時(shí)，將磨機(jī)重新組裝并將粉末和介質(zhì)放入。在碾磨中包含30.4克SDS使其與L的碾磨類似。在加入表面活性劑之后，將磨機(jī)無(wú)故障地運(yùn)行另一個(gè)14分鐘(使總時(shí)間達(dá)到20分鐘)。在將粉末卸料后將介質(zhì)稱重，在介質(zhì)上的粉末的重量?jī)H為40.5克。這表明表面活性劑的加入提高了碾磨性能并提高了碾磨粉末的能力。

在圖9A-B中的一些粒度數(shù)據(jù)被轉(zhuǎn)換為數(shù)均粒度并顯示在表格中。此數(shù)以如下方法計(jì)算。使用Malvern Mastersizer軟件將體積分布轉(zhuǎn)換為數(shù)目分布。對(duì)于每個(gè)尺寸區(qū)間，將區(qū)間的尺寸乘以區(qū)間內(nèi)顆粒的百分比。將這樣的數(shù)字加在一起再除以100從而得到數(shù)均粒度。

實(shí)施例10：大型25/11kg

在Siebtechnik磨機(jī)中將樣品A(圖10A)碾磨15分鐘。在這之后粉末完全結(jié)塊在磨機(jī)壁和介質(zhì)上。無(wú)法將粉末移動(dòng)以測(cè)量粒度。此時(shí)，將0.25g(1w/w％)的SLS加入碾磨室中并進(jìn)行另一個(gè)15分鐘的碾磨。在存在SLS的情況下在第二時(shí)間段的碾磨后，粉末不再結(jié)塊在介質(zhì)上并且還存在一些游離的粉末。在SLS加入前和加入后進(jìn)行的觀察表明表面活性劑的加入減少了結(jié)塊的問(wèn)題。隨著表面活性劑的加入使得結(jié)塊的物質(zhì)可以再次恢復(fù)到具有小粒度的游離粉末。

將樣品B-E在水平式Simoloyer磨機(jī)中碾磨。這些碾磨的細(xì)節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖10A中顯示。

數(shù)據(jù)顯示本文所述的發(fā)明可以使用具有水平磨碎機(jī)裝置的Simoloyer磨機(jī)。尤其要注意的是樣品E為11kg規(guī)模。這表明本文所述的發(fā)明適合工業(yè)規(guī)模的研磨。

將樣品F在豎立式磨碎機(jī)(Union Process S-30)中碾磨。此碾磨的細(xì)節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖10A中顯示。

數(shù)據(jù)顯示本文所述的發(fā)明可以使用具有豎立式磨碎機(jī)裝置的S-30磨機(jī)。尤其要注意的是此碾磨為25kg規(guī)模。這表明本文所述的發(fā)明適合工業(yè)規(guī)模的碾磨。

實(shí)施例11：甲氧萘普酸

使用1/2加侖1S磨機(jī)將甲氧萘普酸在甘露醇中與一定范圍的表面活性劑一起碾磨。這些碾磨的細(xì)節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖11A中顯示。

在甘露醇中與表面活性劑一起碾磨的甲氧萘普酸(在圖11A中的樣品A、D-J)，與在沒(méi)有表面活性劑的情況下在甘露醇中碾磨的甲氧萘普酸(樣品K，圖11A)相比，導(dǎo)致了更高的收率。在甘露醇以及微晶纖維素或崩解劑交聯(lián)羧甲纖維素鈉中碾磨的甲氧萘普酸(樣品L或M，圖11A)在兩種情況下都導(dǎo)致具有大約0.25的D(0.5)的小粒度。

實(shí)施例12：過(guò)濾

本發(fā)明所使用的一些基質(zhì)、碾磨助劑或促進(jìn)劑是不溶于水的。這些物質(zhì)的實(shí)例有微晶纖維素和崩解劑諸如交聯(lián)羧甲纖維素和羥基乙酸淀粉鈉。為了在與這些物質(zhì)一起碾磨后更容易地表征活性物質(zhì)的粒度，可以使用過(guò)濾方法來(lái)移除這些物質(zhì)以允許活性物質(zhì)的表征。在以下實(shí)施例中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和微晶纖維素(MCC)一起碾磨。在過(guò)濾前和過(guò)濾后表征粒度并且使用HPLC測(cè)定法來(lái)確認(rèn)過(guò)濾器讓甲氧萘普酸通過(guò)的能力。所述碾磨細(xì)節(jié)和粒度在圖12a中顯示。注意在此表中帶有碾磨細(xì)節(jié)的粒度是未過(guò)濾的。在沒(méi)有顯示碾磨細(xì)節(jié)的行中出現(xiàn)的粒度是過(guò)濾后的。被過(guò)濾的樣品在活性物質(zhì)部分中指出。通過(guò)在經(jīng)10微米poroplast濾器過(guò)濾前和過(guò)濾后采集樣品來(lái)進(jìn)行HPLC測(cè)定。將采集的樣品稀釋以達(dá)到100μg/ml的標(biāo)稱濃度。HPLC測(cè)定數(shù)據(jù)在表F中顯示。

將樣品A與5％的MCC一起碾磨。過(guò)濾前的D50是2.5μm，過(guò)濾后(樣品B)的D50是183nm。樣品B測(cè)定的濃度是94μg/ml，這表明過(guò)濾方法幾乎沒(méi)有保留甲氧萘普酸。第二次碾磨(樣品C)在沒(méi)有MCC存在的情況下進(jìn)行。如預(yù)期地，D50是160nm。過(guò)濾后(樣品D)的粒度沒(méi)有變化，這表明如果該過(guò)濾過(guò)程確實(shí)除去了任何甲氧萘普酸，那么它是以均勻的方式除去的。然后將一些樣品C與MCC一起碾磨1分鐘。這段時(shí)間足以讓MCC摻入至粉末中，但是不足以影響粒度分布。進(jìn)行兩次碾磨。樣品E將5％w/w的MCC摻入至粉末中而樣品F將9％w/w的MCC摻入至粉末中。摻入MCC后，粒度顯著增大。將這些樣品(樣品E和F)過(guò)濾并重新測(cè)量尺寸。過(guò)濾后的粒度與起始物質(zhì)樣品C的粒度相同。對(duì)樣品E-H的測(cè)定表明過(guò)濾不會(huì)除去任何顯著量的甲氧萘普酸。粒度和測(cè)定數(shù)據(jù)的結(jié)合清楚地顯示諸如MCC的物質(zhì)可以被容易地和成功地除去以允許測(cè)量到活性物質(zhì)的真實(shí)粒度。

樣品I和J是在存在10和20％w/w的MCC的情況下進(jìn)行的碾磨。過(guò)濾后的粒度顯示為樣品K和L。由于MCC組分的去除，過(guò)濾再一次提供減小的粒度。并且再一次，對(duì)樣品I-L的HPLC測(cè)定顯示在過(guò)濾過(guò)程中幾乎沒(méi)有損失甲氧萘普酸。

此數(shù)據(jù)同樣表明在本文公開(kāi)的發(fā)明中MCC可以成功地用作共基質(zhì)(comatrix)。

表F：在樣品的過(guò)濾前和過(guò)濾后對(duì)甲氧萘普酸的HPLC測(cè)定

實(shí)施例13：雙氯芬酸納米制劑膠囊的制造

實(shí)施例13(a)：18mg

經(jīng)碾磨的雙氯芬酸粉末(666.2g，來(lái)自實(shí)施例9，樣品W)裝入KG-5高剪切制粒機(jī)的滾筒(bowl)中。單獨(dú)地，通過(guò)將60.0g聚維酮K30溶解在140.0g凈化水中制備聚維酮K30的30％w/w溶液。制粒機(jī)以250rpm的制粒刀(chopper)速度和2500rpm的葉輪速度運(yùn)轉(zhuǎn)。使用蠕動(dòng)泵在大約9分鐘的時(shí)間內(nèi)將一部分聚維酮溶液(88.6g)引入制粒機(jī)中。然后將額外的30g水加入造粒中。

將濕造粒料鋪展在襯紙(paper-lined)盤(pán)上，并且在70℃的烘箱中干燥2小時(shí)。

然后將造粒料經(jīng)由10目手工篩網(wǎng)(10mesh hand screen)手工篩選。在大約2.25小時(shí)的干燥時(shí)間后，測(cè)定干燥失重為0.559％。

將干燥的造粒料在以1265rpm運(yùn)轉(zhuǎn)的裝有200目篩和0.225英寸隔板(spacer)的Quadro CoMill中加工。該過(guò)程產(chǎn)生539.0g經(jīng)碾磨的干燥造粒料。

使用自動(dòng)膠囊填充機(jī)(Dott.Bonapace&C.，Milano，Italy)將造粒料填充入4號(hào)尺寸的白色不透明硬質(zhì)明膠膠囊中。所述膠囊填充機(jī)設(shè)置以4號(hào)交換部件和10mm劑量充填盤(pán)(dosing disc)。目標(biāo)填充重量是124.8mg而空的膠囊外殼的平均重量是38mg。機(jī)器以速度設(shè)置#2運(yùn)轉(zhuǎn)。填塞銷(Tamping pin)#4設(shè)為21mm；所有其他填塞銷設(shè)置為N/A。

在膠囊拋光機(jī)中將填充好的膠囊拋光，經(jīng)填充的膠囊的凈重是480.2g(大約2,910個(gè)膠囊)。

實(shí)施例13(b)：35mg

兩個(gè)單獨(dú)的造粒子批次用于制造雙氯芬酸納米納米制劑膠囊35mg。將造粒子批次A：642.7g經(jīng)碾磨的雙氯芬酸粉末(實(shí)施例9，樣品X)裝入KG-5高剪切制粒機(jī)的滾筒中。單獨(dú)地，通過(guò)將60.0g聚維酮K30溶解在140.0g凈化水中制備聚維酮K30的30％w/w溶液。制粒機(jī)以250rpm的葉輪速度和2500rpm的制粒刀速度運(yùn)轉(zhuǎn)。使用蠕動(dòng)泵在大約8.5分鐘的時(shí)間內(nèi)將一部分粘合劑溶液(85.5g)引入造粒中。然后將額外的30g凈化水以相同的速率加入造粒中。將濕的造粒料在襯紙盤(pán)中鋪展至大約1/2”的厚度。

將造粒子批次B：519.6g經(jīng)碾磨的雙氯芬酸粉末(實(shí)施例9，樣品Y)裝入KG-5高剪切制粒機(jī)的滾筒中。單獨(dú)地，通過(guò)將60.0g聚維酮K30溶解在140.0g凈化水中制備聚維酮K30的30％溶液。制粒機(jī)以250rpm的葉輪速度和2500rpm的制粒刀速度運(yùn)轉(zhuǎn)。在大約6.5分鐘的時(shí)間內(nèi)將一部分聚維酮溶液(69.1g)引入造粒中。然后將額外的30g水以相同的速率加入。將濕的造粒料在襯紙盤(pán)中鋪展至大約1/2”的厚度。

將來(lái)自子批次A和B的濕造粒料在70℃的烘箱中干燥大約2小時(shí)。然后將它們經(jīng)由10目手工篩網(wǎng)手工篩選，并且測(cè)試干燥失重。LOD結(jié)果為0.316％。

將干燥的造粒料在以2500rpm運(yùn)轉(zhuǎn)的裝有200目篩和0.225英寸隔板的Quadro CoMill中碾磨。將經(jīng)碾磨的造粒料裝入8qt V-blender中并混合5分鐘，產(chǎn)生1020.2g造粒料。使用裝配有3號(hào)尺寸交換部件的MiniCap膠囊填充機(jī)將造粒料填充至3號(hào)尺寸的白色不透明硬質(zhì)明膠膠囊中。目標(biāo)填充重量是242.7mg，而空的膠囊外殼的平均重量是47mg。使用刮刀(scraper)手工將造粒料填充至膠囊外殼中。調(diào)整填塞和振動(dòng)以達(dá)到目標(biāo)填充重量。在膠囊拋光機(jī)中將填充好的膠囊拋光，得到1149.2g的經(jīng)填充的膠囊(大約3,922個(gè)膠囊)。

實(shí)施例14：經(jīng)碾磨的雙氯芬酸的溶出度

在此實(shí)施例中，比較本發(fā)明的18mg和35mg納米制劑(實(shí)施例13(a)和13(b))與市售的參比雙氯芬酸Voltarol分散片50mg(Novartis，U.K，其包含46.5mg雙氯芬酸游離酸，相當(dāng)于50mg雙氯芬酸鈉)的溶出度。使用的溶出度測(cè)定法是根據(jù)USP<711>的裝置I(籃法(baskets))，攪拌速度為100rpm。溶出介質(zhì)是是0.05％十二烷基硫酸鈉和緩沖至pH 5.75的檸檬酸溶液。溶解體積為900mL，溶出介質(zhì)溫度為37℃。在15、30、45和60分鐘以及無(wú)窮大處測(cè)試樣品。無(wú)窮大定義為以較高的轉(zhuǎn)速另外15分鐘。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取1ml樣品，過(guò)濾并通過(guò)探測(cè)波長(zhǎng)設(shè)置為290nm的HPLC測(cè)定。在下表Ga中的數(shù)據(jù)報(bào)告了對(duì)于指定時(shí)間點(diǎn)每個(gè)測(cè)試物品中的活性物質(zhì)的溶解量的百分比。

表Ga.分散片50mg，雙氯芬酸納米制劑膠囊18mg，和雙氯芬酸納米制劑膠囊35mg的溶出度特征

結(jié)果表明經(jīng)碾磨的雙氯芬酸膠囊與市售的參比雙氯芬酸相比溶解更快和更完全。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地理解更快速溶解所帶來(lái)的優(yōu)勢(shì)-在任何指定的時(shí)間點(diǎn)均可獲得更多的活性劑。換句話說(shuō)，初始較小劑量的經(jīng)碾磨的雙氯芬酸可以獲得等量的溶解的雙氯芬酸，相反，參比雙氯芬酸需要較大的初始劑量來(lái)達(dá)到相同量的溶解的雙氯芬酸。另外，如結(jié)果清楚地顯示的那樣，參比雙氯芬酸甚至在最后時(shí)間點(diǎn)也沒(méi)有達(dá)到完全溶解，而經(jīng)碾磨的雙氯芬酸在15分鐘內(nèi)達(dá)到大約90％的溶解。此外，為產(chǎn)生與較小劑量的經(jīng)碾磨的雙氯芬酸產(chǎn)生的溶解的雙氯芬酸的量相同的量需要較大劑量的參比雙氯芬酸。

實(shí)施例15：經(jīng)碾磨的雙氯芬酸的生物利用度

此實(shí)施例描述了在健康受試者中在進(jìn)食和禁食狀態(tài)下雙氯芬酸納米制劑18mg和35mg膠囊以及(雙氯芬酸)50mg片劑的單劑量、5種方式的交叉相對(duì)生物利用度研究。

在此實(shí)施例中所述的藥物動(dòng)力學(xué)研究使用如實(shí)施例13(a)和13(b)中所述制造的雙氯芬酸納米制劑膠囊18mg和35mg。

目的：

1)確定當(dāng)向處在禁食狀態(tài)下的健康受試者施用時(shí)相對(duì)于50mg參比片劑來(lái)自35mg測(cè)試膠囊的雙氯芬酸的相對(duì)生物利用度。

2)確定食物對(duì)施用于處在進(jìn)食和禁食狀態(tài)下的健康受試者的單劑量的雙氯芬酸納米制劑的35mg測(cè)試膠囊制劑的吸收速率和吸收程度的影響。

3)確定食物對(duì)施用于處在進(jìn)食和禁食狀態(tài)下的健康受試者的單劑量的雙氯芬酸鉀的50mg參比片劑制劑的吸收速率和吸收程度的影響。

4)評(píng)價(jià)施用于處在禁食狀態(tài)下的健康受試者的雙氯芬酸納米制劑的18mg和35mg測(cè)試膠囊制劑之間的劑量比例性(dose proportionality)。

方法學(xué)：

本臨床研究是單中心、單劑量、隨機(jī)化、開(kāi)放的、5個(gè)周期、5種治療、10個(gè)序列的交叉研究，其研究在進(jìn)食和禁食狀態(tài)下施用的測(cè)試產(chǎn)品(即，雙氯芬酸的18mg和35mg納米制劑膠囊)相對(duì)于參比產(chǎn)品(雙氯芬酸鉀的50mg速釋片劑[Cataflam])的相對(duì)生物利用度和劑量比例性。40名滿足所有研究入選標(biāo)準(zhǔn)的健康成年男性和女性受試者以1∶1∶1∶1∶1的比例同等地隨機(jī)化至10種治療給藥序列之一。每名受試者以其根據(jù)隨機(jī)化代碼分配的序列的次序接受5種治療。受試者在治療周期1的第-1天進(jìn)入診所并禁食過(guò)夜。在第1天的早晨，向處于禁食狀態(tài)或開(kāi)始FDA高脂肪早餐(取決于研究治療)后30分鐘的受試者施用測(cè)試或參比產(chǎn)品。在用藥前和用藥后12小時(shí)內(nèi)獲得血液樣品用于藥物動(dòng)力學(xué)(PK)評(píng)價(jià)雙氯芬酸血漿濃度。然后受試者離開(kāi)并在7天清除間隔期(washout interval)后返回診所以繼續(xù)周期2、3、4和5的治療序列。在治療周期5中與最后一次PK樣品一起采集用于安全性評(píng)估的血液樣品?；仡櫜⒃谖募杏涗浽诜忾](confinement)期間引發(fā)的或在門診訪問(wèn)時(shí)報(bào)告的不良事件(AE)。

受試者的數(shù)目(計(jì)劃的和被分析的)：

計(jì)劃入選的受試者數(shù)目：至多40

研究中入選的受試者數(shù)目：40

完成研究的受試者數(shù)目：38

進(jìn)行生物分析學(xué)分析的受試者數(shù)目：30

進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的受試者數(shù)目：30。

診斷和主要納入標(biāo)準(zhǔn)：

受試者是提供書(shū)面知情同意的男性和女性，它們的年齡為至少18歲，體重為至少110磅，體重指數(shù)(BMI)為18-30kg/m²，且在病史、體格檢查、心電圖(ECG)和臨床實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)結(jié)果方面是健康的。所有女性均是沒(méi)有妊娠的且是未哺乳的；有分娩可能性的女性同意小心預(yù)防避免妊娠。合格標(biāo)準(zhǔn)要求受試者證明乙型肝炎、丙型肝炎和人免疫缺陷病毒的測(cè)試結(jié)果陰性，以及對(duì)藥物濫用的尿液篩選陰性和對(duì)酒精的酒精呼吸測(cè)醉器測(cè)試陰性。

測(cè)試產(chǎn)品、劑量和給藥方式：

測(cè)試產(chǎn)品是雙氯芬酸納米制劑18mg和35mg膠囊。

18mg測(cè)試產(chǎn)品作為治療A施用。分配至治療A的受試者在禁食過(guò)夜后用240mL水單次口服18mg膠囊。

35mg測(cè)試產(chǎn)品作為治療B和C施用。分配至治療B的受試者在禁食過(guò)夜后用240mL水單次口服35mg膠囊。分配至治療C的受試者在開(kāi)始FDA高脂肪早餐后30分鐘用240mL水單次口服35mg膠囊。

治療持續(xù)時(shí)間：

治療的持續(xù)時(shí)間是每個(gè)周期單次劑量。

參比產(chǎn)品、劑量、給藥方式和批號(hào)：

參比產(chǎn)品是Cataflam(雙氯芬酸鉀)50mg片劑，其由Patheon Inc，Whitby Operations制造并由Novartis Pharmaceutical Corporation分銷。在本研究中使用單批次的參比產(chǎn)品(批號(hào)C7C02722)。參比產(chǎn)品作為治療D和E施用。分配至治療D的受試者在禁食過(guò)夜后用240mL水單次口服50mg片劑。分配至治療E的受試者在開(kāi)始FDA高脂肪早餐后30分鐘用240mL水單次口服50mg片劑。

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：

藥物動(dòng)力學(xué)：

在用藥前和用藥后0.083，0.167，0.25，0.33，0.50，0.67，1，1.33，1.67，2，2.33，2.67，3，3.67，4，4.5，5，6，8，10和12小時(shí)采集血液樣品用于測(cè)量血漿雙氯芬酸濃度。主要PK變量包括：從時(shí)刻0至具有可定量濃度的最后一個(gè)樣品(AUC_0-t)時(shí)刻的濃度-時(shí)間曲線下面積；從時(shí)刻0推延至無(wú)窮大的濃度時(shí)間曲線下面積(AUC_0-∞)；和，測(cè)量的最大濃度(C_max)。次要PK變量包括：達(dá)到最大濃度所需的時(shí)間(T_max)；終末清除速率常數(shù)(K_e)；和終末清除半衰期(T_1/2)。

安全性：

在篩選訪問(wèn)時(shí)進(jìn)行體格檢查，用于HIV、乙型肝炎和丙型肝炎的血清學(xué)試驗(yàn)，以及尿液藥物篩選。收集用于一般臨床實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)的樣品，獲得12導(dǎo)聯(lián)ECG描記圖，測(cè)量生命體征，并在篩選訪問(wèn)時(shí)和在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)時(shí)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)(對(duì)于女性受試者)。在研究期間，監(jiān)測(cè)受試者的不良事件的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

藥物動(dòng)力學(xué)：

在Windows XP專業(yè)版環(huán)境下使用統(tǒng)計(jì)程序(PC 9.1.3版)的混合模型操作進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用混合模型分析(PROC MIXED)評(píng)價(jià)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)估計(jì)值。該模型包括對(duì)于序列、周期和治療的固定效應(yīng)；和對(duì)于序列內(nèi)嵌套的受試者的隨機(jī)效應(yīng)。來(lái)自這些分析最小二乘平均數(shù)和平均標(biāo)準(zhǔn)誤差值用來(lái)依照FDA推薦的程序構(gòu)建相對(duì)生物利用度評(píng)價(jià)的90％置信區(qū)間。對(duì)于18mg和35mg測(cè)試產(chǎn)品劑量歸一化的AUC和Cmax值進(jìn)行l(wèi)n-變換并通過(guò)方差分析(ANOVA)進(jìn)行比較。如實(shí)驗(yàn)方案中所規(guī)定的，如果總治療效應(yīng)在5％水平上不顯著，或如果幾何平均數(shù)的比率的90％置信區(qū)間包含值“1.00”，則要推斷出劑量比例性。

安全性：

不良事件使用藥事管理醫(yī)學(xué)詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)進(jìn)行編碼，并通過(guò)系統(tǒng)器官類型(SOC)和優(yōu)選項(xiàng)目“PT”進(jìn)行列表。治療中出現(xiàn)的緊急AE通過(guò)發(fā)病率、與研究藥物的相關(guān)性和嚴(yán)重度來(lái)概述。

概述-結(jié)果

受試者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征：

40名受試者隨機(jī)化至治療中，38名受試者(95％)完成了所有5個(gè)研究周期。2名受試者在周期2中的用藥前自動(dòng)退出研究。接受至少一個(gè)劑量的研究藥物的40名受試者包括在全部的分析集合中，其年齡范圍是21至56歲，平均年齡為34.6歲。有27名男性受試者(67.5％)和13名女性受試者(32.5％)。關(guān)于人種/種族劃分，32名受試者(80.0％)是黑人，6名受試者(15.0％)是白種人，2名受試者(5.0％)是西班牙人。平均身高為172.9cm，范圍是151至189em。平均體重是77.4kg，范圍是52.9至104.8kg。平均BMI是25.8kg/m²，范圍是20.0至29.7kg/m²。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)發(fā)現(xiàn)反映健康成人群體。

藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果：

與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析設(shè)計(jì)一致，來(lái)自完成所有5個(gè)周期的38名受試者中的前30名的所有可用數(shù)據(jù)在藥物動(dòng)力學(xué)分析中使用。對(duì)雙氯芬酸的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果概括在下面的表Ha-d中。

表Ha.處理B：D(35mg測(cè)試產(chǎn)品vs.50mg參比產(chǎn)品[禁食狀態(tài)])

測(cè)試(35mg膠囊)產(chǎn)品的AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)值比參比產(chǎn)品(50mg片劑)所觀察到的值低大約20％。參比產(chǎn)品的C_max僅比測(cè)試產(chǎn)品高7％，并且在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是不顯著的(α＝0.05)。35mg測(cè)試膠囊和50mg參比片劑(Cataflam)當(dāng)給予禁食的受試者時(shí)不是生物等效的。

縮寫(xiě)：ANOVA(方差分析)；AUC_(0-t)(從0至最后一個(gè)可測(cè)量的濃度的濃度-時(shí)間曲線下面積)；AUC_(0-∞)(從0至無(wú)窮大的濃度-時(shí)間曲線下面積)；CI(置信區(qū)間)；C_max(測(cè)量到的最大血漿濃度)；K_e(終末清除速率常數(shù))；T_1/2(終末清除半衰期)；T_max(達(dá)到最大濃度所需的時(shí)間)。

a.面積和峰濃度的最小二乘幾何平均數(shù)。其他參數(shù)的最小二乘算術(shù)平均數(shù)。

b.比率計(jì)算為測(cè)試產(chǎn)品禁食最小二乘平均數(shù)除以參比產(chǎn)品禁食最小二乘平均數(shù)。

c.測(cè)試產(chǎn)品/參比產(chǎn)品比率的置信區(qū)間。

d.對(duì)T_max報(bào)告的平均數(shù)(中值)。

*比較檢測(cè)為在α＝0.05水平上有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

表Hb.治療C：B(35mg測(cè)試產(chǎn)品[進(jìn)食vs.禁食的受試者])

食物將AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)值分別減少9％和7％。C_max減少達(dá)58％。所有參數(shù)均是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的(α＝0.05)，表明對(duì)35mg測(cè)試產(chǎn)品的食物效應(yīng)。

縮寫(xiě)：ANOVA(方差分析)；AUC_(0-t)(從0至最后一個(gè)可測(cè)量的濃度的濃度-時(shí)間曲線下面積)；AUC_(0-∞)(從0至無(wú)窮大的濃度-時(shí)間曲線下面積)；CI(置信區(qū)間)；C_max(測(cè)量到的最大血漿濃度)；K_e(終末清除速率常數(shù))；T_1/2(終末清除半衰期)；T_max(達(dá)到最大濃度所需的時(shí)間)。

a.面積和峰濃度的最小二乘幾何平均數(shù)。其他參數(shù)的最小二乘算術(shù)平均數(shù)。

b.比率計(jì)算為測(cè)試產(chǎn)品進(jìn)食最小二乘平均數(shù)除以測(cè)試產(chǎn)品禁食最小二乘平均數(shù)。

c.測(cè)試產(chǎn)品進(jìn)食/測(cè)試產(chǎn)品禁食比率的置信區(qū)間。

d.對(duì)T_max報(bào)告的平均數(shù)(中值)。

*比較通過(guò)ANOVA檢測(cè)為在α＝0.05水平上有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

表Hc.治療E：D(50mg參比產(chǎn)品[進(jìn)食vs.禁食的受試者])

食物將AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)分別減少9％和8％。C_max減少達(dá)27％.這些PK參數(shù)是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的(α＝0.05)，表明對(duì)參比產(chǎn)品的食物效應(yīng)。

縮寫(xiě)：ANOVA(方差分析)；AUC_(0-t)(從0至最后一個(gè)可測(cè)量的濃度的濃度-時(shí)間曲線下面積)；AUC_(0-∞)(從0至無(wú)窮大的濃度-時(shí)間曲線下面積)；CI(置信區(qū)間)；C_max(測(cè)量到的最大血漿濃度)；K_e(終末清除速率常數(shù))；T_1/2(終末清除半衰期)；T_max(達(dá)到最大濃度所需的時(shí)間)。

a.面積和峰濃度的最小二乘幾何平均數(shù)。其他參數(shù)的最小二乘算術(shù)平均數(shù)。

b.比率計(jì)算為參比產(chǎn)品進(jìn)食最小二乘平均數(shù)除以參比產(chǎn)品禁食最小二乘平均數(shù)。

c.參比產(chǎn)品進(jìn)食/參比產(chǎn)品禁食比率的置信區(qū)間。

d.對(duì)T_max報(bào)告的平均數(shù)(中值)。

*比較通過(guò)ANOVA檢測(cè)為在α＝0.05水平上有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

表Hd.治療A：B(18mg vs.35mg測(cè)試產(chǎn)品[禁食的受試者])的劑量比例性

劑量歸一化的經(jīng)ln-變換的AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)差異是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的(α＜0.05)，且它們的比率的90％置信區(qū)間不包含值“1.00”，因此這些參數(shù)沒(méi)有通過(guò)按實(shí)驗(yàn)方案的劑量比例性測(cè)試。備選地，對(duì)18mg和35mg測(cè)試產(chǎn)品仍然可以推斷劑量比例性，因?yàn)?1)劑量歸一化的經(jīng)ln-變換的C_max，AUC和AUC的比率的90％置信區(qū)間全部包含在生物等效性的0.800和1.250接受范圍(acceptance range)內(nèi)；和(2)對(duì)于C_max，AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)，18mg和35mg測(cè)試膠囊之間的劑量歸一化的幾何平均數(shù)的比率分別為0.996，0.938和0.946。

縮寫(xiě)：ANOVA(方差分析)；AUC_(0-t)(從0至最后一個(gè)可測(cè)量的濃度的濃度-時(shí)間曲線下面積)；AUC_(0-∞)(從0至無(wú)窮大的濃度-時(shí)間曲線下面積)；CI(置信區(qū)間)；C_max(測(cè)量到的最大血漿濃度)；K_e(終末清除速率常數(shù))；T_1/2(終末清除半衰期)；T_max(達(dá)到最大濃度所需的時(shí)間)。

a.面積和峰濃度的最小二乘幾何平均數(shù)。其他參數(shù)的最小二乘算術(shù)平均數(shù)。18mg的AUC_(0-t)，AUC_(0-∞)和C_max通過(guò)乘以35mg除以18mg的比率(等于1.944)進(jìn)行劑量歸一化。

b.比率計(jì)算為18mg測(cè)試產(chǎn)品的劑量歸一化的最小二乘平均數(shù)除以35mg測(cè)試產(chǎn)品的最小二乘平均數(shù)。

c.劑量歸一化的18mg測(cè)試產(chǎn)品/35mg測(cè)試產(chǎn)品比率的置信區(qū)間。

d.對(duì)T_max報(bào)告的平均數(shù)(中值)。

*比較通過(guò)ANOVA檢測(cè)為在α＝0.05水平上有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

安全性結(jié)果：

總計(jì)40名(100％)受試者包括在安全性群體。7名受試者(18.0％)經(jīng)歷了13個(gè)治療中出現(xiàn)的緊急不良事件(AE)。接受測(cè)試產(chǎn)品的5名受試者(12.5％)報(bào)告了6個(gè)治療中出現(xiàn)的緊急AE，接受參比產(chǎn)品的2名受試者(5.0％)報(bào)告了7個(gè)治療中出現(xiàn)的緊急AE。13個(gè)治療中出現(xiàn)的緊急AE中的10個(gè)(76.9％)被認(rèn)為在嚴(yán)重性方面是輕度的；3個(gè)(23.0％)被認(rèn)為是中度的(即，嘔吐和頭痛[受試者15])，沒(méi)有一個(gè)是嚴(yán)重的或威脅生命的。疲勞是總發(fā)生率最高的治療中出現(xiàn)的緊急AD，即，接受測(cè)試產(chǎn)品(雙氯芬酸納米制劑35mg膠囊)的3名受試者(8.0％)報(bào)告。40名受試者中的6名(15.0％)報(bào)告9個(gè)治療中出現(xiàn)的緊急AE，它們被確定為至少可能與研究藥物給藥相關(guān)。研究者認(rèn)為在實(shí)驗(yàn)室結(jié)果或生命體征方面沒(méi)有出現(xiàn)臨床上顯著的改變。在本研究中沒(méi)有出現(xiàn)死亡或其他嚴(yán)重的不良事件。

結(jié)論：

這是一個(gè)單中心、單劑量、隨機(jī)化、開(kāi)放的、5個(gè)周期、5種治療、10個(gè)序列的交叉研究，其研究在進(jìn)食和禁食狀態(tài)下施用的測(cè)試產(chǎn)品(即，雙氯芬酸的18mg和35mg納米制劑膠囊)相比于參比產(chǎn)品(雙氯芬酸鉀的50mg速釋片劑[Cataflam])的相對(duì)生物利用度和劑量比例性。四十(40)名健康男性和女性成人入選本研究。合格受試者以其根據(jù)隨機(jī)化計(jì)劃表分配的序列的次序接受5種治療。在每個(gè)治療周期期間有7天的清除間隔期。38名(38；95％)受試者完成了所有5個(gè)研究周期。2名92；5％)受試者在周期2中的用藥前主動(dòng)退出。在用藥前和用藥后12小時(shí)內(nèi)獲得藥物動(dòng)力學(xué)血液樣品。在研究期間，監(jiān)測(cè)受試者的不良事件的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。

單劑量的雙氯芬酸(18mg，35mg，或50mg)是安全的和可良好耐受的。7名受試者(7；18.0％)報(bào)告了總共13個(gè)治療中出現(xiàn)的緊急AE。6名(6；15％)受試者報(bào)告了9個(gè)治療中出現(xiàn)的緊急AE，它們被確定為至少可能與研究藥物給藥相關(guān)。所有治療中出現(xiàn)的緊急AE被認(rèn)為在嚴(yán)重性方面是輕度的，例外是受試者15所經(jīng)歷的嘔吐和2次出現(xiàn)頭痛。沒(méi)有出現(xiàn)死亡或嚴(yán)重的不良事件。

來(lái)自完成所有5個(gè)研究周期的前30名受試者的所有可用數(shù)據(jù)用于藥物動(dòng)力學(xué)分析中?；趯?duì)雙氯芬酸的PK參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的結(jié)論在下面概述。

35mg測(cè)試產(chǎn)品vs.50mg參比產(chǎn)品(禁食的受試者)：

這兩種制劑在禁食狀態(tài)下不是生物等效的，因?yàn)殡p氯芬酸的幾何平均數(shù)和峰濃度比率的90％置信區(qū)間在區(qū)間0.800-1.250之外。

35mg測(cè)試產(chǎn)品(進(jìn)食vs.禁食的受試者)：

食物將AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)值分別減少9％和7％。C_max減少達(dá)58％。相反，當(dāng)35mg測(cè)試產(chǎn)品在進(jìn)食條件下施用時(shí)，T_max慢了22分鐘。

50mg參比產(chǎn)品(進(jìn)食vs.禁食的受試者)：

食物將AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)值分別減少9％和8％。C_max減少達(dá)27％。相反，當(dāng)50mg參比產(chǎn)品在進(jìn)食條件下施用時(shí)，T_max慢了58分鐘。

35mg測(cè)試產(chǎn)品vs.50mg參比產(chǎn)品(進(jìn)食的受試者)：

這兩種制劑在進(jìn)食狀態(tài)下不是生物等效的，因?yàn)殡p氯芬酸的幾何平均數(shù)和峰濃度比率的90％置信區(qū)間在區(qū)間0.800-1.250之外。

劑量比例性評(píng)價(jià)(在禁食的受試者中18mgvs.35mg測(cè)試產(chǎn)品)：

盡管18mg和35mg測(cè)試產(chǎn)品沒(méi)有被鑒定為基于按實(shí)驗(yàn)方案分析具有劑量比例性，但仍然可以推斷劑量比例性，因?yàn)?1)劑量歸一化的經(jīng)ln-變換的C_max，AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的比率的90％置信區(qū)間全部包含在生物等效性的0.800和1.250接受范圍內(nèi)；和(2)對(duì)于C_max，AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)，18mg和35mg測(cè)試膠囊之間的劑量歸一化的幾何平均數(shù)的比率分別為0.996，0.938和0.946。

實(shí)施例16：經(jīng)碾磨的雙氯芬酸的功效和安全性

此實(shí)施例描述了雙氯芬酸納米制劑膠囊用于治療手術(shù)去除阻生的第三磨牙后疼痛的2期、隨機(jī)化、雙盲、單劑量、平行分組、活性物質(zhì)-和安慰劑-對(duì)照的2期臨床研究。

在此實(shí)施例中描述的II期功效研究使用如實(shí)施例13(a)和(b)中所述制造的雙氯芬酸納米制劑膠囊18mg和35mg。

目的：

本研究的主要目的是評(píng)價(jià)在拔除第三磨牙后急性牙痛的受試者中與安慰劑相比雙氯芬酸納米制劑膠囊的鎮(zhèn)痛功效和安全性。本研究的次要目的是評(píng)價(jià)與塞來(lái)考昔的標(biāo)準(zhǔn)制劑相比雙氯芬酸納米制劑膠囊的至鎮(zhèn)痛起效的時(shí)間。

受試者數(shù)目：

計(jì)劃入選(和/或完成)人數(shù)：將入選大約200名受試者(每個(gè)治療組中有50名)。

受試者人群：

納入標(biāo)準(zhǔn)：

如果符合所有以下入選標(biāo)準(zhǔn)，受試者將入選進(jìn)入研究：

1.是年齡≥18歲且≤50歲的男性或女性。

2.需要拔除2顆或多顆第三磨牙。所述第三磨牙中的至少1顆必須是完全或部分骨阻生(bone-impacted)的下頜骨磨牙。如果僅去除兩顆磨牙，則它們必須是同側(cè)的。

3.在手術(shù)后6小時(shí)內(nèi)經(jīng)歷中度至重度疼痛強(qiáng)度(如通過(guò)在100-mm量表上≥50mm的視覺(jué)模擬量表(VAS)評(píng)分所測(cè)量的疼痛強(qiáng)度)。

4.體重≥45kg而體重指數(shù)(BMI)≤35kg/m²。

5.如果是女性而且是有分娩可能性的女性，則要處于非哺乳和非妊娠狀態(tài)(在篩選時(shí)[血清]和在手術(shù)當(dāng)日手術(shù)前[尿液]的妊娠試驗(yàn)結(jié)果為陰性)。

6.如果是女性，則要求是無(wú)分娩可能性(定義為絕經(jīng)至少一年的或外科手術(shù)絕育的[雙側(cè)輸卵管結(jié)扎、雙側(cè)卵巢切除、子宮切除])或執(zhí)行以下醫(yī)學(xué)可接受的節(jié)育方法中的一種：

a.激素方法諸如在研究藥物施用前的最少一個(gè)完整周期(基于受試者通常的月經(jīng)周期)內(nèi)使用口服的、可植入的、可注射的或透皮的避孕藥。

b.完全節(jié)制性交(從研究藥物施用前的上一次月經(jīng)起)。

c.子宮內(nèi)設(shè)備(IUD)。

d.雙重屏障法(具有殺精凝膠或乳膏的避孕海綿、子宮帽避孕套或陰道環(huán))。

7.研究者認(rèn)為其健康狀況良好。

8.能夠提供參與所述研究的書(shū)面知情同意并且能夠理解所述程序和研究要求。

9.在任何研究程序執(zhí)行前，必須自愿地在由倫理審查委員會(huì)(IRB)批準(zhǔn)的知情同意表格(ICF)上署名和注明日期。

10.愿意并且能夠遵從研究要求(包括飲食和吸煙限制)，完成疼痛評(píng)價(jià)，留在研究場(chǎng)所過(guò)夜，并在手術(shù)后7±2天返回進(jìn)行隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

如果符合以下排除標(biāo)準(zhǔn)的任一條，受試者將沒(méi)有資格進(jìn)入研究：

1.具有以下已知病史：對(duì)對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林，或任何非甾體類抗炎藥(NSAID，包括雙氯芬酸和塞來(lái)考昔)有變態(tài)反應(yīng)或有臨床意義上的不耐受病史；NSAID-誘發(fā)的支氣管痙攣(患有哮喘、鼻息肉和慢性鼻炎三聯(lián)癥的受試者處于支氣管痙攣的較高風(fēng)險(xiǎn)并且應(yīng)該被小心考慮)的病史；或?qū)前奉?包括磺酰胺)藥物、研究藥物的成分，或研究中使用任何其他藥物包括在手術(shù)當(dāng)天可能需要的麻醉藥和抗生素的超敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)或明顯的反應(yīng)。

2.在尿液藥物篩選時(shí)或在酒精呼吸測(cè)醉器測(cè)試中測(cè)試為陽(yáng)性。由研究者判斷，可以考慮讓僅在篩選時(shí)測(cè)試為陽(yáng)性并且可以由其醫(yī)生開(kāi)出藥物處方的受試者加入研究。

3.在篩選前的2年內(nèi)有已知的或懷疑有酒精中毒史或藥物濫用史或誤用史或者在服用研究藥物前有耐受或身體依賴的跡象。

4.在服用研究藥物前，在5個(gè)半衰期內(nèi)(或者，如果半衰期未知，則在48小時(shí)內(nèi))已接受或?qū)⑿枰魏嗡幬?除激素避孕藥、維生素或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑以外)。

5.具有任何有臨床意義的不穩(wěn)定的心臟疾病、呼吸疾病、神經(jīng)疾病、免疫疾病、血液疾病或腎臟疾病或任何其他疾病，這些疾病在研究者看來(lái)會(huì)損害受試者健康、損害與研究人員交流的能力，或在其他方面禁忌參與研究。

6.具有明顯的精神疾病史或目前診斷出患有明顯的精神疾病，所述精神疾病史或精神疾病在研究者看來(lái)會(huì)影響受試者遵從實(shí)驗(yàn)要求的能力。

7.正在接受全身化療，具有任何類型的活動(dòng)性惡性腫瘤，或在篩選前的5年內(nèi)診斷出患有癌癥(除皮膚的鱗狀細(xì)胞癌或基底細(xì)胞癌以外)。

8.在篩選前的6個(gè)月內(nèi)具有有臨床意義的(在研究者看來(lái))胃腸(GI)事件的病史或具有消化性潰瘍或胃潰瘍或GI出血的任何病史。

9.具有GI或腎臟系統(tǒng)的外科或內(nèi)科病癥，其可能顯著地改變?nèi)魏嗡幬镂镔|(zhì)的吸收、分布或排泄。

10.因任何原因(包括但不限于在當(dāng)前版本的雙氯芬酸納米制劑膠囊的研究者手冊(cè)[IB]中描述為預(yù)防、警告和禁忌癥的危險(xiǎn))，被研究者認(rèn)為不是接受研究藥物的合適候選人。

11.在服用研究藥物前的6個(gè)月內(nèi)，因任何病癥，具有NSAID、阿片類藥物或糖皮質(zhì)激素(除吸入型鼻用類固醇和局部皮質(zhì)類固醇外)的長(zhǎng)期使用(定義為每日使用，＞2周)史。如果受試者在篩選前已經(jīng)處于穩(wěn)定的給藥方案中≥30天并且沒(méi)有經(jīng)歷任何相關(guān)的醫(yī)療問(wèn)題，則允許以≤325mg的日劑量的阿司匹林用于預(yù)防心血管疾病(CV)。

12.具有如臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)估所示的(任何肝功能測(cè)試的結(jié)果是正常[ULN]上限的≥3倍，其包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶[AST]，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶[ALT]和乳酸脫氫酶，或≥1.5倍ULN的肌酸酐)顯著的腎臟或肝臟疾病或在篩選時(shí)具有任何有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，其在研究者看來(lái)禁忌參與研究。

13.吞服膠囊有顯著困難或不能耐受口服藥物。

14.之前參與過(guò)雙氯芬酸納米制劑膠囊的另一研究，或在篩選前的30天內(nèi)接受過(guò)任何研究性藥物或設(shè)備或研究性療法。

設(shè)計(jì)：

這是一項(xiàng)用以評(píng)價(jià)在手術(shù)后牙痛的受試者中雙氯芬酸納米制劑膠囊(18mg膠囊和35mg膠囊)的功效和安全性的2期、多中心、隨機(jī)化、雙盲、單劑量、平行分組、活性物質(zhì)-和安慰劑-對(duì)照的研究。合格的受試者將在手術(shù)前的28天內(nèi)完成所有篩選程序。

在篩選時(shí)，受試者在完成任何實(shí)驗(yàn)方案規(guī)定的程序或評(píng)估之前將提供參與研究的書(shū)面知情同意。在第1天，在完成篩選程序和評(píng)估后繼續(xù)合格參與研究的受試者將拔除2顆或多顆第三磨牙。所述第三磨牙中的至少1顆必須是完全或部分骨阻生的下頜骨磨牙。如果僅去除2顆磨牙，則它們必須是同側(cè)的。所有受試者將接受局部麻醉(2％利多卡因與1∶100,000腎上腺素)。研究者酌情決定允許使用氧化亞氮。在手術(shù)后6小時(shí)內(nèi)經(jīng)歷中度至重度疼痛強(qiáng)度(在100-mm VAS上評(píng)分≥50mm)且繼續(xù)滿足所有研究進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)的受試者將以1∶1∶1∶1的比率隨機(jī)化接受1次口服劑量的雙氯芬酸納米制劑膠囊(18mg或35mg)，塞來(lái)考昔膠囊(400mg)，或安慰劑。研究藥物由無(wú)關(guān)的(unblended)第三方配藥者(doser)管理，該配藥者將不進(jìn)行任何功效或安全性評(píng)估。

受試者將評(píng)估在接受研究藥物前(用藥前，時(shí)刻0)的其基線疼痛強(qiáng)度(VAS)和在下列時(shí)間點(diǎn)時(shí)的其疼痛強(qiáng)度(VAS)和疼痛緩解(5點(diǎn)分類量表)：時(shí)刻0后的15、30和45分鐘，以及1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、10和12小時(shí)；急救藥物的第一次用藥前即刻。2次秒表法將用來(lái)分別記錄至可感知的疼痛緩解的時(shí)間和至有意義的疼痛緩解的時(shí)間。受試者將完成對(duì)時(shí)刻0后12小時(shí)或急救藥物的第一次用藥前即刻(無(wú)論哪個(gè)首先發(fā)生)研究藥物的整體評(píng)價(jià)。在下列時(shí)間時(shí)在受試者已經(jīng)處于坐位5分鐘后記錄生命體征：手術(shù)前、時(shí)刻0前、時(shí)刻0后12小時(shí)，和/或急救藥物的第一次用藥前即刻。將從簽署ICF的時(shí)刻至隨訪訪問(wèn)(或提前中止訪問(wèn))監(jiān)測(cè)并記錄不良事件(AEs)。在時(shí)刻0后12小時(shí)期間，受試者將完成功效和安全性評(píng)估。受試者將留在研究場(chǎng)所過(guò)夜并且將第2天的早晨離開(kāi)。在從研究場(chǎng)所離開(kāi)時(shí)，將發(fā)給受試者日記以記錄離開(kāi)后服用的合并用藥(concomitant medication)和經(jīng)歷的AE。

對(duì)乙酰氨基酚(1000mg)將允許作為一線急救藥物。將告訴受試者在使用急救藥物前在接受研究藥物后等待至少60分鐘。如果實(shí)驗(yàn)方案規(guī)定的急救藥物被認(rèn)為不合適，可以由研究者酌情決定施用另外的鎮(zhèn)痛急救藥物。在研究藥物給藥前5個(gè)半衰期內(nèi)(或，如果不知道半衰期，則在48小時(shí)內(nèi))至離開(kāi)研究(第2天)期間不允許受試者服用藥物。其他的限制包括下列：從手術(shù)前24小時(shí)至第2天離開(kāi)期間禁止使用酒精；從手術(shù)前午夜至手術(shù)后1小時(shí)期間禁食(NPO)；從手術(shù)后1小時(shí)開(kāi)始至用藥前1小時(shí)僅允許透明液體；用藥后1小時(shí)可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程將飲食提前。

在離開(kāi)研究場(chǎng)所時(shí)，根據(jù)研究場(chǎng)所的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程可以為受試者開(kāi)出用于在家使用的疼痛藥物。在第8天(±2天)時(shí)，受試者將返回研究場(chǎng)所進(jìn)行簡(jiǎn)短的確證性體格檢查和合并用藥和AE評(píng)估。

研究藥物：

用于口服給藥的雙氯芬酸納米制劑膠囊(18mg和35mg)

參比產(chǎn)品：

作為400-mg劑量施用的塞來(lái)考昔200-mg膠囊

安慰劑

治療力案

滿足所有研究進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)的合格受試者將隨機(jī)化接受下列治療中的1種：

1粒18-mg雙氯芬酸納米制劑膠囊和1粒安慰劑膠囊

1粒35-mg雙氯芬酸納米制劑膠囊和1粒安慰劑膠囊

2粒200-mg塞來(lái)考昔膠囊

2粒安慰劑膠囊

研究持續(xù)時(shí)間：

每名受試者直至大約5周時(shí)間，其包括4周篩選時(shí)間和在服用研究藥物后大約1周的治療后隨訪訪問(wèn)。

研究場(chǎng)所或國(guó)家：

位于美國(guó)(US)的兩個(gè)研究場(chǎng)所。

研究終點(diǎn)：

功效終點(diǎn)：

主要功效終點(diǎn)是時(shí)刻0后0至12小時(shí)內(nèi)的全部疼痛緩解的總和(TOTPAR)(TOTPAR-12)。

次要終點(diǎn)如下：

·時(shí)刻0后0至4小時(shí)內(nèi)的TOTPAR(TOTPAR-4)和0至8小時(shí)內(nèi)的TOTPAR(TOTPAR-8)。

·時(shí)刻0后每個(gè)預(yù)定時(shí)間點(diǎn)的VAS疼痛強(qiáng)度差(VASPID)。

·至鎮(zhèn)痛起效的時(shí)間(測(cè)量為由有意義的疼痛緩解確認(rèn)的至可察覺(jué)的疼痛緩解的時(shí)間)

·每個(gè)預(yù)定時(shí)間點(diǎn)的VAS疼痛強(qiáng)度得分。

·時(shí)刻0后0至4小時(shí)內(nèi)的VAS疼痛強(qiáng)度差總和(VASSPID)(VASSPID-4)，0至8小時(shí)內(nèi)的VASSPID(VASSPID-8)，和0至12小時(shí)內(nèi)的VASSPID(VASSPID-12)。

·時(shí)刻0后0至4小時(shí)內(nèi)的疼痛緩解和強(qiáng)度差的總和(TOTPAR和VASSPID的總和[SPRID])(SPRID-4)，0至8小時(shí)內(nèi)的SPRID(SPRID-8)，和0至12小時(shí)內(nèi)的SPRID(SPRID-12)。

·時(shí)刻0后每個(gè)預(yù)定時(shí)間點(diǎn)的疼痛緩解得分。

·峰值疼痛緩解。

·到峰值疼痛緩解所用的時(shí)間。

·到第一次可感知的疼痛緩解所用的時(shí)間。

·到有意義的疼痛緩解所用的時(shí)間。

·使用急救藥物的受試者的比例。

·到第一次使用急救藥物所用的時(shí)間(鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間)。

·患者對(duì)研究藥物的整體評(píng)價(jià)。

安全性終點(diǎn)：

安全性終點(diǎn)是治療中出現(xiàn)的緊急不良事件(TEAE)和生命體征測(cè)量值的改變。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法概述：

分析人群：

分析人群包括以下：

·治療意向(ITT)人群將由所有接受研究藥物治療的受試者和在時(shí)刻0后有至少1次疼痛緩解評(píng)估的受試者組成。ITT人群是功效分析的主要人群。

·符合治療方案(pre-protocol)(PP)人群將由所有留在研究中以接受至少12小時(shí)治療的ITT受試者和沒(méi)有違反主要實(shí)驗(yàn)方案以使其數(shù)據(jù)的有效性受到質(zhì)疑的受試者組成。此人群將用于評(píng)價(jià)主要功效分析的靈敏度。

·安全性人群將包括所有接受研究藥物治療的受試者。安全性人群是用于所有安全性評(píng)估的人群。

受試者特征：

每個(gè)治療組和總體人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征(包括年齡、性別(sec)、人種、體重、身高、BMI、病史、手術(shù)持續(xù)時(shí)間和功效變量的基線值)將通過(guò)描述統(tǒng)計(jì)學(xué)來(lái)概括。將不進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

功效分析：

此研究中的零假設(shè)是：安慰劑的TOTPAR-12等于35mg雙氯芬酸納米制劑膠囊的TOTPAR-12。它將使用協(xié)方差分析模型(ANCOVA)來(lái)分析，所述協(xié)方差分析模型包括療效和顯著性協(xié)變量。潛在協(xié)變量諸如性別、基線疼痛強(qiáng)度和手術(shù)創(chuàng)傷評(píng)級(jí)的影響將使用合適的ANCOVA模型來(lái)評(píng)估。所述分析將基于雙側(cè)檢驗(yàn)，其中顯著性水平為0.05。

治療方案間的其他比較，包括18-mg雙氯芬酸納米制劑膠囊與安慰劑相比以及400-mg塞來(lái)考昔與安慰劑相比將被認(rèn)為是次要的。將不會(huì)對(duì)多個(gè)終點(diǎn)或多重比較做出P值調(diào)整。每個(gè)功效終點(diǎn)將按治療組來(lái)描述性地概括。

對(duì)于連續(xù)的次要終點(diǎn)，諸如疼痛強(qiáng)度得分、每個(gè)預(yù)定時(shí)間點(diǎn)的VASPID、峰值疼痛強(qiáng)度、TOTPAR-4、TOTPAR-8、VASSPID-4、VASSPID-8、VASSPID-12、SPRID-4、SPRID-8和SPRID-12，將為每個(gè)治療方案提供描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)(諸如平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、中值、最小值和最大值)。將提供來(lái)自比較安慰劑組和其他治療組的雙樣本檢驗(yàn)的指定P值(nominal P value)，但是將不會(huì)以這些檢驗(yàn)為基礎(chǔ)得出正式的統(tǒng)計(jì)推斷。

對(duì)于依次的次要終點(diǎn)，諸如每個(gè)預(yù)定時(shí)間點(diǎn)時(shí)的疼痛緩解、峰值疼痛緩解和研究藥物的整體評(píng)價(jià)，將為每個(gè)治療組提供包括每個(gè)類別中受試者數(shù)目和百分比的描述性摘要。將提供來(lái)自比較安慰劑組和其他治療組的四格表精確檢驗(yàn)(或卡方檢驗(yàn)，視情況而定)的指定P值，但是將不會(huì)以這些檢驗(yàn)為基礎(chǔ)得出正式的統(tǒng)計(jì)推斷。

對(duì)于每個(gè)事件發(fā)生時(shí)間(time-to-event)終點(diǎn)，Kaplan-Meier法將用于評(píng)估療效。至鎮(zhèn)痛起效的時(shí)間(測(cè)量為由有意義的疼痛緩解所確定的至可感知的疼痛緩解的時(shí)間)將基于使用2-秒表法收集的數(shù)據(jù)。對(duì)于在時(shí)刻0后的12小時(shí)間隔期間中既沒(méi)感受到可感知的疼痛緩解又沒(méi)感受到有意義的疼痛緩解的受試者，至不適開(kāi)始緩解的時(shí)間將在12小時(shí)時(shí)是右刪失的(right-censored)。匯總表將提供接受分析的受試者的數(shù)目、被刪失的受試者的數(shù)目、對(duì)四分位數(shù)的估計(jì)值和估計(jì)中值和受限平均估計(jì)值(restricted mean estimate)的95％置信區(qū)間(CI)。來(lái)自Wilcoxon檢驗(yàn)或時(shí)序(log-rank)檢驗(yàn)(視情況而定)的P值也將用于檢驗(yàn)療效。如果合適，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型將用于研究諸如性別、基線疼痛強(qiáng)度和手術(shù)創(chuàng)傷評(píng)級(jí)這樣的潛在協(xié)變量。

對(duì)于使用急救藥物的受試者部分，如果合適，根據(jù)基線疼痛強(qiáng)度作調(diào)整的邏輯回歸模型將用于評(píng)價(jià)療效。如果確認(rèn)其是TOTPAR-12的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的協(xié)變量，可以進(jìn)行按性別分組的亞群分析。將基線值定義為在服用研究藥物前得到的最后一個(gè)測(cè)量值。

對(duì)于疼痛強(qiáng)度，因缺少功效或?qū)ρ芯克幬锏腁E/不耐受而退出研究的受試者的遺漏觀察值(missing observation)將使用基線值代替觀察值推進(jìn)法(baseline-observation-carried-forward，BOCF)來(lái)估算。將應(yīng)用BOCF估算使用在時(shí)刻0前得到的基線觀察值來(lái)代替由于缺少功效或?qū)ρ芯克幬锏腁E/不耐受而導(dǎo)致的提前中止的時(shí)刻后的所有預(yù)定的評(píng)估值。

對(duì)于由于除缺少功效或?qū)ρ芯克幬锂a(chǎn)生的AE/不耐受之外的原因而退出研究的受試者，對(duì)疼痛強(qiáng)度和疼痛緩解的遺漏觀察值將使用末次觀察值推進(jìn)法(last-observation-carried-forward，LOCF)來(lái)估算。將應(yīng)用LOCF估算來(lái)代替由于缺乏功效或?qū)ρ芯克幬锂a(chǎn)生的AE/不耐受之外的原因而導(dǎo)致的提前中止的時(shí)刻后的所有預(yù)定的評(píng)估值。

對(duì)于服用任何劑量急救藥物的受試者，將忽略急救藥物的第一次用藥后的隨后測(cè)量值。作為替代，在急救藥物的第一次用藥后的所有預(yù)定評(píng)估值將利用BOCF使用在時(shí)刻0前得到的基線觀察值來(lái)估算。如果單個(gè)遺漏的數(shù)據(jù)點(diǎn)不是發(fā)生在研究結(jié)束時(shí)，則使用線性插值法來(lái)估算它們。對(duì)于在提前中止或使用急救藥物前的其他情況，遺漏的數(shù)據(jù)將使用LOCF來(lái)估算。

安全性分析：

將為實(shí)驗(yàn)方案規(guī)定的安全性數(shù)據(jù)提供數(shù)據(jù)列表。藥事管理醫(yī)學(xué)詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)(9.1或更高版本)將用來(lái)關(guān)于系統(tǒng)器官類型和優(yōu)選項(xiàng)目對(duì)所有AE進(jìn)行分類。不良事件概述將只包括TEAE，其將對(duì)每個(gè)治療組進(jìn)行概述。四格表雙側(cè)精確檢驗(yàn)將用于比較安慰劑組與雙氯芬酸納米制劑膠囊組之間的所有TEAE的發(fā)生率。

對(duì)于生命體征測(cè)量值，在每個(gè)預(yù)定時(shí)間點(diǎn)對(duì)每個(gè)治療組提供描述性統(tǒng)計(jì)。將對(duì)每名受試者計(jì)算離生命體征基線的變化，并且在基線后的每個(gè)預(yù)定時(shí)間點(diǎn)處對(duì)每個(gè)治療組的生命體征離基線的變化提供描述性統(tǒng)計(jì)。不進(jìn)行正式統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。

樣本大?。?/p>

TOTPAR-12的標(biāo)準(zhǔn)差假設(shè)≤14.0。每個(gè)治療組50名受試者的樣本大小將提供≥80％檢驗(yàn)效能從而使用雙側(cè)顯著性水平為0.05的2-樣本t-檢驗(yàn)(nQuery v6.0)檢測(cè)TOTPAR-12中8.0的最小差異。

表Ia.事件的計(jì)劃表

A：篩選(第-28天至第-1天)；B：手術(shù)日(第1天)；C：preop；D：postop；E：用藥前；F：0h；G：15，30，45min；H：1，1.5，2，3，4，5，6，7，8，10h；I∶12h；J：第2天；K：隨訪(第8±2天或ET)。

縮寫(xiě)：BMI，體重指數(shù)；ET，提前中止；h，小時(shí)；min，分鐘；preop，手術(shù)前；

postop，手術(shù)后；VAS，視覺(jué)模擬量表。

^a列舉的時(shí)間相對(duì)于研究藥物的用藥。

^b病史和自篩選起使用的合并用藥在手術(shù)前的第1天更新。

^c將在篩選時(shí)進(jìn)行全面的體格檢查(不包括泌尿生殖器檢查)。將在隨訪訪問(wèn)(或提前中止訪問(wèn))時(shí)進(jìn)行簡(jiǎn)短的確證性身體評(píng)估，包括檢查受試者的口和頸部。

^d將在下列時(shí)間時(shí)在受試者已經(jīng)處于坐位5分鐘后記錄生命體征：在篩選時(shí)、手術(shù)前、時(shí)刻0前、時(shí)刻0后12小時(shí)，和/或急救藥物的第一次用藥前即刻，和隨訪訪問(wèn)(或提前中止訪問(wèn))。

^e在篩選時(shí)的血清學(xué)妊娠試驗(yàn)和第一天時(shí)手術(shù)前的尿液妊娠試驗(yàn)(僅具有分娩可能性的女性受試者)。對(duì)于繼續(xù)研究的受試者試驗(yàn)結(jié)果必須是陰性。

^f篩選前1年內(nèi)拍攝的口腔放射線照片將是可接受的且沒(méi)有必要重復(fù)進(jìn)行。

^g疼痛評(píng)估將在時(shí)刻0后的15、30和45分鐘，以及1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、10和12小時(shí)以及急救藥物的第一次用藥前即刻進(jìn)行。疼痛強(qiáng)度也在用藥前評(píng)估。在每個(gè)評(píng)估時(shí)間點(diǎn)，將首先完成疼痛強(qiáng)度評(píng)估，其次完成疼痛緩解評(píng)估。受試者不能將其反應(yīng)與其前一次反應(yīng)進(jìn)行比較。

^h在受試者已經(jīng)用8盎司水吞服研究藥物后即刻(時(shí)刻0)啟動(dòng)兩個(gè)秒表。受試者將通過(guò)停止秒表分別記錄至第一次可感知的疼痛緩解和有意義的疼痛緩解的時(shí)間。

ⁱ受試者將在時(shí)刻0后12小時(shí)或急救藥物的第一次用藥前即刻(無(wú)論哪個(gè)首先發(fā)生時(shí))完成對(duì)研究藥物的整體評(píng)價(jià)。

^j將從簽署知情同意書(shū)(ICF)的時(shí)刻至隨訪訪問(wèn)(或提前中止訪問(wèn))監(jiān)測(cè)并記錄不良事件(AE)。