專利名稱：一種規(guī)?；苽溏晁崦劳新鍫柕姆椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬精細(xì)化工產(chǎn)品生產(chǎn)領(lǐng)域，特別涉及一種琥珀酸美托洛爾的制備工藝。
背景技術(shù)：
美托洛爾(metoprolol)是一種氨基丙醇類藥物，選擇性D-受體阻滯劑，系近年來(lái)世界高血壓治療的首選藥。它與有興奮作用的腎上腺素，以及去甲腎上腺素進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，并在受體的位置保護(hù)心臟、抑制心臟收縮力、避免過(guò)度興奮和阻止神經(jīng)沖動(dòng)。它本身還能保證心壁平滑肌的收縮。據(jù)2001年8月出版的《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》報(bào)道，大劑量和小劑量的美托洛爾控釋/緩釋劑型(CR/XL)均能改善慢性心力衰竭患者的臨床預(yù)后。而且其對(duì)由缺氧引起的心絞痛也有很好的療效。美托洛爾又名甲氧乙心安、倍他樂(lè)克、美多心安。其英文名為metoprolol?；瘜W(xué)名為1_4[2-甲氧基乙基]苯氧基]_3[1_甲氧基乙基)氨基]_2 丙醇，化學(xué)式為C15H25NO315臨床上主要是利用其鹽酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽。US2005107635和CN97199796. 9公開(kāi)了式II化合物及其制備方法。在氫氧化鈉或氫氧化鉀的條件下式III化合物與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)得到，并且通過(guò)減壓蒸餾的方法提純產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)研究表明采用專利公開(kāi)的方法合成式II化合物較苯發(fā)明的方法的收率低。本發(fā)明公開(kāi)化合物的方法，后處理方法簡(jiǎn)單易行，純度較高，繼而合成的式I化合物收率高，HPLC 純度高。CN200810115092. 2和文獻(xiàn)《運(yùn)用PEG相轉(zhuǎn)移催化劑合成β受體阻滯劑 Metoprolol酒石酸鹽》[南昌大學(xué)學(xué)報(bào)工科版，2006 ，28 (1) :8-11.]，在制備式II化合物的時(shí)采用相轉(zhuǎn)移催化劑，加快了反應(yīng)速度，提高了式II化合物的收率。式II化合物純度不高將最終導(dǎo)致降低式I化合物的收率，生產(chǎn)成本大幅度上升， 因此有必要開(kāi)發(fā)一種易于操作、經(jīng)濟(jì)高效地制備式I化合物的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有琥珀酸美托洛爾合成工藝的不足之處，提供一種高收率、操作簡(jiǎn)便的獲得高純度琥珀酸美托洛爾的制備方法，適合規(guī)模化生產(chǎn)，可以滿足醫(yī)藥領(lǐng)域的要求。本發(fā)明具體制備步驟如下(1)對(duì)甲氧基乙基苯酚和氫化鈉或乙醇鈉在四氫呋喃或甲苯中反應(yīng)，得到對(duì)甲氧基乙基苯酚鈉；(2)對(duì)甲氧基乙基苯酚鈉與環(huán)氧氯丙烷在四氫呋喃或甲苯中反應(yīng)，得到1_(2， 3-環(huán)氧丙氧基)-4- (2-甲氧基乙基)-苯；(3) 1-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-4- (2-甲氧基乙基)-苯和異丙胺在異丙醇或甲苯中反應(yīng)，得到美托洛爾堿；(4)在無(wú)水乙醇、氯仿或甲苯存在下，美托洛爾堿與琥珀酸反應(yīng)得到琥珀酸美托洛
本發(fā)明與以往琥珀酸美托洛爾合成工藝比，創(chuàng)新點(diǎn)如下(1)所采用的合成工藝收率高(> 89% )；(2)所得到的琥珀酸美托洛爾純度高(> 99. 8% )；(3)避免使用催化劑，簡(jiǎn)化了操作，并進(jìn)一步加快了反應(yīng)速度；(4)整個(gè)制備過(guò)程中，不用分離中間體，操作簡(jiǎn)便。
四

圖1為本發(fā)明美托洛爾的結(jié)構(gòu)式；圖2為本發(fā)明1_(2，3-環(huán)氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯的結(jié)構(gòu)式；圖3為本發(fā)明對(duì)甲氧基乙基苯酚的結(jié)構(gòu)式；圖4為本發(fā)明的工藝流程圖；圖5為現(xiàn)有技術(shù)中制備琥珀酸美托洛爾的反應(yīng)原理圖
五具體實(shí)施例方式以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。實(shí)施例1于500mL三口瓶?jī)?nèi)加入對(duì)甲氧基乙基苯酚45. 6g，四氫呋喃200mL，氫化鈉7. 2g， 50°C攪拌反應(yīng)30min。滴加環(huán)氧氯丙烷50g，滴完50°C攪拌反應(yīng)lh。TLC檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后減壓蒸餾，殘留物用200mL甲苯萃取，200mL水洗兩次。冰水浴(0 15°C )下，向500mL三口燒瓶中1_ O，3_環(huán)氧丙氧基)_4_ 甲氧基乙基)-苯的甲苯溶液中滴加異丙胺90g，攪拌IOmin后升溫至回流，攪拌反應(yīng)池。TLC 檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾，殘留物中加入無(wú)水乙醇300mL和琥珀酸20g，50°C攪拌反應(yīng)池，冷卻至室溫，抽濾，濾渣用300mL無(wú)水乙醇清洗，85°C下真空干燥至恒重，得白色固體 87. 8g，總收率為89. 7%。熔點(diǎn)為137°C 138°C，產(chǎn)品的光譜與文獻(xiàn)報(bào)道的一致，HPLC檢測(cè)純度為99. 83% ο實(shí)施例2于500mL三口瓶?jī)?nèi)加入對(duì)甲氧基乙基苯酚45. 6g，甲苯200mL，氫化鈉7. 2g，45°C攪拌反應(yīng)30min。滴加環(huán)氧氯丙烷50g，滴完45°C攪拌反應(yīng)1.證。TLC檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，200mL水洗兩次。冰水浴(0 15°C )下，向500mL三口燒瓶中1_ O，3_環(huán)氧丙氧基)_4_ 甲氧基乙基)-苯的甲苯溶液中滴加異丙胺90g，攪拌IOmin后升溫至50°C，回流，攪拌反應(yīng)2h。 TLC檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后減壓蒸餾，殘留物中加入無(wú)水乙醇300mL和琥珀酸20g，60°C攪拌反應(yīng)池，冷卻至室溫，抽濾，濾渣用300mL無(wú)水乙醇清洗，85°C下真空干燥至恒重，得白色固體88. 4g，總收率為90. 3%。熔點(diǎn)為136°C 138°C，產(chǎn)品的光譜與文獻(xiàn)報(bào)道的一致，HPLC檢測(cè)純度為99. 86%。實(shí)施例3于500mL三口瓶?jī)?nèi)加入對(duì)甲氧基乙基苯酚45. 6g，四氫呋喃200mL，乙醇鈉21g， 30°C反應(yīng)30min。滴加環(huán)氧氯丙烷50g，滴完50°C攪拌反應(yīng)池。TLC檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后減壓蒸餾，殘留物加入200mL甲苯萃取，200mL水洗兩次，有機(jī)相減壓蒸餾后得1-O，3-環(huán)氧丙氧基)-4- (2-甲氧基乙基)-苯60. 5g，收率97.0%。 向500mL三口燒瓶中加入1_(2，3_環(huán)氧丙氧基)_4_甲氧基乙基)_苯60. 5g 和IOOmL異丙醇，冰水浴(0 15°C )下加入異丙胺90g，攪拌IOmin后升溫至50°C，回流， 攪拌反應(yīng)池。TLC檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后停止加熱，減壓蒸餾，殘留物中加入氯仿300mL和琥珀酸20g，50°C攪拌反應(yīng)池，冷卻至室溫，抽濾，濾渣用300mL氯仿清洗，85°C下真空干燥至恒重，得白色固體89. 2g，總收率為91. 1%。熔點(diǎn)為137°C 138°C，產(chǎn)品的光譜與文獻(xiàn)報(bào)道的一致，HPLC檢測(cè)純度為99. 92%。
權(quán)利要求
1.一種琥珀酸美托洛爾(Metoprolol succinate，式I化合物)的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)對(duì)甲氧基乙基苯酚和氫化鈉或乙醇鈉在四氫呋喃或甲苯中反應(yīng)，得到對(duì)甲氧基乙基苯酚鈉；(2)對(duì)甲氧基乙基苯酚鈉與環(huán)氧氯丙烷在四氫呋喃或甲苯中反應(yīng)，得到1- ，3-環(huán)氧丙氧基)-4- (2-甲氧基乙基)-苯；(3)1-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-4- -甲氧基乙基)-苯和異丙胺在異丙醇或甲苯中反應(yīng)，得到美托洛爾堿；(4)在無(wú)水乙醇、氯仿或甲苯存在下，美托洛爾堿與琥珀酸反應(yīng)得到琥珀酸美托洛爾。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于制備對(duì)甲氧基乙基苯酚鈉的溶劑為四氫呋喃或甲苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于制備對(duì)甲氧基乙基苯酚鈉采用氫化鈉、乙醇鈉與對(duì)甲基乙基苯酚反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于制備式II[1-(2，3_環(huán)氧丙氧基)-4- -甲氧基乙基)_苯]化合物的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、甲苯，優(yōu)選四氫呋喃，溫度為20-50°C，反應(yīng)時(shí)間 1-5小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于對(duì)甲氧基乙基苯酚和氫化鈉或乙醇鈉的摩爾比為 1 1-1 1. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于最終產(chǎn)物為琥珀酸美托洛爾。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于將所得的美托洛爾轉(zhuǎn)換成琥珀酸美托洛爾的溶劑是無(wú)水乙醇、氯仿、甲苯中的一種或其混合物，優(yōu)選無(wú)水乙醇或甲苯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種琥珀酸美托洛爾的制備方法，其步驟包括對(duì)甲氧基乙基苯酚與氫化鈉或乙醇鈉在四氫呋喃中反應(yīng)，得到對(duì)甲氧基苯酚鈉；對(duì)甲氧基乙基苯酚鈉與環(huán)氧氯丙烷在甲苯或四氫呋喃中反應(yīng)，得到1-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯，然后與異丙胺在異丙醇或甲苯中反應(yīng)，得到美托洛爾堿；在無(wú)水乙醇或氯仿中，美托洛爾堿與琥珀酸反應(yīng)得到琥珀酸美托洛爾。
文檔編號(hào)C07C217/32GK102432476SQ201010296419
公開(kāi)日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2010年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月29日
發(fā)明者余小娟, 吳鋒, 張靜, 朱敏, 楊俊 , 谷陟欣, 郝芳, 陳敏, 陳臘梅 申請(qǐng)人:湖南康普醫(yī)藥研究院