用于治療fab-相關(guān)疾病的嘌呤衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及尤其適用于創(chuàng)傷愈合，優(yōu)選地為糖尿病患者的創(chuàng)傷愈合的具體DPP-4抑制劑。
【專利說明】用于治療FAB-相關(guān)疾病的嘌呤衍生物
[0001]本申請是申請日為2009年8月13日、申請?zhí)枮?00980131654.5 (國際申請?zhí)枮镻CT/EP2009/060521)、發(fā)明名稱為“用于治療FAB-相關(guān)疾病的嘌呤衍生物”的發(fā)明專利申
請的分案申請。
[0002]本發(fā)明涉及具體DPP-4抑制劑,其用于改善創(chuàng)傷愈合(wound healing),尤其是糖尿病患者(尤其為II型糖尿病患者)的創(chuàng)傷愈合，以及涉及這些DPP-4抑制劑在治療或/和預(yù)防皮膚病、創(chuàng)傷或/和創(chuàng)傷愈合障礙，特別是與糖尿病有關(guān)的這些疾病中的用途。本發(fā)明還包括用于創(chuàng)傷愈合，尤其是糖尿病患者的創(chuàng)傷愈合的藥物組合物和組合(combination),其包含本文所定義的DPP-4抑制劑任選地與一種或多種其它的活性物質(zhì)。
[0003]創(chuàng)傷愈合對于任何損傷后存活的生物體至關(guān)重要。創(chuàng)傷愈合過程中的嚴(yán)重?fù)p傷可導(dǎo)致慢性創(chuàng)傷(chronic wounds),并最終引發(fā)潰瘍。具體地,糖尿病患者伴隨有創(chuàng)傷愈合過程障礙，例如創(chuàng)傷及潰瘍愈合緩慢，慢性創(chuàng)傷以及，最終成為糖尿病并發(fā)潰瘍(例如動脈韌帶小腿潰瘍(ulcus cruris arteriosum)和脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死(necrobiosis lipoidica))或糖尿病足。糖尿病患者可能面臨皮膚潰瘍發(fā)生，有15%的終生危險會發(fā)展為由感染和截肢引發(fā)的并發(fā)癥。健康的皮膚修復(fù)過程一般涉及包括免疫細(xì)胞浸潤、血管生成、上皮再生及重塑的動態(tài)組織運動。更進(jìn)一步地，據(jù)證實，創(chuàng)傷發(fā)炎是這些過程的關(guān)鍵，并對組織再生至關(guān)重要。糖尿病患者的慢性創(chuàng)傷證實金屬蛋白酶濃度的升高及生長因子產(chǎn)生減少是創(chuàng)傷閉合所必須的。糖尿病患者還經(jīng)常患有干擾血液供應(yīng)及毛細(xì)管灌注的外周血管病。另外，這些病人身上的神經(jīng)病變及知覺缺失可能導(dǎo)致更深的創(chuàng)傷及創(chuàng)傷愈合過程的惡化。因此，控制血糖是糖尿病并發(fā)癥如創(chuàng)傷愈合受損的主要干預(yù)。然而，由于涉及創(chuàng)傷愈合的復(fù)雜生理過程數(shù)量龐大，多種因素將會導(dǎo)致及影響創(chuàng)傷愈合障礙。
[0004]飲食療法和鍛煉療法對糖尿病的治療至關(guān)重要。當(dāng)這些療法不足以控制患者的病癥(特別是他們的血糖濃度)時，需要額外使用口服或非口服的抗糖尿病藥物治療糖尿病。常規(guī)的抗糖尿病或抗高血糖藥物包括但不限于:二甲雙胍、磺酰脲類(sulphonylureas)、噻唑燒二酮類(thiazolidinediones)、列奈類(glinides)、α -糖苷酶阻斷劑類、GLP-1和GLP-1類似物，及胰島素和胰島素類似物。`然而，使用這些常規(guī)抗糖尿病和抗高血糖藥物可伴隨多種副作用。例如，二甲雙胍可伴隨乳酸性酸中毒或胃腸道副作用；磺酰脲類、列奈類和胰島素或胰島素類似物可伴隨低血糖和體重增加；噻唑烷二酮類可伴隨水腫、骨折、體重增加或心力衰竭/心臟副作用；以及α -糖苷酶阻斷劑類和GLP-1或GLP-1類似物可伴隨胃腸道副作用(例如，消化不良、腸胃氣脹或腹瀉、或惡心或嘔吐)。
[0005]另外，糖尿病及其并發(fā)癥的管理復(fù)雜，且需要解決許多非血糖控制的問題。
[0006]因此，仍然存在對能積極影響創(chuàng)傷愈合特別于糖尿病患者身上的創(chuàng)傷愈合的新且高效藥物(有利地抗糖尿病)的高且未滿足的需求。
[0007]酶DPP_4(還稱為⑶26)為絲氨酸蛋白酶，已知其可導(dǎo)致二肽自N末端具有脯氨酸或丙氨酸殘基的許多蛋白的N-末端解離。由于此特性，DPP-4抑制劑干擾包括肽GLP-1在內(nèi)的生物活性肽的血漿濃度，且將其視為治療糖尿病的頗具前景的藥物。
[0008]例如，DPP-4抑制劑及其用途、特別是其在代謝疾病(尤其糖尿病)中的用途公開于 TO2002/068420、TO2004/018467、TO2004/018468、TO2004/018469、TO2004/041820、W02004/046148, W02005/051950, W02005/082906, W02005/063750, W02005/085246,W02006/027204、W02006/029769 或 TO2007/014886 中；或公開在 W02004/050658、W02004/111051、W02005/058901 或 W02005/097798 中；或公開在 W02006/068163、W02007/071738 或 TO2008/017670 中；或公開在 TO2007/128721 或 TO2007/128761 中。
[0009]作為其它DPP-4抑制劑，可提及以下化合物:
[0010]-西他列汀(Sitagliptin，MK-0431)，其具有以下結(jié)構(gòu)式A，其為(3R)-3-氨基-l-[3-(三氟甲基)-5,6, 7,8-四氫 _5H_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，還稱為(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺，
[0011]
【權(quán)利要求】
1.DPP-4抑制劑，其用于創(chuàng)傷愈合，其中所述DPP-4抑制劑 在第一個實施方案(實施方案A)中，為:
2.權(quán)利要求1的DPP-4抑制劑，其用于創(chuàng)傷愈合，優(yōu)選用于糖尿病患者的創(chuàng)傷愈合，其中所述DPP-4抑制劑選自: 1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌I啶-1-基)_黃嘌呤， 1- [ ([1，5] 二氮雜萘-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌I啶-1-基)_黃嘌呤， 1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌I啶-1-基)_黃嘌呤， 2-((R) -3-氨基-哌啶-1-基)-3- (丁 -2-炔基)-5- (4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)_3，5- 二氫-咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮， 1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)_甲基氨基]-黃嘌呤， 1-[ (3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌I啶-1-基)_黃嘌呤， 1-(2-氰基-芐基)-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)_甲基氨基]-黃嘌呤， 1-[ (3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌I啶-1-基)_黃嘌呤， 1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌I啶-1-基)_黃嘌呤， 1- [ (4，6- 二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)_8_ ((R) -3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤，和 1_[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌I啶-1-基)_黃嘌呤， 或其可藥用鹽。
3.權(quán)利要求1的DPP-4抑制劑，其用于創(chuàng)傷愈合，優(yōu)選用于糖尿病患者的創(chuàng)傷愈合，其中所述DPP-4抑制劑選自: 西他列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、 (2S)-l-{[2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀_吡咯烷-2-甲月青， (2S)-1- {[1，1- ·二甲基-3- (4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，
(S)-1-((2S, 3S, IlbS) -2-氛基 _9，10- 二甲氧基-1，3, 4, 6, 7, Ilb-六氧-2H-批P定并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮， (3，3- 二氟吡咯烷-1-基)-((2S，4S) -4- (4-(嘧啶_2_基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮， (I ((3S, 4S) -4-氨基-1-(4-(3, 3- 二氟吡咯燒-1-基)_1，3, 5- 二嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5，5- 二氟哌啶-2-酮， (2S, 4S)-l-{2-[(3S, lR)-3-(lH-l，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈，和 (R) -2- [6- (3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈， 或其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求1或2的DPP-4抑制劑，其用于創(chuàng)傷愈合，優(yōu)選用于糖尿病患者的創(chuàng)傷愈合，其中所述DPP-4抑制劑為 1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌I啶-1-基)_黃嘌呤。
5.權(quán)利要求1至4中任一項的DPP-4抑制劑，其用于創(chuàng)傷愈合，優(yōu)選用于糖尿病患者的創(chuàng)傷愈合，其中所述DPP-4抑制劑為口服給藥。
6.權(quán)利要求1至4中任一項的DPP-4抑制劑，其用于創(chuàng)傷愈合，優(yōu)選用于糖尿病患者的創(chuàng)傷愈合，其中所述DPP-4抑制劑為局部給藥。
7.權(quán)利要求1至6中任一項的DPP-4抑制劑，其用于改善創(chuàng)傷上皮形成，尤其是糖尿病相關(guān)創(chuàng)傷的創(chuàng)傷上皮形成。
8.權(quán)利要求1至7中任一項的DPP-4抑制劑，其用于促進(jìn)新上皮形成，尤其是糖尿病相關(guān)創(chuàng)傷的新上皮形成。
9.權(quán)利要求1至8中任一項的DPP-4抑制劑，其用于促進(jìn)組織再生，尤其是糖尿病相關(guān)創(chuàng)傷的組織再生。
10.權(quán)利要求1至9中任一項的DPP-4抑制劑，其用于減小創(chuàng)傷尺寸，尤其是糖尿病相關(guān)創(chuàng)傷的創(chuàng)傷尺寸。
11.權(quán)利要求1至10中任一項的DPP-4抑制劑，其用于減少破壞性創(chuàng)傷炎癥，尤其是糖尿病相關(guān)創(chuàng)傷的破壞性創(chuàng)傷炎癥，例如減少多形核中性白細(xì)胞(PMN)的數(shù)量。
12.權(quán)利要求1至11中任一項的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預(yù)防創(chuàng)傷愈合過程中的創(chuàng)傷愈合缺陷或受損，優(yōu)選于糖尿病患者中。
13.藥物組合物，其用于創(chuàng)傷愈合，優(yōu)選用于糖尿病患者的創(chuàng)傷愈合，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1至6中任一項的DPP-4抑制劑。
14.片劑，其口服用于創(chuàng)傷愈合，優(yōu)選口服用于糖尿病患者的創(chuàng)傷愈合，所述片劑包含權(quán)利要求1至5中任一項的DPP-4抑制劑。
15.權(quán)利要求1至6中任一項的DPP-4抑制劑在制備用于糖尿病患者的創(chuàng)傷愈合的藥物組合物中的用途。
16.權(quán)利要求1至12中任一項的DPP-4抑制劑與一種或多種其它治療活性劑組合，以單獨、依次、同時、并 行或于時間上錯開的方式用于創(chuàng)傷愈合。
17.權(quán)利要求1至12中任一項的DPP-4抑制劑與一種或多種選自二甲雙胍、吡格列酮和替米沙坦的其它治療活性劑組合，以單獨、依次、同時、并行或于時間上錯開的方式用于創(chuàng)傷愈合。
【文檔編號】A61K31/403GK103816158SQ201310728644
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2009年8月13日 優(yōu)先權(quán)日:2008年8月15日
【發(fā)明者】托馬斯·克萊因, 邁克爾·馬克 申請人:勃林格殷格翰國際有限公司