減少阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型的醇誘導(dǎo)的劑量傾卸的方法
【專利摘要】本發(fā)明披露了阿片樣物質(zhì)，包括，但不限于氫嗎啡酮和羥考酮緩釋給藥的方法，它們在與醇水溶液共同攝入方面表現(xiàn)出改善的特性。
【專利說明】減少阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型的醇誘導(dǎo)的劑量傾卸的方法
[0001 ] 本申請是申請?zhí)枮椤?200680049544.0 ”，發(fā)明名稱為“減少阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型的醇誘導(dǎo)的劑量傾卸的方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002]相關(guān)申請的交叉參考
[0003]本申請請求35USC § 119 (e)下2005年10月31日提交的美國臨時申請?zhí)朥S60/731, 995和2006年8月11日提交的美國臨時申請?zhí)朥S60/837, 049的利益。
[0004]將美國臨時申請?zhí)朥S60/731，995和美國臨時申請?zhí)朥S60/837，049的內(nèi)容完整地引入本文作為參考。
發(fā)明領(lǐng)域
[0005]本發(fā)明涉及阿片樣物質(zhì)，包括，但不限于氫嗎啡酮和羥考酮的緩釋給藥方法，它們在與醇水溶液共同給藥方面表現(xiàn)出改善的特性。
[0006]發(fā)明背景
[0007]阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型的乙醇誘導(dǎo)的劑量傾卸(dumping)可能是服用這類口服劑型的患者的嚴重問題。
[0008]設(shè)計阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型是為了在延長期限內(nèi)對獲自遞送阿片樣物質(zhì)。通常開據(jù)一種阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型的處方以便替代多種阿片樣物質(zhì)速釋口服劑型。例如，對患者整天提供疼痛緩解的每天一次(qd)和每天兩次(bid)阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型存在需求。`
[0009]因此，包含在這類劑型，特別是每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型中的阿片樣物質(zhì)的量明顯高于傳統(tǒng)上包括在速釋阿片樣物質(zhì)劑型中的量。導(dǎo)致從這類阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型中的劑量傾卸的任何情況均可能使得阿片類約藥物超劑量，從而導(dǎo)致呼吸抑制且甚至可能導(dǎo)致死亡。
[0010]本
【發(fā)明者】認識到導(dǎo)致劑量傾卸(即速釋)的已知方式在于因共同給予阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型與醇水溶液，特別是乙醇水溶液造成的低速速率提高。各種醇類可以以不期望的高速率從阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型中增加釋放阿片樣物質(zhì)，甚至接近劑量傾卸/速釋。
[0011]因此，需要研發(fā)阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型和相關(guān)方法，它們不具有涉及醇誘導(dǎo)的劑量傾卸，尤其是乙醇誘導(dǎo)的劑量傾卸的現(xiàn)有技術(shù)中的問題。甚至更理想的是那些阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型和相關(guān)方法是否為每天一次或每天兩次阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型和相關(guān)方法。
[0012]發(fā)明概述
[0013]本發(fā)明在一個方面中涉及一種方法，包括:提供包含氫嗎啡酮和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型；對患者共同給予每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液；使氫嗎啡酮從每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放；其中醇水溶液包含等于或大于約20%體積/體積的濃度的醇；并且其中在對患者共同給予每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與對患者給予每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型，但不共同給予醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約1.8: I。
[0014]本發(fā)明在另一個方面中涉及一種方法，包括:提供包含氫嗎啡酮和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型；對患者共同給予每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液；使氫嗎啡酮從每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放，其中所述醇水溶液包含等于或大于約20%體積/體積濃度的醇；并且其中在對個體患者共同給予每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與對患者給予每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型，但不共同給予醇水溶液時獲得的最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約5: I。
[0015]本發(fā)明在另一個方面中涉及一種方法，包括:提供包含氫嗎啡酮和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型；對患者共同給予每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液；使氫嗎啡酮從每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放；其中正如通過如下測定的，每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型使小或等于約80重量百分比劑量的氫嗎啡酮從每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放:(a)使用包含測試介質(zhì)的體外測試方法；和(b)在體外測試方法開始后約2小時期限內(nèi)；并且其中所述測試介質(zhì)包含含有等于或大于約20%體積/體積濃度的醇的醇水溶液。
[0016]本發(fā)明在另一個方面中涉及一種方法，包括:提供包含氫嗎啡酮和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的氫嗎啡酮緩釋劑型；對患者共同給予氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液；使氫嗎啡酮從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放；其中醇水溶液包含等于或大于約20%體積/體積濃度的醇；并且其中在對患者共同給予所述劑型與醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與對患者給予所述劑型，但不共同給予醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約1.8: I。
[0017]本發(fā)明在另一個方面中涉及一種方法，包括:提供包含氫嗎啡酮和緩釋制給藥結(jié)構(gòu)的氫嗎啡酮緩釋劑型；對患者共同給予氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液；使氫嗎啡酮從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放；其中醇水溶液等于或大于約20%體積/體積濃度的醇；并且其中在對患者共同給予所述劑型與醇水溶液時`獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與在毒患者給予所述劑型，但不共同給予醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約5: I。
[0018]本發(fā)明在另一個方面中涉及一種方法，包括:提供包含一定劑量的氫嗎啡酮和緩釋制給藥結(jié)構(gòu)的氫嗎啡酮緩釋劑型；對患者共同給予氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液；使氫嗎啡酮從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放；其中正如通過如下測定的，氫嗎啡酮緩釋劑型使小約80重量百分比劑量的氫嗎啡酮從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放:(a)使用包含測試介質(zhì)的體外測試方法；和(b)在體外測試方法開始后約2小時期限內(nèi)；并且其中所述測試介質(zhì)包含含有等于或大于約20%體積/體積濃度的醇的醇水溶液。
[0019]本發(fā)明在一個方面中涉及一種方法，包括:提供包含阿片樣物質(zhì)和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型；對患者共同給予每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液；使阿片樣物質(zhì)從每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放；其中醇水溶液包含等于或大于約20%體積/體積的濃度的醇；并且其中在對患者共同給予每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與對患者給予每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約1.8: 1。
[0020]本發(fā)明在另一個方面中涉及一種方法，包括:提供包含阿片樣物質(zhì)和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型；對患者共同給予每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液；使阿片樣物質(zhì)從每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放，其中所述醇水溶液包含等于或大于約20%體積/體積濃度的醇；并且其中在對個體患者共同給予每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與對患者給予每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予醇水溶液時獲得的最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約5: 1。
[0021]本發(fā)明在另一個方面中涉及一種方法，包括:提供包含阿片樣物質(zhì)和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型；對患者共同給予每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液；使阿片樣物質(zhì)從每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放；其中正如通過如下測定的，每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型使小或等于約80重量百分比劑量的阿片樣物質(zhì)從每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放:(a)使用包含測試介質(zhì)的體外測試方法；和(b)在體外測試方法開始后約2小時期限內(nèi)；并且其中所述測試介質(zhì)包含含有等于或大于約20%體積/體積濃度的醇的醇水溶液。
[0022]本發(fā)明在另一個方面中涉及一種方法，包括:提供包含阿片樣物質(zhì)和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型；對患者共同給予阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液；使阿片樣物質(zhì)從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放；其中醇水溶液包含等于或大于約20%體積/體積濃度的醇；并且其中在對患者共同給予所述劑型與醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與對患者給予所述劑型，但不共同給予醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約1.8: 1。
[0023]本發(fā)明在另一個方面中涉及一種方法，包括:提供包含阿片樣物質(zhì)和緩釋制給藥結(jié)構(gòu)的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型；對患者共同給予阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液；使阿片樣物質(zhì)從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放；其中醇水溶液等于或大于約20%體積/體積濃度的醇；并且其中在對患者共同給予所述劑型與醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與在毒患者給予所述劑型，但不共同給予醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約5:1。
[0024]本發(fā)明在另一個方面中涉及一種方法，包括:提供包含一定劑量的阿片樣物質(zhì)和緩釋制給藥結(jié)構(gòu)的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型；對患者共同給予阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液；使阿片樣物質(zhì)從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放；其中正如通過如下測定的，阿片樣物質(zhì)緩釋劑型使小約80重量百分比劑量的阿片樣物質(zhì)從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放:(a)使用包含測試介質(zhì)的體外測試方法；和(b)在體外測試方法開始后約2小時期限內(nèi)；并且其中所述測試介質(zhì)包含含有等于或大于約20%體積/體積濃度的醇的醇水溶液。
[0025]本發(fā)明在另一個方面中涉及一種方法，包括:提供包含氫嗎啡酮和提供每天一次的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型；對患者共同給予每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液；使氫嗎啡酮從每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放；其中所述醇水溶液包含等于或大于約20%體積/體積濃度的醇；并且其中達到在對患者共同給予所述劑型與醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間與達到在對患者給予每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型，但不共同給予醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間之比在約0.5-約 1.0。
[0026]本發(fā)明在另一個方面中涉及一種方法，包括提供包含氫嗎啡酮和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的氫嗎啡酮緩釋劑型；對患者共同給予氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液；使氫嗎啡酮從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放；其中所述醇水溶液包含等于或大于約20%體積/體積濃度的醇；并且其中達到在對患者共同給予所述劑型與醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間與達到在對患者給予氫嗎啡酮緩釋劑型，但不共同給予醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間之比在約0.5-約1.0。
[0027]本發(fā)明在一個方面中涉及一種方法，包括提供包含阿片樣物質(zhì)和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型；對患者共同給予每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液；使阿片樣物質(zhì)從每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放；其中所述醇水溶液包含等于或大于約20%體積/體積的濃度醇；并且其中達到在對患者共同給予所述劑型與醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間與達到在對患者給予每天一次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間之比在約0.5-約1.0。
[0028]本發(fā)明在另一個方面中涉及一種方法，包括:提供包含阿片樣物質(zhì)和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型；對患者共同給予阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液；使阿片樣物質(zhì)從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放；其中所述醇水溶液包含等于或大于約20%體積/體積濃度的醇；并且其中達到在對患者共同給予所述劑型與醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間與達到在對患者給予阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間之比在約0.5-約1.0。
[0029]本發(fā)明在另一個方面中涉及氫嗎啡酮緩釋劑型(例如適合于每天一次給藥的劑型)的使用方法，包括給患者群體提供該劑型，所述患者群體包括預(yù)計可能至少臨時與酒精飲料共同攝入所述劑型的個體，其中在對測試受試者群體體內(nèi)測試時，所述劑型具有:`[0030](a)如下兩個濃度的算術(shù)平均比例(優(yōu)選在禁食條件下):
[0031](i)作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和具有約20%體積/體積的醇濃度的約240毫升水溶液的結(jié)果的單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度；
[0032]與
[0033](ii)作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和用水取代了所述醇的約240毫升水溶液的結(jié)果的單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度；
[0034]該比例等于或小于約1.9: I (優(yōu)選等于或小于約1.7: 1，更優(yōu)選等于或小于約
1.5: 1，且最優(yōu)選等于或小于約1.4: I);和/或
[0035](b)如下兩個濃度的比例(優(yōu)選在禁食條件下):
[0036](i)作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和具有約20%體積/體積的醇濃度的約240毫升水溶液的結(jié)果的個體測試受試者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度；
[0037]與
[0038](ii)作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和用水取代了所述醇的約240毫升水溶液的結(jié)果的同一測試受試者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度；
[0039]該比例等于或小于約5: I (優(yōu)選等于或小于約4: 1，更優(yōu)選等于或小于約3: 1，且最優(yōu)選等于或小于約2.5: I);和/或
[0040](c)如下兩個時間的比例(優(yōu)選在禁食條件下):
[0041](i)達到作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和具有約20%體積/體積的醇濃度的約240毫升水溶液的結(jié)果的最高血漿氫嗎啡酮濃度的中值單劑量時間；
[0042]與
[0043](ii)達到作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和用水取代了所述醇的約240毫升水溶液的結(jié)果的最高血漿氫嗎啡酮濃度的中值單劑量時間；
[0044]該比例在約0.5-約1.0的范圍(優(yōu)選約0.6-約1.0,且最優(yōu)選約0.7_約1.0)。
[0045]在本發(fā)明該方面的某些優(yōu)選實施方案中，所述劑型滿足所有上述體內(nèi)測試標(biāo)準(zhǔn)。在其它優(yōu)選的實施方案中，在(a) (i)、(b) (i)和/或(c) (i)的水溶液中的醇濃度約為40%體積/體積。
[0046]本發(fā)明在另一個方面中涉及包含一定劑量的氫嗎啡酮和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的氫嗎啡酮緩釋劑型(例如適合于每天一次給藥的劑型)的使用方法，該方法包括對患者群體提供該劑型，所述患者群體包括預(yù)計可能至少臨時共同攝入所述劑型與酒精飲料的個體，其中在使用體外測試方法測試時，所述體外測試方法使用包含約20%體積/體積濃度的醇水溶液的測試介質(zhì)，在所述體外測試方法開始后約2小時期限內(nèi)，所述劑型釋放小于或等于約50重量百分比劑量的氫嗎啡酮(優(yōu)選小于或等于約25重量百分比，更優(yōu)選小于或等于約10重量百分比，最優(yōu)選小于或等于約5重量百分比)。
[0047]在本發(fā)明該方面的某些優(yōu)選的實施方案中，在測試介質(zhì)的醇濃度約為40%體積/體積時，也滿足上述體外測試標(biāo)準(zhǔn)。
[0048]本發(fā)明在另一個方面中涉及減輕口服接受緩釋氫嗎啡酮的患者中與醇誘導(dǎo)的劑量傾卸相關(guān)的不良反應(yīng)的方法，所述方法包括:
[0049]提供包含氫嗎啡酮的和緩釋劑型；和
[0050]對患者給予所述劑型；
[0051]其中在對測試受試者群體體內(nèi)測試時，所述劑型具有:
[0052](a)如下兩個濃度的算術(shù)平均比例(優(yōu)選在禁食條件下):
[0053](i)作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和具有約20%體積/體積的醇濃度的約240毫升水溶液的結(jié)果的單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度；
[0054]與
[0055](ii)作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和用水取代了所述醇的約240毫升水溶液的結(jié)果的單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度；
[0056]該比例等于或小于約1.9: I (優(yōu)選等于或小于約1.7: 1，更優(yōu)選等于或小于約
1.5: 1，且最優(yōu)選等于或小于約1.4: I);和/或
[0057](b)如下兩個濃度的比例(優(yōu)選在禁食條件下):
[0058](i)作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和具有約20%體積/體積的醇濃度的約240毫升水溶液的結(jié)果的個體測試受試者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度；
[0059]與
[0060](ii)作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和用水取代了所述醇的約240毫升水溶液的結(jié)果的同一測試受試者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度；[0061]該比例等于或小于約5: I (優(yōu)選等于或小于約4: 1，更優(yōu)選等于或小于約3: I，且最優(yōu)選等于或小于約2.5: I);和/或
[0062](c)如下兩個時間的比例(優(yōu)選在禁食條件下):
[0063](i)達到作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和具有約20%體積/體積的醇濃度的約240毫升水溶液的結(jié)果的最高血漿氫嗎啡酮濃度的中值單劑量時間；
[0064]與
[0065](ii)達到作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和用水取代了所述醇的約240毫升水溶液的結(jié)果的最高血漿氫嗎啡酮濃度的中值單劑量時間；
[0066]該比例在約0.5-約1.0的范圍(優(yōu)選約0.6-約1.0,且最優(yōu)選約0.7_約1.0)。
[0067]在本發(fā)明該方面的某些優(yōu)選的實施方案中，所述劑型滿足所有上述體內(nèi)測試標(biāo)準(zhǔn)。在其它優(yōu)選的實施方案中，在(a) (i)、(b) (i)和/或(c) (i)的水溶液中的醇濃度約為40%體積/體積時，也滿足上述體內(nèi)測試標(biāo)準(zhǔn)中的一種或多種且優(yōu)選全部。
[0068]本發(fā)明在另一個方面中涉及減輕口服接受緩釋氫嗎啡酮的患者中與醇誘導(dǎo)的劑量傾卸相關(guān)的不良反應(yīng)的方法，所述方法包括:
[0069]提供包含一定劑量的氫嗎啡酮緩釋劑型；和
[0070]對患者給予該劑型；
[0071]其中在使用體外試驗測`試時，所述體外測試試驗使用包含約20%體積/體積濃度的醇水溶液的測試介質(zhì)，在體外測試試驗開始后約2小時期限內(nèi)，所述劑型釋放小于或等于約50重量百分比劑量的氫嗎啡酮(優(yōu)選小于或等于約25重量百分比，更優(yōu)選小于或等于約10重量百分比，最優(yōu)選小于或等于約5重量百分比)。
[0072]在本發(fā)明該方面的某些優(yōu)選的實施方案中，在測試介質(zhì)中的醇濃度約為40%體積/體積時，也滿足上述體外測試標(biāo)準(zhǔn)。
[0073]本發(fā)明在另一個方面中涉及阿片樣物質(zhì)緩釋劑型(例如適合于每天一次給藥的劑型)的使用方法，包括對患者群體提供該劑型，所述患者群體包括預(yù)計可能至少臨時共同攝入劑型與酒精飲料的個體，其中在對測試受試者群體體內(nèi)測試時，所述劑型具有:
[0074](a)如下兩個濃度的算術(shù)平均比例(優(yōu)選在禁食條件下):
[0075](i)作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和具有約20%體積/體積的醇濃度的約240毫升水溶液的結(jié)果的單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度；
[0076]與
[0077](ii)作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和用水取代了所述醇的約240毫升水溶液的結(jié)果的單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度；
[0078]該比例等于或小于約1.9: I (優(yōu)選等于或小于約1.7: 1，更優(yōu)選等于或小于約
1.5: 1，且最優(yōu)選等于或小于約1.4: I);和/或
[0079](b)如下兩個濃度的比例(優(yōu)選在禁食條件下):
[0080](i)作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和具有約20%體積/體積的醇濃度的約240毫升水溶液的結(jié)果的個體測試受試者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度；
[0081]與
[0082](ii)作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和用水取代了所述醇的約240毫升水溶液的結(jié)果的同一測試受試者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度；[0083]該比例等于或小于約5: I (優(yōu)選等于或小于約4: 1，更優(yōu)選等于或小于約3: I，且最優(yōu)選等于或小于約2.5: I);和/或
[0084](c)如下兩個時間的比例(優(yōu)選在禁食條件下):
[0085](i)達到作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和具有約20%體積/體積的醇濃度的約240毫升水溶液的結(jié)果的最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度的中值單劑量時間；
[0086]與
[0087](ii)達到作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和用水取代了所述醇的約240毫升水溶液的結(jié)果的最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度的中值單劑量時間；
[0088]該比例在約0.5-約1.0的范圍(優(yōu)選約0.6-約1.0,且最優(yōu)選約0.7_約1.0)。
[0089]在本發(fā)明該方面的某些優(yōu)選的實施方案中，所述劑型滿足所有上述體內(nèi)測試標(biāo)準(zhǔn)。在其它優(yōu)選的實施方案中，在(a) (i)、(b) (i)和/或(c) (i)的水溶液中的醇濃度約為40%體積/體積時，也滿足上述體內(nèi)測試標(biāo)準(zhǔn)中的一種或多種且優(yōu)選全部。
[0090]本發(fā)明在另一個方面中涉及包含阿片樣物質(zhì)和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型(例如適合于每天一次給藥的劑型)的使用方法，該方法包括對患者群體提供該劑型，所述患者群體包括預(yù)計可能至少臨時共同攝入所述劑型與酒精飲料的個體，其中在使用體外測試方法測試時，所述體外測試方法使用包含約20%體積/體積濃度的醇水溶液的測試介質(zhì)，在所述體外測試方法開始后約2小時期限內(nèi)，所述劑型釋放小于或等于約50重量百分比劑量的阿片樣物質(zhì)(優(yōu)選小于或等于約25重量百分比，更優(yōu)選小于或等于約10重量百分比，最優(yōu)選小于或等于約5重量百分比)。
[0091]在本發(fā)明該方面的某些優(yōu)選的實施方案中，在測試介質(zhì)的醇濃度約為40%體積/體積時，也滿足上述體外測試標(biāo)準(zhǔn)。
[0092]本發(fā)明在另一個方面中涉及減輕口服接受緩釋阿片樣物質(zhì)的患者中與醇誘導(dǎo)的劑量傾卸相關(guān)的不良反應(yīng)的方法，包括:
[0093]提供包含阿片樣物質(zhì)的和緩釋劑型；和
[0094]對患者給予該劑型；
[0095]其中在對測試受試者群體體內(nèi)測試時，所述劑型具有:
[0096](a)如下兩個濃度的算術(shù)平均比例(優(yōu)選在禁食條件下):
[0097](i)作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和具有約20%體積/體積的醇濃度的約240毫升水溶液的結(jié)果的單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度；
[0098]與
[0099](ii)作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和用水取代了所述醇的約240毫升水溶液的結(jié)果的單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度；
[0100]該比例等于或小于約1.9: I (優(yōu)選等于或小于約1.7: 1，更優(yōu)選等于或小于約1.5: 1，且最優(yōu)選等于或小于約1.4: I);和/或
[0101](b)如下兩個濃度的比例(優(yōu)選在禁食條件下):
[0102](i)作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和具有約20%體積/體積的醇濃度的約240毫升水溶液的結(jié)果的個體測試受試者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度；
[0103]與
[0104](ii)作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和用水取代了所述醇的約240毫升水溶液的結(jié)果的同一測試受試者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度；
[0105]該比例等于或小于約5: I (優(yōu)選等于或小于約4: 1，更優(yōu)選等于或小于約3: I，且最優(yōu)選等于或小于約2.5: I);和/或
[0106](c)如下兩個時間的比例(優(yōu)選在禁食條件下):
[0107](i)達到作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和具有約20%體積/體積的醇濃度的約240毫升水溶液的結(jié)果的最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度的中值單劑量時間；
[0108]與
[0109](ii)達到作為在約30分鐘內(nèi)共同攝入所述劑型和用水取代了所述醇的約240毫升水溶液的結(jié)果的最高血漿阿片樣物質(zhì)度的中值單劑量時間；
[0110]該比例在約0.5-約1.0的范圍(優(yōu)選約0.6-約1.0,且最優(yōu)選約0.7_約1.0)。
[0111]在本發(fā)明該方面的某些優(yōu)選的實施方案中，所述劑型滿足所有上述體內(nèi)測試標(biāo)準(zhǔn)。在其它優(yōu)選的實施方案中，在(a) (i)、(b) (i)和/或(c) (i)的水溶液中的醇濃度約為40%體積/體積時，也滿足上述體內(nèi)測試標(biāo)準(zhǔn)中的一種或多種且優(yōu)選全部。
[0112]本發(fā)明在另一個方面中涉及減輕與口服接受緩釋阿片樣物質(zhì)的患者醇誘導(dǎo)的劑量傾卸相關(guān)的不良反應(yīng)的方法，包括:
[0113]提供包含一定劑 量的阿片樣物質(zhì)的緩釋劑型；和
[0114]對患者提供該劑型；
[0115]其中在使用體外測試方法測試時，所述體外測試方法使用包含約20%體積/體積濃度的醇水溶液的測試介質(zhì)，在所述體外測試方法開始后約2小時期限內(nèi)，所述劑型釋放小于或等于約50重量百分比劑量的阿片樣物質(zhì)(優(yōu)選小于或等于約25重量百分比，更優(yōu)選小于或等于約10重量百分比，最優(yōu)選小于或等于約5重量百分比)。
[0116]在本發(fā)明該方面的某些優(yōu)選的實施方案中，在測試介質(zhì)的醇濃度約為40%體積/體積時，也滿足上述體外測試標(biāo)準(zhǔn)。
[0117]在本發(fā)明所有上述方面的優(yōu)選實施方案中，對臨床醫(yī)師和/或患者而言，在沒有關(guān)于與醇一起服用所述劑型的潛在致命影響的專門標(biāo)簽警告情況下將所述阿片樣物質(zhì)(例如氫嗎啡酮)緩釋劑型提供給患者，即不需要超出提示患者服用阿片樣物質(zhì)潛在的副作用，例如因共同服用阿片樣物質(zhì)與醇導(dǎo)致的嗜睡的典型警告的警告。
[0118]本發(fā)明的其它非限制性方面列在下文標(biāo)題為“本發(fā)明的特征”的部分V中。應(yīng)理解本發(fā)明的上述方面和下文部分V中的那些方面可以以任意和全部組合的方式使用。
[0119]附圖簡述
[0120]圖1表示本發(fā)明的基本滲透泵劑型。
[0121]圖2表示緩釋劑型的某些本發(fā)明實施方案。
[0122]圖3表示另一種典型的劑型。
[0123]圖4表示另一種典型的劑型。
[0124]圖5A-5C表不另一種典型的劑型。
[0125]圖6表示本發(fā)明氫嗎啡酮HC116mg片劑在乙醇溶液中的體外蓄積釋放分布。
[0126]圖7表示氫嗎啡酮HC116mg與Palladone XL32mg在有醇水溶液存在下的溶出分布比較。
[0127]圖8表示平均(和SD)氫嗎啡酮血漿濃度分布。[0128]圖9表示平均(和SD)氫嗎啡酮血漿濃度分布。
[0129]圖10表示個體Cmax比:1組年研究與重復(fù)給藥研究。
[0130]圖11表示個體Cmax比:2組年研究與重復(fù)給藥研究。
[0131]圖12表示從含有十八烷醇和不含十八烷醇的制劑中的羥考酮HCl釋放。
[0132]圖13表示從含有和不含十八烷醇的制劑中的氫嗎啡酮HCl釋放。
[0133]圖14表示Eudragit? RS PO對羥考酮HCl約為釋放的作用。
[0134]圖15表示Eudragit? RS PO對羥考酮HCl約為釋放的作用。
[0135]圖16表示十八烷醇，巴西棕櫚蠟和氫化聚氧乙烯60蓖麻油對羥考酮HCl釋放功能性的相對作用。
[0136]圖17表示OxyContin?片的體外溶出分布型。
[0137]詳細描述
[0138]1.所述阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型
[0139]在認識到上述現(xiàn)有技術(shù)中的問題后，本
【發(fā)明者】令人意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的實施方案可以對醇誘導(dǎo)的劑量傾卸，特別是乙醇誘導(dǎo)的劑量傾卸提供解決方案。
[0140]在該發(fā)現(xiàn)中顯而易見的是現(xiàn)有技術(shù)未能理解本發(fā)明方法和相關(guān)緩釋劑型在解決醇誘導(dǎo)的，尤其是乙醇誘導(dǎo)的劑量傾卸中的有用性。與本文披露的那些類似的劑型已經(jīng)因其阻止濫用特性而得到使用，但是現(xiàn)有技術(shù)中未存在這些結(jié)構(gòu)可以用于解決與醇誘導(dǎo)的，尤其是乙醇誘導(dǎo)的劑量傾卸相關(guān)的問題的`教導(dǎo)或提示。例如，Maloney等的美國專利申請
【發(fā)明者】解決的醇水溶液-誘導(dǎo)的，尤其是乙醇水溶液-誘導(dǎo)的體內(nèi)劑量傾卸問題的教導(dǎo)或提示。本
【發(fā)明者】提供了這一教導(dǎo)或提示。
[0141]在現(xiàn)有技術(shù)中未能認識到本發(fā)明的本發(fā)明額外證據(jù)在于本領(lǐng)域中的其他人研發(fā)了緩釋阿片樣物質(zhì)劑型這一事實，而這些緩釋阿片樣物質(zhì)劑型實際上對醇-誘導(dǎo)的，尤其是乙醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸敏感。例如，據(jù)報導(dǎo)Palladone?延長釋放氫嗎啡酮(PurduePharma LP), Kadi an? (A I pharma US Pharms)和 Avinza? (Ligand Pharmaceuticals)均存在醇-誘導(dǎo)的，尤其是乙醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸的問題。盡管醇-誘導(dǎo)的，尤其是乙醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸的附帶危險存在，但是這些產(chǎn)品商業(yè)化的事實是現(xiàn)有技術(shù)中并不將本文所述問題和提供的解決方案理解為本發(fā)明的證據(jù)。
[0142]在認識到所述問題及其解決方案后，本
【發(fā)明者】認可了本發(fā)明的許多實施方案。在某些實施方案中，能夠提供劑型減少或防止醇水溶液誘導(dǎo)的劑量傾卸的劑型包衣層。在其它實施方案中，可以選自減少或防止醇水溶液誘導(dǎo)的劑量傾卸的某些疏水性和/或親水性成分。在保護性劑型包衣層的實施方案中，選擇的包衣層可以用于改變釋放時間，諸如腸溶衣層，或可以耐在醇中的溶脹或溶出，諸如半透性膜包衣層或某些非腸溶衣層。
[0143]在選擇疏水性成分以便減少或防止醇水溶液誘導(dǎo)的劑量傾卸的實施方案中，可以有利地選擇相對不溶于水且在醇水溶液中溶脹程度最低的材料。例如，可以選擇疏水性聚合物，它們在水中溶脹程度最低并且相對不溶于水，并且在醇水溶液中表現(xiàn)出相等或較低的溶脹性和/或溶解性。在包含非聚合疏水性成分(包括，但不限于蠟或脂肪酸醇類，類十八烷醇)的實施方案中，優(yōu)選具有在醇水溶液中的溶解度/溶脹低于在水中的那些。在選擇親水性成分以便減少或防止醇水溶液誘導(dǎo)的劑量傾卸的實施方案中，可以有利地選擇溶解性在醇水溶液中低于在水中并且溶脹傾向在醇水溶液中低于在水中的材料。例如，可以選擇在醇水溶液比在水中表現(xiàn)出相等或較低溶脹和/或溶解性的親水性聚合。在包含非聚合親水性成分的實施方案中，優(yōu)選具有在醇水溶液中低于在水中的溶解性/溶脹性的那些。
[0144]用于建立實施本發(fā)明的期望的包衣層，疏水性和親水性成分的一種技術(shù)在于所述材料的流延薄膜，并且測試這些材料在有醇水溶液存在下溶脹性?？梢詫①|(zhì)量篩選技術(shù)與這種薄膜測定一起使用以便提供一批廣泛合適的材料。類似的技術(shù)可以用于評價用于實施本發(fā)明所期望的材料的溶解性。在本文另外處可以找到發(fā)現(xiàn)可用于實施本發(fā)明的材料的制備實施例。
[0145]正如在下文實施例，特別是實施例5中披露的本發(fā)明實施方案中所示，在與醇水溶液共同給予時，能夠控制從阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型中釋放的阿片樣物質(zhì)的量。在下述實施方案中，醇水溶液(例如乙醇水溶液)不會導(dǎo)致阿片樣物質(zhì)從實施本發(fā)明方法的劑型實施方案中不受控制地速釋。例如，在實施例5中，當(dāng)在禁食狀態(tài)下給予治療時，存在在氫嗎啡酮釋放速率中觀察到的導(dǎo)致Cmax適度增加和平均Tmax減少的乙醇濃度依賴性增加(育使用0%乙醇時的6小時相比使用醇的最小Tmax值為4小時，并且使用任意個體觀察到的Cmax最大增加值在40%乙醇治療中為使用O %乙醇治療的2.5倍)。然而,可能導(dǎo)致潛在死亡率的嚴重劑量傾卸不會發(fā)生。
[0146]在實施例5中，血漿阿片樣物質(zhì)(在這種情況中為氫嗎啡酮)濃度與在2小時時的劑量后首次時間點的定量限接近；此后在進食組和禁食組中的所有4種治療中血漿濃度緩慢接近。平均Tmax為12-16小時且Tmax范圍在兩組織近似。這些數(shù)據(jù)提示所述劑型的控釋特性在有乙醇存在下得以維持并且無^劑量傾卸，。開始特性的維持與在實施例1&2中披露的本發(fā)明實施方案的體外結(jié)果一致，這些實施例甚至使用在24小時內(nèi)連續(xù)接觸乙醇的情況下也未表現(xiàn)出劑量傾卸。
[0147]本發(fā)明使用氫嗎啡酮劑型的這些數(shù)據(jù)與對稱作Palladone? (購自PurduePharma)的氫嗎啡酮常規(guī)制劑所報導(dǎo)的結(jié)果相反。在那種產(chǎn)品中，在體外和體內(nèi)均觀察到大量的^劑量傾卸，。在體外，正如實施例3中觀察到的，約90%的藥物在I小時內(nèi)在乙醇中釋放。在體內(nèi)，對個體受試者報導(dǎo)，4%，20%和40%乙醇與0%醇相比，Cmax的最大倍數(shù)增加分別約為2，6和16，并且就通過受試者的平均增加值而言，據(jù)報導(dǎo)，4%，20%和40%乙醇與0%醇相比，Cmax的最大倍數(shù)增加分別約為1，2和6。參見FDA Alert有關(guān)的Healthcare Professionals,日期為 2005 年 7 月的標(biāo)題為“Hydromorphone HydrochlorideExtended-Release Capsules (作為 Palladone? 銷售)”，獲自 http:// www.fda.gov/cder/藥物 /InfoSheets/HCP/Hydromorphone HCP.pdf.。
[0148]本說明書的上下文且特別是實施例中列出了用于實施本發(fā)明的物質(zhì)。披露了用于實施本發(fā)明的各種物質(zhì)。一個有意義的點在于()xy(.'onlindg卩購自Purdue PharmaLP的在行下文實施例12中測試的延長釋放羥考酮產(chǎn)品，它在有醇水溶液存在下表現(xiàn)出最低程度的劑量傾卸征象。作為本發(fā)明的組成部分，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)賦形劑十八烷醇導(dǎo)致OxvC on tin' s?對醇誘導(dǎo)的劑量傾卸產(chǎn)生抗性。這一發(fā)現(xiàn)為本發(fā)明令人意外的性質(zhì)的證據(jù)。已經(jīng)利用了OxyContin?多年,但對其醇誘導(dǎo)的劑量傾卸的抗性和該抗性可能的機制尚不了解，直到如本文所述發(fā)現(xiàn)為止。除包含十八烷醇外，用于研發(fā)提供對醇水溶液誘導(dǎo)的劑量傾卸的抗性的緩釋劑型和相關(guān)方法研發(fā)中有用的其它配制策略也可以在本文其它處找到。某些這勒類實施方案以實施例7-11為典型。
[0149]現(xiàn)在在下文中更詳細地描述本發(fā)明。
[0150]I1.定義
[0151]除非另作陳述，否則所有百分比均為重量百分比。
[0152]將所有公開文獻本文中的完整地和為所有目的引述至本文中作為參考，就如同使它們在本文中完整地再現(xiàn)一樣。
[0153]通過參照下列本文提供的定義，附圖和典型披露內(nèi)容可以最佳地理解本發(fā)明。
[0154]“給藥”或“施用”意旨按照藥理學(xué)有用的方式給患者提供藥物?！敖o藥”或“施用”還意旨患者與劑型共同攝入酒精飲料和對測試受試者提供含醇的水溶液與劑型的體內(nèi)測試。
[0155]"醇"意旨具有1-約5個碳原子的有機化合物，其中羥基(-0H)與碳原子鍵合，該碳原子與氫和/或碳原子鍵合。在一個優(yōu)選的實施方案中，醇包括乙醇。
[0156]將“表觀末端半衰期”(t1/2)計算為0.693/k，其中“k”意旨通過末端log-線性消除期過程中l(wèi)og-轉(zhuǎn)化的血漿濃度的線性回歸估計的表觀消除速率常數(shù)。
[0157]“醇水溶液”意旨包含水和醇的組合。不同量的醇可以存在于醇水溶液中。優(yōu)選醇水溶液包含約I體積/體積百分比(v/v %，即表示百分比的醇體積/總醇水溶液體積)-約100V/V%醇水溶液中的醇，更優(yōu)選醇水溶液包含等于或大于約20V/V%濃度的醇，更優(yōu)選醇水溶液包含等于或大于約25`V/V%濃度的醇，且更優(yōu)選醇水溶液包含等于或大于約40v/V %濃度的醇。
[0158]“曲線下的面積”或“AUC”為在血漿藥物濃度曲線下測定的面積。通常根據(jù)對血漿藥物濃度曲線進行積分通過的時間間隔指定AUC，例如AUC開始-結(jié)束。因此，AUC0-48意旨獲自0-48小時期限內(nèi)血漿濃度曲線積分的AUC，其中O通常為藥物或包含該藥物的劑型對患者的給藥時間。AUCt意旨通過梯形法則計算的從O小時到時間t時的最終可檢測到的濃度之間的血漿濃度曲線下的面積。AUCinf意旨外推至無窮大的AUC值，它通過AUCt與外推值無窮大的用t時的濃度(Ct)除以k計算的面積總和計算。(如果對受試者無法估計t1/2值，那么將該處理的平均t1/2值用于計算AUCinf)。"血漿濃度-時間曲線下的平均單劑量面積AUCinf'意旨在幾位患者中或?qū)ν换颊咴诓煌瑫r機多次給藥獲得的平均AUCinf，其中在給藥之間存在足夠的消除期以便在對每一患者單一給藥劑型后使藥物水平降至前劑量水平。
[0159]“C”意旨受試者血漿或血清中的藥物濃度，一般表示為質(zhì)量/單位體積，一般性用納克/毫升表示。為方便起見，將該濃度在本文中稱作“藥物血漿濃度”、“血漿藥物濃度”或“血漿濃度”。給藥后任何時間時的血漿藥物濃度稱作Ctime，即以C9h或Ch小時等表示。未經(jīng)內(nèi)推而直接獲自實驗數(shù)據(jù)的給予劑型后獲得的最高血漿濃度稱作Cmax。在所關(guān)注的期限過程中獲得的平均(average)或平均(mean)血衆(zhòng)濃度稱作Cavg或Cmean?！捌骄鶈蝿┝孔罡哐獫{濃度”意旨在幾位患者中或?qū)ν换颊叨啻谓o藥獲得的平均Cmax，其中在給藥之間存在足夠的消除期以便在對每一患者單一給予劑型后使藥物水平降至前劑量水平。"個體患者單劑量最高血漿濃度"意旨對在單一給藥時單一患者獲得的Cmax，其中在給藥前(如果有的話)有足夠的消除期以時藥物水平降至前劑量水平。
[0160]在一個實施方案中，本發(fā)明的方法包括從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，優(yōu)選每天一次或每天兩次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)(諸如，但不限于氫嗎啡酮或羥考酮)，其中在對患者共同給予阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與對患者給予阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不給予醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約1.8: 1，更優(yōu)選等于或小于約1.6: 1，且甚至更優(yōu)選等于或小于約1.4:1。
[0161]在一個實施方案中，本發(fā)明的方法包括從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)(諸如，但不限于氫嗎啡酮或羥考酮)，其中在對患者共同給予阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，優(yōu)選每天一次或每天兩次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與對患者給予阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不給予醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于等于或小于約5: 1，優(yōu)選等于或小于約4: I，更優(yōu)選等于或小于約3: I
[0162]“共同關(guān)于”，“共同給藥”和“聯(lián)合給藥”均指的是對測試受試者或?qū)颊呋蛴苫颊咴谟邢奁谙迌?nèi)給予兩種或多種物質(zhì)，優(yōu)選180分鐘內(nèi)，更優(yōu)選60分鐘，甚至更優(yōu)選45分鐘，更優(yōu)選30分鐘，且最優(yōu)選15分鐘內(nèi)。給藥可以為自我給藥，如同患者服用處方劑型并且也消耗酒精飲料。這類自我給藥包括消耗酒精飲料，甚至其中對處方劑型加標(biāo)簽勸告它可抵抗酒精飲料。更一般的是，本文所用的“共同關(guān)于”，“共同給藥”和“聯(lián)合給藥”包括由患者或測試受試者共同攝入兩種或多種物質(zhì)，不過，在有限的期限內(nèi)進行，例如上述涉及的期限。
[0163]“劑型”意旨在適合于對患者給藥的介質(zhì)，載體，媒介物或裝置中的阿片樣物質(zhì)。"口服劑型"意旨適合于口服給藥的劑型。在一個實施方案中，本發(fā)明的劑型可以包含用于阿片樣物質(zhì)持續(xù)釋放的的緩釋給藥結(jié)構(gòu)和任選用于阿片樣物質(zhì)速釋的速釋成分。在一個實施方案中，本發(fā)明的劑型可以包括或可以不包括阿片樣物質(zhì)拮抗劑，諸如納曲酮，納洛酮或其它常用的阿片樣物質(zhì)拮抗劑 。
[0164]“劑量”意旨藥物單位。通常將劑量制成劑型。可以按照各種給藥放案對患者給予劑量。常用的給藥放案包括每天一次(qd)，每天兩次(bid)和每天三次(tid)。用于實施本發(fā)明的阿片樣物質(zhì)劑量在約0.0Olmg-約5000mg,優(yōu)選約0.01-約1000mg,更優(yōu)選約0.1-約750mg,優(yōu)選約0.5-約500mg,甚至更優(yōu)選約0.5-約250mg,甚至更優(yōu)選約1-約IOOmg,且最優(yōu)選約1-約50mg。
[0165]“速釋劑型”意旨在對患者給予劑型后小于或等于約45分鐘內(nèi)上大于或等于約75%的藥物的劑型。
[0166]“每天一次”(即qd)或“每天兩次”(即bid)意旨按照本發(fā)明方法的給藥頻率。例如，每天一次給藥意旨一般每24小時捏給藥一次，例如qd。
[0167]“阿片樣物質(zhì)”意旨結(jié)合主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道中發(fā)現(xiàn)的阿片樣物質(zhì)受體并且選自阿片生物堿和半合成或全合成阿片樣物質(zhì)的活性劑。阿片生物堿的實例包括嗎啡，可待因和蒂巴因。半合成阿片樣物質(zhì)的實例包括二醋嗎啡(海洛因)，羥考酮，氫可酮，雙氫可待因，氫嗎啡酮，羥嗎啡酮和尼可嗎啡。全合成阿片樣物質(zhì)的少量包括美沙酮，鹽酸左醋美沙朵(LAAM),哌替唳(pethidine)(哌替唳(meperidine)),凱托米酮,丙氧芬,右丙氧芬，右嗎拉胺，貝齊米特，哌腈米特，噴他佐辛和非那佐辛。其它阿片樣物質(zhì)為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。用于實施本發(fā)明的優(yōu)選阿片樣物質(zhì)包括可口服生物利用的阿片樣物質(zhì)。更優(yōu)選的阿片樣物質(zhì)包括嗎啡，氫嗎啡酮，氫可酮，羥嗎啡酮和羥考酮。阿片樣物質(zhì)，包括特異性阿片樣物質(zhì)，諸如氫嗎啡酮，包括本發(fā)明阿片樣物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽和游離堿或游離酸形式。在實施方案中，本發(fā)明的阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型包含約0.01mg-約1000mg阿片樣物質(zhì)，優(yōu)選約0.1mg-約500mg阿片樣物質(zhì),更優(yōu)選約0.25mg-約300mg阿片樣物質(zhì),更優(yōu)選約Img-約IOOmg阿片樣物質(zhì)。應(yīng)注意本發(fā)明阿片樣物質(zhì)在水和/或醇水溶液中的溶解度可以顯著改變。在實施方案中，阿片樣物質(zhì)在緩釋劑型中的量和/或該阿片樣物質(zhì)的醇水溶液溶解度可以積極或消極地影響緩釋劑型在醇水溶液中的劑量傾卸性能和/或相關(guān)的本發(fā)明方法。例如，在某些實施方案中，大量高度醇水溶液可溶性的阿片樣物質(zhì)和/或阿片樣物質(zhì)形式可以增加醇水溶液-誘導(dǎo)的劑量傾卸的可能性。相反，在某些實施方案中，大量高度醇水溶液不溶性阿片樣物質(zhì)和/或阿片樣物質(zhì)形式可以降低醇水溶液-誘導(dǎo)的劑量傾卸的可能性。
[0168]“口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)”意旨適合于對患者口服給藥的包含一種或多種藥物的結(jié)構(gòu)，其中該結(jié)構(gòu)以持續(xù)釋放藥物的方式起作用?！皾B透性口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)”意旨口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)，其中該結(jié)構(gòu)通過滲透機制起作用以便持續(xù)釋放藥物。
[0169]“患者”意旨需要治療性干預(yù)的動物，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人。本文所用的措詞"患者"還指參與劑型體內(nèi)測試的測試受試者，不過，這里測試受試者為不需要治療性干預(yù)的健康個體。措詞“患者”在后面這些情況中的應(yīng)用從上下文中顯而易見并且眾所周知的事實為不對需要治療性干預(yù)的個體共同給予醇與阿片樣物質(zhì)。
[0170]“藥學(xué)上可接受的鹽”意旨其陰離子不會明顯促成該鹽的毒性或藥理學(xué)活性的任何鹽，且照此它們?yōu)樗幬锏膲A的藥理學(xué)等效物。合適的藥理學(xué)可接受的鹽包括酸加成的鹽，例如，可以通過使藥物化合物與合適的藥學(xué)上可接受的酸反應(yīng)形成，所述藥學(xué)上可接受的酸諸如鹽酸，硫酸，富馬酸，馬來酸，琥珀酸，乙酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，碳酸或磷酸。因此，有代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于如下鹽:乙酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，碳酸氫鹽，硫酸氫鹽，酒石酸氫鹽，硼酸鹽，溴化物，乙二胺四乙酸鈣，右旋樟腦磺酸鹽，碳酸鹽，氯化物，克拉維酸鹽，檸檬酸鹽，二鹽`酸鹽，乙二胺四乙酸鹽，乙二磺酸鹽，丙酸酯十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡糖酸鹽，谷氨酸鹽，乙醇?；鶎Π被诫纤猁}，hexylresorcinate,哈胺(hydrabamine),氫溴酸鹽,鹽酸鹽,氫溴酸鹽，碘化物，異硫代硫酸鹽，乳酸鹽，乳糖酸鹽，月桂酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽，甲基溴化物，甲基硝酸鹽，甲基硫酸鹽，粘酸鹽，萘磺酸鹽，硝酸鹽，N-甲基葡糖胺銨鹽，油酸鹽，撲酸鹽(pamoate)(雙羥萘酸鹽)，棕櫚酸鹽，泛酸鹽，磷酸鹽/ 二磷酸鹽，聚半乳糖醛酸鹽，水楊酸鹽，硬脂酸鹽，硫酸鹽，堿式乙酸鹽，琥珀酸鹽，單寧酸鹽，酒石酸鹽，teoclate,甲苯磺酸鹽，三乙基碘和戊酸鹽。
[0171 ] “血漿藥物濃度曲線”或“藥物血漿濃度曲線”或“血漿濃度曲線”或“血漿分布型”或“血漿濃度分布型”意旨通過繪制血漿藥物濃度或藥物血漿濃度或血漿濃度與時間關(guān)系圖獲得的曲線。通常規(guī)定時間標(biāo)度上的零點(通常在X軸上)為對患者給予藥物或包含藥物的劑型的時間
[0172]“延長的時間期限”意旨大于約2小時，優(yōu)選大于約4小時，更優(yōu)選大于約8小時，更優(yōu)選大于約10小時，更優(yōu)選大于約14小時,最優(yōu)選大于約14小時和約達24小時。
[0173]“釋放速率”或“釋放速度”意旨每單位時間從劑型中釋放的藥物量，例如釋放的毫克藥物/小時(mg/hr)?？梢詫┬偷乃幬镝尫潘俾蕼y定為體外藥物釋放速率，即在適當(dāng)條件下和適當(dāng)測試介質(zhì)中測定的每單位時間從劑型中釋放的藥物量。
[0174]在一個優(yōu)選的實施方案中，可以通過將測試劑型放入37°C下的恒溫水浴內(nèi)去離子水中與USP VII型浴槽式指數(shù)測定儀連接的金屬線圈或金屬籠試樣架中測定本文涉及的釋放速率。然后將在預(yù)定間隔采集的釋放速率溶液的等分部分注入安裝了紫外線或屈光指數(shù)檢測器的色譜系統(tǒng)。以便對測試間隔過程中釋放的藥物量進行定量。在其它實施方案中，還可以將其它通常已知和使用的體外釋放速率試驗用于實施本發(fā)明，諸如使用USP II型儀，例如 Distek Premiere?5100u
[0175]在一個實施方案中，正如使用體外試驗方法在有具體量醇存在下在具體時間內(nèi)測定的，本發(fā)明的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約80重量百分比，優(yōu)選小于或等于約70重量百分比，更優(yōu)選小于或等于約60重量百分比，甚至更優(yōu)選小于或等于約50重量百分比，更優(yōu)選小于或等于約40重量百分比，且最優(yōu)選小于或等于約25重量百分比劑量的阿片樣物質(zhì)。在一個優(yōu)選的實施方案中，體外試驗方法，諸如本文披露的體外試驗方法或其它常用的體外試驗方法包括在試驗期間將阿片樣物質(zhì)緩釋劑型放入測試介質(zhì)。
[0176]在一個實施方案中，將從本發(fā)明的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放的阿片樣物質(zhì)的量測定具體的期限，優(yōu)選在體外試驗方法開始后約24小時期限，更優(yōu)選在體外試驗方法開始后約12小時期限，且甚至更優(yōu)選在體外試驗方法開始后約2小時期限。在一個實施方案中，測試介質(zhì)包括含醇的醇水溶液。在一個優(yōu)選的實施方案中，測試介質(zhì)包括醇水溶液，該醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積(醇的體積/測試介質(zhì)的總體積)，優(yōu)選等于或大于約25%體積/體積，更優(yōu)選等于或大于約30%體積/體積，更優(yōu)選等于或大于約35%體積/體積，且最優(yōu)選等于或大于約4`0%體積/體積的醇。
[0177]“緩釋”或“持續(xù)釋放”意旨在延長時間期限內(nèi)藥物或藥物劑量連續(xù)釋放或持續(xù)釋放。
[0178]“緩釋給藥結(jié)構(gòu)”意旨提供藥物或藥物劑量持續(xù)釋放的一種或?qū)е挛锢順?gòu)件。
[0179]“緩釋劑型”意旨通過藥物或藥物劑量持續(xù)釋放的劑型的類型。
[0180]“達到最高血漿濃度的中值單劑量時間Tmax”為在幾位受試者中或?qū)ν皇茉囌叨啻谓o藥獲得的平均值，其中在給藥之間存在足夠的消除期以便使從對受試者給予包含藥物的劑型開始到對每一受試者單一給予所述劑型后獲得和直接在未內(nèi)推而直接從實驗數(shù)據(jù)中獲得的藥物的Cmax的時間之間的經(jīng)過時間的藥物水平降至前劑量水平。在一個實施方案中，達到在對受試者共同給予所述劑型與所述醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間與達到對受試者給予阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間之比在約0.5-約1.0,優(yōu)選約0.6-約1.0,更優(yōu)選約0.7-約1.0，最優(yōu)選約0.75-約1.0。"治療有效量"意旨在組織系統(tǒng)，動物或人中引起研究人員，獸醫(yī)，醫(yī)生和其他臨床醫(yī)師尋求的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)，包括緩解所治療的攪拌或病癥的癥狀的藥物用量。
[0181]II1.劑型[0182]在實施方案中，將本發(fā)明的緩釋劑型配制成可對需要的患者給藥的劑型?，F(xiàn)在描述緩釋劑型和使用這些緩釋劑型的治療方法?？梢岳斫庀率鼍忈寗┬蛢H為典型的。
[0183]各種緩釋劑型均適用于本發(fā)明。在某些實施方案中，該劑型為可口服給藥的并且將大小和形狀制成常規(guī)片劑或膠囊?？梢园凑崭鞣N不同的手段制備可口服給藥的劑型。例如，可以將劑型制成擴散系統(tǒng)，諸如儲存裝置或基質(zhì)裝置；溶出系統(tǒng)，諸如包囊的溶出系統(tǒng)(包括，例如“微小定時丸劑”和珠)，基質(zhì)溶出系統(tǒng)，組合的擴散/溶出系統(tǒng)或離子交換樹脂系統(tǒng)，正如 Pharmaceutical Sciences, Remington, 18th Ed.，pp.1676-1686 (1990),Mack Publishing C0.；The Pharmaceutical and Clinical Pharmacokinetics, 3rd Ed.,pp.1-28 (1984)，Lea 和 Febreger, Philadelphia 中所述。
[0184]滲透劑型一般使用滲透壓產(chǎn)生將流體吸入由允許自由擴散流體，但不擴散藥物或滲透劑的半透膜(如果有的話)形成的隔室的驅(qū)動力，所述隔室至少部分。對滲透系統(tǒng)而言，明顯的優(yōu)點在于操作為不依賴于pH的且由此甚至在所述劑型輸送至胃腸道并且遇到具有明顯不同的PH值的不同微環(huán)境時，也在延長時間期限內(nèi)以滲透壓決定的速率持續(xù)進行。有關(guān)這類劑型的綜述可以在Santus和Baker的“Osmotic Drug delivery:a reviewof the patent literature,，，Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21 中找到，將該文獻引入本文作為參考。美國專利US3, 845，770 ;3，916，899 ;3，995，631 ;4，008，719 ；4，111，202 ;4，160，020 ;4，327，725 ;4，578，075 ;4，681，583 ;5，019，397 ;和 5，156，850 中披露了用于連續(xù)調(diào)配活性劑的滲透裝置。
[0185]將藥物組合物作為膏劑，混懸液或溶液從小的出口通過可膨脹層作用遞送的緩釋劑型披露在美國專利 US5, 633，011 ;5，190，765 ;5，252，338 ;5，620，705 ;4，931，285 ；5，006，346 ;5，024，842 ;和5，160，743中，將這些文獻引入本文作為參考。典型的裝置包括可膨脹推進層和半透膜圍 繞的藥物層。在某些實例中，在藥物層上包底衣以便延緩藥物組合物釋放至使用環(huán)境或與半透膜形成韌性包衣層。在一個實施方案中，可以通過在滲透緩釋劑型上涂布腸溶衣，優(yōu)選不溶于醇水溶液和且在醇水溶液和胃PH中不溶脹的腸溶衣進一步防止劑量傾卸。為了保護半透膜，可以在半透膜上包親水性(諸如聚乙烯醇)或疏水性材料的薄膜衣。如果該層允許較少的乙醇接觸半透膜，那么可以避免半透膜溶脹或?qū)⑵谌苊洔p少到最低限度。
[0186]本領(lǐng)域中涉及作為典型滲透泵劑型的典型劑型如圖1中所示。以剖面圖表示的劑型20也稱作典型滲透泵(EOP)，并且由圍繞和包封在內(nèi)室24周圍的半透膜22組成。內(nèi)室包含在本文中稱作藥物層26的單一成分層，它包含本發(fā)明的物質(zhì)28與選擇的賦形劑的混合物。這些賦形劑適合于提供滲透活性梯度，以便從外部環(huán)境中通過膜22吸引流體并且在吸入流體時形成可遞送的復(fù)合制劑。這些賦形劑可以包括也稱作藥物載體30的合適的懸浮劑，粘合劑32，潤滑劑34和稱作OSmagent36的滲透活性劑。用于這些成分的典型材料可以在本申請中披露的內(nèi)容中找到。
[0187]滲透劑型的半透膜22可透過通過的外部流體，諸如水和生物流體通道，但基本上不能透過通過內(nèi)室中的成分。用于形成該膜的材料為在劑型壽命過程中基本上不可蝕解并且基本上不溶于生物流體。用于形成半透膜的有代表性的聚合物包括均聚物和共聚物，諸如，纖維素酯類，纖維素醚類和纖維素酯-醚類?？梢詫⒘髁空{(diào)節(jié)劑與成膜材料混合以便調(diào)節(jié)膜的流體滲透性。例如，在流體，諸如水的滲透性方面產(chǎn)生明顯增加的試劑通?；旧蠟橛H水性的，而對水的滲透性產(chǎn)生明顯下降的那些試劑基本上為疏水性的。典型的流量調(diào)節(jié)劑包括多元醇類，聚亞烷基二醇類，聚亞烷基二元醇類，烷撐二醇的聚酯類等。
[0188]在運轉(zhuǎn)過程中，因存在滲透活性劑產(chǎn)生的通過膜22的滲透梯度導(dǎo)致胃液通過該膜被吸入，從而使藥物層溶脹并且形成可在內(nèi)室中遞送的復(fù)合制劑(例如溶液，混懸液，膏劑或其它可流動的組合物)。當(dāng)流體持續(xù)進入內(nèi)室時，本發(fā)明可遞送的物質(zhì)制劑通過出口38釋放。甚至當(dāng)藥物制劑從劑型中釋放時，流體持續(xù)被吸入內(nèi)室，由此驅(qū)動持續(xù)釋放。按照這種方式，本發(fā)明的物質(zhì)在延長期限內(nèi)以持續(xù)和連續(xù)方式釋放。
[0189]圖2例證了某些本發(fā)明緩釋劑型的實施方案。這類劑型詳細描述在美國專利US4, 612，008 ;5，082，668 ;和 5，091，190 中并且進一步如下所述。
[0190]圖2表示一種類型的緩釋劑型的實施方案，即滲透性緩釋劑型。第一藥物層30包含滲透活性成分和用量比第二藥物層40少的阿片樣物質(zhì)。在第一成分藥物層中的滲透活性成分包括osmagent,諸如鹽和具有相對小分子量的一種或多種osmopolymer (s),它們在流體被吸入時表現(xiàn)出溶脹，使得這些osmopolymers通過出口 60的釋放與藥物層40的釋放類似。在第一藥物層30中還可以包括額外的賦形劑，諸如粘合劑，潤滑劑，抗氧化劑和著色劑。
[0191]第二藥物層40包含阿片樣物質(zhì)與選擇的賦形劑的混合物，所選擇的賦形劑適合于提供滲透活性梯度以便驅(qū)動來自外部環(huán)境的流體通過膜20并且在吸入流體時形成可遞送的藥物制劑。賦形劑可以包括合適的懸浮劑，在本文中也稱作藥物載體，但不包含滲透活性劑，“osmagent”,諸如鹽,氯化鈉。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)從包含較高比例的劑型中的總藥物的第二藥物層中除去鹽與第一藥物層中的鹽組合提供了改善的釋放上升速率，從而產(chǎn)生了較長期限的上升速率。
[0192]藥物層40具有高于藥物層30的阿片樣物質(zhì)濃度。優(yōu)選將阿片樣物質(zhì)在第一藥物層30中的濃度與阿片樣物質(zhì)在第二藥物層40中的濃度之比維持在小于I并且優(yōu)選小于或等于約0.43，以便提供所需 的接受上升的釋放速率。
[0193]藥物層40還可以包含其它賦形劑，諸如潤滑劑粘合劑等。
[0194]相對于藥物層30而言，藥物層40進一步包含聚合物載體。親水性聚合物促成了阿片樣物質(zhì)的受控遞送。這些聚合物的有代表性的實例為100，000-750，000數(shù)均分子量的聚(環(huán)氧烷烴)，包括聚(環(huán)氧乙烷)，聚(甲醛)，聚(環(huán)氧丁烷)和聚(環(huán)氧己烷)；和40，000-400，000數(shù)均分子量的聚(羧甲基纖維素)，由聚(堿金屬羧甲基纖維素)，聚(羧甲基纖維素鈉)，聚(羧甲基纖維素鉀)和聚(羧甲基纖維素鋰)代表。藥物層40可以進一步包含9，200-125，000數(shù)均分子量的用于增強劑型遞送特性的羥丙基烷基纖維素，以羥丙基乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基丁基纖維素和羥丙基戊基纖維素為代表；和7，000-75，000數(shù)均分子量的用于促進劑型流動性的聚(乙烯吡咯烷酮)。在這些聚合物中優(yōu)選of 100，000-300，000數(shù)均分子量的聚(環(huán)氧乙烷)。尤其優(yōu)選在胃環(huán)境中蝕解的載體，即生物蝕解的載體。
[0195]可以摻入藥物層40和/或藥物層30的其它載體包括在單獨使用或與其它osmagent聯(lián)用時表現(xiàn)出足夠的滲透活性的碳水化合物。這類碳水化合物包括單糖類，二糖類和多糖類。有代表性的實例包括麥芽糖糊精(即通過水解玉米淀粉產(chǎn)生的葡萄糖聚合物)和包括乳糖，葡萄糖，棉子糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨醇等的糖類。優(yōu)選的麥芽糖糊精為具有20或20以下(DE)，優(yōu)選具有約4-約20且通常為9_20的DE的葡萄糖當(dāng)量值的那些。發(fā)現(xiàn)具有9-12的DE的麥芽糖糊精為有用的。
[0196]藥物層40和藥物層30 —般基本上為干燥的< I %水重量的組合物,它通過將載體，阿片樣物質(zhì)和其它賦形劑壓制成一層構(gòu)成。
[0197]可以按照本發(fā)明的模式和方式通過產(chǎn)生用于構(gòu)成藥物層，一般為含所述化合物的芯的藥物大小和附帶聚合物大小的粉碎由顆粒形成藥物層40。用于產(chǎn)生顆粒的方式包括制粒，噴霧干燥，過篩，凍干，粉碎，研磨，氣流粉碎，微粉化和切碎，以便產(chǎn)生指定的微米顆粒大小。
[0198]可以使用粉碎設(shè)備，諸如微型粉碎機，流體能量研磨粉碎機，研磨機，輥扎機，錘磨機，磨碎機，碾碎機，球磨機，振動球磨機，沖擊粉碎機，離心粉碎機，粗壓碎機和細碎機。可以通過過篩確定顆粒大小，包括固定柵式篩，平篩，振動篩，回轉(zhuǎn)篩，搖動篩，振動篩和搖動篩進行該過程。用于制備藥物和載體顆粒的方法和設(shè)備披露在下列文獻中！Pharmaceutical Sciences, Remington,17th Ed., pp.1585-1594(1985)；Chemical Engineers Handbook, Perry,6th Ed., pp.21-13 to 21-19(1984) ；Journalof Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol.61, N0.6, pp.813-829(1974)；和 ChemicalEngineer, Hixon,pp.94-103(1990)。
[0199]第一藥物層30包含活性劑與選擇的賦形劑的混合物，所選擇的賦形劑適合于提供滲透活性梯度，以便驅(qū)動來自外部環(huán)境的流體通過膜20并且在吸入流體時形成可遞送的藥物制劑。賦形劑可以包括:合適的懸浮劑，本文也稱作藥物載體；和滲透活性劑，即“osmagent”，諸如鹽。還可以包括其它賦形劑，諸如潤滑劑，粘合劑等。令人意外地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)谝怀煞炙幬飳?0包含滲透活性成分且活性藥物的量低于第二成分藥物層40時，可以產(chǎn)生提供較長期限上升速率的改善的上升釋放速率。
[0200]在第一藥物層中的滲透活性成分一般包括osmagent和一種或多種osmopolymer,它們具有相對小的分子量，在流體被吸入時表現(xiàn)出溶脹，使得這些osmopolymer提供出口60的釋放與藥物層40類似地進行。
[0201]第一藥物層與第二藥物層之間阿片樣物質(zhì)濃度之比改變了釋放速率斜率。將釋放速率斜率計算為最大釋放速率與開始后(例如，在6小時時)第一個時間點時獲得的釋放速率之差除以這兩個時間點之間計算的平均釋放速率。
[0202]藥物層30和藥物層40可以任選在兩個藥物層中均包含表面活性劑和崩解劑。典型的表面活性劑為具有約10-25的HLB值的那些，諸如聚乙二醇400單硬脂酸酯，聚氧乙烯-4-脫水山梨糖醇單月桂酸酯，聚氧乙烯-20-脫水山梨糖醇單油酸酯，聚氧乙烯-20-脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯，聚氧乙烯-20-單月桂酸酯，聚氧乙烯-40-硬脂酸酯，油酸鈉等。
[0203]崩解劑可以選自淀粉，粘土，纖維素，藻膠和樹膠和交聯(lián)淀，纖維素和聚合物。有代表性的崩解劑包括玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，交聯(lián)羧甲基纖維素，交聚維酮，羥基乙酸淀粉鈉，硅酸鎂鋁HV，甲基纖維素，瓊脂，膨潤土，羧甲基纖維素，藻酸，瓜爾膠等。
[0204]形成膜20可透過通過的外部流體，諸如水和生物流體，但基本上不能透過通過的阿片樣物質(zhì)，osmagent,osmopolymer等。照此,它是半透性的。用于形成膜20的選擇性半透性組合物在劑型的壽命過程中基本上為不能蝕解的并且基本上不溶于生物流體。
[0205]用于形成膜20的有代表性的聚合物包括半透性均聚物，半透性共聚物等。在一個目前優(yōu)選的實施方案中，組合物可以包含纖維素酯類，纖維素醚類和纖維素酯-醚類。纖維素聚合物在其脫水葡萄糖單位上一般具有大于O到3的取代度"D.S."。所謂取代度意旨最初存在于脫水葡萄糖單位上被取代基取代或轉(zhuǎn)化成另一種基團的羥基的平均數(shù)。脫水葡萄糖單位可以部分或完全被基團取代，所述基團諸如酰基，烷?；?，烯?；?，芳?；?，烷基，烷氧基，鹵素，擬基烷基，烷基氣基甲酸酷，烷基碳酸酷，烷基橫酸酷，烷基氣基橫酸酷，半透性聚合物形成基團等。半透性組合物一般包括選自纖維素?；a(chǎn)物，纖維素二?；a(chǎn)物，纖維素三?；a(chǎn)物，三乙酸纖維素，乙酸纖維素，二乙酸纖維素，三乙酸纖維素，一 -，二-和二 _纖維素烷基化物，一 _，二 _，和二 _稀化物，一 _，二 _，和二 _芳酸化廣物等。
[0206]典型的聚合物可以包括:例如具有1.8-2.3的D.S.和32-39.9 %的乙酰基含量的乙酸纖維素；具有1-2的D.S.和21-35%的乙酰基含量的二乙酸纖維素，具有2-3的D.S.和34-44%的乙?；康娜宜崂w維素等。更具體的纖維素類聚合物包括具有1.8的D.S.和38.5%的丙酰基含量的丙酸纖維素；具有1.5-7%的乙酰基含量和39-42%的乙?；康囊宜岜崂w維素；具有2.5-3的乙?；浚?9.2-45%的平均丙?；亢?.8-5.4%的羥基含量的乙酸丙酸纖維素；具有1.8的D.S.，13-15%的乙?；亢?4-39%的丁?；康囊宜岫∷崂w維素；具有2-29%的乙?；浚?7-53%%的丁酰基含量和0.5-4.7%的羥基含量的乙酸丁酸纖維素；具有2.6-3的D.S.的纖維素三酰化物，諸如三戊酸纖維素，cellulose trilamate，三棕櫚酸纖維素，三辛酸纖維素和三丙酸纖維素；具有2.2-2.6的D.S.的纖維素二酯類，諸如二琥珀酸纖維素，二棕櫚酸纖維素，二辛酸纖維素，二癸酸纖維素(cellulose dicarpylate)等；混合的纖維素酯類，諸如乙酸戊酸纖維素，乙酸琥珀酸纖維素，丙酸琥珀酸纖維素，乙酸辛酸纖維素，戊酸棕櫚酸纖維素，乙酸庚酸纖維素等。在美國專利US4, 077, 407中已知半透性聚合物,并且可以通過IntersciencePublishers, Inc.,New York出版的Encyclopedia of Polymer Science and Technology,Vol.3,325-354頁，1964中所述方法合成它們。
[0207]用于形成半透膜的額外的半透性聚合物可以包括，例如，纖維素乙醛二甲基乙酸酯；纖維素乙酸酯乙基氨基甲酸酯；纖維素乙酸酯甲基氨基甲酸酯；二甲氨基乙酸纖維素；半透性聚酰胺；半透性聚氨基甲酸酯類；半透性磺酸化聚苯乙烯類；如美國專利US3, 173，876 ;3，276，`586 ;3，541，005 ;3，541，006 ;和 3，546，142 中披露的通過使聚陰離子和聚陽離子共沉淀形成的交聯(lián)選擇性半透性聚合物；如美國專利US3，133，132中披露的半透性聚合物；半透性聚苯乙烯衍生物；半透性聚(苯乙烯磺酸鈉)；半透性聚(乙烯基芐基三甲基銨氯化物)；表現(xiàn)出10-5-10-2的流體滲透性的半透性聚合物(cc.mil/cm hr.atm),表示為每個大氣壓下通過半透膜的流體靜力壓或滲透壓差。本領(lǐng)域中在如下文獻中已知這些聚合物:美國專利 US3, 845，770 ;3，916，899 ;和 4，160，020 ;和 Handbook of CommonPolymers, by Scott, J.R.,和 Roff, ff.J.，1971, CRC Press, Cleveland.0hio 出版。
[0208]膜20還可以包括流量調(diào)節(jié)劑。流量調(diào)節(jié)劑為添加有助于調(diào)節(jié)流體滲透性或通過膜20的流量的化合物。流量調(diào)節(jié)劑可以為流量促進劑或減少劑?？梢灶A(yù)先選擇該試劑以便增加或減小液體流量。產(chǎn)生對諸如水這類流體的滲透性增加的試劑通常為基本上親水性的，而產(chǎn)生對諸如水這類流體明顯下降的滲透性的那些試劑為基本上疏水性的。在膜中的調(diào)節(jié)劑在摻入其中時，其用量一般在約0.01%-20%重量或20%以上。在一個實施方案中，增加流量的流量調(diào)節(jié)劑包括，例如，多元醇類，聚亞烷基二醇類，聚亞烷基二元醇類，烷撐的聚酯類等。典型的流量促進劑包括聚乙二醇300，400，600，1500，4000，6000，聚(乙
二醇-共-丙二醇)等；低分子量二醇類，諸如聚丙二醇，聚丁二醇和聚物二醇；聚亞烷基二醇類，諸如聚(1，3_丙二醇)，聚(1，4_ 丁二醇)，聚(1，6_己二醇)等；脂族二元醇類，諸如1，3_ 丁二醇，1，4_環(huán)戊烷二醇，1，4_環(huán)六亞甲基二醇等；亞烷基三醇類，諸如甘油，1，2,3- 丁三醇，I，2，4-己三醇，I，3，6-己三醇等；酯類，諸如乙二醇二丙酸酯，乙二醇丁酸酯，丁二醇二丙酸酯，甘油乙酸酯類等。有代表性的流量減少劑包括，例如，被烷基或烷氧基取代或既被烷基，也被烷氧基取代的鄰苯二甲酸酯類，諸如鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二甲氧基乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯和[二(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯]，鄰苯二甲酸芳基酯類，諸如鄰苯二甲酸三苯酯和丁基芐基鄰苯二甲酸酯；不溶鹽，諸如硫酸鈣，硫酸鋇，磷酸鈣等；不溶性氧化物，諸如氧化鈦；粉末，顆粒等形式的聚合物，諸如聚苯乙烯，聚甲基甲丙烯酸酯，聚碳酸酯和聚砜；酯類，諸如被長鏈烷基酯化的檸檬酸；惰性和基本上不透水的填充劑；與基于纖維素的成膜材料相容的樹脂等。
[0209]可以用于形成膜20以便賦予壁柔韌性和伸展性，使膜較不易脆和賦予其更大的撕裂度的其它材料包括，例如，鄰苯二甲酸酯增塑劑，諸如鄰苯二甲酸二芐酯，鄰苯二甲酸二己酯，丁基辛基鄰苯二甲酸酯，6-11個碳的直鏈鄰苯二甲酸酯，鄰苯二甲酸二異壬酯，鄰苯二甲酸二異癸酯等。增塑劑包括非鄰苯二甲酸酯類，諸如三醋精，壬二酸二辛酯，環(huán)氧化樹脂酸酯，偏苯三酸三-異辛酯，偏苯三酸三-異壬酯，蔗糖乙酸酯異丁酸酯，環(huán)氧化蓖麻油等。增塑劑在膜中的量在摻入其中時約為0.01%-20%重量或20%以上。
[0210]如圖2中所示，推進層50包括與第二藥物層40接觸的層化結(jié)構(gòu)的可膨脹層。推進層50包含吸入水或生物流體的聚合物并且溶脹以便通過裝置的出口推進藥物組合物。
[0211]在一個實施方案中，可膨脹層包括在有水存在下，諸如存在于胃液中的水存在下溶脹的水活化組合物。便利的是，它可以包括包含滲透溶質(zhì)的滲透組合物，所述滲透溶質(zhì)表現(xiàn)出通過半透膜抵抗存在于使用環(huán)境中的外部流體的滲透壓梯度。在另一個實施方案中，水活化層包括將流體通過外部半透膜吸入和/或吸收入該層的水凝膠。半透膜為無毒性的。它在運轉(zhuǎn)過程中維持其物理和化學(xué)完整`性并且它基本上不含與可膨脹層的相互作用。
[0212]在一個優(yōu)選的實施方案中，可膨脹層包括水活性層，其包含親水性聚合物，也稱作osmopolymer。Osmopolymers表現(xiàn)出流體吸入特性。Osmopolymers為可溶脹的親水性聚合物，這些osmopolymers與水和生物含水流體發(fā)生相互作用并且溶脹或膨脹直平衡狀態(tài)。這些osmopolymers表現(xiàn)出在水和生物流體中溶脹的能力，并且將吸入流體的較大部分保持在聚合物結(jié)構(gòu)中。這些osmopolymers溶脹或膨脹直極高的程度,通常表現(xiàn)出2_50倍體積的增加。這些osmopolymers可以為非交聯(lián)或交聯(lián)的。在一個實施方案中，可溶脹的親水性聚合物為適度交聯(lián)的，這類交聯(lián)通過共價鍵或離子鍵或溶脹后的殘留結(jié)晶區(qū)形成。這些osmopolymers可以來源于植物,動物或合成來源。
[0213]Osmopolymer為親水性聚合物。適合于本發(fā)明目的的親水性聚合物包括具有30，000-5，000，000分子量的聚(羥基-烷基甲基丙烯酸酯)；具有10，000-360，000分子量的聚(乙烯吡咯烷酮)；陰離子和陽離子水凝膠；聚合電解質(zhì)絡(luò)合物；具有少量乙酸酯殘基，與乙二醛，甲醛或乙二醛交聯(lián)并且具有200-30，000的聚合度的聚(乙烯醇)；甲基纖維素，交聯(lián)瓊脂和羧甲基纖維素的混合物；羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物；羥丙基乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物，羧甲基纖維素鈉和甲基纖維素的混合物，羧甲基纖維素鈉；羧甲基纖維素鉀；由馬來酸酐與苯乙烯，乙烯，丙烯，丁烯或異丁烯以
0.0Ol-約0.5摩爾飽和交聯(lián)劑/摩爾馬來酸酐/共聚物交聯(lián)的的共聚物細粉分散體形成的水不溶性可溶脹性共聚物；N-乙烯基內(nèi)酰胺類的水可溶脹性聚合物；聚氧乙烯-聚氧丙烯凝膠；卡羅布膠；聚丙烯酸凝膠；聚酯凝膠；聚脲(polyuria)凝膠；聚醚凝膠，聚酰胺凝膠；聚纖維素凝膠；聚樹膠凝膠；吸入和吸收水的最初干燥的水凝膠，所吸入和吸收的水穿透玻璃狀水凝膠并且降低其玻璃化溫度等。
[0214]有代表性的其它osmopolymer為形成水凝膠的聚合物，諸如Carbopol?酸性羧基聚合物，與聚烯丙基蔗糖交聯(lián)的丙烯酸的聚合物，也稱作羧聚乙烯和具有250，000-4, 000, 000伏氯唑的羧基乙烯基聚合；Cyanamer?聚丙烯酰胺類；交聯(lián)的水可溶脹性茚馬來酸酐聚合物；具有80，000-200，000分子量的Good-rite?聚丙烯酸；具有100，000-5, 000, 000和更高分子量的Polyox?聚氧乙烯聚合物；淀粉接枝共聚物；由稠合葡萄糖單元，正如二酯交聯(lián)的polygluran組成的Aqua_Keeps?丙烯酸酯聚合物多糖類等?，F(xiàn)有技術(shù)中已知形成水凝膠的有代表性的聚合物:美國專利US3，865，108 ;美國專利US4, 002，173 ;美國專利 US4, 207，893 ;和 Handbook of Common Polymers, Scott 和 Roff，Chemical Rubber C0.出版，Cleveland, Ohio。包含水活化層的 osmopolymer 的量可以為約 5% -100%。
[0215]在另一種制備中，可膨脹層可以包含滲透有效的化合物，包括無機和有機化合物，它們表現(xiàn)出通過半透膜抵抗外部流體的滲透壓梯度。就osmopolymer而言,滲透活性化合物將流體吸入滲透系統(tǒng)，由此利用流體對內(nèi)壁推進，即在某些實施方案中，屏障層和/或軟或硬膠囊膜從劑型中推進活性劑。滲透活性化合物也稱作滲透有效性溶脹并且還稱作osmagent?？梢允褂玫臐B透有效性溶脹包括硫酸鎂，氯化鎂，硫酸鉀，硫酸鈉，硫酸鋰，酸式磷酸鉀，甘露糖醇，脲，肌醇，琥珀酸鎂，酒石酸，碳水化合物，諸如棉子糖，蔗糖，葡萄糖，乳糖，山梨醇及其混合物。Osmagent的量可以占層重的約5%-100%?？膳蛎泴尤芜x包含osmopolymer 和 osmagent,其中 osmopolymer 和 osmagent 的總量等于 100%。在現(xiàn)有技術(shù)中已知滲透有效性溶質(zhì)，如美國專利US4，783，337中所述。
`[0216]保護性底衣，即內(nèi)壁90可透過通過的進入膜20確定的隔室的流體。壁90提供有利于第一藥物層30，第二藥物層40和推進層50向出口 60運動。壁90可以由親水性材料和賦形劑構(gòu)成。壁90促進藥物組合物從隔室釋放并且減少在遞送期結(jié)束時遺留在隔室內(nèi)的殘留藥物組合物的量，特別是在分配的藥物組合物膏劑，混懸液或溶液在調(diào)配期間具有高度粘性時。在具有疏水性試劑并且不含內(nèi)壁的劑型中，已經(jīng)觀察到在遞送期完成后仍然有大量殘留的藥物保留在裝置中。在某些情況中，當(dāng)在釋放速率測定法中測試時，在24小時期限結(jié)束時，仍然有20%或20%以上的量可以保留在劑型中。特別地，就具有高成本的活性化合物而言，這類改善提供了明顯的經(jīng)濟上的優(yōu)勢，因為不一定使藥物層荷載過量的藥物以確保可遞送所需的最少量的藥物。內(nèi)膜90可以在壓制的芯上形成為涂布的涂層。
[0217]壁90 —般可以為0.01-5mm厚，更一般的是在0.5_5mm厚，并且它包含選自水凝膠，明膠，低分子量聚氧化乙烯的成員，所述聚氧化乙烯例如低于100，000MW，羥基烷基纖維素，例如羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥基異丙基纖維素，羥丁基纖維素和羥基苯基纖維素和羥基烷基烷基纖維素，例如羥丙基甲基纖維素及其混合物。羥基烷基纖維素包括具有9，500-1, 250，000數(shù)均分子量的聚合物。例如，具有80，000-850，000的數(shù)均分子量的羥丙基纖維素是有用的?？梢杂缮鲜霾牧显诤軇┗蚨栊杂袡C溶劑中的常規(guī)溶液或混懸液制備壁90。
[0218]用于壁90的優(yōu)選材料包括羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚維酮[(聚乙烯吡咯烷酮)]，聚乙二醇及其混合物。
[0219]最優(yōu)選在有機溶劑中制備的羥丙基纖維素和聚維酮的混合物，所述有機溶劑特別是有機極性溶劑，諸如具有1-8個碳原子的低級鏈烷醇，優(yōu)選乙醇；在水溶液中制備的羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物；和在水溶液中制備的羥乙基纖維素和聚乙二醇的混合物。最優(yōu)選壁90包括在乙醇中制備的羥丙基纖維素和聚維酮的混合物。
[0220]優(yōu)選壁90包含鑒定為EF的具有約80，000的平均分子量的約50%和約90%羥丙基纖維素和鑒定為K29-32的約10% -約50%聚乙烯吡咯烷酮。
[0221]便利的是，施加在壓制芯上的壁90重量與壁90的厚度和在諸如本文所述釋放速率測定法中的劑型中保留的殘留藥物相關(guān)。照此，在制備操作過程中，可以通過控制涂布操作中吸收的壁90重量來控制壁90的厚度。
[0222]當(dāng)壁90作為底衣形成時，即通過在包括第一藥物層，第二藥物層和推進層的壓片復(fù)合物上涂敷，壁90可以在表面上填充因壓片法在芯上形成的不規(guī)則性。所得平滑的外表面有利于藥物調(diào)配過程中涂敷的復(fù)合物芯與半透膜之間的滑動，導(dǎo)致在給藥期結(jié)束時保留在裝置中的殘留藥物組合物的量較少。當(dāng)壁90由凝膠形成材料構(gòu)成時，接觸使用環(huán)境中的水有利于形成具有可促進和強化膜20與和藥物層30和藥物層40之間的滑動的粘度的凝膠或凝膠樣內(nèi)涂層。
[0223]衣鍋涂敷可以便利地用于制成完整的劑型，但不包括出口孔。在衣鍋涂敷系統(tǒng)中，用于壁或膜的成膜組合物在此情況中可以通過將適當(dāng)?shù)哪そM合物連續(xù)噴在包含藥物層，任選的屏障層或推進層的壓制的三層或多次芯上沉積，伴隨在旋轉(zhuǎn)衣鍋中翻滾。使用衣鍋涂布器，因為它可在商業(yè)規(guī)模上利用。其它技術(shù)可以用于度壓制的芯包衣，一旦包衣，就將膜在氣動烘箱或在溫度和適度受控的烘箱內(nèi)干燥以使劑型不含用于制備的溶劑。干燥條件通?；诶玫脑O(shè)備，環(huán)境條件，溶劑，包衣材料，包衣厚度等選擇。
[0224]還可以其它涂敷技術(shù)。例如，可以在一種技術(shù)中使用空氣混懸方法形成劑型的膜或壁。該方法由在氣流中懸浮和翻滾壓制的芯和形成半透膜的組合物組成，直到將該膜涂布在芯上。空氣混懸法充分適合于獨立地形成劑型的膜。空氣混懸法描述在下列文獻中:美國專利 US2, 799，241 ；J.Am.Pharm.Assoc, Vol.48, pp.451-459 (1959);和文獻同上，Vol.49, pp.82-84 (1960)。還可以使用，例如二氯甲烷甲醇作為成膜材料的共溶劑，應(yīng)用冒urster?空氣混懸液涂布器涂敷劑型。Aeromatic?空氣混懸涂布器可以與共溶劑聯(lián)合使用。
[0225]在一個實施方案中，給本發(fā)明的緩釋劑型配如圖2中所示的至少一個出口。出口60與壓制的芯共同起作用以便從劑型中均勻釋放藥物?？梢栽谥苽鋭┬秃陀稍搫┬驮谑褂昧黧w環(huán)境中遞藥的過程中形成出口。
[0226]在劑型的藥物層末端上鉆有一個或多個出口孔，并且可以在劑型上涂敷可以著色(例如歐巴代著色的涂層)或透明(例如歐巴代透明層)的任選的水溶性外涂層。 [0227]出口 60可以包括由從外膜中蝕解，軟件或浸出的物質(zhì)或聚合物形成或可由其形成的小孔，由此形成出口孔。所述物質(zhì)或聚合物可以包括，例如，在半透性壁內(nèi)的可蝕解的聚(乙醇)酸或聚(乳)酸；膠凝性絲；水-可除去的聚(乙烯醇)；可浸出的化合物，諸如流體可除去的成孔劑，它選自無機和有機鹽，氧化物和碳水化合物。
[0228]可以通過浸出選自山梨醇，乳糖，果糖，葡萄糖，甘露糖，半乳糖，塔羅糖，氯化鈉，氯化鉀，檸檬酸鈉和甘露糖醇的成員形成出口或多個出口，從而提供均勻釋放尺寸的孔-出口小孔。
[0229]出口可以具有任何形狀，諸如圓形，三角形，正方形，橢圓形以便使從劑型中釋放的藥物的可計量劑量均勻?？梢詷?gòu)成在緩釋劑型的一個或多個表面上具有間隔排列的出口的緩釋劑型。
[0230]通過半透膜鉆孔，包括機械和激光鉆孔可以用于形成出口孔。這類出口和形成這類出口的設(shè)備披露在下列文獻中=Theeuwes和Higuchi的美國專利US3，916，899 ;和Theeuwes等的美國專利US4, 088，864。目前優(yōu)選使用等直徑的兩個出口。在一個優(yōu)選的實施方案中，出口 60通過底衣90 (如果有的話)透入藥物層30。
[0231]通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備圖1中所示的實施方案的劑型。例如，可以通過濕法制粒技術(shù)制備該劑型。在濕法制粒技術(shù)中，使用有機溶劑，諸如變性的無水乙醇作為制粒流體摻合藥物和載體?？梢詫⑹Ｓ嗟慕M分溶于部分制粒流體，諸如上述溶劑，且通過在摻合機中連續(xù)混合將后者制備的濕摻合物緩慢加入到藥物摻合物中。加入制粒流體，直到產(chǎn)生濕摻合物，然后將該濕團摻合物壓過烘箱托盤上的預(yù)定篩。將該摻合物在24°C _35°C下的加壓氣流烘箱內(nèi)干燥18-24小時。然后將干燥的顆粒過篩。
[0232]接下來將硬脂酸鎂或另一種適當(dāng)?shù)臐櫥瑒┘尤氲剿幬镱w粒中并且將該顆粒放入研磨罐并且用罐磨機混合10分鐘。例如,用Manesty?壓片機或Korsch LCT壓片機將該組合物壓制成層。就三層芯而言，將藥物層組合物和推進層組合物的顆?；蚍勰┮来畏湃脒m當(dāng)大小的模頭，其中對前兩層的每層施用中間層壓制步驟，隨后在將最后一層加入到模頭中厚施加最終的壓制步驟以便形成三層芯。中間層壓制一般在約50-100牛頓的力下進行。最終階段的壓制一般在3 500牛頓或3500以上牛頓，通常為3500-5000牛頓的力下進行。將壓制的芯輸送入干燥涂布機，例如Kilian?干燥涂布機且隨后使用如上所述膜材料涂敷。
[0233]在另一個實施方案中，摻合包含藥物和其它組分的藥物層并且壓制成固體層。該層具有相當(dāng)于該層占據(jù)所述劑型的面積的內(nèi)部尺寸，并且它還具有相當(dāng)于推進層(如果包括)的儲存，以便形成與之接觸的結(jié)構(gòu)。還可以將藥物和其它組分與溶劑摻合并且通過常規(guī)方法，諸如球磨，壓光，攪拌或輥式捏合混合成固體或半共同形式，且然后壓制成預(yù)先選擇的形狀。如果包括，接下來使osmopolymer組合物層按照類似方式與藥物層接觸。可以通過常規(guī)的雙層壓制技術(shù)制成藥物制劑層和osmopolymer層。隨后可以將類似的方法用于制備三層芯。然后可以用如上所述壁材料和半透膜材料涂敷壓制的芯。
[0234]可以使用的另一種制備方法包括在流化床制粒機中摻合用于每層的粉狀組分。在制粒機中干燥摻合粉狀組分后，將制粒流體，例如聚(乙烯吡咯烷酮)噴在所述粉末上。然后在制粒機中干燥涂敷的粉末。該過程使所有存在于其中的組分在添加制粒流體的同時成粒。在干燥顆粒后，使用摻合機，例如V-摻合機或運輸斗摻合機將潤滑劑，諸如硬脂酸或硬脂酸鎂混入顆粒。然后按照上述方式壓制顆粒。
[0235]適合于制備劑型成分的典型溶劑包括不會對用于系統(tǒng)的材料產(chǎn)生不良有害作用的含水或惰性有機溶劑。這些溶劑廣泛地包括選自含水溶劑，醇類，酮類，酯類，醚類，脂族烴類，齒話溶劑，環(huán)脂族化合物，芳族化合物，雜環(huán)溶劑的成員及其混合物。典型的溶劑包括丙酮，二丙酮醇，甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸正-丁酯，甲基異丁基酮，甲基丙基酮，正-己烷，正-庚烷，乙二醇一乙醚，乙二醇一乙基乙酸酯，二氯甲烷，二氯乙烷，二氯丙烷，四氯化碳硝基乙烷，硝基丙烷四氯乙烷，乙醚，異丙醚，環(huán)己燒，環(huán)辛燒，苯，甲苯，石腦油，1，4_ 二_烷，四氫呋喃，二乙二醇二甲醚，水，含無機鹽的含水溶劑，所述無機鹽諸如氯化鈉，氯化鈣等，及其混合物，諸如丙酮和水，丙酮和甲醇，丙酮和乙醇，二氯甲烷和甲醇和二氯乙烷和甲醇。
[0236]在實施部分中一個重要考慮的問題在于由所述劑型遞送的阿片樣物質(zhì)的物理狀態(tài)。在某些實施方案中，阿片樣物質(zhì)可以為糊狀或液體狀態(tài)。在這類情況中，固體劑型可能不適用于本發(fā)明。而應(yīng)使用能夠遞送糊狀或液體狀態(tài)的物質(zhì)的劑型。
[0237]本發(fā)明提供了用于口服滲透裝置的物質(zhì)的液體制劑。用于遞送液體制劑的口服滲透裝置和使用它們的方法為本領(lǐng)域中公知的，例如，如下列文獻中所述和請求保護:ALZA corporation 擁有的美國專利:6，419，952 ;6，174，547 ;6，551，613 ;5，324，280 ；4，111，201 ;和6，174，547。使用口服滲透裝置以上升的釋放速率遞送治療劑的方法可以在國際申請?zhí)?W098/06380，W098/23263，和 W099/62496 中找到。
[0238]用于本發(fā)明的典型液體載體包括親脂性溶劑(例如油和脂質(zhì))，表面活性劑和親水性溶劑。典型的親脂性溶劑例如包括，但不限于:Capmu I PG-8, Caprol MPG05Capryol90,Plurol Oleique CC497,Capmul MCM,Labrafac PG,Ν-Decyl 醇，Caprol10G100，油酸，維生素 E, Maisine35_l, Gelucire33/01, Gelucire44/14,月桂醇，Captex355EP,Captex500,辛酸 / 癸酸(Capylic/Caplic)甘油三酯，Peceol, Caprol ET, LabrafilM2125 CS, Labrafac CC, Labratil M1944CS, Captex8277, Myvacet9_45，肉豆蘧酸異丙酯(Isopropyl Nyristate), Caprol PGE860,橄欖油，聚甘油脂肪酸酯，花生油，Captex300LowC6和癸酸。
[0239]典型的表面活性劑例如包括，但不限于維生素E TPGS，克列莫佛(EL，EL-P和RH40級)，Labrasol, Tween (20,60,80 級)，普盧蘭尼克(L-31，L-35，L-42，L-64 和 L-121 級)，Acconon S-35，Solutol HS-15和Span (20和80級)。典型的親水性溶劑例如包括，但不限于異山梨醇二甲醚,聚乙二醇(PEG300,400,600, 3000,4000,6000和8000級)和丙二醇(PG)。
[0240]本領(lǐng)域技術(shù)人員理解包含足夠劑量的在適合于對受試者給藥和用于滲透裝置的液體載體中增溶的阿片樣物質(zhì)的任何制劑均可以用于本發(fā)明。在本發(fā)明的一個典型的實施方案中，液體載體為PG，Solutol，克列莫佛EL及其組合。
[0241]本發(fā)明的液體制劑還可以包含，例如額外的賦形劑，諸如抗氧化劑，滲透促進劑等?？梢蕴峁┛寡趸瘎┮员銣p緩或有效終止存在于膠囊中的任何可自動氧化的物質(zhì)的速率。有代表性的抗氧化劑可以包括選自下組的成員:抗壞血酸；α生育酚；抗壞血酸棕櫚酸酯；抗壞血酸酯；異抗壞血酸酯；丁羥茴醚；丁羥甲苯；去甲二氫愈創(chuàng)木酸；包含至少3個碳原子的大蒜酸的酯類，其選自如下成員:掊酸丙酯，掊酸辛酯，掊酸癸酯，掊酸癸酯；6-乙氧基_2，2，4_三甲基-1，2-二氫-guinoline ；N-乙?；鵢2，6-二-叔丁基-對-氨基苯酚；丁基酪氨酸；3_叔丁基-4-羥基茴香醚；2_叔丁基-4-羥基茴香醚；4_氯-2，6- 二叔丁基苯酚；2，6- 二叔丁基-對-甲氧基苯酚；2，6- 二叔丁基-對-甲?):聚合抗氧化劑；抗壞血酸的三羥基丁酸酚酮生理學(xué)可接受的鹽，赤藻糖酸和乙酸抗壞血酸酯；抗壞血酸鈣；抗壞血酸鈉；亞硫酸氫鈉等。例如，用于本發(fā)明目的的抗氧化劑的量可以占存在于腔中的組合物總重的約0.001%-25%。已知抗氧化劑在如下文獻的現(xiàn)有技術(shù)中:美國專利US2，707, 154 ；3，573，936 ;3，637，772 ;4，038，434 ;4，186，465 和 4，559，237，為所有目的而將這些文獻各自完整地引入本文作為參考。
[0242]本發(fā)明的液體制劑可以包含有利于藥物在使用環(huán)境中吸收的滲透促進劑。例如，這類促進劑可以開放胃腸道中所謂的"緊密連接"或改變細胞成分，諸如P-糖蛋白等的作用。含水的促進劑包括水楊酸的堿金屬鹽，諸如水楊酸鈉，辛酸或癸酸，諸如辛酸鈉或癸酸鈉等。促進劑可以包括，例如膽汁鹽，諸如脫氧膽酸鈉。各種P-糖蛋白調(diào)節(jié)劑描述在美國專利US5，112，817和5，643，909中。各種其它吸收促進化合物和材料描述在美國專利US5, 824, 638中。促進劑可以單獨使用或作為與其它促進劑的混合物使用。
[0243]在某些實施方案中，本發(fā)明的物質(zhì)作為自乳化制劑給藥。類似于其它液體載體，表面活性劑起防止聚集的作用，減小成分制劑的界面張力，促進成分自由流動并且降低成分在劑型中保留的發(fā)生率。本發(fā)明的乳劑包含傳遞乳化的表面活性劑。典型的表面活性劑除上述表面活性劑外還可以包括，例如選自如下的成員:包含9-15摩爾濃度的環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化蓖麻油，聚氧乙烯化失水山梨糖醇單棕櫚酸酯，包含20摩爾環(huán)氧乙烷的一和三硬脂酸酯，包含4摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化失水山梨糖醇單硬脂酸酯，包含20摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化失水山梨糖醇三油酸酯，聚氧乙烯月桂基醚，包含40-50摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化失硬脂酸，包含20摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化十八烷醇和包含2摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化油醇。這些表面活性劑可以購自Atlas Chemical Industries。
[0244]本發(fā)明的藥物乳化制劑最初可以包含油和非離子型表面活性劑。乳劑的油相包含不與水溶混的任何藥學(xué)上可接受的油。油可以為可食用液體，諸如不飽和脂肪酸的非極性酯，這類酯的衍生物或這類酯`的混合物。油可以來源于植物，礦物，動物或海洋生物。無毒性油的實例除上述表面活性劑外還可以包括，例如選自如下的成員:花生油，棉子油，芝麻油，玉米油，杏仁油，礦物油，蓖麻油，椰子油，棕櫚油，可可脂，紅花，16-18個碳原子的單酸甘油酯和甘油二酯類，不飽和脂肪酸，來源于椰子油的分級分離的甘油三酯類，來源于短鏈10-15個碳原子脂肪酸的分級分離的液體甘油三酯類，乙?；瘑嗡岣视王ヮ?，乙酰化甘油二酯類，乙酰化甘油三酯類，也稱作三油酸甘油酯(glyceral trioleate)的甘油三油酸酯，稱作三棕櫚酸甘油酯的棕櫚精，也稱作三硬脂酸甘油酯的硬脂精，月桂酸己酯，油酸油酯，天然油的糖酵解的(glycolyzed)乙氧基化甘油酯類，具有13個環(huán)氧乙烷和油酸癸酯的支鏈脂肪酸。油或油衍生物在乳劑中的濃度可以在約lwt% -約40wt%，其中所有成分在乳劑中的wt %等于IOOwt %。這些油披露在下列文獻中:Remington的Mark PublishingC0.出版的 Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., pp.403-405 (1985)中，Van NostrandReinhold 的 Van Nostrand Reinhold C0.出版的 Encyclopedia of Chemistry, 4th Ed.,pp.644-645(1984);和美國專利 US4, 259，323。
[0245]摻入本發(fā)明劑型中的阿片樣物質(zhì)的量一般占組合物重量的約10% -約90%，這取決于治療適應(yīng)征和所需的給藥期限，例如每12小時，每24小時一次等。膏劑給藥所需的阿片樣物質(zhì)劑量的不同，可以給予所述劑型中的一種或多種。[0246]本發(fā)明的滲透劑型可以具有兩不同的形式，軟膠囊形式(如圖3中所示)和硬膠囊形式(如圖4中所示)。作為本發(fā)明使用的軟膠囊優(yōu)選在起最終的形式中包括單片。單片膠囊具有密封的其中包囊藥物制劑的構(gòu)造?？梢酝ㄟ^各種方法制備膠囊，包括平板法，旋轉(zhuǎn)模頭法，交互模頭法和連續(xù)法。平板法的實例如下。平板法使用一組塑模。將一片溫?zé)岬闹苽涞哪z囊成層材料置于下面的塑模上并且將制劑傾到在其上。將第二片成層材料置于制劑上，隨后是上部塑模。將該塑模組置于施用的壓制和壓力下，同時加熱化不加熱，以便形成單位膠囊。用溶劑洗滌膠囊以便從膠囊的外部除去過量的試劑制劑，用半透壁包囊風(fēng)干的膠囊。旋轉(zhuǎn)模頭法使用兩層連續(xù)的膠囊成層材料薄膜，它們接觸一對旋轉(zhuǎn)模頭與注射器楔形物之間匯聚。該方法以雙重和同時進行的運轉(zhuǎn)填充和密封。在該方法中，將膠囊成層材料片輸送在引導(dǎo)滾筒上且然后在楔形注射器與模頭滾筒之間向下輸送。
[0247]包囊的試劑制劑通過重力流入正電壓排出泵。該泵計量通過邊緣注射器的試劑制劑并且進入模頭滾筒之間的片。楔形物的下部包含與模頭滾筒的模頭套囊一起排列的小孔。膠囊在泵壓試劑制劑的壓力促使片進入模頭套時約為半密封的，其中同時填充，成形，氣密封接膠囊并且從成層材料片上切下。通過在模頭滾筒上的機械壓力并且通過用楔形物加熱成層材料片進行密封。在制備后，在有加壓空氣存在下干燥試劑制劑填充的膠囊并且將半透性層包囊在其上。
[0248]交互模頭法通過在一組垂直模頭之間引導(dǎo)兩層膠囊成層材料生產(chǎn)膠囊。模頭在氣密封，開放和密封時作為連續(xù)垂直的平板起作用，從而形成通過薄膜的逐排套囊。這些套囊中填充有本發(fā)明的制劑，并且當(dāng)套囊通過模頭運動時，密封它們，使其成形，并且從運動的薄膜上切下作為推出試劑制劑的薄膜。在其上涂敷半透性包囊層以便產(chǎn)生膠囊。連續(xù)方法為也使用旋轉(zhuǎn)模頭的制備系統(tǒng)，其中附加的特征在于該方法除包囊液體外，還可以成功地將干燥粉末形式的活性劑填充入軟膠囊。用半透性聚合物材料包囊連續(xù)方法的填充膠囊以便產(chǎn)生膠囊。用于制備軟膠囊的方法披露在美國專利US4，627，850和美國專利US6, 419，952 中。
[0249]本發(fā)明的劑型還可以 通過注射成型技術(shù)由可注射成型的組合物制成。為注塑成半透膜提供的可注射成型的組合物包含熱塑性聚合物，或該組合物包含熱塑性聚合物與任選的注射成型組分的混合物?？梢杂糜诒景l(fā)明目的的熱塑性聚合物包括具有低軟化點，例如200°C，優(yōu)選在40°C _180°C范圍內(nèi)的軟化點的聚合物。這些聚合物優(yōu)選為合成樹脂，加成的聚合樹脂，諸如聚酰胺類，獲自二環(huán)氧化物和伯烷醇胺類的樹脂，甘油和鄰苯二甲酸酐的樹月旨，具有末端位置的游離或酯化羧基或甲酰胺基團，例如具有丙烯酸，丙烯酰胺或丙烯酸酯類的聚合物樹脂及其與二丙交酯，二乙交酯，戊內(nèi)酯和癸內(nèi)酯的共聚物，包含聚己內(nèi)酯和聚環(huán)氧烷烴的樹脂組合物，和包含如下組分的樹脂組合物:聚環(huán)氧烷烴，諸如聚氧化乙烯，聚(纖維素)，諸如聚(羥丙基甲基纖維素)，聚(羥乙基甲基纖維素)和聚(羥丙基纖維素)。成膜組合物可以包含任選的成膜組分，諸如聚乙二醇，滑石粉，聚乙烯醇，乳糖或聚乙烯吡咯烷酮。用于形成注射成型的聚合物組合物的組合物可以包含100%的熱塑性聚合物。在另一個實施方案中，該組合物包含10% -99%的熱塑性聚合物和1% -90%的不同聚合物，總計等于100%。本發(fā)明還提供了熱塑性聚合物組合物，它包含1% -98%的第一種熱塑性聚合物，I % -90%的不同的第二種聚合物和1% -90%的不同的第三種聚合物，所有聚合物總計等于100%。[0250]有代表性的組合物包含20% -90%的熱塑性聚己內(nèi)酯和10% -80%的聚(環(huán)氧烷烴)；組合物包含20%-90%的聚己內(nèi)酯和10%-60%的聚(環(huán)氧乙烷)，所有組分等于100%;組合物包含10% -97%的聚己內(nèi)酯，10% -97%的聚(環(huán)氧烷烴)和1% -97%的聚乙二醇)，所有組分等于100% ;組合物包含20% -90%的聚己內(nèi)酯和10% -80%的聚(羥丙基纖維素)，所有組分等于100% ;和組合物包含1% -97%的聚己內(nèi)酯，I % -90%的聚(環(huán)氧乙烷)，1%-90%的聚(羥丙基纖維素)和1%-90%的聚(乙二醇)，所有組分等于100%。表不的百分比為重量百分比wt%。
[0251]在本發(fā)明的另一個實施方案中，可以通過在65°C _95°C下在常規(guī)的混合機器，諸如a Moriyama? Mixer中慘合包含聚己內(nèi)酯63wt%,聚氧化乙烯27wt%和聚乙二醇IOwt %的組合物制備用于注射成型以便提供膜的組合物，按照下列附加的順序?qū)⑺鼋M分加入到混合器中:聚己內(nèi)酯，聚氧化乙烯和聚乙二醇。在一個實例中，將所有組分以10-20rpm的旋轉(zhuǎn)速度混合135分鐘。接下來在80°C -90°C下以IOrpm的泵速和22rpm的螺桿速度將該摻合物輸送至Baker Perkins Kneader?擠壓機中且然后冷卻至10°C _12°C,以便達到均勻溫度。然后將冷卻的擠壓的組合物輸送至Albe Pelletizer，在250°C下轉(zhuǎn)化成顆粒，且長度為5mm。接下來在200° F.-350°C (93°C _177°C )下將顆粒輸送入注射成型機，即ArburgAllrounder?，加熱至得到熔化的聚合物組合物并且將液體聚合物組合物在高壓和高速下壓入塑模腔，直到充滿塑模并且包含聚合物的組合物固化成預(yù)先選擇的形狀。用于注射成型的參數(shù)由通過195° F.(910C )-375° F.(191°C )的桶的I區(qū)_5區(qū)的帶溫，1818巴的注射成型壓力，55cm3/s的速度和75°C的塑模溫度組成。注射成型組合物和注射成型方法披露在美國專利US5，614，578中。
[0252]可選擇地，可以便利地由兩部分制成膠囊，其中一部分為(“帽”)可在另一部分上滑動并且封蓋另一部分(“體”)，只要該膠囊在可膨脹層施加的力下可變形并且密封以防止液體活性劑制劑從體與帽的嵌入部分之間滲漏。這兩部分完全圍繞和包囊含有液體，可以包含有用添加劑的活性劑制劑的內(nèi)腔。這兩部分在預(yù)先選擇的制劑填充體后彼此配合?？梢酝ㄟ^在體部分上滑動或嵌`入帽進行裝配，由此完全圍繞和包囊活性劑制劑。
[0253]軟膠囊一般具有大于硬膠囊壁厚度的壁厚度。例如，軟膠囊可以具有，例如約10-40mil的壁厚度，約20mil為典型的，而硬膠囊可以具有，例如約2_6mil的壁厚度，約4mil為典型的。
[0254]在劑量系統(tǒng)的一個實施方案中，軟膠囊可以具有單一單元結(jié)構(gòu)并且周圍可以圍繞不對稱的水活化層作為可膨脹層。可膨脹層一般性為不對稱的并且具有遠離出口孔的較厚部分。當(dāng)水活化層吸入和/或吸收外部流體時，它膨脹并且對膠囊壁和任選的屏障層施加推進壓力，且促使活性劑制劑通過出口孔。不對稱層的存在起確保從劑型中遞送最大劑量的活性劑的作用，因為遠離通道層的較厚部分溶脹并且向孔移動。
[0255]在另一種結(jié)構(gòu)中，可膨脹層可以在不完全包括任選屏障層涂敷的膠囊的分散部分中形成?？膳蛎泴涌梢詾樾纬梢员闩浜辖佑|區(qū)域的膠囊形狀的單一單元。可膨脹層可以便利地通過壓片而形成凹面制成，所述凹面與屏障涂敷的膠囊外表面互補。
[0256]在常規(guī)的壓片機中合適的刀具，諸如凸面沖頭可以為膨脹層提供必要的互補形狀。在這種情況中，將可膨脹層制粒和壓制，而不是使其形成涂層。通過壓片形成可膨脹層的方法為眾所周知的，例如，已知其描述在美國專利US4, 915，949 ;5，126，142 ;5，660，861 ；5，633，Oil ；5, 190，765 ；5, 252，338 ；5, 620，705 ；4, 931，285 ；5, 006，346 ；5, 024，842 ；和5，160，743 中。
[0257]在某些實施方案中，可以篩選將屏障層涂敷在膠囊上且然后用生物相容性粘合劑使壓片的可屏障層粘著在屏障-天然的膠囊上。合適的粘合劑包括，例如，淀粉糊；明膠水溶液；明膠/甘油水溶；基于丙烯酸酯-乙烯基乙酸酯的粘合劑，諸如DuiO-Tak粘合劑(National Starch和Chemical Company);水溶性親水性聚合物的水溶液,諸如輕丙基甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素等。然后可以給該中間體劑型涂敷半透層。在面對可膨脹層部分的膠囊內(nèi)層或末端上形成出口孔。當(dāng)可膨脹層吸入流體時，它會溶脹。由于受到半透層束縛，所以它在膨脹時會壓縮屏障-涂敷的膠囊并且從膠囊內(nèi)部將液體活性劑制劑壓入使用環(huán)境。
[0258]硬膠囊一般由兩部分組成，即帽和體，它們在預(yù)先選擇的適當(dāng)制劑填充體后彼此配合。該過程可以通過在體部分上滑動或嵌入帽進行，由此完全圍繞和包囊有用的活性劑制劑。例如，可以通過將不銹鋼塑模浸入包含膠囊成層材料的浴以便給塑模涂敷該材料制備硬膠囊。然后抽出塑模，冷卻并且在空氣流中干燥。從塑模中剝離膠囊并且修整成具有內(nèi)腔的層成員。按照類似方式制備可伸縮地封蓋接受制劑的體的銜接帽。隨后用半透層包囊封閉和填充的膠囊。在所述部分連接成最終的膠囊前或之后將半透層涂布在膠囊上。在另一個實施方案中，可以用在接近其開放端具有配對密封圈的各部分制成硬膠囊，所述配對密封圈允許在填充制劑厚使重疊的帽和體彼此連接和鎖定。在該實施方案中，一對配對的密封圈形成帽部分和體部分，并且這些密封圈提供使膠囊彼此固定的所得方式?？梢允謩咏o膠囊填充制劑，或可以用機器給它們填充制劑。在最終的制備中，用可透過通過的流體并且基本上不能透過通過 的有用活性劑的半透層包囊硬膠囊。形成膠囊劑型的方法描述在美國專利 US6, 174，547，美國專利 US6, 596，314，6，419，952 和 6，174，547 中。
[0259]硬膠囊和軟膠囊均可以包含，例如明膠；具有15-30毫泊的粘度和達150克的凝膠強度的明膠；具有160-250的起霜值；包含明膠，甘油，水和二氧化鈦的組合物；包含明膠，赤蘚紅，氧化鐵和二氧化鈦的組合物；包含明膠，甘油，山梨醇，山梨酸鉀和二氧化鈦的組合物；包含明膠，阿拉伯膠，甘油和水的組合物等。在美國專利US4，627，850和4，663，148中已知用于形成膠囊膜的材料。可選擇地，膠囊可以由非明膠的材料制成(例如，參見BioProgres pic制造的產(chǎn)品)。
[0260]例如，一般將膠囊制成約3-約22量滴大小(I量滴等于0.0616ml)和卵形，橢圓形的形狀或其它形狀。可以將它們制成標(biāo)準(zhǔn)形狀和不同標(biāo)準(zhǔn)的大小，通常命名為(000)，(00)，(O), (I), (2)，(3)，(4)和(5)。最大的數(shù)值相當(dāng)于最小的尺寸。還可以使用非標(biāo)準(zhǔn)形狀。就軟膠囊或硬膠囊而言，如果需要特定的應(yīng)用，那么可以制成非常規(guī)的形狀和大小。
[0261]本發(fā)明的滲透裝置可以包括可透過通過的外部生物流體且基本上包囊透過通過的阿片樣物質(zhì)制劑的半透膜。用于形成該膜的選擇性透過組合物基本上為不能蝕解的，并且它們在滲透系統(tǒng)的壽命過程中不溶于生物流體。半透膜包含不會對宿主產(chǎn)生不良作用的組合物，阿片樣物質(zhì)制劑，osmopolymer, osmagent等。用于形成半透膜的材料在本文的其它部分披露。
[0262]半透膜還可以包含流量調(diào)節(jié)劑。用作流量調(diào)節(jié)劑的材料在本文的其它部分披露?？梢杂糜谛纬少x予半透膜柔韌性和延展性的半透膜的其它材料也披露在本文的其它部分中。
[0263]半透膜圍繞并且形成包含一層或多層的隔室，其中之一為可膨脹層，在某些實施方案中，該層可以包含滲透劑。這類可膨脹層的組合物披露在本文其它部分中。
[0264]在某些固體和液體實施方案中，劑型可以進一步包含屏障層。在某些實施方案中，屏障層在可膨脹層施加的壓力下可變形并且在活性劑制劑遞送過程中不能透過(或較少透過)可以存在于膨脹層，液體活性劑制劑和使用環(huán)境中的流體和材料。可以允許屏障層中具有一定程度的滲透性，只要活性劑制劑的遞送速率不受影響。然而，優(yōu)選屏障層完全不能在活性劑遞送期限過程中通過它輸送劑型和使用環(huán)境中的流體和材料。屏障層可以在可膨脹層施加的壓力下變形，以便能夠押送膠囊而從出口孔中推進液體，活性劑制劑。在某些實施方案中，屏障層可變形至這類程度，即它可在形成出口的區(qū)域上的可膨脹層和半透層之間產(chǎn)生密封。按照該方式，屏障層變形或流動至有限的程度，以便在諸如通過鉆孔等形成出口孔時或在最初運轉(zhuǎn)階段密封可膨脹層和半透層最初暴露區(qū)域。在密封時，僅透入可膨脹層的液體滲透途經(jīng)通過半透層，且不存在通過出口孔使流體反流入可膨脹情況。
[0265]用于形成屏障層的含水的材料可以包括，例如，聚乙烯，聚苯乙烯，乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物，聚已內(nèi)酯和Hytrel?聚酯彈性體(Du Pont)，乙酸纖維素，乙酸纖維素假膠乳(諸如描述在美國專利US5，024，842)，乙酸丙酸纖維素，乙酸丁酸纖維素，乙基纖維素，乙基纖維素假膠乳(諸如lOColorcon, West Point, Pa.提供的Sure I ease?或FMCCorporation, Philadelphia, Pa.提供的Aquacoat?)，硝化纖維，聚乳酸，聚_乙醇酸，聚丙交酯乙交酯共聚物，膠原蛋白，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯乙烯基乙酸酯，聚對苯二甲酸乙二醇酯，聚丁二烯苯乙烯，聚異丁烯，聚異丁烯異戊二烯共聚物，聚氯乙烯，聚偏氯乙烯-乙烯基氯共聚物，丙烯酸和甲基丙烯酸酯類的共聚物，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸酯類的膠乳(諸如RohmPharma, Darmstaat, Germany提供的Eudragit?),聚丙烯，環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的共聚物，環(huán)氧丙烷環(huán)氧乙烷嵌段共聚物，乙烯乙烯基醇共聚物，聚砜，乙烯乙烯基醇共聚物，聚對亞二甲苯類，聚烷氧基硅烷類，聚二甲基硅氧烷，聚乙二醇-硅氧烷彈性體，電磁輻 射交聯(lián)的丙烯酸類，硅氧烷類或聚酯類，熱交聯(lián)的丙烯酸類，硅氧烷類或聚酯類，丁二烯苯乙烯橡膠和上述物質(zhì)的摻合物。
[0266]優(yōu)選的材料可以包括乙酸纖維素，丙烯酸和甲基丙烯酸酯類的共聚物，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物和丙烯酸酯類的膠乳。優(yōu)選的共聚物可以包括聚(甲基丙烯酸丁酯)，(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)I: 2: 1，150，000，在EUDRAGIT E商標(biāo)下銷售；聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2: I，800，000，在EUDRAGITNE30D商標(biāo)下銷售；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)I: 1，135，000，在EUDRAGIT L商標(biāo)下銷售；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)I: 1，250，000，在EUDRAGIT L商標(biāo)下銷售；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)I: 2，135，000，在EUDRAGIT S商標(biāo)下銷售；聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，三甲銨基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1: 2: 0.2，150，000，在EUDRAGIT RL商標(biāo)下銷售；聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，三甲銨基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1: 2: 0.1，150，000，作為EUDRAGIT RS銷售。在每種情況中，x: y: z比表示單體單元的摩爾比并且最終的數(shù)字為該聚合物的數(shù)均分子量。尤其優(yōu)選包含增塑劑的乙酸纖維素，諸如乙?；』鶛幟仕狨ズ捅┧嵋阴ゼ谆┧峒柞ス簿畚?，諸如EudragitNE。[0267]可以使用增塑劑將上述用作屏障層的材料配制成適當(dāng)可變形的屏障層，以便可膨脹層施加的力使屏障層形成的隔室分解以便調(diào)配液體活性劑制劑。典型的增塑劑的實例如下:多元醇，三醋精，聚乙二醇，甘油，丙二醇，乙酸酯類，三乙酸甘油酯，檸檬酸三乙酯，乙?；一鶛幟仕狨?，甘油酯類，乙?；瘑嗡岣视王ヮ?，油，礦物油，蓖麻油等?？梢詫⒃鏊軇┮哉妓霾牧现亓康?0-50重量百分比的量摻入該材料。
[0268]可以提供常規(guī)非涂敷方法，諸如美國專利US5，324，280中所述涂敷方法涂布形成屏障層，可膨脹層和半透層的不同層。盡管為方便起見例證了屏障層，可膨脹層和半透膜并且將其描述為單層，但是那些層各自均可以為幾層的復(fù)合層。例如，為了特定的應(yīng)用，需要用第一次材料涂敷膠囊，該材料有利于具有滲透特性的第二層的涂敷。在該情況中，第一層和第二層包括屏障層。類似的考慮可應(yīng)用于半透層和可膨脹層。
[0269]可以提供機械鉆孔，激光鉆孔，蝕解可蝕解的成分，提取，溶解，猝發(fā)或浸出通道形成物由復(fù)合壁形成出口孔。出口孔可以為通過浸出山梨醇，乳糖等由美國專利US4，200, 098中披露的膜或?qū)有纬沙隹诳?。該專利披露了通過溶解，提取或浸出來自壁的材料，諸如來自乙酸纖維素的山梨醇形成大小受控的多孔性孔。激光鉆孔的優(yōu)選形式為應(yīng)用脈沖激光，它以遞增方式使材料從復(fù)合膜移動至所需深度而形成出口孔。
[0270]圖5A-5C例示了本領(lǐng)域中已知并且描述在美國專利US5，534，263 ;5，667，804和6，020，000中的另一種典型的劑型。簡言之，圖5A中顯示了劑型80在攝入胃腸道前的橫斷層面。該劑型由包含本發(fā)明物質(zhì)的圓柱形基體82組成?；w82的端84，86優(yōu)選為圓形和凸出的形狀，以便確保易于攝入。帶88，90和92以同中心的方式圍繞圓柱形基體并且由相對不溶于含水環(huán)境的材料構(gòu)成。合適的材料如上述專利和本文其它部分中所述。
[0271]在攝入劑型80后，帶88，90，92之間的基體82的區(qū)開始蝕解，如圖5B中例示?；w的蝕解啟動了本發(fā)明的物質(zhì)釋放入G.1.道的流體環(huán)境中。當(dāng)劑型持續(xù)通過G.1.道轉(zhuǎn)運時，基體持續(xù)蝕解，如圖5C中`例示。此處基體的蝕解進行至這類程度，即該劑型分解成三片94，96，98。蝕解持續(xù)至每片的基體部分完全蝕解。帶94，96，98隨之從G.1.道中排出。
[0272]實現(xiàn)藥物從口服劑型中持續(xù)釋放的其它手段為本領(lǐng)域中公知的。例如，擴散系統(tǒng)，諸如儲存裝置或基質(zhì)裝置；溶出系統(tǒng)，諸如包囊的溶出系統(tǒng)(包括，例如“微小定時丸劑”和珠)和基質(zhì)溶出系統(tǒng)，組合的擴散/溶出系統(tǒng)和離子交換樹脂系統(tǒng)為已知的并且披露在Remington' s Pharmaceutical Sciences, 1990ed.,pp.1682-1685 中。按照這些手段運轉(zhuǎn)的劑型包括在本文的說明書范圍內(nèi)，其程度為如本文和權(quán)利要求中所述藥物釋放特性和/或血漿濃度特性完全或等同地描述了那些劑型。
[0273]在本發(fā)明方法的其它實施方案中，所述緩釋劑型可以通過使用腸溶衣防止乙醇在胃腸道中的作用。醇，尤其是乙醇趨向于在上胃腸道被吸收，特別是在胃中。因此，腸溶衣的應(yīng)用可以通過延緩藥物在上GI道釋放而緩解共同給予本發(fā)明緩釋劑型與醇的作用。在一個優(yōu)選的實施方案中，腸溶衣包含腸溶聚合物。
[0274]優(yōu)選腸溶聚合物不應(yīng)在乙醇中快速溶解，而可以極為緩慢地溶脹或溶解?？梢詫⑵渌酆衔锘虿牧吓c腸溶聚合物混合，只要它們的添加不會損害腸溶衣在乙醇中的性能。在某些實施方案中，可以選擇可以與腸溶聚合物混合的聚合物或材料以便增強腸溶聚合物在醇水溶液中的性能。例如，在一個實施方案中，可以將在醇水溶液中幾乎不或不溶脹/溶解的聚合物或材料有利地與腸溶聚合物混合。可能需要1-20%水平的增塑劑，諸如PEG-6000以防止脆性。適用于本發(fā)明的腸溶聚合物包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素，諸如Eastman Chemical制造的那些。在某些實施方案中，可以從溶劑系統(tǒng),諸如丙酮或丙酮/乙醇混合物或從含水分散體中施用腸溶聚合物。在某些情況中，可以使用壓縮模塑技術(shù)涂布腸溶衣。
[0275]在本發(fā)明的其它實施方案中，非腸溶聚合物可以用于涂敷緩釋劑型且由此降低了對醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸，特別是乙醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸的敏感性。在一個實施方案中，可以使用Eudragk?RS 100知Eudragit(S)RL100。文獻中報導(dǎo)這些聚合物不溶于水并且在乙醇/水混合物中具有緩慢的溶出性。進一步報導(dǎo)它們分別提供低度和中度的透水性。涂布在緩釋片基質(zhì)上后，預(yù)計這些聚合物在水和乙醇/水混合物中至少為適當(dāng)有效的限速薄膜。就運轉(zhuǎn)機制而言，這類結(jié)構(gòu)可以按照擴散受控的釋放機理運轉(zhuǎn)。這些薄膜一般由含水分散體涂布并且使用增塑劑，諸如檸檬酸三乙酯和防粘劑，諸如滑石粉配制。在另一個實施方案中，可以使用具有24-28%乙酰基含量的乙酸纖維素。據(jù)報導(dǎo)該材料溶于水，但交不溶于乙醇/水混合物，由此在將劑型與醇，尤其是乙醇共同給予時減少了劑量傾卸的可能?？梢允褂萌芤和糠蠓悄c溶聚合物或使用壓縮模塑技術(shù)涂布。
[0276]在一個實施方案中，本發(fā)明方法的緩釋劑型可以為基質(zhì)劑型。基質(zhì)劑型一般包含膠凝成分，控制最初突然釋放的疏水性賦形劑，藥物和稀釋劑。一般而言，膠凝成分占劑型總干重的20-60wt%且疏水性賦形劑占5-20wt%?？梢允褂弥屏；蚋稍飺胶喜⑶覊褐瞥善a(chǎn)這些劑型?？蛇x擇地，可以將制劑熱熔擠成條，將其切碎并且填充入膠囊，由此產(chǎn)生本發(fā)明的劑型。
[0277]合適的膠凝成分包括:
[0278]1.不同等級的HPMC摻合物(K4M，K100, E5)以便獲得所需的溶脹性和粘度。HPMC不溶于乙醇且由此可以預(yù)計在醇/水中比在水中釋放得更為緩慢?？梢詫PC(來自Hercules-Aqualon的KJt丨Cel? )加入以便延緩水化速率。
[0279]2.不同等級的聚氧 化乙烯摻合物(Polyox?，購自Dow Chemical)。Polyox在乙醇/水中的溶脹遠低于在水中。建議的等級為POLYOX WSR-205NF, WSR-1105NF, WSRN-12KNF,WSR N-60KNF,WSR-301NF,WSR-303NF,WSR Coagulant NF。它們通常包括 20-55%的所述制劑。
[0280]3.NaCMC(羧甲基纖維素鈉)不溶于乙醇，由此可能對在乙醇/水混合物中的劑量傾卸較不敏感。
[0281]4.藻酸不溶于乙醇，在水中溶脹且由此可以預(yù)計在乙醇/水中溶脹得較少。
[0282]5.黃原膠(Xanthum gum)和瓜爾膠基質(zhì)
[0283]6.據(jù)報導(dǎo)聚乙烯醇可溶于水，但不溶于乙醇。下列用于突然釋放控制的疏水性賦形劑因低乙醇溶解度而應(yīng)考慮為乙醇/水混合物或在其中更為有效:
[0284]1.MC (甲基纖維素，來自 Dow Chemical 的 Methocel-A Premium? )
[0285]2.棕櫚酸硬脂酸甘油酯(Predro雨'AT0-5, Gattefosse)
[0286]3.山崳酸甘油酯(Comprito〗? 888-AT0，Gattefosse)
[0287]4.硬脂酸鈣
[0288]5.蠟
[0289]6.植物油和礦物油[0290]7.脂族醇類
[0291]8.聚已內(nèi)酯
[0292]9.PLGA
[0293]10.樹脂
[0294]在一個實施方案中，疏水性賦形劑包括具有大于或等于約55°C的熔化溫度的疏水性賦形劑。這類疏水性賦形劑包括，但不限于白石蠟，十八烷醇，蜂臘，Lubniab? (植物油)，樹脂，樹脂和氫化蓖麻油。
[0295]用于基質(zhì)制劑的稀釋劑或填充劑一般不會明顯影響釋放特性。然而，在選擇這些賦形劑時應(yīng)謹慎考慮，因為在有醇存在下，稀釋劑可能明顯影響從控釋基質(zhì)中突然釋放和釋放特性。在一個實施方案中，可以有效地選擇稀釋劑，使得它在醇水溶液中的溶解度低于在水中的溶解度，以便核心的水化和由此的藥物溶出可限于醇水溶液環(huán)境。在一個優(yōu)選的實施方案中，有用的稀釋劑包括甘露糖醇。下列疏水性賦形劑液相用于本發(fā)明的可能性較低:
[0296]1.一般使用EC(乙基纖維素,購自Dow Chemical),但溶于乙醇。
[0297]2.氫化聚氧乙烯60蓖麻油。
[0298]美國專利US5，871，778和5，656，299中披露了在對患者給藥時具有幾乎零級的活性成分釋放速率的緩釋微球和制劑。美國專利US5，654，008 ;5，650，173 ;5，770，231 ；6，077，843 ;6，368，632 ;和5，965，168中披露了緩釋微粒組合物及其在活性劑受控遞送中`的應(yīng)用。
[0299]在另一個實施方案中，滲透珠可以用于實施本發(fā)明。阿片樣物質(zhì)可以為Wurster-涂敷的六點間隔晶種或具有足夠滲透活性的其它底物。隨后，通過另一種Wurster-涂敷法使半透性薄膜沉積。就后者而言，在不同時間或涂敷程度時取出產(chǎn)物以便獲得寬涂敷厚度分布。在水化時，這些系統(tǒng)因滲透而吸入水并且猝然釋放藥物。猝發(fā)時間應(yīng)與每粒珠上的膜厚度成正比。這些珠，任選包括不具有任何作為速釋成分起作用的半透性涂層的某些可以載入膠囊以便構(gòu)成本發(fā)明緩釋劑型的實施方案。
[0300]如果使用滲透珠的藥物載量過于受限，那么可以使用擠壓-滾圓技術(shù)制備珠。這種手段的優(yōu)點在于可以將更多的藥物摻入珠并且存在一種更少的涂敷過程。用于擠壓-滾圓技術(shù)的優(yōu)選載體可以包括，但不限于PLGA R208，樹脂和其它高分子量材料。還可以使用其它珠生產(chǎn)技術(shù)，諸如涂敷不含藥物的芯?？梢赃x擇性地用對水不具有半透性的薄膜對含藥物的芯包衣并且可以通過合并擴散和滲透控制釋放。在實施方案中，可以將硬化劑和/或疏水性材料摻入緩釋給藥結(jié)構(gòu)以防止醇-誘導(dǎo)的給藥傾卸。優(yōu)選的硬化劑和/或疏水性材料包括，但不限于脂肪醇類，蠟，油和生物可降解材料；更優(yōu)選這類材料，包括，但不限于十八烷醇，巴西棕櫚蠟，蓖麻蠟和樹脂。
[0301]在實施方案中，還可以使用胃潴留系統(tǒng)。常用的胃潴留系統(tǒng)通過其大小(即大于幽門口)和密度(高于能夠漂浮的GI內(nèi)含物)實現(xiàn)胃潴留。這些系統(tǒng)可以使用聚合物，包括，但不限于聚環(huán)氧乙烷(聚氧乙烯)，HPC，HPMC，交聯(lián)聚維酮，CMC鈉，乙基纖維素等。添加疏水性材料或蠟可以改善這類材料的性能(在醇水溶液潴趨向于形成較弱的凝膠且由此可以提供的性能不令人滿意)。然而疏水性材料可以明顯增加這類胃潴留系統(tǒng)從胃向下游區(qū)進一步展開的風(fēng)險。[0302]其它類型的胃潴留系統(tǒng)包括帶有連接和/或整體控釋部分的剛性框架。這些框架/或整體控釋部分優(yōu)選由對醇水溶液相對不敏感性的材料制成，以便維持胃潴留和控釋特性。
[0303]可以理解本文所述劑型和制劑策略僅為指定實現(xiàn)本發(fā)明物質(zhì)給藥的各種劑型中的典型。制藥領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以確定其它可能適當(dāng)?shù)闹苿┎呗?，尤其是因為并非所有制劑策略一定是針對所有阿片樣物質(zhì)起作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員范圍內(nèi)的最優(yōu)化可以用于實施本發(fā)明。
[0304]IV.實施例
[0305]實施例1
[0306]氫嗎啡酮片，雙層16mg系統(tǒng)
[0307]如下制備適合于，設(shè)計成和成形為滲透遞藥裝置的本發(fā)明氫嗎啡酮緩釋劑型:首先制備藥物組合物。將8.98kg鹽酸氫嗎啡酮，2.2kg鑒定為K29-32的交聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)和67.06kg具有200，000平均分子量的聚氧化乙烯加入到流化床制粒機的滾筒中。然后將鑒定為K29-32并且具有40，000平均分子量的6.0kg交聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)溶于54.0kg水以便制備粘合劑溶液。通過使用18.0kg粘合劑溶液噴霧對干燥物質(zhì)進行流化床制粒。接下來在制粒機中將濕顆粒干燥至可接受的含水量，并且使用安裝了 7-目篩的研磨機過篩。然后將顆粒轉(zhuǎn)入摻合機并且與作為抗氧化劑的16g 丁羥甲苯混合并且使用0.20kg硬脂酸鎂潤滑。
[0308]接下來如下制備推進組合物:使用帶有21-目篩的Quadro Comil將24.0kg氯化鈉和0.32kg黑色氧化鐵過篩 。將過篩的物質(zhì)，1.6kg鑒定為2910的羥丙基甲基纖維和具有約7，000, 000平均分子量的51.44kg聚氧化乙烯加入到流化床制粒機的滾筒中。然后制備粘合劑溶液。隨后將鑒定為2910并且具有5cps平均粘度的6.0kg羥丙基甲基纖維素溶于54.0kg水以便制備粘合劑溶液。通過使用24.0kg粘合劑溶液噴霧對干燥物質(zhì)進行流化床制粒。接下來在制粒機中將濕顆粒干燥至可接受的含水量，并且使用安裝了 0.094英寸篩的研磨機過篩。然后將顆粒轉(zhuǎn)入摻合機并且與40g 丁羥甲苯混合并且使用0.20kg硬脂酸鎂潤滑。
[0309]接下來將氫嗎啡酮藥物組合物和推進組合物壓制成雙層芯。首先將150mg氫嗎啡酮藥物組合物加入到模頭腔中并且預(yù)壓制，然后加入130mg推進組合物并且將各層壓制成11/32"直徑的標(biāo)準(zhǔn)化凹形雙層結(jié)構(gòu)。
[0310]用半透壁涂敷該雙層結(jié)構(gòu)。成壁組合物由鑒定為398-10并且具有39.8%的平均乙酰基含量的99%乙酸纖維素和鑒定為3350并且具有3350的平均分子量的I %聚乙二醇組成。將成壁組合物溶于96%丙酮和4%水混合物以便制成6%固溶體。在衣鍋涂布機中將成壁組合物噴在所述雙層結(jié)構(gòu)水和周圍，直到將約30mg的膜涂布在每片上。
[0311]用激光鉆孔一個通過半透壁的0.64mm出口通道以便連接藥物層與劑型系統(tǒng)外部。通過在45°C和45%相對濕度下干燥72小時除去殘留的溶劑。在濕度干燥后，將片劑在45°C和環(huán)境濕度下干燥4小時。
[0312]實施例2
[0313]體外釋放研究-16mg氫嗎啡酮
[0314]使用實施例1的氫嗎啡酮片進行一系列溶出實驗，以便評價醇對本發(fā)明包含16mg作為氫嗎啡酮HCl的氫嗎啡酮的氫嗎啡酮緩釋劑型的體外釋放特性的作用。使用Type VII溶出浴測定24小時內(nèi)鹽酸氫嗎啡酮在含0，4，20和40%體積的乙醇的水溶液中的釋放。
[0315]實施例1的氫嗎啡酮HC116mg片用于測定在0%，4%，20%和40%乙醇中的釋放速率和累積釋放分布型。來自O(shè)個月穩(wěn)定時間點的釋放速率結(jié)果用于0%乙醇(水)條件。使用來自O(shè)個月穩(wěn)定時間點的額外樣品產(chǎn)生4^,20%和40%乙醇條件的結(jié)果。釋放速率條件如下:儀器:USP Type VII ;介質(zhì):含ng0%，4%，20%和40%體積的乙醇的水溶液；體積:50mL;溫度:37±0.5°C ;時間點:2，4，6，8，10，12，14，16，18 和 24 小時。
[0316]注意:謹慎進行以便將釋放速率介質(zhì)的蒸發(fā)減少到最低限度。正如本領(lǐng)域公知的，就USP Type VII測試儀而言，在測試過程中劑型從試管到試管移動。因此，為了將介質(zhì)蒸發(fā)的作用減少到最低限度，就前6個間隔和最后的間隔(2-12小時和24小時)而言，在每一間隔前約30分鐘將釋放速率介質(zhì)加入到釋放速率試管中，并且在每一間隔進行后即刻從釋放速率浴中取出釋放速率試管。就14，16和18個間隔而言，將介質(zhì)同時放入試管，由此釋放速率試管在浴中約6.5小時。
[0317]如下制備介質(zhì):
[0318]4%體積的乙醇:將140mL體積的純乙醇(Sigma-Aldrich, 200proof)加入到3360mL水中并且充分混合。
[0319]20%體積的乙醇:將700mL體積的純乙醇加入到2800mL水中并且充分混合。
[0320]40%體積的乙醇:將1400mL體積的純乙醇加入到2100mL水中并且充分混合。
[0321]如下制備樣品:在混合后時，注射在4%和20%乙醇中的樣品溶液。進行簡單研究以便證實這種手段的有效性。使用20%和40%乙醇稀釋用制備的不同濃度的兩種標(biāo)準(zhǔn)品，并且分別用HPLC分析，評價回收％和峰形。由于在有40%乙醇存在下對樣品觀察到峰分裂，但在其它樣品溶液中未出現(xiàn)這一情況，所以必須進一步處理在40%乙醇中的樣品溶液，同時因此注射在4 %和20 %乙醇中的樣品溶液。
[0322]為了避免峰分裂，如下制備在40 %乙醇中的樣品溶液:在冷卻至室溫后，使用40%乙醇溶液將釋放速率試管中的溶液調(diào)制恢復(fù)至50ml并且充分混合。然后將2mL體積的樣品溶液加入到閃爍瓶中。使用蒸發(fā)器在45°C下將樣品溶液蒸發(fā)至干(SB) SpeedVac,SPD 13 IDDA, RVT4104Refrigerated Vapor Trap, 0FP-400, Thermo Savant)。將 2mL 體積加回到閃爍瓶中并且充分混合。然后將樣品溶液注射在HPLC上。
[0323]HPLC 條件柱:Varian Inertsil Phenyl-3, 5mm, 4.6x150mm
[0324]流動相:35%甲醇65%緩沖液(0.1 %磷酸鈉，0.2%辛磺酸鈉鹽，pH = 2.2)
[0325]流速:L 5mL/分鐘
[0326]溫度:45°C
[0327]注射體積:50mL
[0328]波長:280nm
[0329]運行時間:7分鐘
[0330]在圖6中可以觀察到本測試結(jié)果。就本發(fā)明的氫嗎啡酮緩釋劑型而言，不同的乙醇溶液不會導(dǎo)致劑量傾卸或不受控制的釋放。然而，當(dāng)溶出介質(zhì)中的乙醇濃度增加時，觀察到釋放速率增加的趨勢。在40%乙醇介質(zhì)中的平均釋放速率最大(約10%標(biāo)記要求/小時)并且相對于0%對照組(6%標(biāo)記要求/小時)而言在4%乙醇介質(zhì)中不受影響(約6%標(biāo)記要求/小時)。相對而言，遞送90%的藥物(T90)在4%介質(zhì)中與在對照組中相比不受影響，并且如表1中所示在40%介質(zhì)中最受影響。即使對40%乙醇條件而言，T90在12小時時出現(xiàn)。此外，對片劑的2-小時累積釋放時間間隔的影響最小(起始時間)，這反映出不存在通過所有評價乙醇濃度的劑量傾卸。
[0331]實施例3
[0332]體外釋放對比研究
[0333]作為對比，使用Type II溶出浴評價與實施例1的氫嗎啡酮片相比Palladone32mg膠囊從vodka(27% v/v乙醇)和水中的鹽酸氫嗎啡酮釋放。
[0334]溶出參數(shù)如下:溶出儀:Varian VK7010溶出單元和VK8000自動采樣器；介質(zhì):分別為水和 vodka (Pavlova, 40 % If /vol);體積:900mL ;槳速:50rpm ;推入體積:5mL ;溫度:37±0.5°C;時間點:T = 1，2，4，6，10，14，18和24小時。注意:測試結(jié)果顯示Pavlova的醇含量僅為27%。
[0335]由于vodka的色譜干擾，所以在分析前蒸發(fā)在vodka中的樣品溶液，詳細過程如下:使用自動采樣器將5mL體積的樣品溶液抽入試管。在冷卻至室溫后，將2mL體積的樣品溶液加入到閃爍瓶中。使用蒸發(fā)器(SPD SpeedVac, SPD131DDA，RVT4104RefrigeratedVapor Trap, 0FP-400, Thermo Savant)在45°C下將樣品溶液蒸發(fā)至干。將2mL體積的水加回到閃爍瓶中并且充分混合。然后將樣品溶液注射在HPLC上。將在水中的樣品溶液冷卻至室溫并且注射在HPLC上。
[0336]由于照此注射在水至的樣品溶液，同時蒸發(fā)在vodka中的樣品溶液并且用作為樣品制備物中的組成部分的水再溶解，所以進行簡單的驗證研究以便證實在兩種樣品制備之間無差異。就在水中的樣品溶液而言，將100.04和180.07mg/mL的兩種標(biāo)準(zhǔn)品蒸發(fā)至干，分別加回到2mL水中并且充分`混合，隨后進行HPLC分析。就在vodka中的樣品溶液而言，按照一式三份用vodka將250.13mg/mL的標(biāo)準(zhǔn)品稀釋至50.03mg/mL,蒸發(fā)至干,加回到2mL水中并且充分混合，隨后進行HPLC分析。評價兩種樣品制備之間收率的等效性。在驗證研究中證實兩種樣品制備技術(shù)產(chǎn)生了相差無幾的效果。
[0337]24小時后測定水和vodka的樣品溶液體積，并且通過下列基于線性蒸發(fā)的公式計算蒸發(fā)速率:蒸發(fā)速率=(900-最終體積-8x5)/24小時(就8個時間點而言，8x5 = 5mL/推進)。在溶出特性計算中校準(zhǔn)蒸發(fā)。按照一式三份測定，在水和vodka中作為單獨的實驗驗證樣品推進體積:
[0338]柱:VarianInersil Phenyl-3, 5mm, 4.6x150mm
[0339]流動相:35%甲醇65%緩沖液(0.1%磷酸鈉，0.2%辛磺酸鈉鹽，pH = 2.2)
[0340]流速:1.5mL/ 分鐘
[0341]溫度:45°C
[0342]注射體積:50mL
[0343]波長:280nm
[0344]運行時間:6.5分鐘
[0345]因在較早時間點時樣品溶液的濃度低，所以將注射體積增加至100mL。
[0346]如表2中設(shè)計和圖7中所示，當(dāng)接觸27%乙醇時，與在水中21%標(biāo)記要求相比，Palladone XL在2小時內(nèi)遞送100%標(biāo)記要求。[0347]實施例4
[0348]氫嗎啡酮片，雙層16mg系統(tǒng)
[0349]如下制備適合于，設(shè)計成和成形為滲透遞藥裝置的本發(fā)明氫嗎啡酮緩釋劑型:首先制備藥物組合物。將8.98kg鹽酸氫嗎啡酮，2.2kg鑒定為K29-32的交聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)和67.06kg具有200，000平均分子量的聚氧化乙烯加入到流化床制粒機的滾筒中。然后將鑒定為K29-32并且具有40，000平均分子量的6.0kg交聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)溶于54.0kg水以便制備粘合劑溶液。通過使用18.0kg粘合劑溶液噴霧對干燥物質(zhì)進行流化床制粒。接下來在制粒機中將濕顆粒干燥至可接受的含水量，并且使用安裝了 7-目篩的研磨機過篩。然后將顆粒轉(zhuǎn)入摻合機并且與作為抗氧化劑的16g 丁羥甲苯混合并且使用0.20kg硬脂酸鎂潤滑。
[0350]接下來如下制備推進組合物:使用帶有21-目篩的Quadro Comil將24.0kg氯化鈉和0.32kg黑色氧化鐵過篩。將過篩的物質(zhì)，1.6kg鑒定為2910的羥丙基甲基纖維和具有約7，000, 000平均分子量的51.44kg聚氧化乙烯加入到流化床制粒機的滾筒中。然后制備粘合劑溶液。隨后將鑒定為2910并且具有5cps平均粘度的6.0kg羥丙基甲基纖維素溶于54.0kg水以便制備粘合劑溶液。通過使用24.0kg粘合劑溶液噴霧對干燥物質(zhì)進行流化床制粒。接下來在制粒機中將濕顆粒干燥至可接受的含水量，并且使用安裝了 0.094英寸篩的研磨機過篩。然后將顆粒轉(zhuǎn)入摻合機并且與40g 丁羥甲苯混合并且使用0.20kg硬脂酸鎂潤滑。
[0351]接下來將氫嗎啡酮藥物組合物和推進組合物壓制成雙層芯。首先將150mg氫嗎啡酮藥物組合物加入到模頭腔中并且預(yù)壓制，然后加入130mg推進組合物并且將各層壓制成11/32"直徑的標(biāo)準(zhǔn)化凹形雙層結(jié)構(gòu)。
[0352]用半透壁涂敷該雙層結(jié)構(gòu)。成壁組合物由鑒定為398-10并且具有39.8%的平均乙?；康?9%乙酸纖維 素和鑒定為3350并且具有3350的平均分子量的I %聚乙二醇組成。將成壁組合物溶于96%丙酮和4%水混合物以便制成6%固溶體。在衣鍋涂布機中將成壁組合物噴在所述雙層結(jié)構(gòu)水和周圍，直到將約33mg的膜涂布在每片上。
[0353]用激光鉆孔一個通過半透壁的0.64mm出口通道以便連接藥物層與劑型系統(tǒng)外部。通過在45°C和45%相對濕度下干燥72小時除去殘留的溶劑。在濕度干燥后，將片劑在45°C和環(huán)境濕度下干燥4小時。
[0354]然后用顏色和透明涂層涂布干燥片劑。將黃色歐巴代II鑒定為Y-30-12863-A。將14.4kg黃色歐巴代II在105.6kg水中混合成顏色混懸液。在衣鍋涂布器中將該顏色混懸液噴在干燥的片劑上和周圍，直到將約18mg涂布在每片上。然后通過在45.6kg水中混合鑒定為YS-1-19025的透明的2.4kg歐巴代制備透明涂敷溶液。在衣鍋涂布器中將該顏色混懸液噴在干燥的片劑上和周圍，直到將約1.5mg涂布在每片上。
[0355]在顏色和透明涂敷后，用鑒定為NS-78-17715的基于Opacode水的黑色墨水將HM16印刷在每片上。使用變速印刷機進行印刷。
[0356]實施例5
[0357]體內(nèi)研究
[0358]進行I期研究以便對健康受試者評價在禁食和喂食狀態(tài)下實施例4的氫嗎啡酮片劑的藥代動力學(xué)特性的作用。[0359]在本研究中登記2組24位健康成年男性和女性，年齡為21-45歲(包括21和45歲)，體重至少為70kg且在對身高和體格而言25%的正常體重范圍內(nèi)。本研究為在2組受試者中進行的單中心，單劑量，開放式標(biāo)記，四種治療，四個期限，四種順序的交叉研究。
[0360]在I組中，每位受試者接受如下禁食狀態(tài)下的治療:
[0361]治療A-實施例4的16mg氫嗎啡酮片與240mL橙汁
[0362]治療B-實施例4的16mg氫嗎啡酮片與240mL在橙汁中4% v/v的醇
[0363]治療C-實施例4的16mg氫嗎啡酮與240mL在橙汁中20% v/v的醇
[0364]治療D-實施例4的16mg氫嗎啡酮與240mL在橙汁中0% v/v的醇
[0365]在2組中，每位受試者在標(biāo)準(zhǔn)早餐后接受下列治療:
[0366]治療E-實施例4的16mg氫嗎啡酮與240mL橙汁
[0367]治療F-實施例4的16mg氫嗎啡酮與40mL在橙汁中4% v/v的醇
[0368]治療G-實施例4的16mg氫嗎啡酮與240mL在橙汁中20% v/v的醇
[0369]治療H-實施例4的16mg氫嗎啡酮片與240mL在橙汁中40% v/v的醇
[0370]在沒有一口吞咽的情況下，在治療B，C，D，F(xiàn)，G和H中的醇一般在約30分鐘內(nèi)消耗完。對每種治療而言，受試者在給藥前約14小時開始接受約50mg納曲酮作為阿片樣物質(zhì)拮抗劑，并且在給藥過程中和劑量后約達48小時過程中每天接受兩次。在兩次治療期之間存在約6-14天的消除期，其中消除期從給藥后約24小時開始。
[0371]在每次治療過程中，從每位受試者中采集血樣以便測定約O (給藥前)，劑量后2，4，6，8，10，12，16，20，24，27，30，36，42和48小時的血漿氫嗎啡酮濃度。
[0372]使用CEDRA Corporation研發(fā)的校驗的液相色譜法-串聯(lián)質(zhì)譜(LC/MS/MS)法分析樣品。用乙酸乙酯/己烷溶液提取包含氫嗎啡酮和內(nèi)標(biāo)氫嗎啡酮-D3的人血漿，并且取出有機層且反萃取，此后蒸發(fā)至干。再溶解萃取物，并且將等分部分注射在安裝了 HPLC柱的SCIEX API4000LC/MS/MS上。在多重反應(yīng)監(jiān)測(MRM)模式中監(jiān)測正離子。
[0373]使用少量可測定的0.05ng/mL氫嗎啡酮濃度驗證該方法。在驗證過程中通過對分析物:內(nèi)標(biāo)比與分析物的已知濃度關(guān)系繪圖構(gòu)建分析物的校準(zhǔn)曲線。使用校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品的峰面積比(PAR)，通過應(yīng)用I/濃度2的線性加權(quán)回歸算法構(gòu)建校準(zhǔn)曲線。氫嗎啡酮的校準(zhǔn)曲線在0.05-10.0ng/mL范圍內(nèi)為線性的。
[0374]基于氫嗎啡酮的血漿濃度測定下列藥物動力學(xué)參數(shù):
[0375]Cmax-觀察到的最高血漿濃度
[0376]Tmax-達到最高濃度的時間
[0377]k_根據(jù)末端log-線性衰退期過程中l(wèi)og-轉(zhuǎn)化的血漿濃度的線性回歸估計表觀消除速率常數(shù)。
[0378]t1/2-計算為0.693/k的表觀半衰期(tl/2)值
[0379]AUCt-通過線性梯形法則測定的O小時到t時的最后可檢測你的之間的血漿濃度時間分布型下的面積
[0380]AUCinf-將外推至無窮大的AUC值計算為AUCt之和和外推值無窮大的根據(jù)t時的濃度(Ct)處以k計算的面積。
[0381]在喂食和禁食組中，血漿濃度接近2小時時劑量后的第一個時間點時的定量限；此后在所有4個治療組中血漿濃度緩慢上升。每個組均存在一些對某些治療無濃度值(失控)或無臨床解釋的低值的受試者；從分析中排除這些具有低值的受試者。平均Tmax在12-16小時。在3個醇治療組中的Cmax值稍高于在0%醇治療中的值，其中在禁食狀態(tài)下的4，20和40%醇治療中的比例分別為117，131和128%。在喂食狀態(tài)下，血漿氫嗎啡酮濃度分布型對4個治療組而言類似并且產(chǎn)生低于禁食狀態(tài)下的Cmax比例。Cmax比例未表現(xiàn)出任何與醇百分比的相關(guān)性(與之O %醇治療相比，在4，20和40%醇治療中分別為114，114 和 110% )。
[0382]與O %醇治療相比，3個醇治療組中的AUC值在喂食和禁食狀態(tài)下均滿足80-125 %的置信區(qū)間的生物等效性標(biāo)準(zhǔn)。圖8提供了在禁食狀態(tài)下給予4種治療后的平均濃度分布型(I組)。表3中概括了藥物動力學(xué)參數(shù)。圖9提供了在標(biāo)準(zhǔn)早餐后給予所有治療的2組中4種治療后的平均濃度分布型。表4中概括了 PK參數(shù)。
[0383]實施例6
[0384]給體比例比較:醇研究與重復(fù)給藥研究
[0385]進行研究以便評價在兩個不同地點生產(chǎn)的批號之間的生物等效性(批號A與批號B)。這是個期限的重復(fù)研究設(shè)計，其中在兩個不同時機給予兩個批號中的每一種，在治療期之間有消除期，以便表征在健康受試者中給藥的受試者之間和受試者個體自身變異性的藥物代謝動力學(xué)變異性。
[0386]藥物供應(yīng)商一般按照實施例1和4中設(shè)計的方法和技術(shù)生產(chǎn)了批號A和批號B的本發(fā)明口服滲透緩釋劑型。
[0387]每位受試者接受按照通過隨機化方案確定的4種期限次序中的每種治療兩次:
[0388]治療A:批號， 具有納曲酮HC150mg
[0389]治療B:批號B，具有納曲酮HC150mg
[0390]在給予本發(fā)明的氫嗎啡酮劑型前12小時和給藥時給予納曲酮50mg。根據(jù)需要在氫嗎啡酮給藥后12和24小時給予額外的50mg劑量的納曲酮。在兩次給藥之間存在7天的最少消除期。
[0391]測定來自給藥后定時采集的血樣的血衆(zhòng)的氫嗎啡酮濃度,根據(jù)它確定Cmax, Tmax,末端半衰期(tl/2)和濃度-時間曲線下的面積(AUC0-72和AUCO-1nf)。
[0392]在每次取樣時間時將10毫升靜脈血抽入包含抗凝血藥的樣品試管。在采集I小時內(nèi)離心樣品并且儲存在_40°C下，直到測定為止。在每次給期限過程中在O (給藥前)，每次給予本發(fā)明的氫嗎啡酮劑型后2，4，6，8，10，12，16，20，24，36，42，48，56，64和72小時抽取血樣。使用在CEDRA Corporation研發(fā)的校驗的液相色譜法-質(zhì)譜(LC/MS/MS)法分析血漿。
[0393]來自這一重復(fù)給藥的Cmax比值代表了個體內(nèi)的差異。從本研究中估計每一給體的Cmax比值(高值/低值)并且與來自上述實施例的Cmax比值(醇/無醇治療)進行比較。圖10和11提供了分別來自實施例5的I和2組的這一比較。正如這些圖中所示，使用醇與不使用醇治療觀察到的Cmax比值的范圍在代表個體內(nèi)的差異的相同的比值范圍。此外，這些圖表示了共同攝入所述劑型與醇后的個體測試受試者單劑量與共同攝入所述劑型不含醇的相同水溶液(即橙汁)后的同一受試者的單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比小于約 2.5: I。
[0394]實施例7[0395]有關(guān)硬化劑和丙烯酸樹脂對羥考酮在水和在40/60 (%體積)乙醇/水中釋放的作用的研究
[0396]通過濕法制粒技術(shù)制備含有和不含十八烷醇的10克每種制劑。將表5和6中所列量的鹽酸羥考酮，乳糖和Eudragit?RS PO合并在適當(dāng)?shù)娜萜髦胁⑶覔胶?分鐘。用水將該粉末混合物制粒，直到產(chǎn)生濕團。然后使該濕團通過16-目篩并且在環(huán)境條件下干燥過夜。在小容器中，將所需量的十八烷醇(硬化劑)在水浴中熔化。將熔化的十八烷醇保持在水浴中，加入所需量的干燥顆粒并且混合至足以用熔化的十八烷醇對顆粒包衣。從水浴至取出該混合物并且使其在環(huán)境條件下冷卻，此后通過16-目篩。向包衣顆粒中加入滑石粉和硬脂酸鎂并且使用合適的摻合機摻合。然后使用壓片劑，諸如Carver壓片劑將該顆粒壓制成375mg片。就不使用十八烷醇包衣的顆粒而言，將顆粒壓制成300mg片。
[0397]實施例8
[0398]包含和不含十八烷醇的氫嗎啡酮HCl制劑
[0399]使用與實施例7相同的分制備方法，用氫嗎啡酮HCl取代羥考酮HCl。所用的組成如表7和8中所示。
[0400]實施例9
[0401]來自包含和不含十八烷醇的制劑的阿片樣物質(zhì)的釋放功能性
[0402]用于本試驗的樣品來自實施例7和8。通過USP Type VII測試片劑的釋放。所用的釋放介質(zhì)如下:乙醇數(shù)據(jù):乙醇=40% EtOH/水=0-4小時且然后水=4-24小時；水?dāng)?shù)據(jù):水用作所有間隔的介質(zhì)。通過HPLC法在分析實驗室中進行藥物測定(LAR007411，AAM1.773vl, AAM1.585v50)。
`[0403]結(jié)果:十八烷醇抑制劑乙醇對阿片樣物質(zhì)功能性的作用，正如在圖12和13中觀察到的。在這些圖和圖14-16中的y-軸的標(biāo)記軸出現(xiàn)的縮寫"％MB"表示藥物釋放數(shù)據(jù)對100%校準(zhǔn)。
[0404]實施例10
[0405]Eudragit? RS PO對阿片樣物質(zhì)功能件的作用
[0406]遵循與實施例7中詳細描述的相同的濕制粒法制備顆粒。然而，從粉末摻合物中除去Eudragit RS PO。調(diào)整片重而得到在每片中25mg的阿片樣物質(zhì)。配方如表9和10中所示。
[0407]結(jié)果:正如圖14中所示，制劑中不存在F:udmgil? RS PO對羥考酮HCl在水或水/乙醇介質(zhì)中的功能性沒有影響。正如圖15中所示，制劑中不存在Eudragit? RS PO對羥考酮HCl在水或水/乙醇介質(zhì)中的功能性沒有影響。
[0408]實施例U
[0409]十八烷醇，氫化聚氧乙烯60蓖麻油和巴西棕櫚蠟對羥考酮HCl功能性的相對作用
[0410]遵循與實施例7中詳細描述的相同的濕制粒法制備顆粒。然而，用氫化聚氧乙烯60蓖麻油或巴西棕櫚蠟取代十八烷醇。將片重維持在375mg以便獲得每片中30mg的阿片樣物質(zhì)。配方如表11中所示。在下列釋放介質(zhì)中釋放片劑:乙醇數(shù)據(jù):乙醇=40% EtOH/水=0-4小時，水=4-24小時；水?dāng)?shù)據(jù):水用作所有間隔的介質(zhì)。
[0411]結(jié)果:正如圖16中所示，巴西棕櫚蠟可以用作十八烷醇的替代物，但氫化聚氧乙烯蓖麻油不能。[0412]實施例12
[0413]OxvC onti η⑩省11型的測試
[0414]基本上按照下列條件進行O X V C onti η ?劑型的體外溶出測試:
[0415]溶出條件:儀器:USP Type II
[0416]獎速:50rpm
[0417]體積:900mL
[0418]浴溫:37±0.5 °C
[0419]樣品體積:5mL
[0420]溶出介質(zhì):分別為分析級水和40%乙醇(n = 6片/介質(zhì))
[0421]取樣間隔:Τ= 0.5，1，2，4，6，8，10 和 12 小時
[0422]使用C18柱分析樣品溶液并且通過UV在286nm波長處檢測。用1.05-100.53ug/mL范圍內(nèi)的線性曲線進行定量以便調(diào)節(jié)樣品濃度。用于該特定分析的詳細HPLC條件基本如下。
[0423]HPLC 條件:
[0424]柱:ZorbaxExtended C18, 5 μ , 50 X 4.6mm [0425]流動相:THF:乙腈:34mM磷酸鹽緩沖液(3: 25: 72, v/v/v)
[0426]流速:1.2mL/ 分鐘
[0427]檢測器波長:286nm
[0428]注射體積:30uL
[0429]柱溫:50°C
[0430]運行時間:4分鐘
[0431]結(jié)果如圖17中所示。
[0432]實施例13
[0433]16-mR氫嗎啡酮基質(zhì)片
[0434]將包含6g 氫嗎啡酮 HCl，25g HPMC K100M, 15g HPMC K3，5g PVP K29_32，2g 硬脂酸鎂和47g微晶纖維素的100-克摻合物在滾筒式研磨機中干燥摻合3分鐘。稱出267-mg樣品且然后用具有11/32 "標(biāo)準(zhǔn)圓形工具和1/2噸壓制力的Carver壓片劑壓制成延長釋放片。
[0435]實施侈Il 1440—mg羊子考酮基質(zhì)片
[0436]將包含15g 羥考酮 HCl，25g HPMC K100M, 15g HPMC K3，5gPVP K29_32，2g 硬脂酸鎂和38g微晶纖維素的100-克摻合物在滾筒式研磨機中干燥摻合3分鐘。稱出267-mg樣品且然后用具有11/32"標(biāo)準(zhǔn)圓形工具和1/2噸壓制力的Carver壓片劑壓制成延長釋放片。
[0437]實施例15
[0438]9 O-mg硫酸嗎啡基質(zhì)片
[0439]將包含18 硫酸嗎啡，25g HPMC K100M, 15g HPMC K3，5g PVPK29-32，2g硬脂酸鎂和35g微晶纖維素的100-克摻合物在滾筒式研磨機中干燥摻合3分鐘。稱出500-mg樣品且然后用具有11/32"標(biāo)準(zhǔn)圓形工具和3/4噸壓制力的Carver壓片劑壓制成延長釋放片。
[0440]實施例16[0441]40mg羥嗎啡酮HCl某質(zhì)片
[0442]將包含15g 羥嗎啡酮 HCl，25g HPMC K100M, 15g HPMC K3，5g PVP K29_32，2g 硬月旨酸鎂和38g微晶纖維素的100-克摻合物在滾筒式研磨機中干燥摻合3分鐘。稱出267-mg樣品且然后用具有11/32 "標(biāo)準(zhǔn)圓形工具和1/2噸壓制力的Carver壓片劑壓制成延長釋放片。
[0443]實施例17
[0444]40mg氫可酮巴比妥酸鹽基質(zhì)片
[0445]將包含15g 氫可酮巴比妥酸鹽，25g HPMC K100M, 15g HPMCK3，5g PVP K29-32，2g硬脂酸鎂和38g微晶纖維素的100-克摻合物在滾筒式研磨機中干燥摻合3分鐘。稱出267-mg樣品且然后用具有11/32"標(biāo)準(zhǔn)圓形工具和1/2噸壓制力的Carver壓片劑壓制成延長釋放片。
[0446]實施例18
[0447]OROS?箱考酮40mg系統(tǒng)
[0448]首先通過干燥摻合下列物質(zhì)制備藥物組合物:135.6g聚氧化乙烯N_150，54g鹽酸羥考酮和Sg聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)。在KitchenAid行星式拌合機中混合的同時，緩慢加入70g乙醇。使所得濕顆粒過16-目箱式篩，鋪散入衣鍋，在室溫下空氣干燥且然后二次通過16-目箱式篩。最 終使所述物質(zhì)返回到所述拌合機中并且將0.5g硬脂酸鎂摻入I分鐘。
[0449]接下來通過在KitchenAid行星式拌合機中干燥摻合下列物質(zhì)制備推進組合物:147.5g具有7000K分子量的聚氧化乙烯，40g氯化鈉粉末，8g交聚維酮K29-32和2g綠色氧化鐵。在混合的同時，緩慢加入100g乙醇。將所得濕顆粒過16-目箱式篩，鋪散入衣鍋，在室溫下空氣干燥且然后二次通過16-目箱式篩。最終使所述物質(zhì)返回到所述拌合機中并且將0.5g硬脂酸鎂摻入I分鐘。
[0450]接下來將羥考酮藥物組合物和推進組合物壓制成雙層芯。首先將148mg羥考酮藥物組合物加入到模頭腔中并且預(yù)壓制，然后加入123mg推進組合物并且將各層壓制成11/32"直徑的標(biāo)準(zhǔn)化凹形雙層結(jié)構(gòu)。
[0451]用半透壁涂敷該雙層結(jié)構(gòu)。成壁組合物由鑒定為398-10并且具有39.8%的平均乙?；康?9%乙酸纖維素和鑒定為3350并且具有3350的平均分子量的I %聚乙二醇組成。將成壁組合物溶于96%丙酮和4%水混合物以便制成6%固溶體。在衣鍋涂布機中將成壁組合物噴在所述雙層結(jié)構(gòu)水和周圍，直到將約43mg的膜涂布在每片上。
[0452]用激光鉆孔一個通過半透壁的1.0mm出口通道以便連接藥物層與劑型系統(tǒng)外部。通過在45°C和45%相對濕度下干燥72小時除去殘留的溶劑。在濕度干燥后，將片劑在45°C和環(huán)境濕度下干燥4小時。
[0453]實施例19
[0454]90mg OROS?硫酸嗎啡
[0455]首先通過干燥摻合下列物質(zhì)制備藥物組合物:135.6g聚氧化乙烯N_80，54g硫酸嗎啡和8g聚維酮(聚乙烯吡咯燒酮)。在KitchenAid行星式拌合機中混合的同時,緩慢加入70g乙醇。使所得濕顆粒過16-目箱式篩，鋪散入衣鍋，在室溫下空氣干燥且然后二次通過16-目箱式篩。最終使所述物質(zhì)返回到所述拌合機中并且將0.5g硬脂酸鎂摻入I分鐘。
[0456]接下來通過在KitchenAid行星式拌合機中干燥摻合下列物質(zhì)制備推進組合物:147.5g具有7000K分子量的聚氧化乙烯，40g氯化鈉粉末，8g交聚維酮K29-32和2g綠色氧化鐵。在混合的同時，緩慢加入100g乙醇。將所得濕顆粒過16-目箱式篩，鋪散入衣鍋，在室溫下空氣干燥且然后二次通過16-目箱式篩。最終使所述物質(zhì)返回到所述拌合機中并且將0.5g硬脂酸鎂摻入I分鐘。
[0457]接下來將硫酸嗎啡藥物組合物和推進組合物壓制成雙層芯。首先將333mg硫酸嗎啡藥物組合物加入到模頭腔中并且預(yù)壓制，然后加入280mg推進組合物并且將各層壓制成7/16"直徑的標(biāo)準(zhǔn)化凹形雙層結(jié)構(gòu)。
[0458]用半透壁涂敷該雙層結(jié)構(gòu)。成壁組合物由鑒定為398-10并且具有39.8%的平均乙?；康?5%乙酸纖維素和鑒定為3350并且具有3350的平均分子量的5%聚乙二醇組成。將成壁組合物溶于96%丙酮和4%水混合物以便制成6%固溶體。在衣鍋涂布機中將成壁組合物噴在所述雙層結(jié)構(gòu)水和周圍，直到將約33mg的膜涂布在每片上。
[0459]用激光鉆孔一個通過半透壁的1.0mm出口通道以便連接藥物層與劑型系統(tǒng)外部。通過在45°C和45%相對濕度下干燥72小時除去殘留的溶劑。在濕度干燥后，將片劑在45°C和環(huán)境濕度下干燥4小時。
[0460]實施例20
[0461]40mg OROS? 羥嗎啡酮 HCl
[0462]首先通過干燥摻合下列物質(zhì)制備藥物組合物:135.6g聚氧化乙烯N_80，54g鹽酸羥嗎啡酮和Sg聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)。在KitchenAid行星式拌合機中混合的同時，緩慢加入70g乙醇。使所得濕`顆粒過16-目箱式篩，鋪散入衣鍋，在室溫下空氣干燥且然后二次通過16-目箱式篩。最終使所述物質(zhì)返回到所述拌合機中并且將0.5g硬脂酸鎂摻入I分鐘。
[0463]接下來通過在KitchenAid行星式拌合機中干燥摻合下列物質(zhì)制備推進組合物:147.5g具有7000K分子量的聚氧化乙烯，40g氯化鈉粉末，8g交聚維酮K29-32和2g綠色氧化鐵。在混合的同時，緩慢加入100g乙醇。將所得濕顆粒過16-目箱式篩，鋪散入衣鍋，在室溫下空氣干燥且然后二次通過16-目箱式篩。最終使所述物質(zhì)返回到所述拌合機中并且將0.5g硬脂酸鎂摻入I分鐘。
[0464]接下來將硫酸嗎啡藥物組合物和推進組合物壓制成雙層芯。首先將148mg鹽酸羥嗎啡酮藥物組合物加入到模頭腔中并且預(yù)壓制，然后加入123mg推進組合物并且將各層壓制成11/32"直徑的標(biāo)準(zhǔn)化凹形雙層結(jié)構(gòu)。
[0465]用半透壁涂敷該雙層結(jié)構(gòu)。成壁組合物由鑒定為398-10并且具有39.8%的平均乙酰基含量的99%乙酸纖維素和鑒定為3350并且具有3350的平均分子量的I %聚乙二醇組成。將成壁組合物溶于96%丙酮和4%水混合物以便制成6%固溶體。在衣鍋涂布機中將成壁組合物噴在所述雙層結(jié)構(gòu)水和周圍，直到將約43mg的膜涂布在每片上。
[0466]用激光鉆孔一個通過半透壁的1.0mm出口通道以便連接藥物層與劑型系統(tǒng)外部。通過在45°C和45%相對濕度下干燥72小時除去殘留的溶劑。在濕度干燥后，將片劑在45°C和環(huán)境濕度下干燥4小時。
[0467]實施例21[0468]40mg OROS?重酒石酸二氧可待閔酮
[0469]首先通過干燥摻合下列物質(zhì)制備藥物組合物:135.6g聚氧化乙烯N_80，54g重酒石酸二氫可待因酮和8g聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)。在KitchenAid行星式拌合機中混合的同時，緩慢加入70g乙醇。使所得濕顆粒過16-目箱式篩，鋪散入衣鍋，在室溫下空氣干燥且然后二次通過16-目箱式篩。最終使所述物質(zhì)返回到所述拌合機中并且將0.5g硬脂酸鎂摻入I分鐘。
[0470]接下來通過在KitchenAid行星式拌合機中干燥摻合下列物質(zhì)制備推進組合物:147.5g具有7000K分子量的聚氧化乙烯，40g氯化鈉粉末，8g交聚維酮K29-32和2g綠色氧化鐵。在混合的同時，緩慢加入100g乙醇。將所得濕顆粒過16-目箱式篩，鋪散入衣鍋，在室溫下空氣干燥且然后二次通過16-目箱式篩。最終使所述物質(zhì)返回到所述拌合機中并且將0.5g硬脂酸鎂摻入I分鐘。
[0471]接下來將硫酸嗎啡藥物組合物和推進組合物壓制成雙層芯。首先將148mg羥考酮藥物組合物加入到模頭腔中并且預(yù)壓制，然后加入123mg推進組合物并且將各層壓制成11/32"直徑的標(biāo)準(zhǔn)化凹形雙層結(jié)構(gòu)。
[0472]用半透壁涂敷該雙層結(jié)構(gòu)。成壁組合物由鑒定為398-10并且具有39.8%的平均乙?；康?9%乙酸纖維素和鑒定為3350并且具有3350的平均分子量的I %聚乙二醇組成。將成壁組合物溶于96%丙酮和4%水混合物以便制成6%固溶體。在衣鍋涂布機中將成壁組合物噴在所述雙層結(jié)構(gòu)水和周圍，直到將約43mg的膜涂布在每片上。
[0473]用激光鉆孔一個通過半透壁的1.0mm出口通道以便連接藥物層與劑型系統(tǒng)外部。通過在45°C和45%相對濕度下干燥72小時除去殘留的溶劑。在濕度干燥后，將片劑在45°C和環(huán)境濕度下干燥4小時。
[0474]V.本發(fā)明的特征
[0475]從上述描述中可以看出，本發(fā)明的特征包括，但不限于如下:
[0476]Al.方法，包括:
[0477]提供每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型，它包括氫嗎啡酮和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)；
[0478]對患者共同給予每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液；
[0479]從每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮；
[0480]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；
[0481]并且其中在對患者共同給予每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與對患者給予每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約1.8: I。
[0482]A2.特征Al的方法，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0483]A3.特征Al的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0484]A4.特征Al的方法，其中在對患者共同給予每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與對患者給予每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約1.6: I。[0485]A5.特征A4的方法，其中在對患者共同給予每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與對患者給予每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約1.4: I。
[0486]A6.特征Al的方法，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的氫嗎啡酮。
[0487]A7.特征A6的方法，其中所述每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約50mg的用量的氫嗎啡酮。
[0488]AS.特征Al的方法，其中所述每天一次氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含使氫嗎啡酮速釋的速釋成分。
[0489]A9.特征Al的方法，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0490]A10.特征Al的方法，其中從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮包括從提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放氫嗎啡酮。
[0491]All.特征Al的方法，其中所述醇水溶液包括濃度等于或大于約30%體積/體積 的醇。
[0492]A12.特征Al的方法，其中所述醇水溶液包括濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0493]A13.方法，包括:
[0494]提供每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型，它包括氫嗎啡酮和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)；
[0495]對患者共同給予每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液；
[0496]從每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮；
[0497]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；
[0498]并且其中在對患者共同給予每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與對患者給予每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約 5: I。
[0499]A14.特征A13的方法，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0500]A15.特征A13的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0501]A16.特征A13的方法，其中在對患者共同給予每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與對患者給予每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約4: I。
[0502]A17.特征A16的方法，其中在對患者共同給予每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與對患者給予每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約3: I。
[0503]A18.特征A13的方法，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約IOOmg的用量的氫嗎啡酮。
[0504]A19.特征A18的方法，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型包含約約Img-約50mg的用量的氫嗎啡酮。
[0505]A20.特征A13的方法，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含使氫嗎啡酮速釋的速釋成分
[0506]A21.特征A13的方法，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0507]A22.特征A13的方法，其中從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮包括從提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放氫嗎啡酮。
[0508]A23.特征A13的方法，其中所述醇水溶液包括濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0509]A24.特征A23的方法，其中所述醇水溶液包括濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0510]A25.方法，包括:
[0511]提供包括氫嗎啡酮和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型；
[0512]對患者共同給予每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液；
[0513]從每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮；
[0514]其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型從每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放小于或等于約80重量百分比劑量的氫嗎啡酮，正如使用(a)包括測試介質(zhì)的體外試驗方法和(b)在該體外試驗方法開始后約2小時期限內(nèi)測定的；并且
[0515]其中所述測試介質(zhì)包含醇水溶液，其包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇。
[0516]A26.特征A25的方法，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0517]A27.特征A25的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0518]A28.特征A25的方法，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型從每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放小于或等于約50重量百分比劑量的氫嗎啡酮。
[0519]A29.特征A28的方法，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型從每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放小于或等于約25重量百分比的劑量的氫嗎啡酮。
[0520]A30.特征A25的方法，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的氫嗎啡酮。
[0521]A31.特征A30的方法，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的氫嗎啡酮。
[0522]A32.特征A25的方法，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含使氫嗎啡酮速釋的速釋成分。
[0523]A33.特征A25的方法，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0524]A34.特征A25的方法，其中從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮包括從提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放氫嗎啡酮。[0525]A35.特征A25的方法，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0526]A36.特征A35的方法，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0527]A37.方法，包括:
[0528]提供包括氫嗎啡酮和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的氫嗎啡酮緩釋劑型；
[0529]對患者共同給予氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液；
[0530]從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮；
[0531]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0532]其中在對患者共同給予所述劑型與醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與在對患者給予所述劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約1.8: I。
[0533]A38.特征A37的方法，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0534]A39.特征A37的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0535]A40.特征A37的方法，其中在對患者共同給予所述氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液時獲得的平均單劑量最高 血漿氫嗎啡酮濃度與在對患者給予所述氫嗎啡酮緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約1.6: I。
[0536]A41.特征A40的方法，其中在對患者共同給予所述氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與在對患者給予所述氫嗎啡酮緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約
1.4: I。
[0537]A42.特征A37的方法，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的氫嗎啡酮。
[0538]A43.特征A42的方法，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的氫嗎啡酮。
[0539]A44.特征A37的方法，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包括每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型。
[0540]A45.特征A37的方法，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包括每天兩次的氫嗎啡酮緩釋劑型。
[0541]A46.特征A37的方法，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含使氫嗎啡酮速釋的速釋成分。
[0542]A47.特征A37的方法，其中速釋的氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0543]A48.特征A37的方法，其中從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮包括從所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放氫嗎啡酮。
[0544]A49.特征A37的方法，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0545]A50.特征A49的方法，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。[0546]A51.方法，包括:
[0547]提供包括氫嗎啡酮和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的氫嗎啡酮緩釋劑型；
[0548]對患者共同給予氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液；
[0549]從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮；
[0550]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0551]其中對患者共同給予所述劑型與醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與對患者給予所述劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約5: I。
[0552]A52.特征A51的方法，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0553]A53.特征A51的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0554]A54.特征A51的方法，其中在對獲自共同給予所述氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與在對患者給予所述氫嗎啡酮緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約4: I。
[0555]A55.特征A54的方法，其中在對獲自共同給予所述氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與在對患者給予所述氫嗎啡酮緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約3: I。`
[0556]A56.特征A51的方法，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的氫嗎啡酮。
[0557]A57.特征A56的方法，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的氫嗎啡酮。
[0558]A58.特征A51的方法，其中氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含使氫嗎啡酮速釋的速釋成分。
[0559]A59.特征A51的方法，其中氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑.[0560]A60.特征A51的方法，其中從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮包括從所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放氫嗎啡酮。
[0561]A61.特征A51的方法，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0562]A62.特征A61的方法，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0563]A63.特征A51的方法，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包括每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型。
[0564]A64.特征A51的方法，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包括每天兩次的氫嗎啡酮緩釋劑型。
[0565]A65.方法，包括:
[0566]提供包括氫嗎啡酮劑量和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的氫嗎啡酮緩釋劑型；
[0567]對患者共同給予氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液；
[0568]從所述氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮的劑量；[0569]其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放低于約80重量百分比的劑量的氫嗎啡酮，正如(a)使用包括測試介質(zhì)的體外測試方法和(b)在該體外測試方法開始后約2小時內(nèi)測定的；并且
[0570]其中所述測試介質(zhì)包含，醇水溶液，其包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇。
[0571]A66.特征A65的方法，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0572]A67.特征A65的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0573]A68.特征A65的方法，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放小于或等于約50重量百分比的劑量的氫嗎啡酮。
[0574]A69.特征A68的方法，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放小于或等于約25重量百分比的劑量的氫嗎啡酮。
[0575]A70.特征A65的方法，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的氫嗎啡酮。
[0576]A71.特征A70的方法，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的氫嗎啡酮。
[0577]A72.特征A65 的方法，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含使氫嗎啡酮速釋的速釋成分。
[0578]A73.特征A65的方法，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0579]A74.特征A65的方法，其中從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮包括從所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放氫嗎啡酮。
[0580]A75.特征A65的方法，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0581]A76.特征A65的方法，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0582]A77.特征A65的方法，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包括每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型。
[0583]A78.特征A65的方法，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型可每天兩次的氫嗎啡酮緩釋劑型。
[0584]A79.方法，包括:
[0585]提供每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，其包括阿片樣物質(zhì)和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)；
[0586]對患者共同給予每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液；
[0587]從每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)；
[0588]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0589]其中在對患者共同給予每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與對患者給予每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約 1.8: I。
[0590]A80.特征A79的方法，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。[0591]A81.特征A79的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0592]A82.特征A79的方法，其中在對患者共同給予每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與對患者給予每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約1.6: I。
[0593]A83.特征A82的方法，其中在對患者共同給予每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與對患者給予每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約1.4: I。
[0594]A84.特征A79的方法，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0595]A85.特征A84的方法,其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的阿片樣物質(zhì)。[0596]A86.特征A79的方法，其中每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含使阿片樣物質(zhì)速釋的速釋成分。
[0597]A87.特征A79的方法，其中每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0598]A88.特征A79的方法，其中從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)包括從提供每天一次給藥的所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放阿片樣物質(zhì)。
[0599]A89.特征A79的方法，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0600]A90.特征A89的方法，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0601]A9L方法，包括:
[0602]提供每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，其包括阿片樣物質(zhì)和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)；
[0603]對患者共同給予每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液；
[0604]從每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)；
[0605]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0606]其中在對患者共同給予每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與對患者給予每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約5:1。
[0607]A92.特征A91的方法，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0608]A93.特征A91的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0609]A94.特征A91的方法，其中在對患者共同給予每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與對患者給予每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約4: I。[0610]95.特征A94的方法，其中在對患者共同給予每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與對患者給予每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約3: I。
[0611]A96.特征A91的方法，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0612]A97.特征A96的方法，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0613]A98.特征A91的方法，其中每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含使阿片樣物質(zhì)速釋的速釋成分。
[0614]A99.特征A91的方法，其中每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0615]A100.特征A91的方法，其中從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放釋放阿片樣物質(zhì)包括從提供每天一次給藥的所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放阿片樣物質(zhì)。
[0616]A101.特征A91的方法，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0617]A102.特征AlOl的方法，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0618]A103.方法，包括:
[0619]提供每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，其包括阿片樣物質(zhì)和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)；
[0620]對患者共同給予每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液；
[0621]從每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)；
[0622]其中每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約80重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)，正如(a)使用包括測試介質(zhì)的體外測試方法和(b)在該體外測試方法開始后約2小時期限內(nèi)測定的；并且
[0623]其中所述測試介質(zhì)包含醇水溶液，其包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇。
[0624]A104.特征A103的方法，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0625]A105.特征A103的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0626]A106.特征A103的方法，其中每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約50重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)。
[0627]A107.特征A106的方法，其中每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約25重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)。
[0628]A108.特征A103的方法，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0629]A109.特征A108的方法，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0630]A110.特征A103的方法，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含使阿片樣物質(zhì)速釋的速釋成分
[0631]A111.特征A103的方法，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0632]A112.特征A103的方法，其中從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)包括從提供每天一次給藥的所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放阿片樣物質(zhì)。
[0633]A113.特征A103的方法，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0634]A114.特征A103的方法，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0635]Al 15.方法，包括:
[0636]提供包括阿片樣物質(zhì)和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型；
[0637]對患者共同給予阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液；
[0638]從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)；
[0639]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0640]其中在對患者共同給予所述劑型與醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與在對患者給予所述劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約1.8: I。
[0641]A116.特征A115的方法，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0642]A117.特征A115的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0643]A118.特征A115的方法，其中在對患者共同給予所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與在對患者給予所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約1.6: I。
[0644]A119.特征A118的方法，其中在對患者共同給予所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與在對患者給予所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約1.4: I。
[0645]A120.特征A115的方法,其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0646]A121.特征A120的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約I mg-約50mg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0647]A122.特征A115的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型。
[0648]A123.特征A115的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括每天兩次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型。
[0649]A124.特征A115的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含使阿片樣物質(zhì)速釋的速釋成分。
[0650]A125.特征A115的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。[0651]A126.特征A115的方法，其中從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)包括從所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中基本上持續(xù)釋放阿片樣物質(zhì)。
[0652]A127.特征A115的方法，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0653]A128.特征A127的方法，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0654]A129.方法，包括:
[0655]提供包括阿片樣物質(zhì)和緩釋給藥結(jié)構(gòu)非阿片樣物質(zhì)緩釋劑型；
[0656]對患者共同給予阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液；
[0657]從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)；
[0658]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0659]其中對患者共同給予所述劑型與醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與對患者給予所述劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約5: I。
[0660]A130.特征A129的方法，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0661]A131.特征A129的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0662]A132.特征A129的方法，其中對患者共同給予所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液時獲得的個體患者單劑量`最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與對患者給予所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約4:1。
[0663]A133.特征A132的方法，其中對患者共同給予所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與對患者給予所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約3: I。
[0664]A134.特征A129的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0665]A135.特征A134的方法,其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0666]A136.特征A129的方法，其中阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含使阿片樣物質(zhì)速釋的速釋成分。
[0667]A137.特征A129的方法，其中阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0668]A138.特征A129的方法，其中從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)包括從所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放阿片樣物質(zhì)。
[0669]A139.特征A129的方法，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0670]A140.特征A139的方法，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0671]A141.特征A129的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型。[0672]A142.特征A129的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括每天兩次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型。
[0673]A143.方法，包括:
[0674]提供包括阿片樣物質(zhì)劑量和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型；
[0675]對患者共同給予阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液；
[0676]從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)的劑量；
[0677]其中阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放低于約80重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)，正如(a)使用包括測試介質(zhì)的體外測試方法和(b)在該體外測試方法開始后約2小時內(nèi)測定的；并且
[0678]其中所述測試介質(zhì)包含醇水溶液，其包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇。
[0679]A144.特征A143的方法，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0680]A145.特征A143的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0681]A146.特征A143的方法，其中阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約50重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)。
[0682]A147.特征A146的方法，其中阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約25重量百分比的 劑量的阿片樣物質(zhì)。
[0683]A148.特征A129的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0684]A149.特征A148的方法,其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0685]A150.特征A129的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含使阿片樣物質(zhì)速釋的速釋成分。
[0686]A151.特征A129的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0687]A152.特征A129的方法，其中從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)包括從所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放阿片樣物質(zhì)。
[0688]A153.特征A129的方法，其中所述其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0689]A154.特征A153的方法，其中所述其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0690]A155.特征A129的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型。
[0691]A156.特征A129的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括每天兩次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型。
[0692]A157.方法，包括:
[0693]提供包括氫嗎啡酮和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型；
[0694]對患者共同給予每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液；[0695]從每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮；
[0696]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0697]其中達到在對患者共同給予所述劑型與醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間與達到在對患者給予每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間之比在約0.5-約1.0的范圍。
[0698]A158.方法，包括:
[0699]提供包括氫嗎啡酮和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的氫嗎啡酮緩釋劑型；
[0700]對患者共同給予氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液；
[0701]從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮；
[0702]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0703]其中達到在對患者共同給予所述劑型與醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間與達到在對患者給予氫嗎啡酮緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間之比在約0.5-約1.0的范圍。
[0704]A159.方法，包括；
[0705]提供包括阿片樣物質(zhì)和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型；
[0706]對患者共同給予每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液；
[0707]從每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)；
[0708]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0709]其中達到在對患者共同給予所述劑型與醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間與達到在對患者給予每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的時平均單劑量間之比在約0.5-約1.0的范圍。
[0710]A160.方法，包括:
[0711]提供包括阿片樣物質(zhì)和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型；
[0712]對患者共同給予阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液；
[0713]從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)；
[0714]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0715]其中達到在對患者共同給予所述劑型與醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間與達到在對患者給予阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間之比在約0.5-約1.0的范圍。
[0716]另外，本發(fā)明的特征包括，但不限于如下:
[0717]B1.包括氫嗎啡酮和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0718]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0719]其中(i)每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液聯(lián)用時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與(ii)單獨使用每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約1.8: I。
[0720]B2.特征BI的應(yīng)用，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0721]B3.特征BI的應(yīng)用，其中所述醇包括乙醇。[0722]B4.特征BI的應(yīng)用，其中(i)每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液聯(lián)用時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與(ii)單獨使用每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約1.6: I。
[0723]B5.特征B4的應(yīng)用，其中(i)每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液聯(lián)用時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與(ii)單獨使用每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型時獲得的平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約1.4: I。
[0724]B6.特征BI的應(yīng)用，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的氫嗎啡酮。
[0725]B7.特征B6的應(yīng)用，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的氫嗎啡酮。
[0726]B8.特征BI的應(yīng)用，其中每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含使氫嗎啡酮速釋的速釋成分。
[0727]B9.特征BI的應(yīng)用，其中每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0728]B10.特征BI的應(yīng)用，其中從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮包括從提供每天一次給藥的所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放氫嗎啡酮。
[0729]Bll.特征BI的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0730]B12.特征Bll的應(yīng)`用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0731]B13.包括氫嗎啡酮和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0732]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0733]其中(i)每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液聯(lián)用時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與(ii)單獨使用每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約5: I。
[0734]B14.特征B13的應(yīng)用，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0735]B15.特征B13的應(yīng)用，其中所述醇包括乙醇。
[0736]B16.特征B13的應(yīng)用，其中(i)每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液聯(lián)用時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與(ii)單獨使用每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約4: I。
[0737]B17.特征B16的應(yīng)用，其中(i)每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液聯(lián)用時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與(ii)單獨使用每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型時獲得的個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約3: I。
[0738]B18.特征B13的應(yīng)用，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的氫嗎啡酮。
[0739]B19.特征B18的應(yīng)用，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的氫嗎啡酮。
[0740]B20.特征B13的應(yīng)用，其中每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含使氫嗎啡酮速釋的速釋成分。
[0741]B21.特征B13的應(yīng)用，其中每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0742]B22.特征B13的應(yīng)用，其中從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮包括從提供每天一次給藥的所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放氫嗎啡酮。
[0743]B23.特征B13的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0744]B24.特征B23的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0745]B25.包括氫嗎啡酮和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0746]其中每天一 次的氫嗎啡酮緩釋劑型從每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放小于或等于約80重量百分比的劑量的氫嗎啡酮，正如(a)使用包括測試介質(zhì)的體外測試方法和(b)在該體外測試方法開始后約2小時期限內(nèi)測定的；并且
[0747]其中所述測試介質(zhì)包含醇水溶液，其包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇。
[0748]B26.特征B25的應(yīng)用，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0749]B27.特征B25的應(yīng)用，其中所述醇包括乙醇。
[0750]B28.特征B25的應(yīng)用，其中每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型從每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放小于或等于約50重量百分比的劑量的氫嗎啡酮。
[0751]B29.特征B28的應(yīng)用，其中每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型從每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放小于或等于約25重量百分比的劑量的氫嗎啡酮。
[0752]B30.特征B25的應(yīng)用，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的氫嗎啡酮。
[0753]B31.特征B30的應(yīng)用，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的氫嗎啡酮。
[0754]B32.特征B25的應(yīng)用，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含使氫嗎啡酮速釋的速釋成分。
[0755]B33.特征B25的應(yīng)用，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0756]B34.特征B25的應(yīng)用，其中從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮包含從提供每天一次給藥的所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放氫嗎啡酮。
[0757]B35.特征B25的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0758]B36.特征B25的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0759]B37.包括氫嗎啡酮和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0760]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且[0761]其中在所述劑型與所述醇水溶液聯(lián)用時獲得的(i)平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與單獨使用所述劑型時獲得的(ii)平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約1.8: I。
[0762]B38.特征B37的應(yīng)用，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0763]B39.特征B37的應(yīng)用，其中所述醇包括乙醇。
[0764]B40.特征B37的應(yīng)用，其中在所述氫嗎啡酮緩釋劑型與所述醇水溶液聯(lián)用時獲得的(i)平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與單獨使用所述氫嗎啡酮緩釋劑型時獲得的(ii)平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約1.6: I。
[0765]B41.特征MO的應(yīng)用，其中在所述氫嗎啡酮緩釋劑型與所述醇水溶液聯(lián)用時獲得的(i)平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與單獨使用所述氫嗎啡酮緩釋劑型時獲得的(ii)平均單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度之比等于或小于約1.4: I。
[0766]B42.特征B37的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的氫嗎啡酮。
[0767]B43.特征B42的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的氫嗎啡酮。
[0768]B44.特征B37的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包括每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型。
[0769]B45.特征B37的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包括每天兩次的氫嗎啡酮緩釋劑型。
[0770]B46.特征B37的應(yīng) 用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含使氫嗎啡酮速釋的速釋成分。
[0771]B47.特征B37的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0772]B48.特征B37的應(yīng)用，其中從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放釋放氫嗎啡酮包括從所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放氫嗎啡酮。
[0773]B49.特征B37的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0774]B50.特征B49的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0775]B51.包括氫嗎啡酮和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0776]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0777]其中在使用所述劑型與所述醇水溶液時獲得的(i)個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與單獨使用所述劑型時獲得的(ii)個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度比等于或小于約5: I。
[0778]B52.特征B51的應(yīng)用，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0779]B53.特征B51的應(yīng)用，其中所述醇包括乙醇。
[0780]B54.特征B51的應(yīng)用，其中在使用所述氫嗎啡酮緩釋劑型與所述醇水溶液時獲得的(i)個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與單獨使用所述氫嗎啡酮緩釋劑型時獲得的(ii)個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度比等于或小于約4: I。[0781]B55.特征B54的應(yīng)用，其中在使用所述氫嗎啡酮緩釋劑型與所述醇水溶液時獲得的(i)個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度與單獨使用所述氫嗎啡酮緩釋劑型時獲得的(ii)個體患者單劑量最高血漿氫嗎啡酮濃度比等于或小于約3: I。
[0782]B56.特征B51的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的氫嗎啡酮。
[0783]B57.特征B56的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的氫嗎啡酮。
[0784]B58.特征B51的應(yīng)用，其中氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含使氫嗎啡酮速釋的速釋成分。
[0785]B59.特征B51的應(yīng)用，其中氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0786]B60.特征B51的應(yīng)用，其中從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮包括從所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放氫嗎啡酮。
[0787]B61.特征B51的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0788]B62.特征B61的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0789]B63.特征B51的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型可每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑 型。
[0790]B64.特征B6的應(yīng)用5，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包括每天兩次氫嗎啡酮緩釋劑型。
[0791]B65.包括氫嗎啡酮和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0792]其中每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型從每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放小于或等于約80重量百分比的劑量的氫嗎啡酮，正如(a)使用包括測試介質(zhì)的體外測試方法和(b)在該體外測試方法開始后約2小時期限內(nèi)測定的；并且
[0793]其中所述測試介質(zhì)包含醇水溶液，其包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇。
[0794]B66.特征B6的應(yīng)用5，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0795]B67.特征B6的應(yīng)用5，其中所述醇包括乙醇。
[0796]B68.特征B6的應(yīng)用7，其中氫嗎啡酮緩釋劑型從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放小于或等于約50重量百分比的劑量的氫嗎啡酮。
[0797]B69.特征B68的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放小于或等于約25重量百分比的劑量的氫嗎啡酮。
[0798]B70.特征B65的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img -約IOOmg用量的
氫嗎啡酮。
[0799]B71.特征B70的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的氫嗎啡酮。
[0800]B72.特征B65的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含使氫嗎啡酮速釋的速釋成分。[0801]B73.特征B65的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0802]B74.特征B65的應(yīng)用，其中從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮包括從所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放氫嗎啡酮。
[0803]B75.特征B65的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0804]B76.特征B75的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0805]B77.特征B67的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包括每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型。
[0806]B78.特征B65的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包括每天兩次氫嗎啡酮緩釋劑型。
[0807]B79.包括氫嗎啡酮和供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)提每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0808]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0809]其中(i)達到 在所述劑型與所述醇水溶液聯(lián)用時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間與(ii)達到單獨使用每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間之比在約0.5-約1.0。
[0810]B80.包括氫嗎啡酮和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0811]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0812]其中(i)達到在所述劑型與所述醇水溶液聯(lián)用時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間與(ii)達到單獨使用氫嗎啡酮緩釋劑型獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間之比在約0.5-約1.0。
[0813]B81.每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0814]其中每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型從每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放小于或等于約80重量百分比的劑量的氫嗎啡酮，正如(a)使用包括測試介質(zhì)的體外測試方法和(b)在該體外測定是方法開始后約2小時期限內(nèi)測定的；并且
[0815]其中所述測試介質(zhì)包含醇水溶液，其包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇。
[0816]B82.特征B81的應(yīng)用，其中所述緩釋劑型包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0817]B83.特征B81的應(yīng)用，其中所述醇包括乙醇。
[0818]B84.特征B81的應(yīng)用，其中每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型從每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放小于或等于約50重量百分比的劑量的氫嗎啡酮。
[0819]B85.特征B84的應(yīng)用，其中每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型從每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放小于或等于約25重量百分比的劑量的氫嗎啡酮。
[0820]B86.特征B81的應(yīng)用，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的氫嗎啡酮。
[0821]B87.特征B86的應(yīng)用，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的氫嗎啡酮。
[0822]B88.特征B81的應(yīng)用，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含使氫嗎啡酮速釋的速釋成分。
[0823]B89.特征B81的應(yīng)用，其中所述每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0824]B90.特征B81的應(yīng)用，其中從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮包括從提供每天一次給藥的所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放氫嗎啡酮。
[0825]B91.特征B81的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0826]B92.特征B81的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0827]B93.氫嗎啡酮緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0828]其中每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型從每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放小于或等于約80重量百分比的劑量的氫嗎啡酮，正如(a)使用包括測試介質(zhì)的體外測試方法和(b)在該體外測定是方法開始后約2小時期限內(nèi)測定的；并且
[0829]其中所述測試介質(zhì)包含醇水溶液，其包含濃度等于或大于約20%體積/體積的
醇。`
[0830]B94.特征B93的應(yīng)用，其中所述緩釋劑型包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0831]B95.特征B93的應(yīng)用，其中所述醇包括乙醇。
[0832]B96.特征B93的應(yīng)用，其中氫嗎啡酮緩釋劑型從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放小于或等于約50重量百分比的劑量的氫嗎啡酮。
[0833]B97.特征B96的應(yīng)用，其中氫嗎啡酮緩釋劑型從氫嗎啡酮緩釋劑型釋放小于或等于約25重量百分比的劑量的氫嗎啡酮。
[0834]B98.特征B93的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的氫嗎啡酮。
[0835]B99.特征B98的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的氫嗎啡酮。
[0836]B100.特征B93的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含使氫嗎啡酮速釋的速釋成分。
[0837]B101.特征B93的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0838]B102.特征B93的應(yīng)用，其中從氫嗎啡酮緩釋劑型中釋放氫嗎啡酮包括從所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放氫嗎啡酮。
[0839]B103.特征B93的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0840]B104.特征B103的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0841]B105.特征B93的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包括每天一次的氫嗎啡酮緩釋劑型。[0842]B106.特征B93的應(yīng)用，其中所述氫嗎啡酮緩釋劑型包括s每天兩次氫嗎啡酮緩釋劑型。
[0843]此外，本發(fā)明的特征包括，但不限于如下:
[0844]Cl.包括阿片樣物質(zhì)和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0845]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0846]其中(i)使用每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液組合時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與(ii)單獨使用每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度比等于或小于約1.8: I。
[0847]C2.特征Cl的應(yīng)用，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0848]C3.特征Cl的應(yīng)用，其中所述醇包括乙醇。
[0849]C4.特征Cl的應(yīng)用，其中(i)在使用每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液的組合時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與(ii)在單獨使用每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約1.6: I。
[0850]C5.特征C4的應(yīng)用，其中(i)在使用每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液的組合時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與(ii)在單獨使用每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約1.4: I。
[0851]C6.特征Cl的應(yīng) 用，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0852]C7.特征C6的應(yīng)用，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0853]CS.特征Cl的應(yīng)用，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含使阿片樣物質(zhì)速釋的速釋成分。
[0854]C9.特征Cl的應(yīng)用，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0855]C10.特征Cl的應(yīng)用，其中從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)包括從提供每天一次給藥的所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放阿片樣物質(zhì)
[0856]Cll.特征Cl的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0857]C12.特征Cll的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0858]C13.包括阿片樣物質(zhì)和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0859]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0860]其中(i)使用每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液組合時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與(ii)單獨使用每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度比等于或小于約5: I。[0861]C14.特征C13的應(yīng)用，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0862]C15.特征C13的應(yīng)用，其中所述醇包括乙醇。
[0863]C16.特征C13的應(yīng)用，其中(i)使用每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液組合時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與(ii)單獨使用每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度比等于或小于約4: I。
[0864]C17.特征C16的應(yīng)用，其中(i)使用每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液組合時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與(ii)單獨使用每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度比等于或小于約3: 10
[0865]C18.特征C13的應(yīng)用，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0866]C19.特征C18的應(yīng)用，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0867]C20.特征C13的應(yīng)用，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含使阿片樣物質(zhì)速釋的速釋成分。
[0868]C21.特征C13的應(yīng)用，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0869]C22.特征C13 的應(yīng)用，其中釋放從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)包括從提供每天一次給藥的所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放阿片樣物質(zhì)。
[0870]C23.特征C13的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0871]C24.特征C23的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0872]C25.包括阿片樣物質(zhì)和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0873]其中每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約80重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)，正如(a)使用包括測試介質(zhì)的體外測試方法和(b)在該體外測試方法開始后約2小時期限內(nèi)測定的；并且
[0874]其中所述測試介質(zhì)包含醇水溶液，其包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇。
[0875]C26.特征C25的應(yīng)用，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0876]C27.特征C25的應(yīng)用，其中所述醇包括乙醇。
[0877]C28.特征C25的應(yīng)用，其中每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約50重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)。
[0878]C29.特征C28的應(yīng)用，其中每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約25重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)。
[0879]C30.特征C25的應(yīng)用，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的阿片樣物質(zhì)。[0880]C31.特征C30的應(yīng)用，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0881]C32.特征C25的應(yīng)用，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含使阿片樣物質(zhì)速釋的速釋成分。
[0882]C33.特征C25的應(yīng)用，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0883]C34.特征C25的應(yīng)用，其中從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)包括從提供每天一次給藥的所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放阿片樣物質(zhì)。
[0884]C35.特征C25的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0885]C36.特征C25的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0886]C37.包括阿片樣物質(zhì)和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0887]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且其中(i)使用所述劑型與所述醇水溶液的組合時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與(ii)單獨使用所述劑型時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約1.8: I。
[0888]C38.特征C37的`應(yīng)用，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0889]C39.特征C37的應(yīng)用，其中所述醇包括乙醇。
[0890]C40.特征C37的應(yīng)用，其中(i)使用所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與所述醇水溶液的組合時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與(ii)單獨使用所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約1.6: I。
[0891]C41.特征C40的應(yīng)用，其中⑴使用所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與所述醇水溶液的組合時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與(ii)單獨使用所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約1.4: I。
[0892]C42.特征C37的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0893]C43.特征C4的應(yīng)用2，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0894]C44.特征C37的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型可每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型。
[0895]C45.特征C37的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括每天兩次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型。
[0896]C46.特征C37的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含使阿片樣物質(zhì)速釋的速釋成分。
[0897]C47.特征C37的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0898]C48.特征C37的應(yīng)用，其中從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)包括從所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放阿片樣物質(zhì)。[0899]C49.特征C37的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0900]C50.特征C4的應(yīng)用9，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0901]C51.包括阿片樣物質(zhì)和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0902]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且其中(i)使用所述劑型與所述醇水溶液的組合時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與
(ii)單獨使用所述劑型時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約5:1。
[0903]C52.特征C51的應(yīng)用，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0904]C53.特征C51的應(yīng)用，其中所述醇包括乙醇。
[0905]C54.特征C51的應(yīng)用，其中⑴使用所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與所述醇水溶液的組合時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與(ii)單獨使用所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約4: I。
[0906]C55.特征C54的應(yīng)用，其中⑴使用所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與所述醇水溶液的組合時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與(ii)單獨使用所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約3: I。
[0907]C56.特征C51的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約IOOmg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0908]C57.特征C56的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包含約Img-約50mg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0909]C58.特征C51的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含使阿片樣物質(zhì)速釋的速釋成分。
[0910]C59.特征C51的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0911]C60.特征C51的應(yīng)用，其中從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)包括從所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放阿片樣物質(zhì)。
[0912]C61.特征C51的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0913]C62.特征C61的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0914]C63.特征C51的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型。
[0915]C64，特征C6的應(yīng)用5，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括每天兩次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型。
[0916]C65.包括阿片樣物質(zhì)和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0917]其中阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于約80重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)，正如(a)使用包括測試介質(zhì)的體外測試方法和(b)在該體外測試方法開始后約2小時期限內(nèi)測定的；并且
[0918]其中所述測試介質(zhì)包含醇水溶液，其包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇。
[0919]C66.特征C65的應(yīng)用，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0920]C67.特征C65的應(yīng)用，其中所述醇包括乙醇。
[0921]C68.特征C67的應(yīng)用，其中阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約50重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)。
[0922]C69.特征C68的應(yīng)用，其中阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約25重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)。
[0923]C70.特征C65的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括約Img-約IOOmg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0924]C71.特征C70的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括約Img-約50mg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0925]C72.特征C65的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含使阿片樣物質(zhì)速釋的速釋成分。
[0926]C73.特征C65的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0927]C74.特征C65的應(yīng)用，其中釋放從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)包括從所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放`阿片樣物質(zhì)。
[0928]C75.特征C65的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0929]C76.特征C75的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0930]C77.特征C67的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型。
[0931]C78.特征C65的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括每天兩次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型。
[0932]C79.包括阿片樣物質(zhì)和提供每天一次給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0933]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0934]其中(i)達到在使用所述劑型與所述醇水溶液的組合時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間與(ii)達到單獨使用每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間之比在約0.5-約1.0的范圍。
[0935]C80.包括阿片樣物質(zhì)和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0936]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[0937]其中(i)達到在使用所述劑型與所述醇水溶液的組合時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間與(ii)達到單獨使用每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間之比在約0.5-約1.0的范圍。
[0938]C81.每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0939]其中每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約80重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)，正如(a)使用包括測試介質(zhì)的體外測試方法和(b)在該體外測試方法開始后約2小時期限內(nèi)測定的；并且
[0940]其中所述測試介質(zhì)包含醇水溶液，其包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇。
[0941]C82.特征C81的應(yīng)用，其中所述緩釋劑型包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0942]C83.特征C81的應(yīng)用，其中所述醇包括乙醇。
[0943]C84.特征C81的應(yīng)用，其中每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約50重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)。
[0944]C85.特征C84的應(yīng)用，其中每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約25重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)。
[0945]C86.特征C81的應(yīng)用，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括約Img-約IOOmg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0946]C87.特征C86的應(yīng)用，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括約Img-約50mg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0947]C88.特征C81的 應(yīng)用，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含使阿片樣物質(zhì)速釋的速釋成分。
[0948]C89.特征C81的應(yīng)用，其中所述每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0949]C90.特征C81的應(yīng)用，其中釋放從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)包括從提供每天一次給藥的所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放阿片樣物質(zhì)、。
[0950]C91.特征C81的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0951]C92.特征C81的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0952]C93.阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與醇水溶液的組合在減少醇-誘導(dǎo)的劑量傾卸中的應(yīng)用；
[0953]其中阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約80重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)，正如(a)使用包括測試介質(zhì)的體外測試方法和(b)在該體外測試方法開始后約2小時期限內(nèi)測定的；
[0954]并且
[0955]其中所述測試介質(zhì)包含醇水溶液，其包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇。
[0956]C94.特征C93的應(yīng)用，其中所述緩釋劑型包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[0957]C95.特征C93的應(yīng)用，其中所述醇包括乙醇。
[0958]C96.特征C93的應(yīng)用，其中阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約50重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)。
[0959]C97.特征C96的應(yīng)用，其中阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約25重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)。
[0960]C98.特征C93的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括約Img-約IOOmg用量的阿片樣物質(zhì)。
[0961]C99.特征C98的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括約Img-約50mg用量的阿片樣物質(zhì)。。
[0962]C100.特征C93的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含使阿片樣物質(zhì)速釋的速釋成分。
[0963]C101.特征C93的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型進一步包含阿片類拮抗劑。
[0964]C102.特征C93的應(yīng)用，其中從阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放阿片樣物質(zhì)包括從所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)中持續(xù)釋放阿片樣物質(zhì)。
[0965]C103.特征C93的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約30%體積/體積的醇。
[0966]C104.特征C103的應(yīng)用，其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約40%體積/體積的醇。
[0967]C105.特征C93的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括每天一次的阿片樣物質(zhì)緩釋劑型。
[0968]C106.特征C93的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型包括每天兩次阿片樣物質(zhì)緩釋劑型。
[0969]另外，本發(fā)明的特 征包括，但不限于如下:
[0970]Dl.包括阿片樣物質(zhì)和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的緩釋口服劑型，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)在有醇水溶液存在下從所述緩釋劑型中釋放所述阿片樣物質(zhì)，所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇，其中對患者共同給予所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與對患者給予所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約1.8: I。
[0971]D2.特征Dl的緩釋口服劑型，其中所述之比等于或小于約1.6: 1，優(yōu)選等于或小于約1.4: I。
[0972]D3.包括阿片樣物質(zhì)和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的緩釋口服劑型，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)在有醇水溶液存在下從所述緩釋劑型中釋放所述阿片樣物質(zhì)，所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇，其中對患者共同給予所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型與所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與對患者給予所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約5: I。
[0973]D4.特征D3的緩釋口服劑型，其中所述之比等于或小于約4: 1，優(yōu)選等于或小于約 3: I。
[0974]D5.包括阿片樣物質(zhì)和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的緩釋口服劑型，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)在有醇水溶液存在下從所述緩釋劑型中釋放所述阿片樣物質(zhì)，所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇，其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約80重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)，正如(a)使用包括測試介質(zhì)的體外測試方法和(b)在該體外測試方法開始后約2小時期限內(nèi)測定的；并且
[0975]其中所述測試介質(zhì)包含醇水溶液，其包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇。
[0976]D6.特征D5的緩釋口服劑型，其中所述釋放為小于或等于約50重量百分的劑量的阿片樣物質(zhì)，優(yōu)選小于或等于約25重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)。
[0977]D7.包括阿片樣物質(zhì)和緩釋給藥結(jié)構(gòu)的緩釋口服劑型，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)在有醇水溶液存在下從所述緩釋劑型中釋放所述阿片樣物質(zhì)，所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇，其中達到對患者共同給予所述緩釋劑型與所述醇水溶液時獲得的中值單劑量時間與達到對患者給予所述緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間之比在約0.5-約1.0。
[0978]D8.特征D1-D7中任意項的緩釋口服劑型，它提供每天一次或每天兩次給藥。
[0979]D9.特征D1-D8中任意項的緩釋口服劑型，其中所述阿片樣物質(zhì)選自嗎啡，可待因，蒂巴因，二醋嗎啡，羥考酮，氫可酮，雙氫可待因，氫嗎啡酮，羥嗎啡酮，尼可嗎啡，美沙酮，鹽酸左醋美沙朵，哌替啶，凱托米酮，丙氧芬，丙氧芬，右嗎拉胺，貝齊米特，哌腈米特，噴他佐辛，非那佐辛及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0980]D10.特征D1-D9中任意項的緩釋口服 劑型，其中所述醇水溶液等于或大于約25%體積/體積，更優(yōu)選等于或大于約30%體積/體積，更優(yōu)選等于或大于約35%體積/體積，且最優(yōu)選等于或大于約40%體積/體積。
[0981]Dll.特征Dl-DlO中任意項的緩釋口服劑型，進一步包含阿片類拮抗劑，諸如納曲酮左洛啡烷，納洛酮，納曲酮，丁丙諾啡，納布啡，納洛芬，納美芬二丙諾啡，環(huán)佐辛，乙唑辛，美他佐辛或納洛酮。
[0982]D12.特征Dl-Dll中任意項的緩釋口服劑型，其中所述口服劑型包含用量約
0.0Olmg-約5000mg的所述阿片樣物質(zhì),優(yōu)選約0.01-約1000mg,更優(yōu)選約0.1-約750mg,優(yōu)選約0.5-約500mg,甚至更優(yōu)選約0.5-約250mg,甚至更優(yōu)選約1_約IOOmg,且最優(yōu)選約1-約 50mg。
[0983]D13.特征D1-D12中任意項的緩釋口服劑型，其中所述口服劑型選自擴散系統(tǒng)，溶出系統(tǒng)，擴散/溶出系統(tǒng)組合，離子交換樹脂系統(tǒng)，滲透系統(tǒng)，胃潴留劑型，緩釋微球制劑和滲透緩釋劑型。
[0984]D14.特征D13的緩釋口服劑型，其中所述擴散系統(tǒng)選自儲器裝置或基質(zhì)裝置。
[0985]D15.特征D13的緩釋口服劑型，其中所述溶出系統(tǒng)選自包囊的溶出系統(tǒng)，諸如微小定時丸劑，珠和基質(zhì)溶出系統(tǒng)。
[0986]D16.特征D13的緩釋口服劑型，其中所述滲透劑型包括至少部分由半透膜形成
的隔室。
[0987]D17.特征D16的緩釋口服劑型，其中給所述半透膜包聚乙烯醇薄膜衣。
[0988]D18.特征D16或D17的緩釋口服劑型，包括膏劑，混懸液或溶液形式的藥物，小出口孔和可膨脹層。
[0989]D19.特征D18的緩釋口服劑型，其中在所述藥物層上包底衣或與半透膜形成韌性包衣層。
[0990]D20.特征D16-D19中任意項的緩釋口服劑型，其中所述滲透緩釋劑型包含腸溶衣層或非腸溶衣層。
[0991]D21.特征D20的緩釋口服劑型，其中所述腸溶衣層包含選自CAP，HMPCP和PVAP的材料。
[0992]D22.特征D13的基本滲透泵劑型形式的緩釋口服劑型，包括圍繞和包封的半透膜和含藥物層的內(nèi)室，該內(nèi)室包括所述藥物與一種或多種賦形劑的混合物，所述賦形劑適合于提供滲透活性梯度并且在吸入流體時形成可遞送的復(fù)合制劑。
[0993]D23.特征D22的緩釋口服劑型，其中所述賦形劑包括合適的藥物載體，粘合劑，潤滑劑和osmagent。
[0994]D24.特征D22的緩釋口服劑型或D23，其中所述半透膜包含選自均聚物和共聚物的聚合物，諸如，纖維素酯類，纖維素醚類和纖維素酯-醚類。
[0995]D25.特征D22-D24中任意項的緩釋口服劑型，進一步包含流量調(diào)節(jié)劑，其特別選自多元醇類，聚亞烷基二醇類，聚亞烷基二元醇類，烷撐的聚酯類等。
[0996]D26.特征D13的滲透緩釋劑型形式的緩釋口服劑型，包括含滲透活性成分的第一藥物層和含比第一藥物層多的藥物的第二藥物層和任選的可膨脹層。
[0997]D27.特征D26的滲透緩釋劑型形式的緩釋口服劑型，其中所述滲透活性成分選自osmagent，諸如鹽和一種或多種具有相對小的分子量的在流體被吸入時表現(xiàn)出溶脹的osmopolymer (s)。
[0998]D28.特征D26或D27的緩釋口服劑型，其中第一藥物層進一步包括賦形劑，諸如粘合劑，潤滑劑，抗氧化劑和著色劑。
[0999]D29.特征D26-D28中任意項的緩釋口服劑型，其中所述第二藥物層包含阿片樣物質(zhì)與選擇的賦形劑的混合物，所選擇的賦形劑適合于提供滲透活性梯度，諸如合適的藥物載體。
[1000]D30.特征D29的緩釋口服劑型，其中第二層不含滲透活性劑。
[1001]D31.特征D26-D30中任意項的緩釋口服劑型，進一步包括出口孔。
[1002]D32.特征D26-D31中任意項的緩釋口服劑型，其中第一和第二藥物層進一步包含親水性聚合物載體，特別是在胃環(huán)境中蝕解的載體。
[1003]D33.特征D26-D32中任意項的緩釋口服劑型，進一步包括半透膜，其特別包含纖維素酯類，纖維素醚類和纖維素酯-醚類。
[1004]D34.特征D26-D33中任意項的緩釋口服劑型，進一步包含流量調(diào)節(jié)劑，特別是流量促進劑和流量減少劑，其選自多元醇類，聚亞烷基二醇類，聚亞烷基二元醇類，烷撐的聚酷類等。
[1005]D35.特征D26-D34中任意項的緩釋口服劑型，其中所述可膨脹層包含含osmopolymers 或 osmagents 的水活性(hydroactive)層。
[1006]D36.特征D13的緩釋口服劑型，為軟膠囊或硬膠囊形式。
[1007]D37.特征D36的緩釋口服劑型，將藥物包囊在其中的密封構(gòu)造的單片軟膠囊形式。
[1008]D38.特征D36或D37的緩釋口服劑型，其中所述軟膠囊周圍圍繞有作為膨脹層的不對稱的水活化層和出口孔。
[1009]D39.特征D36-D38中任意項的緩釋口服劑型，其中所述軟膠囊進一步包含屏障層。
[1010]D40.特征D36-D39中任意項的緩釋口服劑型，其中所述可膨脹層在分散的截面上形成，這些截面上不完全包括涂敷了屏障層的膠囊。
[1011]D41.特征D36的緩釋口服劑型，為兩部分，即帽和體組成的兩片硬膠囊形式。
[1012]D42.特征D41的緩釋口服劑型，其中所述膠囊上包囊有半透性層。
[1013]D43.特征D41或D42的緩釋口服劑型，其中所述硬膠囊由具有在其開放端配對的密封圈的各部分構(gòu)成，所述密封圈允許在填充制劑后使交錯的帽和體彼此連接和鎖定。
[1014]D44.特征D36-D43中任意項的緩釋口服劑型，其中所述膠囊進一步包含半透膜。
[1015]D45.特征D44的緩釋口服劑型，其中所述半透膜包含流量調(diào)節(jié)劑。
[1016]D46.特征D43-D45中任意項的緩釋口服劑型，其中所述半透膜圍繞并且形成含一層或多層的改善，其中之一為可膨脹層，優(yōu)選包含滲透劑。
[1017]D47.特征D36-D46中任意項的緩釋口服劑型，進一步包含屏障層，其優(yōu)選用增塑劑配制。
[1018]D48.特征D13的緩釋口服劑型，為圓柱形基質(zhì)形式，其包含阿片樣物質(zhì)，其中基質(zhì)端為圓形和凸圓形，并且連接除以同中心的方式圍繞圓柱形基質(zhì)并且由相對不溶于含水環(huán)境的材料構(gòu)成。
[1019]D49.特征D13的緩釋口服劑型，為胃胃潴留劑型形式，包括片劑或膠囊，該片劑或膠囊包含多個在親水性，水可溶脹性的交聯(lián)聚合物中溶解度有限的藥物的分散體顆粒，所述聚合物在給藥時間期限內(nèi)`維持其物理完整性，但此后擴散溶出。
[1020]D50.特征D13的緩釋口服劑型，為基質(zhì)劑型形式，其包含膠凝成分，疏水性賦形劑，藥物和稀釋劑。
[1021]D51.特征D13的緩釋口服劑型，為滲透珠形式，其包含六點間隔晶種或具有足夠滲透活性的其它底物，其上包具有寬涂層厚度分布的半透性薄膜衣或?qū)λ疄榉前胪感缘谋∧ひ隆?br> [1022]D52.特征D51的緩釋口服劑型，其中所述滲透珠存在于膠囊中。
[1023]D53.特征D1-D52中任意項的緩釋口服劑型在藥物中的應(yīng)用。
[1024]D54.包括阿片樣物質(zhì)和提供緩釋給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的緩釋口服劑型在生產(chǎn)藥劑中的應(yīng)用，
[1025]在對患者共同給予所述緩釋阿片樣物質(zhì)口服劑型與醇水溶液時，所述藥劑用于治
療疼痛；
[1026]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[1027]從所述緩釋阿片樣物質(zhì)口服劑型中釋放阿片樣物質(zhì)；
[1028]其中在對患者共同給予所述緩釋阿片樣物質(zhì)口服劑型與所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與在對患者給予所述緩釋阿片樣物質(zhì)口服劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的平均單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約1.8: I。
[1029]D55.特征D54的緩釋口服劑型的應(yīng)用，其中所述之比等于或小于約1.6: 1，優(yōu)選等于或小于約1.4: I。
[1030]D56.包括阿片樣物質(zhì)和提供緩釋給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的緩釋口服劑型在生產(chǎn)藥劑中的應(yīng)用，
[1031]在對患者共同給予所述緩釋阿片樣物質(zhì)口服劑型與醇水溶液時，所述藥劑用于治
療疼痛；
[1032]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[1033]從所述緩釋阿片樣物質(zhì)口服劑型中釋放阿片樣物質(zhì)；
[1034]其中在對患者共同給予所述緩釋阿片樣物質(zhì)口服劑型與所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度與在對患者給予所述緩釋阿片樣物質(zhì)口服劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的個體患者單劑量最高血漿阿片樣物質(zhì)濃度之比等于或小于約5: I。
[1035]D57.特征D56的緩釋口服劑型的應(yīng)用，其中所述之比等于或小于約4: 1，優(yōu)選等于或小于約3:1。
[1036]D58.包括阿片樣物質(zhì)和提供緩釋給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的緩釋口服劑型在生產(chǎn)藥劑中的應(yīng)用，
[1037]在對患者共同給予所述緩釋阿片樣物質(zhì)口服劑型與醇水溶液時，所述藥劑用于治
療疼痛；
[1038]其中所述醇 水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[1039]從所述緩釋阿片樣物質(zhì)口服劑型中釋放阿片樣物質(zhì)；其中所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型從所述阿片樣物質(zhì)緩釋劑型中釋放小于或等于約80重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)，正如(a)使用包括測試介質(zhì)的體外測試方法和(b)在該體外測試方法開始后約2小時期限內(nèi)測定的；并且
[1040]其中所述測試介質(zhì)包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇水溶液。
[1041]D59.特征D58的緩釋口服劑型，其中所述釋放為小于或等于約50重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)，優(yōu)選小于或等于約25重量百分比的劑量的阿片樣物質(zhì)。
[1042]D60.包括阿片樣物質(zhì)和提供緩釋給藥的緩釋給藥結(jié)構(gòu)的緩釋口服劑型在生產(chǎn)藥劑中的應(yīng)用，
[1043]在對患者共同給予所述緩釋阿片樣物質(zhì)口服劑型與醇水溶液時，所述藥劑用于治
療疼痛；
[1044]其中所述醇水溶液包含濃度等于或大于約20%體積/體積的醇；并且
[1045]從所述緩釋阿片樣物質(zhì)口服劑型中釋放阿片樣物質(zhì)；
[1046]達到對患者共同給予所述緩釋劑型與所述醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間與達到對患者給予所述緩釋劑型，但不共同給予所述醇水溶液時獲得的最高血漿濃度的中值單劑量時間之比在約0.5-約1.0。
[1047]D61.特征D54-D60中任意項的緩釋口服劑型的應(yīng)用，它提供每天一次或每天兩次給藥。
[1048]D62.特征D54-D61中任意項的緩釋口服劑型的應(yīng)用，其中所述緩釋給藥結(jié)構(gòu)包括滲透口服緩釋給藥結(jié)構(gòu)。
[1049]D63.特征D54-D62中任意項的應(yīng)用，其中所述醇包括乙醇。
[1050]D64.特征D54-D63中任意項的應(yīng)用，其中所述醇水溶液等于或大于約25%體積/體積，更優(yōu)選等于或大于約30%體積/體積，更優(yōu)選等于或大于約35%體積/體積，且最優(yōu)選等于或大于約40%體積/體積。
[1051]D65.特征D54-D64中任意項的應(yīng)用，其中所述口服劑型包含約0.0Olmg-約5000mg用量的所述阿片樣物質(zhì),優(yōu)選約0.01-約1000mg,更優(yōu)選約0.1-約750mg,優(yōu)選約0.5-約500mg,甚至更優(yōu)選約0.5-約250mg,甚至更優(yōu)選約1_約IOOmg,且最優(yōu)選約1-約50mgo
[1052]D66.特征D54-D65中任意項的應(yīng)用，其中所述緩釋阿片樣物質(zhì)口服劑型進一步包含使阿片樣物質(zhì)速釋的速釋成分。
[1053]D67.特征D54-D66中任意項的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)嗎啡，可待因，蒂巴因，二醋嗎啡，羥考酮，氫可酮，雙氫可待因，氫嗎啡酮，羥嗎啡酮，尼可嗎啡，美沙酮，鹽酸左醋美沙朵，哌替啶，凱托米酮，丙氧芬，丙氧芬，右嗎拉胺，貝齊米特，哌腈米特，噴他佐辛，非那佐辛及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[1054]D68.特征D54-D67中任意項的應(yīng)用，其中所述緩釋阿片樣物質(zhì)口服劑型進一步包含阿片類拮抗劑，諸如納曲酮左洛啡烷，納洛酮，納曲酮，丁丙諾啡，納布啡，納洛芬，納美芬二丙諾啡，環(huán)佐辛，乙唑辛，美他佐辛或納洛酮。。
[1055]D69.特征D54-D68中任意項的應(yīng)用，其中所述與所述醇水溶液的共同給藥同時或分開進行。
[1056]D70.特征D54-D69中任意項的應(yīng)用，其中所述口服劑型選自擴散系統(tǒng)，溶出系統(tǒng)，擴散/溶出系統(tǒng)組合，離子交換樹脂系統(tǒng)，滲透系統(tǒng)，胃潴留劑型，緩釋微球制劑和滲透緩釋劑型。
[1057]D71.特征D1-D53中任意一項的緩釋口服劑型或特征D54-D70中任意一項的應(yīng)用，其中所述阿片樣物質(zhì)選自鹽酸 氫嗎啡酮，鹽酸羥考酮，硫酸嗎啡，鹽酸羥嗎啡酮和氫可酮酒石酸氫鹽。
[1058]表1
[1059]氫嗎啡酮16mg片(實施例1的)在乙醇溶液中的體外釋放屬性概括
[1060]
【權(quán)利要求】
1.阿片樣物質(zhì)緩釋口服劑型，所述劑型用于減輕口服接受該劑型的患者中與醇誘導(dǎo)的劑量傾卸相關(guān)的不良反應(yīng)，其中 (I)所述阿片樣物質(zhì)選自嗎啡、可待因、蒂巴因、二醋嗎啡、羥考酮、氫可酮、雙氫可待因、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、尼可嗎啡、美沙酮、鹽酸左醋美沙朵、哌替啶、凱托米酮、丙氧芬、右丙氧芬、右嗎拉胺、貝齊米特、哌腈米特、噴他佐辛、非那佐辛及其藥學(xué)上可接受的鹽；和 (II)在使用體外測試方法測試時，所述體外測試方法使用包含20%體積/體積濃度的醇水溶液的測試介質(zhì)，在體外測試方法開始后2小時期限內(nèi)，所述劑型釋放小于或等于50重量百分比的阿片樣物質(zhì)劑量；并且其中: (a)所述劑型包含半透膜；和/或 (b)所述劑型包含至少一種疏水性成分，所述疏水性成分相對不溶于水且在醇水溶液中溶脹程度最低，其中:(i)當(dāng)疏水性成分包含疏水性聚合物時，所述聚合物在醇水溶液中比在水中表現(xiàn)出相等或較低的溶脹性和/或溶解性，和(ii)當(dāng)疏水性成分為非聚合疏水性成分時，所述成分在醇水溶液中的溶解度/溶脹低于在水中的溶解度/溶脹。
2.權(quán)利要求1的劑型，其中所述阿片樣物質(zhì)是氫嗎啡酮。
3.前述權(quán)利要求任一項的劑型，其中當(dāng)測試介質(zhì)中的醇濃度為40%體積/體積時，所述劑型滿足體外測試。
4.前述權(quán)利要求任一項的劑型，其中所述劑型包含用于阿片樣物質(zhì)速釋的速釋成分。
5.前述權(quán)利要求任一項的劑型，其中所述劑型包括阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
6.前述權(quán)利要求任一項的劑型，其中所述劑型是每天一次劑型。
7.前述權(quán)利要求任一項的劑型，其中所述劑型是每天兩次劑型。
8.前述權(quán)利要求任一項的劑型，其中所述劑型是滲透緩釋劑型。
9.前述權(quán)利要求任一項的劑型，其中所述劑型用于提供給患者群體，所述患者群體包括預(yù)計可能至少臨時與酒精飲料共同攝入所述劑型的個體。
10.前述權(quán)利要求任一 項的劑型，其中所述劑型用于提供給沒有給醫(yī)生專門標(biāo)簽警告的患者和/或關(guān)于與醇一起服用所述劑型的潛在致命影響的患者。
【文檔編號】A61K45/00GK103800300SQ201310351652
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2006年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2005年10月31日
【發(fā)明者】G.薩斯延, N.達瓦, J.哈斯特德特, L.波爾斯, G.卡薩德瓦爾, E.克魯斯 申請人:阿爾扎公司