本發(fā)明涉及新型的抗癌劑，以及用于減輕具有抗癌作用的成分帶來的副作用的副作用減輕劑。
背景技術(shù)：
：癌(惡性腫瘤)，目前約占日本的死亡原因的3成。其中胰腺癌是難治癌癥之一，據(jù)推測患者整體的5年生存率為2-3％。死于胰腺癌的患者數(shù)最近20年急速增加約2.5倍，2009年的統(tǒng)計中26,791人死于胰腺癌。發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)大致為同一數(shù)字，其占日本癌癥的死因的6％，分部位的癌癥死亡人數(shù)中，肺、胃、大腸、肝為依次至第五位。能期待根治的治療只有外科的切除，但胰腺癌的多數(shù)患者在晚期癌癥(stageIII+IV)的狀態(tài)下被發(fā)現(xiàn)，因此認為實際可根治切除的約為胰腺癌患者整體的10-20％。關(guān)于每個Stage的生存時間中值，StageI、II約為12-30個月，StageIII為9-11個月，StageIV為5-6個月左右，預后非常不良，尤其對于不能切除的患者而言，據(jù)認為治癒的可能性幾乎沒有。對胰腺癌晚期的標準治療為吉西他濱，而吉西他濱變得無效時的標準的治療方法尚未確立。胰腺癌晚期患者中，也觀察到吉西他濱變得無效時，全身狀態(tài)仍良好的病例，這樣的患者群(吉西他濱無效的胰腺癌)的有效的治療方法的開發(fā)，被認為是胰腺癌的治療方法開發(fā)整體的重要的技術(shù)問題。近年來有報道指出，發(fā)現(xiàn)PANC-1、AsPC-1、BxPC-1和KP-3等源于胰腺癌的細胞在極度的營養(yǎng)饑餓狀態(tài)下的強耐性，解除該耐性可能成為癌癥治療的新的生化途徑(專利文獻1；其整體通過引用并入本文)。有報道指出，使用胰腺癌細胞株P(guān)ANC-1，進行能夠解除低營養(yǎng)狀態(tài)下腫瘤細胞的生存能力的物質(zhì)的篩選，結(jié)果牛蒡子苷元是有效的(非專利文獻1；其整體通過引用并入本文)。另外，癌干細胞具有自我復制能力和多分化能力，是即使從少數(shù)的細胞起也能效率地形成癌的具有強的造腫瘤能力的細胞。有人指出腫瘤組織伴隨著急劇的增大，在組織中形成了許多未成熟的血管，結(jié)果組織陷入循環(huán)不足，不僅變得低氧、低營養(yǎng)，對抗癌劑的送達性也產(chǎn)生了影響。另一方面，已知癌干細胞對多數(shù)抗癌劑和放射線等表現(xiàn)出抗性并引起轉(zhuǎn)移，因此成為癌癥治療的很大障礙，其在癌組織中，尤其低氧、低營養(yǎng)這樣的特殊的微環(huán)境下更多地受到誘導。因此，據(jù)認為以癌干細胞為靶向的治療方法，和通過血管新生長的抑制使血管正?；姆椒ǖ拈_發(fā)，為抗癌治療帶來了大的貢獻?，F(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻1日本特開2002-065298號公報非專利文獻非專利文獻1S.AwaLe,J.Lu,S.K.KaLauni,Y.Kurashima,Y.Tezuka,S.Kadota,H.Esumi，CancerRes.，2006，66(3)，1751-1757)。技術(shù)實現(xiàn)要素：發(fā)明要解決的課題抗癌劑通常帶有體重降低、器官重量降低、皮膚和粘膜的炎癥、脫毛、腹瀉、以及血細胞減少等較多的副作用。已知作為胰腺癌抗癌劑的吉西他濱還引起骨髓抑制和肝損傷等副作用。因此，人們尋求不僅具有更優(yōu)良的抗癌活性，副作用也少的抗癌劑的開發(fā)。本發(fā)明的目的在于，提供具有更高的抗癌活性的同時，能夠減輕副作用的抗癌劑和副作用減輕劑。用于解決課題的手段本發(fā)明人等，對移植了人胰腺癌細胞的小鼠，進行含有牛蒡子苷元的牛蒡子根提取物和吉西他濱的并用給藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不僅抑制了腫瘤重量增大，而且與未治療組和單獨給藥組相比，胰腺癌的癌干細胞分級分離所報告的CD44+、CD24+、CD326+細胞(3重陽性)和CD133+、CD44+細胞(2重陽性)的腫瘤內(nèi)比率顯著減小。另外，發(fā)現(xiàn)并用給藥時，吉西他濱單獨給藥時觀察到的副作用恢復。另外，發(fā)現(xiàn)對于胰臟荷瘤小鼠，通過牛蒡子根提取物和吉西他濱并用給藥，總體生存時間顯著延長。另外，發(fā)現(xiàn)通過牛蒡子苷元給藥，抑制了未成熟的血管的新生長，另一方面通過使由未成熟的血管形成的低氧、低營養(yǎng)的腫瘤內(nèi)區(qū)域壞死，結(jié)果使腫瘤組織內(nèi)的血流正?；瑩?jù)認為由此改善了具有抗癌作用的成分向腫瘤組織內(nèi)的藥劑送達性。以低氧或低葡萄糖、成長因子等為刺激，由癌細胞或腫瘤間質(zhì)細胞等釋放血管新生長因子從而誘導腫瘤組織中的血管新生長。癌的微環(huán)境中，存在豐富的誘導這樣的血管新生長的VEGF(vascularendothelialgrowthfactor)等血管新生長因子。該VEGF的抑制抗體藥的貝伐單抗(阿瓦斯丁等)阻礙腫瘤內(nèi)的血管新生長。但是，貝伐單抗不僅對腫瘤血管有影響，對正常血管也有影響，因此出血和血栓等副作用成為問題。此外，已經(jīng)有報道指出通過切斷VEGF信號使腫瘤血管正?；?，改善血流的效果是暫時的，其后伴隨著血管萎縮的低氧狀態(tài)，再次使癌細胞惡化。另一方面，據(jù)認為牛蒡子苷元使含有腫瘤組織在低氧、低營養(yǎng)環(huán)境下生存的癌細胞和癌干細胞的組織縮小的同時，其結(jié)果是抑制了在該低氧、低營養(yǎng)下誘導的血管新生長因子的釋放。因此，據(jù)認為牛蒡子苷元可以選擇性地使腫瘤內(nèi)血管正?；?，因此改善了具有抗癌作用的成分向腫瘤內(nèi)的藥劑送達。據(jù)認為該作用是牛蒡子苷元通過由毛細血管漏出的間質(zhì)液或淋巴液向腫瘤組織的低氧、低營養(yǎng)區(qū)域移動，從而殺傷惡化的癌細胞和癌干細胞。通過上述作用可知，牛蒡子苷元通過與VEGF抑制劑的貝伐單抗的并用也增強了貝伐單抗的效果。即，對移植了人大腸癌細胞的小鼠，進行含有牛蒡子苷元的牛蒡子根提取物和現(xiàn)有的對大腸癌的抗癌劑的貝伐單抗的并用給藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未治療組和單獨給藥組相比，更強烈地抑制了腫瘤重量增大。另外，通過并用牛蒡子苷元，使惡性度高的在低氧和低營養(yǎng)環(huán)境下的腫瘤組織壞死，并且通過抑制未成熟的腫瘤內(nèi)血管形成，還抑制了組織中潰瘍的形成(參照圖2)。這表示腫瘤內(nèi)血流得以改善，并且表示并用給藥的抗癌劑的送達性也得以改善。這樣，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)牛蒡子苷元通過這些作用增強了具有抗癌作用的成分的效果。另外，對移植了人胰腺癌的小鼠，進行含有牛蒡子苷元的牛蒡子根提取物和各種具有抗癌作用的成分的并用給藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未治療組和單獨給藥組相比，更強烈地抑制了腫瘤體積增大。本發(fā)明人等基于這些見解完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供組合了牛蒡子苷元和牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分的抗癌劑。本發(fā)明還提供作為配合劑的上述抗癌劑。本發(fā)明還提供上述抗癌劑中，由含有牛蒡子苷元的制劑與含有具有抗癌作用的成分的制劑構(gòu)成的試劑盒的抗癌劑。本發(fā)明還提供上述抗癌劑中，牛蒡子苷元為牛蒡子提取物的抗癌劑。本發(fā)明還提供，含有牛蒡子苷元作為有效成分，用于與牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分組合而并用給藥的制劑。本發(fā)明還提供，含有牛蒡子苷元作為有效成分，用于減輕牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分帶來的副作用的副作用減輕劑。本發(fā)明還提供，含有牛蒡子苷元作為有效成分的腫瘤內(nèi)血管正?；瘎１景l(fā)明還提供，含有牛蒡子苷元作為有效成分的、具有抗癌作用的成分向腫瘤組織的藥劑送達的增強劑。發(fā)明效果本發(fā)明通過將牛蒡子苷元與牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分并用給藥，在抑制腫瘤增大的同時可以減少腫瘤內(nèi)的癌干細胞比率，發(fā)揮更高的抗癌活性。另外，根據(jù)本發(fā)明，可以減輕以往的抗癌劑帶有的副作用。此外，根據(jù)本發(fā)明，與以往的抗癌劑單獨給藥的情況相比，可以延長總體生存時間。附圖說明圖1是示出給藥了高含量含有牛蒡子苷元的牛蒡子根提取物后、腫瘤內(nèi)的血流狀態(tài)的圖。圖2是示出給藥了本發(fā)明的一個實施例的并用劑后腫瘤內(nèi)潰瘍組織的出現(xiàn)頻率的圖。圖3是示出給藥了本發(fā)明的一個實施例的并用劑后的生存率的圖。圖4是示出評價給藥了本發(fā)明的一個實施例的并用劑后腫瘤內(nèi)的CD44+、CD24+、CD326+細胞(3重陽性)比率的結(jié)果的圖。圖5是示出對胰腺癌原位移植小鼠給藥本發(fā)明的一個實施例的并用劑后的生存率的圖。圖6-1是示出對胰腺癌模型的現(xiàn)有化學療法試劑、牛蒡子苷元含量高的牛蒡子根提取物以及它們的并用導致的腫瘤大小的變化的圖。圖6-2是示出對胰腺癌模型的現(xiàn)有化學療法試劑、牛蒡子苷元含量高的牛蒡子根提取物以及它們的并用導致的腫瘤大小的變化的圖。圖7是示出給藥了本發(fā)明的一個實施例的并用劑后腎臟、肝臟、脾臟和肺的重量測定結(jié)果和重量/體重比(％)的圖。圖8是示出給藥了本發(fā)明的一個實施例的并用劑后血細胞和生化檢測結(jié)果的圖。具體實施方式〔抗癌劑〕本發(fā)明的抗癌劑是作為有效成分組合了牛蒡子苷元和牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分的抗癌劑。換言之，本發(fā)明的抗癌劑是作為有效成分組合了牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分和作為該成分向腫瘤組織的藥劑送達的增強劑的牛蒡子苷元的抗癌劑。即，本發(fā)明的抗癌劑是將牛蒡子苷元和具有抗癌作用的成分并用從而給藥的并用劑。本發(fā)明的抗癌劑是具有抗癌作用的藥劑，含有牛蒡子苷元作為有效成分。本發(fā)明的抗癌劑具有的抗癌作用不僅包括抑制癌細胞的增殖，或者減少數(shù)量的作用，還包括減少癌干細胞數(shù)量的作用。癌干細胞是指癌細胞中具有干細胞性的細胞，具備自我復制能力，和供給祖細胞的能力。癌干細胞，具有供給癌細胞并再構(gòu)筑腫瘤組織的能力。本發(fā)明的抗癌劑，不僅能抑制癌細胞的增殖，還能通過減少癌干細胞的數(shù)量，對癌的發(fā)病、轉(zhuǎn)移和復發(fā)的防止做出貢獻。對于癌干細胞，已知各種標記物。胰臟腫瘤內(nèi)的癌干細胞中，CD44+、CD24+和CD326+細胞(3重陽性)是造腫瘤能力優(yōu)良的癌干細胞。另外，腫瘤內(nèi)的癌干細胞中，CD133+和CD44+細胞(2重陽性)是轉(zhuǎn)移性極高的癌干細胞。另外，據(jù)認為癌干細胞多數(shù)存在于低氧和低營養(yǎng)這樣的特異的微環(huán)境中。認為這樣的環(huán)境中，由缺氧、缺糖信號等誘導的未成熟的腫瘤血管大量形成，因此循環(huán)容易不足，抗癌劑的送達性變差，抗癌劑難以生效。因此，認為若除去含有未成熟的血管的缺乏區(qū)域的癌細胞，并由此抑制血管新生長從而使血流正?；?，則抗癌劑容易生效。本說明書中，“組合”牛蒡子苷元和牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分包括，提供它們作為配合劑，提供分別含有它們的藥劑作為試劑盒，以及并用使用。本說明書中，“并用”牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分是指，在具有抗癌作用的成分的給藥前、給藥時或給藥后給藥牛蒡子苷元。只要使用牛蒡子苷元和牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分兩者即可，它們的給藥順序和給藥方式?jīng)]有限定。作為這樣的給藥方式，可舉出例如將牛蒡子苷元和具有抗癌作用的成分同時制劑化得到的單一制劑的給藥，將牛蒡子苷元和具有抗癌作用的成分分別制劑化得到的2種制劑經(jīng)相同給藥途徑的同時給藥，將牛蒡子苷元和具有抗癌作用的成分分別制劑化得到的2種制劑經(jīng)相同給藥途徑的具有時間差的給藥，將牛蒡子苷元和具有抗癌作用的成分分別制劑化得到的2種制劑經(jīng)不同給藥途徑的同時給藥，將牛蒡子苷元和具有抗癌作用的成分分別制劑化得到的2種制劑經(jīng)不同給藥途徑的具有時間差的給藥。牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分只要是具有抗癌作用的任意藥劑即可，例如可以使用現(xiàn)有的抗癌劑。本發(fā)明中使用的具有抗癌作用的成分對以下的癌具有抗癌作用，例如：乳癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、大腸癌、小腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽喉癌、唾液腺癌、腦腫瘤、神經(jīng)鞘瘤、肝臟癌、腎癌、膽囊癌、膽管癌、胰腺癌、肝癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘤、血管纖維瘤、視網(wǎng)膜肉瘤、陰莖癌、睪丸腫瘤、兒童實體瘤、卡波西肉瘤、上頜竇腫瘤、纖維組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、白血病。具有抗癌作用的成分優(yōu)選具有對胰腺癌和大腸癌的抗癌作用。具有抗癌作用的成分，只要是有助于抑制癌細胞的增殖或者轉(zhuǎn)移、殺傷癌細胞或抑制癌細胞的產(chǎn)生的化合物就沒有特別限定。具有抗癌作用的成分直接或間接作用于癌細胞皆可。本發(fā)明中使用的具有抗癌作用的成分可以是，例如，癌癥抗生素、鉑制劑、烷基化劑、代謝拮抗劑、植物生物堿、分子靶向治療劑和激素藥，但并不限定于此。本發(fā)明中并用使用的具有抗癌作用的成分可以是例如6-巰基嘌呤、AC-T療法、AC療法、CAF療法、CMF療法、FOLFIRINOX療法、FOLFIRI療法、FOLFOX療法、IRIS療法、L-天冬酰胺酶、TS-1、UFT、XELOX療法、放線菌素(Actinomycin)、阿柔比星(Aclarubicin)、天冬酰胺酶、阿那曲唑(Anastrozole)、阿比特龍(Abiraterone)、阿法替尼(Afatinib)、Affinitak、氨柔比星(Amrubicin)、艾樂替尼(Alectinib)、伊達比星(Idarubicin)、易普利姆瑪(Ipilimumab)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide)、替伊莫(Ibritumomab)、依魯替尼(Ibrutinib)、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼(Imatinib)、Immunobladder、伊立替康(Irinotecan)、干擾素α、干擾素β、干擾素-γ、依西美坦(Exemestane)、乙炔基(エチニル)、依托泊苷(Etoposide)、依諾他濱(Enocitabine)、表阿霉素(Epirubicin)、依維莫司(Everolimus)、艾日布林(Eribulin)、埃羅替尼(Erlotinib)、恩扎魯胺(Enzalutamide)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、卡巴他賽(Cabazitaxel)、卡培他濱(Capecitabine)、卡非佐米(Carfilzomib)、卡波醌(Carboquone)、卡鉑(Carboplatin)、卡莫氟(Carmofur)、克唑替尼(Crizotinib)、云芝多糖(Krestin)、Chlormadine、吉非替尼(Gefitinib)、吉西他濱、吉妥單抗奧佐米星(GemtuzumabOzogamicin)、戈舍瑞林(Goserelin)、沙利度胺(Thalidomide)、環(huán)磷酰胺、順鉑(Cisplatin)、阿糖胞苷(Cytarabine)、凈司他丁斯酯(Zinostatin-Stimalamer)、舒尼替尼(Sunitinib)、西妥昔單抗(Cetuximab)、色瑞替尼(Ceritinib)、索拉非尼(Sorafenib)、柔紅霉素(Daunorubicin)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、他莫昔芬(Tamoxifen，タキモシフェン)、達沙替尼(Dasatinib)、他米巴羅汀(Tamibarotene)、他莫昔芬(Tamoxifen)、塞替派(Thiotepa)、替加氟(Tegafur)、地加瑞克(Degarelix)、西羅莫司(Temsirolimus)、替莫唑胺(Temozolomide)、脫氧氟尿苷(Doxifluridine)、地塞米松(Dexamethasone)、阿霉素(Doxorubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)、曲妥單抗(Trastuzumab)、曲氟尿苷-胸苷磷酸化酶抑制劑(Trifluridine-Tipiracil，LONSURF)、維甲酸(Tretinoin)、托瑞米芬(Toremifene)、納武單抗(Nivolumab)、尼莫司汀(Nimustine)、尼洛替尼(Nilotinib)、新制癌菌素(Neocarzinostatin)、奈達鉑(Nedaplatin)、拓撲替康(Nogitecan)、紫杉醇、帕唑帕尼(Pazopanib)、帕尼單抗(Panitumumab)、Palbociclib、凡德他尼(Vandetanib)、比卡魯胺(Bicalutamide)、溶鏈菌(Picibanil)、羥基脲、長春瑞濱(Vinorelbine)、吡柔比星(Pirarubicin)、長春新堿(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、長春堿(Vinblastine)、白消安(Busulfan)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、氟他胺(Flutamide)、氟達拉濱(Fludarabine)、氟維司群(Fulvestrant)、博來霉素(Bleomycin)、潑尼松(Prednisone)、潑尼松龍(Prednisolone)、丙卡巴肼(Procarbazine)、貝伐單抗(Bevacizumab)、匹來霉素(Pepleomycin)、培美曲塞(Pemetrexed)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、波舒替尼(Bosutinib)、硼替佐米(Bortezomib)、絲裂霉素(Mitomycin)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、美法侖(Melphalan)、雷莫司汀(Ranimustine)、拉帕替尼(Lapatinib)、利妥昔單抗(Rituximab)、脂質(zhì)體阿霉素(LiposomalDoxorubicin)、亮丙瑞林(Leuprolide)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、Ruxolitinib、瑞戈非尼(Regorafenib)、來曲唑(Letrozole)、左亞葉酸鹽(Levofolinate)、樂伐替尼(Lenvatinib)以及白蛋白結(jié)合型紫杉醇(Nab-Paclitaxel)等。本發(fā)明的抗癌劑，作為具有抗癌作用的成分可以至含有1種，也可以含有多種具有抗癌作用的成分。本發(fā)明的抗癌劑通過組合牛蒡子苷元和牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分，在能夠得到更優(yōu)良的抗癌效果的同時，有能夠減輕具有抗癌作用的成分帶來的副作用這樣的效果。具有抗癌作用的成分帶來的副作用是指不符合治療的目的，或?qū)铙w的不利影響，包括通常所認識的副作用。例如，具有抗癌作用的成分帶來的副作用包括皮膚炎癥、粘膜炎癥、脫毛、腹瀉、食欲不振、全身倦怠、疼痛、呼吸困難、惡心、嘔吐、發(fā)熱、嗅覺喪失、器官損傷、間質(zhì)性肺炎、器官衰竭和骨髓抑制等癥狀。另外，具有抗癌作用的成分的副作用也包含伴隨著這些身體的損傷產(chǎn)生的不安、焦燥、興趣喪失、情感遲鈍、失眠、疏離感、恐懼、調(diào)節(jié)障礙、抑郁和亢奮等情緒困擾。本發(fā)明的抗癌劑尤其能減輕骨髓抑制和肝損傷等器官損傷。本說明書中，具有抗癌作用的成分的副作用的“減輕”是指，減少具有抗癌作用的成分的給藥對活體帶來的負擔和痛苦并使之變輕。另外，副作用的“減輕”是指，將副作用導向正?；姆较?。副作用的“減輕”不僅包括改善和治療已發(fā)生的副作用，還包括副作用產(chǎn)生之前的預防、抑制、和防止。本發(fā)明的抗癌劑可以包含每日的給藥量為成人每人10～2000mg的牛蒡子苷元。另外，抗癌劑中能以可發(fā)揮抗癌作用的給藥量包含具有抗癌作用的成分?？砂l(fā)揮抗癌作用的給藥量根據(jù)具有抗癌作用的成分的不同而不同，可以適當設(shè)定。例如，具有抗癌作用的成分為吉西他濱時，可以以每日的給藥量為500～2000mg/mm2的方式包含在抗癌劑中。另外，具有抗癌作用的成分為貝伐單抗(阿瓦斯丁等)時，可以以每日的給藥量為5～30mg/kg的方式包含在抗癌劑中。牛蒡子苷元沒有特別限定，可以一周1～7日給藥。例如，牛蒡子苷元可以連續(xù)或一周5次或者6次給藥。另外，具有抗癌作用的成分沒有特別限定，可以一周0～7日給藥。例如，具有抗癌作用的成分，可以一周1次給藥。例如，牛蒡子苷元和具有抗癌作用的成分各自作為不同的制劑并將其并用給藥時，含有牛蒡子苷元的制劑和含有具有抗癌作用的成分的制劑可以同時給藥；也可以將含有具有抗癌作用的成分的制劑先給藥后，再將含有牛蒡子苷元的制劑給藥；也可以將含有牛蒡子苷元的制劑先給藥，其后將含有具有抗癌作用的成分的制劑給藥。具有時間差地給藥時，時間差根據(jù)劑型、給藥方法和具有抗癌作用的成分的種類等的不同而不同，可以將含有牛蒡子苷元的制劑連續(xù)給藥，并將含有牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分的制劑每1日～28日、每1日～14日或每1日～7日給藥。另外，反之也可以將含有牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分的制劑先給藥。本發(fā)明的抗癌劑中，牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分為吉西他濱時，例如可以在成人每人每日10～2000mg的牛蒡子苷元、一周5～6日給藥的同時，每日500～2000mg/mm2的吉西他濱、一周1r給藥。另外，更優(yōu)選為，在每日100～500mg的牛蒡子苷元、一周5～6日給藥的同時，每日1000mg/mm2以上的吉西他濱、一周1次以上給藥。本發(fā)明的抗癌劑中，牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分為貝伐單抗(阿瓦斯丁等)時，例如可以在成人每人每日10～2000mg的牛蒡子苷元、一周5～6日給藥的同時，每日5～30mg/kg的貝伐單抗、一周1次給藥。另外，更優(yōu)選為，在每日100～500mg的牛蒡子苷元、一周5～6日給藥的同時，每日15mg/kg以上的貝伐單抗、一周1次以上給藥。牛蒡子苷元，可來源于含有牛蒡子苷元的植物。含有牛蒡子苷元的植物沒有特別限定，包括例如牛蒡(芽、葉、根莖、牛蒡子)、紅花、矢車菊、翼薊、洋飛廉(ギバナアザミ、藏掖花)、刺苞菜薊、大翅薊、アニウロコアザミ、borderforsythia(Forsythiaxintermedia、アイノコレンギョウ)、朝鮮連翹、連翹、金鐘花、芝麻、五爪金龍、小花遠志、朝鮮長節(jié)藤、長節(jié)藤(テイカカズラ)、Trachelospermumasiaticumvar.liukiuense(ムニンテイカカズラ)、Trachelospermumasiaticum(ヒメテイカカズラ)、細梗絡(luò)石Trachelospermumjasminoides(トウキョウチクトウ)、Trachelospermumjasminoidesvar.pubescens(ケテイカカズラ)、南嶺蕘花、紅蓼、山櫻、擬南芥、莧菜、核桃、燕麥、斯佩爾特小麥、軟小麥、墨西哥柏樹和咖椰等。其中，牛蒡(特別是牛蒡子)和連翹由于牛蒡子苷元含量高故優(yōu)選。日局16規(guī)定牛蒡子為牛蒡ArctiumlappaLinne的果實。另外，牛蒡子是銀翹散、驅(qū)風解毒湯、消風散等處方的生藥，本質(zhì)上屬于用作專用醫(yī)藥品的成分。牛蒡子含有屬于木脂素苷的牛蒡子苷約7％以及作為其苷元的牛蒡子苷元約0.6％。本發(fā)明中，牛蒡子苷元來源于牛蒡子的情況下，可以使用采用后述的牛蒡子提取物的制造方法得到的牛蒡子提取物。因此，可以提高制造時的生產(chǎn)率，并且可以廉價且簡便地制備抗癌劑。另外，使用牛蒡子以外的植物的情況下，通過利用后述的制造方法，也能容易地得到含有牛蒡子苷元的提取物。通過后述的牛蒡子提取物的制造方法得到的提取物粉末含有高含量的牛蒡子苷元。因此，若使用通過該牛蒡子提取物的制造方法得到的提取物粉末，與以往的牛蒡子提取物相比，可以成為具有優(yōu)良的效果的抗癌劑。另外，本發(fā)明的抗癌劑，也可以進一步含有牛蒡子苷。牛蒡子苷，可以來源于含有牛蒡子苷的植物，例如可以來源于牛蒡子、牛蒡芽、連翹或金鐘花。即，本發(fā)明的抗癌劑包含來自含有牛蒡子苷元的植物的提取物，例如由牛蒡子得到的牛蒡子提取物，從而還可以含有該牛蒡子提取物中所含牛蒡子苷。本發(fā)明的抗癌劑可以以牛蒡子苷元/牛蒡子苷的重量比為0.7以上的方式含有牛蒡子苷元和牛蒡子苷。牛蒡子苷元/牛蒡子苷的重量比沒有特別限定，可以是1.3以下。本發(fā)明的抗癌劑可以包含以牛蒡子苷元/牛蒡子苷＝0.7～1.3的重量比含有牛蒡子苷元和牛蒡子苷的植物的提取物，例如牛蒡子提取物。另外，本發(fā)明的抗癌劑可以包含含有牛蒡子苷元3％以上的牛蒡子提取物。這樣的牛蒡子提取物可以通過后述的牛蒡子提取物的制造方法而得到。本發(fā)明的抗癌劑含有通過后述的牛蒡子提取物的制造方法得到的牛蒡子提取物，從而可以提供比含有以往的牛蒡子提取物的情況更高的抗癌效果。本發(fā)明的抗癌劑還可以含有任意的成分。例如，本發(fā)明的抗癌劑可以提供含有藥學上容許的主劑、載體、賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和著色劑等的方式?？拱﹦┲惺褂玫妮d體和賦形劑的例子包括，乳糖、葡萄糖、白糖、甘露醇、糊精、馬鈴薯淀粉，玉米淀粉、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣和結(jié)晶纖維素等。另外，粘合劑的例子包括，淀粉、明膠、糖漿，黃蓍膠、聚乙烯醇、聚乙烯基醚、聚乙烯基吡咯烷酮、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素和羧甲基纖維素等。另外，崩解劑的例子包括，淀粉、瓊脂、明膠粉、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、褐藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉和羧甲基纖維素鈣等。另外，潤滑劑的例子包括，硬脂酸鎂、氫化植物油、滑石和粒凝膠等。另外，著色劑可以使用醫(yī)藥品中允許添加的任意的著色劑。另外，抗癌劑根據(jù)需要可以用白糖、明膠、提純蟲膠、明膠、甘油、山梨糖醇、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸聚合物等一層以上的層包覆。另外，抗癌劑根據(jù)需要可以添加pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑和增溶劑。另外，抗癌劑可以提供為任意形態(tài)的制劑。例如，抗癌劑，作為經(jīng)口給藥制劑，可以是糖衣片、含片、包衣片和咀嚼片等片劑，包括糖錠、丸劑、散劑和軟膠囊的膠囊劑，顆粒劑，混懸劑，乳劑，含有干糖漿的糖漿劑，以及酏劑等液劑。另外，抗癌劑，用于非經(jīng)口給藥，可以是用于靜脈注射、皮下注射、腹腔內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、經(jīng)皮給藥、經(jīng)鼻給藥、經(jīng)肺給藥、經(jīng)腸給藥、口腔內(nèi)給藥和經(jīng)粘膜給藥等給藥的制劑。例如，可以是注射劑、經(jīng)皮吸收貼、氣霧劑和栓劑等。另外，使用來自植物等的提取物的情況下，由于提取物具有特有的澀味，可以作成掩蔽提取物的制劑，也可以用被覆劑被覆為薄膜包衣劑。本發(fā)明的抗癌劑可以是混合牛蒡子苷元和具有抗癌作用的成分的配合劑，也可以是組合分別含有它們的制劑的試劑盒。本發(fā)明的抗癌劑是配合劑的情況下，牛蒡子苷元和具有抗癌作用的成分可以通過混合多種藥劑成為配合劑的通常的方法作成配合劑。配合劑還可以包含牛蒡子苷元和具有抗癌作用的成分以外的任意的成分。關(guān)于任意的成分，可以使用上述的抗癌劑中可包含的任意的成分。配合劑的形態(tài)可以是液體、固體、半固態(tài)和粉末狀等任意的形態(tài)。牛蒡子苷元和具有抗癌作用的成分的配合比例可設(shè)為能夠發(fā)揮各自的效果的適當?shù)呐浜媳壤１景l(fā)明的抗癌劑是含有牛蒡子苷元的制劑和含有具有抗癌作用的成分的制劑的試劑盒的情況下，含有牛蒡子苷元的制劑和含有具有抗癌作用的成分的制劑可以是相同的形態(tài)，也可以是不同的形態(tài)。另外，含有牛蒡子苷元的制劑和含有具有抗癌作用的成分的制劑可以是給藥方法相同的制劑也可以是給藥方法不同的制劑。例如，含有牛蒡子苷元的制劑和含有具有抗癌作用的成分的制劑可以二者均為經(jīng)口給藥制劑或者非經(jīng)口給藥制劑，也可以含有牛蒡子苷元的制劑為經(jīng)口給藥制劑，而含有具有抗癌作用的成分的制劑為非經(jīng)口給藥制劑。含有牛蒡子苷元的制劑和含有具有抗癌作用的成分的制劑中，還可以各自含有牛蒡子苷元和具有抗癌作用的成分以外的任意的成分。關(guān)于任意的成分，可以使用上述的抗癌劑中可包含的任意的成分。后述的試驗例1和2中，牛蒡子苷元和現(xiàn)有的的具有抗癌作用的成分并用給藥的情況，與具有抗癌作用的成分單獨給藥的情況相比，表現(xiàn)出使癌干細胞的腫瘤內(nèi)比率減少。另外，后述的試驗例3中，牛蒡子苷元和現(xiàn)有的的具有抗癌作用的成分并用給藥的情況，表現(xiàn)出使具有抗癌作用的成分單獨給藥的情況下產(chǎn)生的副作用減輕。因此，本發(fā)明的抗癌劑在具有更高的抗癌活性的同時，可以減輕具有抗癌作用的成分帶來的副作用。本發(fā)明的抗癌劑在抑制腫瘤增大的同時，使腫瘤內(nèi)的癌干細胞比率減少，從而可以用作用于治療或改善癌的藥品。本發(fā)明的抗癌劑，根據(jù)使用的具有抗癌作用的成分的種類能以任意癌為治療對象。例如，作為具有抗癌作用的成分使用吉西他濱的情況下，可以作為用于治療或改善胰腺癌的藥品，作為具有抗癌作用的成分使用貝伐單抗(阿瓦斯丁等)的情況下，可以作為用于治療或改善大腸癌的藥品?！灿糜诓⒂媒o藥的制劑〕本發(fā)明還包含含有牛蒡子苷元作為有效成分的，用于與牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分組合而并用給藥的制劑。本發(fā)明的制劑可以是與上述的抗癌劑中說明的含有牛蒡子苷元的制劑相同的結(jié)構(gòu)。該制劑可以作為例如上述的抗癌劑的一部分使用。與本發(fā)明的制劑組合的具有抗癌作用的成分中，上述的抗癌劑中說明的具有抗癌作用的成分可以使用例如現(xiàn)有的抗癌劑等。本發(fā)明的制劑通過與牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分組合并用給藥，在能夠得到比牛蒡子苷元和具有抗癌作用的成分各自單獨給藥更優(yōu)良的抗癌效果的同時，可以減輕具有抗癌作用的成分帶來的副作用。本發(fā)明的制劑可以是病人用食品、健康食品、功能性食品、特定保健用食品、營養(yǎng)輔助食品和補充劑等的方式。本發(fā)明的制劑可以直接使用通過后述的牛蒡子提取物的制造方法得到的提取物粉末?！哺弊饔脺p輕劑〕本發(fā)明還包括用于減輕牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分帶來的副作用的副作用減輕劑。本發(fā)明的副作用減輕劑含有牛蒡子苷元作為有效成分。本發(fā)明的副作用減輕劑可以是與上述的抗癌劑中說明的含有牛蒡子苷元的制劑相同的制劑形態(tài)、用量和給藥方法。另外，本發(fā)明的副作用減輕劑可以與具有抗癌作用的成分混合而構(gòu)成配合劑。本發(fā)明的副作用減輕劑通過與牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分組合并用給藥，可以減輕具有抗癌作用的成分帶來的副作用。具有抗癌作用的成分可以是如上述的抗癌劑中說明的具有抗癌作用的成分，例如現(xiàn)有的的抗癌劑。副作用可以是如上述抗癌劑中說明的副作用，特別是骨髓抑制和肝損傷等器官損傷?！材[瘤內(nèi)血管正?；瘎潮景l(fā)明還包括使腫瘤內(nèi)的血管正常化的腫瘤內(nèi)血管正?；瘎１菊f明書中“腫瘤”或“腫瘤組織”是指，多個腫瘤細胞聚集構(gòu)成的細胞群，包括例如腫瘤細胞通過增殖形成的組織塊等。本說明書中“使腫瘤內(nèi)的血管正?；笔侵福种圃谀[瘤組織中形成的未成熟的血管的形成，并改善腫瘤內(nèi)的血流或使之正?；?。腫瘤組織中未成熟的血管通過在低氧、低營養(yǎng)下由腫瘤細胞和腫瘤間質(zhì)細胞等釋放的血管新生長因子誘導的血管新生長而形成。通過形成未成熟的血管，腫瘤組織陷入循環(huán)不足，因此在變?yōu)榈脱鹾偷蜖I養(yǎng)的同時，抗癌劑的送達性變差。本發(fā)明的腫瘤內(nèi)血管正?；瘎?，通過在低氧和低營養(yǎng)環(huán)境下使腫瘤組織縮小來抑制腫瘤內(nèi)的血管新生長，從而抑制未成熟的血管的形成，可以改善腫瘤組織中的血流。另外，本發(fā)明的腫瘤內(nèi)血管正?；瘎┩ㄟ^改善腫瘤內(nèi)的血流，可以將抗癌劑等充分送達腫瘤內(nèi)。本發(fā)明的腫瘤內(nèi)血管正?；瘎┖信］蜃榆赵鳛橛行С煞?。本發(fā)明的腫瘤內(nèi)血管正?；瘎┛梢允桥c上述的抗癌劑中說明的含有牛蒡子苷元的制劑相同的制劑形態(tài)、用量和給藥方法。另外，本發(fā)明的腫瘤內(nèi)血管正?；瘎┛梢耘c具有抗癌作用的成分混合而構(gòu)成配合劑。本發(fā)明的腫瘤內(nèi)血管正常化劑通過與牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分組合并用給藥，通過改善腫瘤內(nèi)的血流，作為結(jié)果可以增強具有抗癌作用的成分向腫瘤組織的送達。具有抗癌作用的成分可以是如上述的抗癌劑中說明的具有抗癌作用的成分，例如現(xiàn)有的的抗癌劑。通過將本發(fā)明的腫瘤內(nèi)血管正?；瘎┡c現(xiàn)有的抗癌劑組合并用給藥，在增強抗癌劑的抗腫瘤效果的同時，可以延長生存率?！簿哂锌拱┳饔玫某煞窒蚰[瘤組織的藥劑送達的增強劑〕本發(fā)明還包含牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分向腫瘤組織的藥劑送達的增強劑。本說明書中“藥劑送達”是指，藥劑送達、傳達或輸送至腫瘤組織，或者藥劑被腫瘤組織捕獲。本說明書中“增強藥劑送達”是指，送達的藥劑的量增加，或送達的速度加快。本發(fā)明的增強劑通過抑制未成熟的血管較多存在的低氧、低營養(yǎng)的腫瘤區(qū)域的產(chǎn)生或者使之消失，另一方面通過抑制由現(xiàn)有的血管產(chǎn)生新的血管，可以改善腫瘤的血流，并增強向腫瘤組織的藥劑的送達。本發(fā)明的增強劑與藥劑并用給藥時，可以將比藥劑單獨給藥時更多的藥劑送達腫瘤組織，或者以更快的速度將藥劑送達腫瘤組織。即，本發(fā)明的增強劑可以增強向腫瘤組織的藥劑的導入。本發(fā)明的增強劑含有牛蒡子苷元作為有效成分。本發(fā)明的增強劑可以是與上述的抗癌劑中說明的含有牛蒡子苷元的制劑相同的制劑形態(tài)、用量和給藥方法。另外，本發(fā)明的增強劑可以與具有抗癌作用的成分混合而構(gòu)成配合劑。本發(fā)明的增強劑通過與牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分組合并用給藥，可以增強具有抗癌作用的成分向腫瘤組織的送達。具有抗癌作用的成分可以是如上述的抗癌劑中說明的具有抗癌作用的成分，例如現(xiàn)有的的抗癌劑。通過將本發(fā)明的增強劑與現(xiàn)有的抗癌劑組合并用給藥，在增強抗癌劑的抗腫瘤效果的同時，可以延長生存率?！卜椒ā潮景l(fā)明還包括治療、改善或預防癌癥的方法。本發(fā)明的治療、改善或預防癌癥的方法包括，將有效量的牛蒡子苷元和有效量的牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分組合向?qū)ο蠼o藥的工序。本發(fā)明還包括減輕副作用的方法。本發(fā)明的減輕副作用的方法是減輕牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分帶來的副作用的方法，包含將有效量的牛蒡子苷元向?qū)ο蠼o藥的工序。本發(fā)明的減輕副作用的方法中的給藥工序，可以將有效量的牛蒡子苷元和有效量的牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分組合向?qū)ο蠼o藥。本發(fā)明還包含使腫瘤內(nèi)的血管正?；姆椒?。本發(fā)明的使腫瘤內(nèi)的血管正常化的方法包括，將有效量的牛蒡子苷元向?qū)ο蠼o藥的工序。本發(fā)明的使腫瘤內(nèi)的血管正常化的方法中的給藥的工序，可以將有效量的牛蒡子苷元和有效量的牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分組合向?qū)ο蠼o藥。本發(fā)明還包括增強具有抗癌作用的成分向腫瘤組織的藥劑送達的方法。本發(fā)明的增強具有抗癌作用的成分向腫瘤組織的藥劑送達的方法包括將有效量的牛蒡子苷元向?qū)ο蠼o藥的工序。本發(fā)明的增強具有抗癌作用的成分向腫瘤組織的藥劑送達的方法中，給藥的工序可以將有效量的牛蒡子苷元和有效量的牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分組合向?qū)ο蠼o藥。本發(fā)明的方法中，牛蒡子苷元和牛蒡子苷元以外的具有抗癌作用的成分可以是配合劑。另外，本發(fā)明的方法中給藥的工序可以將含有牛蒡子苷元的制劑和含有具有抗癌作用的成分的制劑分別給藥。本發(fā)明的方法中，牛蒡子苷元可以是牛蒡子提取物。本發(fā)明的方法中，有效量的牛蒡子苷元是指，用于治療、改善或者預防給藥對象的癌的有效的量，用于使腫瘤內(nèi)的血管正?；挠行У牧?，或用于將有效量的具有抗癌作用的成分向腫瘤組織送達的有效的量。另外，具有抗癌作用的成分的有效量是指，用于治療、改善或者預防給藥對象的癌的有效的量。另外，給藥的“對象”包括，人、非人哺乳動物和非哺乳動物。本發(fā)明的方法中，給藥的樣式可以是經(jīng)口給藥和非經(jīng)口給藥，例如靜脈注射、皮下注射、腹腔內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、經(jīng)皮給藥、經(jīng)鼻給藥、經(jīng)肺給藥、經(jīng)腸給藥、口腔內(nèi)給藥和經(jīng)粘膜給藥等。本發(fā)明的方法中，牛蒡子苷元和具有抗癌作用的成分，作為經(jīng)口給藥制劑，可以作為糖衣片、含片、包衣片和咀嚼片等片劑，含有糖錠、丸劑、散劑和軟膠囊的膠囊劑，顆粒劑，混懸劑，乳劑，含有干糖漿的糖漿劑，以及酏劑等液劑給藥。另外，本發(fā)明的方法中，牛蒡子苷元和具有抗癌作用的成分，可以作為非經(jīng)口給藥劑，通過例如注射劑、經(jīng)皮吸收貼、氣霧劑和栓劑等給藥。本發(fā)明的方法中給藥的牛蒡子苷元和具有抗癌作用的成分可以以任意的用量給藥，例如可以以中藥或抗癌劑通常的攝取量，一次或多次給藥。例如，本發(fā)明的方法中使用的牛蒡子苷元，可以以每日的給藥量為成人每人10～2000mg的方式給藥。另外，具有抗癌作用的成分可以以能發(fā)揮抗癌作用的給藥量給藥。例如，具有抗癌作用的成分為吉西他濱時，可以以每日的給藥量為500～2000mg/mm2的方式給藥。另外，具有抗癌作用的成分為貝伐單抗(阿瓦斯丁等)時，可以以每日的給藥量為5～30mg/kg的方式給藥?！才］蜃犹崛∥锏闹圃旆椒ā尺m用于本發(fā)明的抗癌劑、制劑和副作用減輕劑的牛蒡子提取物經(jīng)生藥切割工序、提取工序(酶轉(zhuǎn)化工序和通過有機溶劑的提取工序)、固液分離工序、濃縮工序和干燥工序而制造。(生藥切割工序)生藥切割工序中，將作為原料的牛蒡子切割成適合提取的大小。作為原料的生藥，有植物的各個部位和礦物、動物等各種大小、形狀、硬度，必須根據(jù)其特質(zhì)的進行切割。牛蒡子可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的任意的方法來切割。例如，可以使用市售的切割機。適用于本發(fā)明的牛蒡子提取物的制造方法中，可以事先測定牛蒡子中固有的酶的β-葡萄糖苷酶的活性，選擇適當?shù)呐］蜃?。作為測定β-葡萄糖苷酶的活性的方法，可以通過例如以p-硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷(C12H15NO8：分子量301.25)(SIGMA-ALDRICH公司制)為基質(zhì)，使牛蒡子粉碎品發(fā)生作用從而產(chǎn)生p-硝基苯酚，測定其400nm的吸光度的變化來測定酶活性。作為表示酶活性的單位，可以將1分鐘內(nèi)生成1微摩爾的p-硝基苯酚的酶量設(shè)為1單位(U)來表示。為了得到適用于本發(fā)明的牛蒡子提取物，可以使用牛蒡子中固有的β-葡萄糖苷酶的活性為，例如0.4U/g以上，優(yōu)選為1U/g以上的牛蒡子。不足0.4U/g的情況下，水解變得不充分，牛蒡子苷元的重量比降低，不能高效率地獲得所需的牛蒡子提取物。另外，適用于本發(fā)明的牛蒡子提取物的制造方法中，可以使用切割為任意粒徑的牛蒡子。據(jù)認為切割的牛蒡子的粒徑越小越促進酶轉(zhuǎn)化，并且提取物產(chǎn)率也提高。另一方面，若粒徑過小，酶轉(zhuǎn)化過快進程管理變得困難，后面的工序中有時會在正確的固液分離方面產(chǎn)生障礙。為了得到適用于本發(fā)明的牛蒡子提取物，如以下實施例所示，將牛蒡子切割至9.5mm以下的粒徑，使其全部通過例如9.5mm的篩。另外，為了得到適用于本發(fā)明的牛蒡子提取物，牛蒡子的粒徑全部通過9.5mm篩，并且優(yōu)選切割至例如60～100％分布在0.85mm的篩上，進一步優(yōu)選為65～80％分布在0.85mm的篩上。(提取工序)提取工序是生藥提取物粉末制造工序中品質(zhì)上最重要的工序。通過該提取工序，決定生藥提取物粉末的品質(zhì)。適合用于本發(fā)明的抗癌劑的牛蒡子提取物的制造方法中，為了提取牛蒡子提取物，分為酶轉(zhuǎn)化工序和通過有機溶劑的提取工序2個階段進行提取。(酶轉(zhuǎn)化工序)酶轉(zhuǎn)化工序是適用于本發(fā)明的牛蒡子提取物的制造方法中重要的工序。酶轉(zhuǎn)化工序是通過牛蒡子中固有的β-葡萄糖苷酶，將牛蒡子中所含的牛蒡子苷酶轉(zhuǎn)化為牛蒡子苷元的工序。具體而言，將由上述工序制備的牛蒡子切割物，通過保持在適當?shù)臏囟仁功?葡萄糖苷酶產(chǎn)生作用，從而進行由牛蒡子苷向牛蒡子苷元的反應。例如，通過向切割的牛蒡子加入水等任意的溶液，在30℃附近的溫度下進行攪拌，可以將牛蒡子保持在任意的溫度。為了得到適用于本發(fā)明的牛蒡子提取物，將切割的牛蒡子保持在30℃附近的溫度，例如20～50℃之間的溫度。不到20℃情況下，水解變得不充分，牛蒡子苷元的重量比降低，不能高效率地獲得所需的牛蒡子提取物。另一方面，比50℃更高溫的情況下，酶發(fā)生失活，牛蒡子苷元的重量比降低，不能高效率地獲得所需的牛蒡子提取物。另外，保持時間只要在上述溫度下保持就沒有特別限制，例如可以保持約30分鐘。通過保持在20～50℃之間，無論保持時間是多少，都可以將適當?shù)牧康呐］蜃榆彰皋D(zhuǎn)化為牛蒡子苷元，并得到適用于本發(fā)明的牛蒡子提取物。(通過有機溶劑的提取工序)通過有機溶劑的提取工序是使用任意適當?shù)挠袡C溶劑，從牛蒡子提取牛蒡子苷元和牛蒡子苷的工序。即，在牛蒡子苷元通過上述酶轉(zhuǎn)化工序變?yōu)楦吆康臓顟B(tài)下，添加適當?shù)娜軇?，從而提取牛蒡子提取物的工序。例如，向牛蒡子提取物添加適當?shù)娜軇?，加熱攪拌適當?shù)臅r間從而提取牛蒡子提取物。另外，除了加熱攪拌以外，也可以使用加熱回流、滴灌式提取、浸漬式提取或加壓式提取法等本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意提取法來提取牛蒡子提取物。牛蒡子苷元是難溶于水的，因此通過添加有機溶劑，可以提高牛蒡子苷元的產(chǎn)率。有機溶劑可以使用任意的有機溶劑。例如，可以使用甲醇、乙醇和丙醇等醇，以及丙酮。若從安全性的方面考慮，適用于本發(fā)明的牛蒡子提取物的制造方法中，優(yōu)選使用乙醇作為有機溶劑。通過加熱攪拌提取牛蒡子提取物時，加熱攪拌可以在任意的溫度下進行，但為了得到適用于本發(fā)明的牛蒡子提取物，保持在80℃以上的溫度，例如80～90℃之間的溫度。另外，加熱攪拌的時間，只要在上述溫度進行加熱攪拌就沒有特別限制，通過進行約30分鐘，例如30～60分鐘加熱攪拌，可以將牛蒡子苷元和牛蒡子苷從牛蒡子提取至溶劑中。牛蒡子苷元和牛蒡子苷的產(chǎn)率隨著加熱攪拌的時間的延長而提高。但是，若加熱攪拌的時間長，則不必要的油脂類較多地溶出，濃縮工序的負荷變大。因此，加熱攪拌的時間根據(jù)狀況適當決定即可。另外，由于隨著乙醇量的增多牛蒡子苷元和牛蒡子苷的溶解度變高，因此牛蒡子苷元和牛蒡子苷的產(chǎn)率也提高。但是，若乙醇量多，則不必要的油脂類也較多地溶出，濃縮工序的負荷變大。因此，投入量根據(jù)狀況適當決定即可。需要說明的是通過該工序中的加熱攪拌，同時可以對牛蒡子提取物進行滅菌和殺菌。(固液分離工序)固液分離工序是將提取結(jié)束后的牛蒡子從提取液分離的工序。固液分離可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的任意的方法來進行。固液分離法有，例如過濾法、沉降法和離心分離法等。工業(yè)上，優(yōu)選離心分離法。(濃縮工序)濃縮工序是干燥之前從牛蒡子提取液除去溶劑的工序。從牛蒡子提取液除去溶劑可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的任意的方法來進行。但是，來自通過上述工序得到的牛蒡子的提取液，優(yōu)選不進一步長時間暴露在高溫下。例如，通過使用減壓濃縮法，可以濃縮牛蒡子提取液而不會長時間暴露在高溫下。牛蒡子提取液的濃縮可以濃縮至能夠得到所需的濃度的牛蒡子提取物的濃度。例如，在以下的干燥工序中優(yōu)選濃縮至能夠恰當?shù)剡M行干燥的程度。另外，在以下的工序中使牛蒡子提取物干燥為粉末制劑的情況下，優(yōu)選濃縮至可得到適當?shù)闹苿┨匦缘臐舛?。由于牛蒡子苷元和牛蒡子苷是難溶于水的，因此牛蒡子苷元和牛蒡子苷在以下的干燥工序中的制造裝置內(nèi)附著的量多，最終的產(chǎn)率大幅降低。因此，為了防止牛蒡子苷元和牛蒡子苷附著于制造裝置，可向該濃縮工序得到的牛蒡子提取液中添加糊精。糊精的添加量優(yōu)選為例如濃縮液的固體成分的15～30％左右。(干燥工序)使通過上述工序得到的牛蒡子提取物成為粉末狀的工序。干燥可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的任意的方法來進行。例如，作為干燥方法，已知冷凍干燥和噴霧干燥等，實驗室水平的話通常使用前者，量產(chǎn)水平的話通常使用后者。通過以上的制造工序，可以得到含有高含量牛蒡子苷元的牛蒡子提取物。該牛蒡子提取物的制造方法，必須包含20℃～50℃的溫度下進行酶轉(zhuǎn)化的工序，而無需含有全部的其他工序。另外，通過以上的制造工序，可以廉價并且簡便地得到牛蒡子苷元的濃度高的牛蒡子提取物。因此，通過使用由該方法得到的牛蒡子提取物，可以廉價并且簡便地制造本發(fā)明的抗癌劑、制劑和副作用減輕劑。另外，通過以上的制造工序得到的牛蒡子提取物的牛蒡子苷元濃度高，因此與使用以往的牛蒡子提取物的情況相比，可以減少抗癌劑、制劑和副作用減輕劑每日的整體量。因此，可以減輕患者的負擔。【實施例】〔實施例1〕通過以下的方法，制備含有牛蒡子苷元的牛蒡子根提取物。切割牛蒡子(酶活性7.82U/g)，使之全部通過9.5mm的篩，進一步使之通過0.85mm的篩，確認75％殘留。將該80kg切細的牛蒡子根保溫于30～32℃，加入560L水攪拌30分鐘后，加入253L乙醇并升溫至85℃，進而加熱回流40分鐘。離心分離該液體，得到所得提取液。合并重復該操作2次而得到的提取液，減壓濃縮，相對于提取物固體成分加入25％糊精，噴霧干燥。得到牛蒡子苷元和牛蒡子苷含量分別為6.4％和7.2％，且牛蒡子苷元/牛蒡子苷(重量比)＝0.89的牛蒡子提取物粉末(含有糊精25％)?！苍囼灷?〕通過含有牛蒡子苷元的牛蒡子根提取物、貝伐單抗和吉西他濱的反復給藥對腫瘤內(nèi)的血流進行評價。作為貝伐單抗，使用了阿瓦斯丁。將1×106細胞的人胰腺癌細胞Suit2移植到BALB/cAJc1-nu/nu小鼠(日本克萊爾)的皮下。移植第21天，將移植小鼠分為(a)未治療組，(b)牛蒡子根提取物給藥組，(c)貝伐單抗給藥組，和(d)吉西他濱給藥組的4個組，繼續(xù)治療4周。關(guān)于牛蒡子根提取物，將實施例1的牛蒡子根提取物以0.5％(w/w)配合在飼料中給予小鼠。若將小鼠一日的飼料的攝取量計算為3～5g，則牛蒡子苷元為15～25mg/只/日給藥。貝伐單抗使用阿瓦斯丁點滴靜脈注射用100mg/4ml(中外制藥)，5mg/kg一周1次，腹腔內(nèi)給藥。關(guān)于吉西他濱，是使用點滴用吉西他濱制劑(禮來公司)100mg/kg，一周2次腹腔內(nèi)給藥。(腫瘤大小)治療開始4周后的各組的平均腫瘤大小，(a)未治療組為228mm2，(b)牛蒡子根提取物給藥組為189mm2，(c)貝伐單抗給藥組為56mm2，以及(d)吉西他濱給藥組為68mm2。(腫瘤組織中釓DTPA的導入)治療開始4周后，評價各組的小鼠腫瘤組織中釓DTPA的導入?？焖凫o脈注射釓DTPA后至120秒為止，使用9.4特斯拉MRI裝置(BIOSPEC94/20USR)，拍攝腫瘤的動態(tài)造影T1增強圖像(時間分辨率1.8-5.3秒)。由該圖像測定腫瘤組織內(nèi)的釓DTPA的信號強度。圖1是示出將釓DTPA靜脈注射后0秒的信號強度設(shè)為100時，每30秒的信號強度的平均值的曲線圖。腫瘤組織內(nèi)的釓DTPA的信號強度的增加表示釓DTPA向腫瘤組織內(nèi)的導入。釓DTPA向腫瘤組織內(nèi)的導入的程度是腫瘤組織內(nèi)的血流狀態(tài)的指標。(治療后腫瘤組織內(nèi)的血流的評價)如圖1所示，釓DTPA靜脈注射后90～120秒，牛蒡子根提取物給藥組的治療后腫瘤組織中心部的信號強度增加至118.1±13.7％。另一方面，未治療組中，90～120秒的信號強度為102.6±3.4％，未增加。因此，牛蒡子根提取物給藥組與未治療組相比血流為良好的趨勢(P<0.05,t-test)。另外，觀察到抗腫瘤效果的吉西他濱治療組中，與未治療組相同地，腫瘤組織中心部的信號強度未增加。另一方面，具有血管新生長抑制作用的貝伐單抗治療組中，信號強度有增加的趨勢。以上的結(jié)果暗示了，通過含有牛蒡子苷元的牛蒡子根提取物的給藥，腫瘤組織的缺血流區(qū)域縮小，并且富血流區(qū)域殘留的可能性。因此，暗示了通過牛蒡子苷元的給藥，藥劑容易送達腫瘤組織內(nèi)的環(huán)境齊備。因此，暗示通過將抗癌劑與牛蒡子苷元并用給藥，抗癌劑向腫瘤組織的藥劑送達得以增強，其結(jié)果，抗癌劑的藥效得以增強。〔試驗例2〕腫瘤增大的過程中，營養(yǎng)和氧必須通過血管供給至增大的腫瘤組織整體。然而，據(jù)認為多數(shù)腫瘤中，由于未成熟的血管形成，其不能充分地供給，部分組織發(fā)生壞死，產(chǎn)生組織為潰瘍狀的部位。因此，為了從組織狀態(tài)上驗證前述的牛蒡子根提取物使腫瘤內(nèi)血流正?；Ч?，觀察了各自的治療后腫瘤組織中的潰瘍形成。(潰瘍形成)為期5周，對腫瘤組織實施了牛蒡子根提取物的單獨給藥、貝伐單抗的單獨給藥以及牛蒡子根提取物和貝伐單抗的并用給藥。關(guān)于未治療組(Control)和各自的給藥組，在圖2中示出腫瘤中產(chǎn)生潰瘍的小鼠的比率(％)。如圖2所示，關(guān)于50％潰瘍形成率，未治療組為8日，牛蒡子根提取物給藥組為20日，貝伐單抗給藥組為10日，并用給藥組為24日。因此，與未治療組和貝伐單抗給藥組相比，牛蒡子根提取物給藥組和并用給藥組確認到腫瘤中潰瘍形成的抑制效果。雖然與未治療組相比，貝伐單抗給藥組確認到潰瘍形成的抑制效果，但是是短暫的。據(jù)認為該效果是來自貝伐單抗帶有的血管新生長抑制作用的效果。另一方面，除了貝伐單抗，并用牛蒡子根提取物給藥的情況，潰瘍形成的抑制得以增強。據(jù)認為其原因在于，相對于貝伐單抗單劑對腫瘤的血流改善效果，牛蒡子根提取物治療帶來的低氧、低營養(yǎng)區(qū)域的形成抑制和血管新生長抑制產(chǎn)生的血流改善效果實現(xiàn)了并用增強。這樣，通過與牛蒡子苷元的并用給藥，可以顯著地縮小低氧和低營養(yǎng)狀態(tài)的區(qū)域，因此期待抑制癌的惡化。(通過并用的壽命延長效果)上述的治療持續(xù)5周后，中止治療，實施生存時間的追蹤。在圖3中示出各群的生存率。其結(jié)果，關(guān)于50％生存時間，如圖3所示未治療組為103日，牛蒡子根提取物給藥組為114日，貝伐單抗給藥組為107日，并用給藥組為137日。因此，與未治療組和單獨給藥組相比，并用給藥組分別確認到33％和20-28％的生存時間延長效果。〔試驗例3〕通過牛蒡子根提取物和吉西他濱的并用給藥來考察抗腫瘤效果。(移植了人胰腺癌細胞的小鼠的制作)將人胰腺癌細胞Miapaca-2(ATCCCRL1420)5×106Cells/200μl移植到BALB/cAJclnu/nu小鼠(日本克萊爾)的腋下皮下。其后，飼養(yǎng)約2～3周，選出變?yōu)?00mm3左右的、作為治療對象小鼠。(對胰腺癌的治療試驗)將治療對象小鼠分為(a)未治療組，(b)吉西他濱給藥組，(c)牛蒡子根提取物給藥組，以及(d)牛蒡子根提取物和吉西他濱并用給藥的組(并用給藥組)的4個組，繼續(xù)治療4周。關(guān)于牛蒡子根提取物，是實施例1的牛蒡子根提取物250mg/kg(以牛蒡子苷元計25mg/kg以上)(一周5次)，經(jīng)口連續(xù)給藥。關(guān)于吉西他濱，是使用點滴用吉西他濱制劑(禮來公司)150mg/kg，一周2次腹腔內(nèi)給藥。(腫瘤重量)治療試驗后，對各給藥組進行腫瘤重量的測定。其結(jié)果，治療試驗后的腫瘤重量，未治療組為2.05g，吉西他濱給藥組為1.24g，牛蒡子根提取物給藥組為0.98g，和并用給藥組為0.82g。因此，與未治療組相比，吉西他濱給藥組，牛蒡子根提取物給藥組和并用給藥組的任意一者，均確認到40～60％左右的腫瘤重量的抑制。(腫瘤內(nèi)的癌干細胞比率)從治療試驗后的腫瘤組織回收癌細胞，使用CD24、CD44和ESA(CD326)的3重陽性標記物以及CD133和CD44的2重陽性標記物，評價治療試驗后腫瘤內(nèi)的CD44+、CD24+、CD326+細胞(3重陽性)和CD133+、CD44+細胞(2重陽性)的比率。關(guān)于評價，使用了FACSARIAII流式細胞儀(BDbioscience)。CD44+、CD24+、CD326+細胞(3重陽性)，是腫瘤內(nèi)的癌干細胞中，造腫瘤能力優(yōu)良的癌干細胞，CD133+、CD44+細胞(2重陽性)是轉(zhuǎn)移性極高的癌干細胞。關(guān)于比率，將其設(shè)為：用TruStainfcX(mouse,biolegend)處理腫瘤內(nèi)存在的細胞后，用Sytox-Red(Invitrogen)除去死細胞，另外，用mouselineagecocktail(biolegend)、anti-H2-Kd(biolegend)除去來自小鼠的細胞，剩余的2.5×104的胰腺癌細胞中的比率。圖4中示出了評價治療試驗后腫瘤內(nèi)的CD44+、CD24+、CD326+細胞(3重陽性)比率的結(jié)果。圖4下方的表中示出了，4檢體的各比率和它們的平均。其結(jié)果，CD44+、CD24+、CD326+細胞(3重陽性)比率，未治療組為1.4％，吉西他濱給藥組為1.6％，牛蒡子根提取物給藥組為1.0％，并用給藥組為0.4％。因此，與未治療組和單獨給藥組相比，牛蒡子根提取物和吉西他濱的并用給藥組確認到3重陽性癌干細胞的腫瘤內(nèi)比率的顯著減少。另外，評價治療試驗后腫瘤內(nèi)的CD133+、CD44+細胞(2重陽性)比率的結(jié)果，未治療組為2.3％，吉西他濱給藥組為3.5％，牛蒡子根提取物給藥組為1.7％，和并用給藥組為0.5％。因此，即使對于2重陽性癌干細胞，與未治療組和單獨給藥組相比，并用給藥組確認到腫瘤內(nèi)比率的減少。這些結(jié)果表明，通過并用牛蒡子根提取物和吉西他濱，可以在抑制腫瘤增大的同時，使可能成為腫瘤的復發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移和抗癌劑耐性出現(xiàn)的原因的胰腺癌干細胞的腫瘤內(nèi)比率減少。因此，牛蒡子根提取物和吉西他濱的并用劑表現(xiàn)出具有比由它們各自單獨給藥時的效果所預期的明顯更高的抗癌活性。〔試驗例4〕胰腺癌確診后的5年生存率在2013年時低至5％，另外其平均生存時間止于4-6個月。這與其他癌癥相比是極低的數(shù)值，人們正在尋求有效的對策。上述的實施例3中，通過對胰臟腫瘤移植模型進行牛蒡子苷元含量高的牛蒡子根提取物和吉西他濱的并用治療，與單劑治療相比確認到抑制腫瘤增大的趨勢。因此，作為更接近實際的病灶的模型，制作向小鼠胰臟的胰腺癌原位移植模型，評價通過吉西他濱和牛蒡子根提取物的并用治療對生存率的影響。(胰腺癌原位移植模型的制作)將人胰腺癌細胞Miapaca-2細胞以5×106cells/50μl懸浮在高濃度基質(zhì)膠溶液(BDbioscience)中。將8周齡的BALB/cAJcl-nu/nu(日本克萊爾)雌鼠在麻醉下開腹，將上述細胞懸濁液注入胰臟組織并使之固化后，縫合、閉腹。(治療)將移植后的小鼠分為未治療組(Nontreat)，含有10％牛蒡子苷元的牛蒡子根提取物(Kracie制藥，GBS-01)250mg/kg連續(xù)經(jīng)口給藥組(GBS-01)，150mg/kg的吉西他濱(禮來公司)一周2次腹腔給藥組(Gemcitabine)，以及將其并用給藥的組(Combination)4組各7只，繼續(xù)治療直到小鼠全部死亡。(生存率的分析)生存率通過使用Kaplan-Mayer法描繪生存率曲線并計算生存率中央值MST來計算(GraphPad-PRISM6.2,MDF公司)。顯著差異用Logrank(Mantel-COX)和Gehan-Breslow-Wilcoxon檢驗進行評價。計算的結(jié)果在圖5上方的曲線圖中示出。如圖5所示，生存時間中央值(MST)，未治療組(Nontreat)為65日，吉西他濱給藥組(Gemcitabine)為86日(延長32.3％)，牛蒡子根提取物給藥組(GBS-01)為88日(延長35.4％)，并用治療(Combination)為117日(延長80％)。另外，關(guān)于顯著差異，Gehan-Breslow-Wilcoxon和Log-RANK(Mantel-Cox)檢驗均為，治療組與未治療組之間存在顯著差異。其結(jié)果，胰腺癌原位移植模型中，如圖5所示，與未治療組相比，牛蒡子根提取物給藥組(GBS-01)和吉西他濱給藥組(Gemcitabine)表現(xiàn)出大致相同程度的延長壽命效果。另一方面，并用這些藥劑的并用給藥組(Combination)，與未治療組和單獨給藥組相比表現(xiàn)出顯著的延長壽命效果。因此，通過抗癌劑和牛蒡子苷元并用給藥，即使是難以延長生存時間的胰腺癌，也表現(xiàn)出能夠大大增加生存率。〔試驗例5〕研究了關(guān)于以各種機制對癌細胞具有傷害效果的各種藥劑，與源自牛蒡子的牛蒡子苷元并用給藥時，藥劑的殺傷效果的增強作用。將胰腺癌細胞的PANC-1(ATCCNo.CRL-1469)細胞，在不含葡萄糖的培養(yǎng)基(DMEM(SIGMA)+5％透析過的胎牛血清+4mMGlutamine+10mMHEPES)中，通過下述表1中示出的各種藥劑、牛蒡子苷元(精制品，批號：AG-STD1,Kracie制藥)和它們的組合(Combination)進行處理。各種藥劑，分別使用了50％細胞死亡濃度(LD50)的1/4濃度(殺傷率不足15％)。牛蒡子苷元，使用了1nM-3000nM的稀釋系列。進行18～24小時處理后，用CellCountingKit(同仁化學)測定生存細胞數(shù)。下述表1示出了各種藥劑與牛蒡子苷元并用處理的情況下，相對于牛蒡子苷元單獨處理的LD50降低倍率。對于各藥劑，與牛蒡子苷元并用處理的情況下，與牛蒡子苷元單獨處理和藥劑單獨處理相比，確認到LD50的降低。[表1]藥劑出售商LD50降低倍率AG1024ALEXIS3.67AKT抑制劑VMerck4.75AZT和光純藥4.67芐基鳥嘌呤ALEXIS8.24DamnacanthalCalbioChem1.84丙炔苯丙胺MBP3.21甲磺酸去鐵胺SIGMA6.22DHEA-S東京化成3.13DorsomorphinSIGMA6.14Forskorin東京化成6.17伏馬菌素B1SIGMA8.04Gant61和光純藥7.59GGTI-286CalbioChem1.74羥氯喹東京化成9.32L-NMMA和光純藥1.72洛伐他汀和光純藥1.98ML-7CalbioChem7.61Nutlin-3CAYMAN5.24PD173074CAYMAN5.79PF-04217903SYK3.61PurvalanolACalbioChem1.71根赤殼菌素CalbioChem1.81Ro-20-1724CalbioChem1.66淺藍菌素Sigma3.10水楊酸鈉和光純藥2.36SP600125TOCRIS1.77SpautinSIGMA6.21SU1498CalbioChem2.12茶堿和光純藥1.75曲格列酮CalbioChem8.17這些結(jié)果表示，牛蒡子苷元，在以胰腺癌為代表的腫瘤內(nèi)部容易變?yōu)轲囸I狀態(tài)的類型的癌的治療中，相對于以各種機制對癌細胞具有傷害效果的藥劑，具有廣泛的增強效果?！苍囼灷?〕使用胰腺癌移植模型，通過現(xiàn)有的各種抗癌劑、牛蒡子苷元含量高的牛蒡子根提取物和它們組合進行治療，評價腫瘤大小的變化。(胰腺癌移植模型的制作)將5×106Cells/200μl的Miapaca-2細胞移植到BALB/cAJcl-nu/nu小鼠(日本克萊爾)的腋下皮下，飼養(yǎng)約2周后，變?yōu)榧s100mm3或約600mm3左右的大小，將其作為治療對象小鼠。(治療)將制作的移植小鼠分為未治療組，各種具有抗癌作用的成分的現(xiàn)有的抗癌劑給藥組，牛蒡子根提取物給藥組和它們的并用給藥組各組，對各組的5～6腫瘤，繼續(xù)歷時約4周左右的治療。作為現(xiàn)有的抗癌劑，使用了卡鉑(CBDCA，Bristol-Myers，60mg/kg，一周1次腹腔給藥)、阿霉素(Doxorubicin，協(xié)和發(fā)酵，10mg/kg，一周2次腹腔給藥)、奧沙利鉑(Oxaliplatin，Yakult，8mg/kg，一周1次腹腔給藥)、依維莫司(Everolimus，Novartis，5mg/kg，一周5次經(jīng)口給藥)、硼替佐米(Bortezomib，JanssenPharmaceuticalK.K.，1mg/kg，一周2次腹腔給藥)、伊立替康(Irinotecan，Yakult，25mg/kg，一周2次腹腔給藥)和羥氯喹(Hydroxychloroquine，Sanofi，100mg/kg，一周5次腹腔給藥)。牛蒡子根提取物，使用含有10％牛蒡子苷元的牛蒡子根提取物(Kracie制藥，GBS-01)，750mg/kg，一周5日經(jīng)口給藥。(腫瘤大小的測定)治療開始后，每3-4天，固定住小鼠，用精密數(shù)字游標卡尺測定腫瘤的長徑(L)、短徑(W)和高度(H)，使用腫瘤大?。?/3*pi*L/2*H/2*W/2(pi＝3.14)的式求出大小。另外，高度無法測定時，簡單地使用腫瘤大?。?/3*pi*L/2*(W/2)2。在圖6中示出測定結(jié)果。關(guān)于現(xiàn)有的抗癌劑和牛蒡子根提取物的并用治療的結(jié)果，確認到：和卡鉑和奧沙利鉑并用的情形下，與牛蒡子根提取物單劑相比腫瘤大小降低了2.3～2.1倍(P<0.05)，與抗癌劑單劑相比腫瘤大小降低了1.8～1.9倍(P<0.05)。另外，確認到和伊立替康并用的情形下，與牛蒡子根提取物單劑相比腫瘤大小降低了2.1倍(P<0.05)，與抗癌劑單劑相比腫瘤大小降低了1.5倍。確認到和阿霉素并用的情形下，與牛蒡子根提取物單劑相比腫瘤大小降低了1.4倍，與抗癌劑單劑相比腫瘤大小降低了1.5倍(P<0.05)左右。確認到和依維莫司并用的情形下，與牛蒡子根提取物單劑相比腫瘤大小降低了2.1倍(P>0.05)，與抗癌劑單劑相比腫瘤大小降低了1.4倍。確認到和硼替佐米并用的情形下，與牛蒡子根提取物單劑相比腫瘤大小降低了1.8倍(P<0.05)，與抗癌劑單劑相比腫瘤大小降低了1.4倍。確認到和瘧疾和自我免疫疾病等的治療藥的羥氯喹(ハイドロキクロロキン)并用的情形下，與牛蒡子根提取物單劑相比腫瘤大小降低了1.9倍，與抗癌劑單劑相比腫瘤大小降低了2.5倍(P<0.05)(參照圖6)。以上的結(jié)果表明，牛蒡子苷元含量高的牛蒡子根提取物，通過與具有各種藥效機制的現(xiàn)有的抗癌劑組合，是能夠期待強抗腫瘤效果的藥劑。〔試驗例7〕考察通過牛蒡子苷元含量高的牛蒡子根提取物和貝伐單抗的并用治療對大腸癌的效果。作為貝伐單抗，使用了阿瓦斯丁。貝伐單抗通過抑制血管內(nèi)皮細胞增殖因子(VEGF)的作用，具有抑制血管新生長，還有抑制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移的作用。據(jù)認為通過貝伐單抗給藥，在抑制腫瘤的血管新生長的同時可以制造低氧、低營養(yǎng)環(huán)境，進一步通過并用牛蒡子苷元，發(fā)揮牛蒡子苷元對低氧、低營養(yǎng)環(huán)境的腫瘤的抗腫瘤效果。牛蒡子苷元明顯地表現(xiàn)出對小鼠個體水平的有低氧、低營養(yǎng)耐性的胰臟腫瘤內(nèi)癌干細胞的顯著效果。如試驗例1所示，牛蒡子苷元通過與吉西他濱的并用表現(xiàn)出使癌干細胞的減少增強。據(jù)報道，大腸癌與胰腺癌相同地具有對低氧、低營養(yǎng)的耐性，患者數(shù)也較多，因此進行了通過貝伐單抗和牛蒡子根提取物的并用對大腸腫瘤內(nèi)癌干細胞的作用的評價。(移植小鼠的制作和治療試驗)將5×105細胞的人大腸癌細胞LS174T(ATCC.CL-188)移植到BALB/cAJc1-nu/nu小鼠(日本克萊爾)的皮下。移植第14日，將移植小鼠分為(a)未治療組，(b)貝伐單抗給藥組，(c)牛蒡子根提取物給藥組，以及(d)牛蒡子根提取物和貝伐單抗并用給藥的組(并用給藥組)4組，繼續(xù)治療4周。牛蒡子根提取物給藥的情況，是實施例1的牛蒡子根提取物250mg/kg(以牛蒡子苷元計25mg/kg)，一周6次經(jīng)口給藥。貝伐單抗使用阿瓦斯丁點滴靜脈注射用100mg/4ml(中外制藥)，5mg/kg一周1次，腹腔內(nèi)給藥。(腫瘤重量)治療試驗后，對各給藥組進行腫瘤重量的測定。其結(jié)果，治療試驗后的腫瘤重量，未治療組為2.51g，貝伐單抗給藥組為1.33g，牛蒡子根提取物給藥組為1.25g，并用給藥組為0.68g。因此，貝伐單抗給藥組、牛蒡子根提取物給藥組和并用給藥組的任一者與未治療組相比，確認到對腫瘤重量增大的抑制。另外，與單獨給藥的情況相比，并用給藥組更強烈地抑制了腫瘤重量增大。(腫瘤內(nèi)的癌干細胞比率)接著，從腫瘤組織回收癌細胞，使用CD133和CD44的2重陽性標記物，并使用FACSARIAII流式細胞儀(BDbioscience)評價治療試驗后腫瘤內(nèi)的CD133+、CD44+細胞的比率。另外，關(guān)于比率，將其設(shè)為：用TruStainfcX(mouse,biolegend)處理腫瘤內(nèi)存在的細胞后，用Sytox-Red(Invitrogen)除去死細胞，另外，用mouselineagecocktail(biolegend)、anti-H2-Kd(biolegend)除去來自小鼠的細胞，剩余的2.5×104的胰腺癌細胞中的比率。其結(jié)果，治療試驗后腫瘤內(nèi)的CD133+、CD44+細胞(2重陽性)的比率，未治療組為0.16％，貝伐單抗給藥組為0.552％，牛蒡子根提取物給藥組為0.304％，并用給藥組為0.056％。因此，與未治療組和單獨給藥組相比，并用給藥組確認到腫瘤內(nèi)的癌干細胞比率的減少。這些結(jié)果表明，通過并用牛蒡子根提取物和貝伐單抗，可以在抑制腫瘤增大的同時，使可能成為腫瘤的復發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移和抗癌劑耐性的出現(xiàn)的原因的大腸癌干細胞的腫瘤內(nèi)比率減少。另外，上述的試驗例2中，表現(xiàn)出牛蒡子和貝伐單抗的并用產(chǎn)生的延長生命效果。因此，牛蒡子根提取物和貝伐單抗的并用劑表現(xiàn)出具有比由它們各自單獨給藥時的效果所預期的明顯更高的抗癌活性?！苍囼灷?〕通過牛蒡子根提取物和吉西他濱的并用反復給藥來進行毒性試驗。將SCR-ICR小鼠(6周齡雌鼠)(SLC公司)分為(a)未治療組，(b)吉西他濱給藥組，(c)牛蒡子根提取物給藥組，以及(d)牛蒡子根提取物和吉西他濱并用給藥的組(并用給藥組)的4個組，各使用6只。對各個組，各治療劑繼續(xù)給藥7周。關(guān)于牛蒡子根提取物，是實施例1的牛蒡子根提取物250mg/kg(以牛蒡子苷元計25mg/kg)，一周5次經(jīng)口給藥。關(guān)于吉西他濱，是使用點滴用吉西他濱制劑(禮來公司)100mg/kg，一周1次腹腔內(nèi)給藥。約7周的給藥期間中，每5天進行體重測定、皮膚和口腔狀態(tài)的觀察、以及便的觀察。其結(jié)果，任意給藥組中均未確認到引起皮膚和粘膜的炎癥、脫毛或腹瀉等副作用。另外，關(guān)于惡心、食欲減退和消化系統(tǒng)類的副作用等的指標的體重，整體上也未確認到顯著差異。給藥結(jié)束后，深度麻醉后，開胸，從心臟進行全血采血。另外，回收腎臟、肝臟、脾臟和肺，進行重量測定。各組中腎臟、肝臟、脾臟和肺的重量測定結(jié)果和重量/體重比(％)示于圖7。如圖7所示，吉西他濱給藥組中，肝臟和脾臟的重量/體重比(％)與未治療組相比確認到20％左右的降低。另一方面，并用組中確認到該降低恢復的趨勢。另外，使用采血的血液，進行血細胞和生化檢測。其結(jié)果示于圖8。確認到吉西他濱給藥組中，白細胞數(shù)略低于SLC-ICR的10周齡雌小鼠的標準范圍，另外與未治療組相比，降低至約50％左右。另一方面，牛蒡子根提取物和吉西他濱并用給藥時，與未治療組相比，抑制到降低至75％左右，大致恢復到了標準范圍內(nèi)。確認到吉西他濱給藥組中，紅細胞數(shù)也略低于標準范圍，另外與未治療組相比，降低至約87％左右。另一方面，確認到牛蒡子根提取物和吉西他濱并用給藥時，恢復到了與未治療組相同程度的值。關(guān)于血紅蛋白和紅細胞比容值，也與白細胞數(shù)和紅細胞數(shù)相同，在并用給藥的情況下，由吉西他濱單獨給藥觀察到的降低表現(xiàn)出恢復的趨勢。關(guān)于血小板數(shù)，與未治療組相比，在牛蒡子根提取物給藥組中確認到上升至110％左右。另一方面，與未治療組相比，吉西他濱給藥組確認到降低至約70％左右。牛蒡子根提取物和吉西他濱并用給藥時，確認恢復至未治療組的92％左右。因此，通過將由實施例1的步驟制造的牛蒡子根提取物與吉西他濱并用給藥，表現(xiàn)出能夠顯著地抑制血細胞減少。另外，在吉西他濱給藥組中，與未治療組相比，確認到作為肝臟傷害標記物的AST和ALT各自提高了46％和102％，特別是AST，表現(xiàn)出從標準范圍的脫離。另一方面，牛蒡子根提取物和吉西他濱并用給藥時，與未治療組相比，各自抑制到提高18％和38％左右，大致恢復到了標準范圍內(nèi)。因此，未確認到牛蒡子根提取物和吉西他濱的并用給藥導致新的副作用出現(xiàn)和增強。相反，暗示了通過進行并用給藥，可以得到減輕吉西他濱單獨給藥帶來的骨髓抑制和肝損傷等副作用的效果。需要說明的是，本申請基于2014年4月10日申請的日本申請(日本特愿2014-080895)，其整體通過引用而援引。工業(yè)實用性本發(fā)明可以適當?shù)赜迷谟糜谥委熁蚋纳瓢┑尼t(yī)藥和用于癌預防的食品等。當前第1頁1 2 3